Durchführbarkeit der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten MRT ... · Gewebe, dem Ikterus, mit Gelbfärbung der Skleren und später auch der Epidermis. Überschüssiges Cholesterin wird

Aus dem Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie

der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald

Direktor: Prof. Dr. med. N. Hosten

Durchführbarkeit der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten

MRT-Cholangiographie bei Patienten mit

cholestatischen Lebererkrankungen

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des akademischen

Grades

Doktor der Medizin

(Dr. med.)

der

Universitätsmedizin

der

Ernst-Moritz-Arndt-Universität

Greifswald

2015

vorgelegt von: Mariann Mester

geb. am: 30.11.1985

in: Karlsburg

Dekan: Prof. Dr. rer. nat. M. P. Baur

1. Gutachter: Prof. Dr. med. J.-P. Kühn

2. Gutachter: Prof. Dr. med. A.-J. Lemke

Ort, Raum: Greifswald, Demonstrationsraum Radiologie F0.23

Tag der Disputation: 12. November 2015

Durchführbarkeit der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten MRT-Cholangiographie bei Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung 1

1.1 Cholestase 1

1.1.1 Überblick 1

1.1.2 Formen der Cholestase 1

1.1.3 Pathophysiologie und Folgen der Cholestase 2

1.2 Hepatozelluläre Transportmechanismen 4

1.2.1 Basolaterale Transportsysteme der Hepatozyten 4

1.2.2 Apikale Transportsysteme der Hepatozyten 5

1.3 Methoden zur Darstellung der Gallenwege 6

1.4 Gadolinium-EOB-DTPA - ein hepatobiliäres Kontrastmittel 8

1.5 Fragestellung 11

2. Material und Methoden 12

2.1 Studiendesign 12

2.2 Kollektiv der gesunden Probanden 13

2.3 Patientenselektion 14

2.4 Durchführung der Magnetresonanztomographien 16

2.5 Datenerhebung und Auswertung 19

2.6 Statistische Berechnungen 20

3. Ergebnisse 22

3.1 Ergebnisse der Untersuchungen der gesunden Probanden 22

3.2 Ergebnisse der Untersuchungen des Patientenkollektivs 25


4. Diskussion 31

5. Zusammenfassung 41

6. Literaturverzeichnis 42

7. Abbildungsverzeichnis 53

8. Abkürzungsverzeichnis 55

9. Publikation der Originalarbeit 57

10. Eidesstattliche Erklärung 58

11. Danksagung 59


1

1. Einleitung

1.1 Cholestase

1.1.1 Überblick

Cholestase bezeichnet ein Symptom, welches durch eine Einschränkung oder

Aufhebung des Abflusses von Gallenflüssigkeit in das Duodenum bedingt ist.

Dadurch kommt es zu einer Retention gallepflichtiger Substanzen im Blut. Ursachen

können Infektionen, Tumoren, Pharmaka sowie metabolische, genetische oder

autoimmune Störungen sein [01, 02].

Viele Lebererkrankungen zeigen als häufige, ernsthafte Manifestation eine

Cholestase. Typische klinische Befunde sind der Ikterus, dunkel verfärbter Urin und

Steatorrhoe. Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit und Pruritus können assoziiert sein

sowie Schmerzen in Abhängigkeit von der Ursache, beispielsweise Koliken bei

Choledocho- oder Cholezystolithiasis. Patienten mit chronisch cholestastischen

Erkrankungen können im Verlauf eine Leberzirrhose entwickeln [03, 04].

Die physiologische Gallensekretion ist abhänging von diversen hepatozellulären und

cholangiozellulären Transportsystemen. Vielen Formen der Cholestase liegen

Veränderungen dieser Membranproteine zu Grunde [01, 05]. Eine verminderte

Transportleistung führt zu einem beeinträchtigten Gallenfluss. Weiterhin kommt es zu

einem Mangel funktionell wichtiger Gallensäuren im Darm und resultierenden

Resorptionsstörungen lipophiler Nahrungsbestandteile.

1.1.2 Formen der Cholestase

Eine obstruktive und eine nicht obstruktive Form der Cholestase werden

unterschieden.

Bei der nicht obstruktiven Cholestase besteht eine Störung der Gallebildung in der

Leberzelle unterschiedlicher Ätiologie. Ursachen können Virushepatitiden, Toxine

oder Arzneimittel, aber auch verschiedene hereditäre Erkrankungen sein.


2

Auch östrogenbedingte Cholestasen kommen vor, in der Schwangerschaft oder

ausgelöst durch orale Kontrazeptiva.

Die obstruktive Cholestase entsteht meist durch mechanische Abflusshindernisse in

den Gallenwegen, welche die Passage erschweren. Diese können intra- oder

extrahepatisch lokalisiert sein und sich entweder intrakanalikulär befinden, wie zum

Beispiel Choledochussteine, Strikturen, Parasiten oder Veränderungen durch

Cholangitiden, oder extrakanalikulär liegen wie Tumoren, vergrößerte Lymphknoten

oder Abszesse, die von außen komprimieren [03, 04].

