Upload
evan
View
221
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Parkinson’s Disease. Drugs Used for Parkinson’s Disease. ผศ. ดร. ธวัช แต้โสตถิกุล ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่. Parkinson’s Disease. was described in 1817 by Dr. James Parkinson Paralysis agitans or Shaking palsy. 4-Major Symptoms of Parkinson’s Disease. Tremor - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Drugs Used for Parkinson’s Disease
ผศ . ดร . ธวชั แต้โสตถิ กลุ ภาควชิาเภสชัวทิยา คณะแพทยศาสตร์
มหาวทิยาลัยเชยีงใหม่
Parkinson’s Disease
Parkinson’s Disease
• 1817was described in DDD DDDDD DDDDDDDDD.
•DDDDDDDDD DDDDDDD DD Shaking palsy
4-Major Symptoms of Parkinson’s Disease
• Tremor• Rigidity• Bradykinesia• Postural instability
Other Symptoms– Depression– Emotional changes– Difficulty in swallowing
and chewing– Speech changes– Urinary problems or
constipation– Skin problems– Sleep problems
Etiology• Idiopathic (no genetic link)• Known causes
– Age (50-60+)– Cerebral atherosclerosis– Virus encephalitis– CO poisoning– Manganese poisoning– Drug-induced (flunarizine,
cinnarizine, etc.)
MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine)
• by-product of street synthesis of meperidine like drug
• non-toxic• convert to toxic metabolite by MAO-B:
MPP+ (selectivity destroy DA cells)
Dopamine pathwaysCognition, social activity, motivational behavior
Extrapyramidal movement
Hormone secretion
Emesis
Extrapyramidal tractCorpus striatum
Substantia nigra
ACh
Dopamine GABA
- +
-
Pathway via
thalamusCortex
Spinal cord
Output to muscle
Parkinson’s DiseaseCorpus striatum
Substantia nigra
ACh
Dopamine GABA
- +
-
Pathway via
thalamusCortex
Spinal cord
Parkinson’s disease
Goal of Treatment• Alleviate symptoms• Prevent or limit complications• Slow progression of the disease
Normal subjectsACh Dopamine
Parkinson’s diseaseDopamineACh
Treatment
LevodopaAmantidineBromocriptineDeprenyl
ACh
Dopamine
Anticholinergic drugs
ACh Dopamine
Treatment
Levodopa•เป็น precursor สำาหรบัการสงัเคราะห์ dopamine (DA ไมส่ามารถผ่านเขา้สมอง)
HOHO
CH2 CH NH2
COOH
Levodopa
HOHO
CH2 CH2 NH2
Decarboxylase Dopamine
Levodopa100% 30% 1-3%
Levodopa dose
70% 27-29%
ทางเดินอาหารเน้ือเยื่อนอกสมอง
• Distribution
Levodopa• Pharmacokinetics
– Absorption from small intestine: rapid– Factors influence absorption
• Gastric emptying time• pH and enzymes• Proteins - delay absorption
– Metabolism• Decarboxylation• Oxidation by MAO and COMT
Levodopa– No effect on muscle tone and movement in normal
subjects– Parkinson’s disease: bradykinesia and rigidity >> tremor– CVS effects (stimulation of DA, , receptors)
– tachycardia, cardiac arrhythmias, postural hypotension
– DA (prolactin-inhibitory hormone) --> inhibit prolactin release from pituitary
Levodopa• Adverse reactions
– Emesis (stimulation of CTZ)– CVS side effects– Abnormal involuntary movements (dyskinesia):
twitching, nodding, jerking• long-term use of high dose• Treatment: lower the dose or use DA antagonists
…………???????
Levodopa• Adverse reactions
– Wearing-off effect• ฤทธิข์องยาจะสัน้ลงเรื่อยๆ ในกรณีท่ีใชย้าในระยะยาว
– On-off phenomenon• sudden, unpredictable changes in movement, from normal
to parkinsonian movement• indicate: disease is progressing or patient’s response to the
drug is changing
Levodopa• Adverse reactions
การแก้ไขปัญหา on-off phenomenon– Drug holiday
–ให้ยาขนาดตำ่าแต่ให้บอ่ยครัง้ขึน้หรอืใชร้ว่ม DA agonists
–ลดอาหารประเภท height-proteins
–ใช ้controlled-release formulation
Levodopa• Adverse reactions
– Psychiatric and behavioral toxicity:• nightmare, psychotic state, hallucinations,
confusion
Levodopa• Drug Interactions
– Vitamin B6 (pyridoxine):• co-factor for decarboxylase enzyme• decrease DA level in the CNS
– Antipsychotic drugs:• DA antagonists• do not for counteract emesis
Levodopa• Drug Interactions
– MAOIs:• inhibit DA metabolism• stop MAOIs at least 2 weeks
– Anticholinergic drugs• interfere absorption
Peripheral Decarboxylase Inhibitors (PDI)
• Carbidopa• Benzerazide• Sinemet
Levodopa + Carbidopa
Levodopa + Carbidopa100% 60% 10%
Levodopa dose
40% 50%
ทางเดินอาหารเน้ือเยื่อนอกสมอง
Advantages of PDIs in Combination with Levodopa
• ลดขนาดของ levodopa• ลดฤทธิข์า้งเคียงด้าน periphery• เพิม่ขนาดของ levodopa ได้เรว็• ไมม่ี interaction กับ B6• ผลในการรกัษาแน่นอนกวา่ (less variability)• ประสทิธภิาพในการรกัษาสงู(enhance efficacy)
PDIs no effect on• Hypotension
• Abnormal involuntary movements
• Behavioral toxicity
Amantadine• Antiviral drug• Increase DA release• Efficacy:
–Levodopa>Amantadine>anticholinergics–decrease within 6-8 weeks
• Livedo reticularis (local release of catecholamines)
Bromocriptine (PARLODEL)• Ergot alkaloid (derivative of LSD)• Potent DA agonist (D2)• ฤทธิย์าไมข่ึน้กับ presynaptic neurons• More selective than levodopa • Longer duration • ม ีneuroprotective effects ??• Combination with levodopa for -- reduce abnormal
involuntary movements and on-off phenomenon• First-dose phenomenon: sudden CV-collapse• Other use: hyperprolactinemia
Pergolide (CELANCE)
• Ergot derivatives คล้าย bromocriptine
• More effective than bromocriptine
Pramipexole (Mirapex)Ropinirole (ReQuip)
• Non-ergot drugs • Selective D2-R agonists • Monotherapy for early PD, combined with
lododopa/carbidopa in latter stages of PD (reduce the problems of “wear-off” and “on/off”)
• Side effects: similar to the other DA agonists• Pramipexole is now the most frequently prescribed
DA agonist for PD
Monoamine Oxidase Enzymes (MAO)
• MAO-A: – inactivate NE, 5-HT, DA and tyramine
• MAO-B: – inactivate DA and tyramine– is predominant form in the striatum
Catechol-O-Methyltransferase
Selegiline (Deprenyl)• Selective MAO-B inhibitor
• Low efficacy แต่สามารถเสรมิ ฤทธิกั์บ levodopa ได้มาก
•ใชไ้ด้ดีในระยะสัน้ (young pt. or mild parkinsonism-- delay disease progression)
• ใชป้้องกัน (?)• ไมท่ำาให้เกิด cheese reactions
Tolcapone (Tasmar)Entacapone (Comtan)
• inhibitors of COMT (inhibit conversion of levodopa to 3-O-methyldopa in gut and liver)
• ----> a twofold increase in oral bioavailability and half-life of levodopa ---> increase efficacy and reduced dose
Levodopa Dopamine
- -3 O Methyldopa
DCCOMT
Levodopa Dopamine
- -3 O Methyldopa
DCCOMT
Competitive กับ levodopa ในการ ผ่าน intestinal mucosa และ blood brain barrier
Tolcapone (Tasmar)Entacapone (Comtan)
• Tolcarpone มท้ัีง central และ peripheral effects แต่ entacapone มเีฉพาะ peripheral
• Side effects ตำ่า ผู้ป่วยทนต่อยาได้•นิยมใช ้ entacapone เนื่องจากเสีย่งต่อ
การเกิด hepatotoxicity น้อยกวา่ tolcapone
Anticholinergic Drugs
• Benztropine (COGENTIN)• Biperiden (AKINETON)• Trihexyphenidyl (ARTANE)• Diphenhydramine (antihistamine)
Tremor >> rigidity, posture disturbance
Block the action on striatal cholinergic interneurones
Drugs Therapy of Acute Muscle Spasms
•Spasticitycondition in which certain muscles are continuously contracted.
stiffness or tightness of the muscles and may interfere with gait, movement, and speech.
สาเหตุ•เกิดจากความผิดปกติในบางสว่นของสมอง
หรอื spinal cord ท่ีควบคมุ voluntarymovement
• มกัเกิดรว่มกับการเกิด spinal cord injury, multiple sclerosis, cerebral palsy,
anoxic brain damage, brain trauma , severe head injury, some metabol
ic diseases เชน่ adrenoleukodystro phy และ phenylketonuria
สาเหตุ• กลไกการเกิดอธบิายได้จาก stretch reflex arc ท่ีไวกวา่ปกติรว่มกับการเกิด upper motor neuron lesion ท่ีสง่ผลให้เกิดhyperexcitability ของ alpha motorneuron ใน spinal cord
• ยาท่ีใชร้กัษา อาจเป็นยาท่ีมผีลต่อ •ลดภาวะ hyperactive stretch reflex arc โดยลด excitatory หรอื เพิม่
inhibitory synapse
• excitation-contraction coupling ของกล้ามเน้ือโดยตรง
Drugs Therapy of Acute Muscle Spasms
Mephenesin, MethocarbamolOrphenadrine*, Cyclobenzaprine*
* Anticholinergic drugs– Inhibit polysynaptic excitation of motor neurons in spinal
cord
Diazepam– Act on GABA synapses ท้ังในสมองและ spinal
cord
Baclofen• Site of action: สมองและ spinal cord• Structure relate with GABA (GABAB agonist)• Depress mono- and polysynaptic transmission at
spinal cord• Excretion: unchanged form in urine• Side effects: drowsiness, insomnia, dizziness, confusion• Drug withdraw: hallucination, anxiety, tachycardia
Dantrolene• Site of action: skeletal muscle• Direct action on excitation-contraction coupling (decrease
Ca2+ released from sarcoplasmic reticulum)• Oral absorption: poor• Biotransformation: metabolized• Side effects:
– Hepatotoxicity– CNS effects - euphoria, headache, dizziness, weakness
The