1.1.3 Pathophysiologie und Folgen der Cholestase

Der Entstehung der Cholestase und des resultierenden Leberschadens liegt eine

Erweiterung der Gallenkanäle mit Verminderung der Fluidität der apikalen

Zellmembran durch Einwirkung von Gallensalzen und Einlagerung von Cholesterin

zu Grunde [06]. Dadurch kommt es zu Deformationen der Mikrovilli und somit zu

Beeinträchtigungen der kanalikulären Motilität. Durch die Retention von Gallensalzen

und Steigerung des biliären Druckes werden die Tight junctions durchlässig

und ein ungerichteter parazellulärer Transport wird möglich. Regressive

Gallengangsdestruktionen und Galleextravasation sind die Folgen. Außerdem kommt

es zu einer verminderten mitochondrialen Adenosintriphosphat-Synthese in den

Hepatozyten [07].

Der bedeutendste pathophysiologische Mechanismus der Cholestase besteht in der

Retention von Gallensalzen und anderen anionischen Stoffen. Der Anstieg potentiell

toxischer cholephiler Substanzen in den Hepatozyten bei Patienten mit Cholestase

bedingt Schwellungen und „fedrige“ Degenerationen der Hepatozyten und kann zum

Zelltod mit Lebernekrosen, sogenannten Galleninfarkten, führen. Weiterhin sind

Entzündungen mit Einwanderung neutrophiler Granulozyten, eine periduktale Fibrose

und Ausbildung von Bindegewebssepten mögliche Folgen. Im Endstadium kann sich

bei chronischer Cholestase eine Leberzirrhose entwickeln [08].


3

Die Retention von gallepflichtigen Substanzen im Blut ermöglicht es, die

Diagnose Cholestase laborchemisch zu sichern, indem man die sogenannten

Cholestaseparameter Bilirubin, alkalische Phosphatase und γ-Glutamyltransferase

sowie LAP (Leucinaminopeptidase), Transaminasen und Gallensäuren im Serum

bestimmt.

Die Retention der Gallebestandteile bedingt die klinischen Folgen der Cholestase. Ab

einer Serumkonzentration über 2 mg/dl Bilirubin kommt es zu Ablagerungen im

Gewebe, dem Ikterus, mit Gelbfärbung der Skleren und später auch der Epidermis.

Überschüssiges Cholesterin wird in Sehnen und Zellmembranen eingebaut. Der

Pruritus wird vermutlich durch Retention von Gallensalzen und Endorphinen

verursacht [03, 04].

Während es zu einem Überschuss der Gallebestandteile im Blut kommt, besteht ein

Mangel im Darm mit konsekutiven Verdauungsstörungen. Durch fehlende

Gallensäuren ist die für die Fettverdauung essentielle Mizellenbildung gestört und es

kommt zu einer Malabsorption von Lipiden und fettlöslichen Vitaminen mit

Steatorrhoe. Durch den intraluminalen Gallensalzmangel können Schädigungen

der Darmmukosa und Veränderungen der bakteriellen Besiedelung auftreten.

Dadurch kann es zu einer Überwucherung durch Enterobactericae kommen, die

im Extremfall durch bakterielle Translokation eine portale Bakteriämie und

Endotoxämie bedingt [09].

Durch die Veränderungen im Rahmen einer Cholestase kann es zu

Leberdysfunktionen kommen, welche wiederum gravierende Folgen für den

gesamten Organismus haben können. Kardiovaskuläre Komplikationen, akutes

Nierenversagen und ein systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS)

sind möglich. Weiterhin ist bekannt, dass Schädigungen der Leber die

Gehirnfunktionen beeinträchtigen können. Insbesondere kognitive Störungen bei

hepatischer Dysfunktion wurden beschrieben [10].


4

1.2 Hepatozelluläre Transportmechanismen

1.2.1 Basolaterale Transportsysteme der Hepatozyten

Hepatozyten sind polarisierte Zellen und besitzen eine apikale (kanalikuläre) sowie

eine basolaterale (sinusoidale) Plasmamembran mit unterschiedlichen

Transportproteinen. Diese unterliegen einer strengen Kontrolle auf Ebene der

Genexpression.

An dem Transport von Substanzen aus dem sinusoidalen Blut in die Leberzellen sind

Natrium-abhängige und -unabhängige Transportsysteme beteiligt.

Das Natrium-abhängige Taurocholat-Cotransportpolypeptid (NTCP) befördert vor

allem konjugierte Gallensäuren, aber auch weitere Substrate wie Östrogensulfate

oder Schilddrüsenhormone im Cotransport mit Natriumionen in die Hepatozyten. Der

NTCP ist ein sekundär-aktiver Transporter, der von einer Na+/K+-ATPase

angetrieben wird [11].

Die Natrium-unabhängigen organischen Anionentransporter (OATP) sind

multispezifisch und haben ein großes Substratspektrum, zum Beispiel konjugierte

und unkonjugierte Gallensalze, Steroide, anionische Peptide und exogene

Substanzen wie diverse Xenobiotika. OATP sind Antiporter und tauschen ihr Substrat

gegen Glutathion oder Bikarbonat aus. An der Leber kommen OATP1B1, OATP1B3

und das nicht leberspezifische OATP2B1 vor. Die OATP transportieren Wirkstoffe

aus dem sinusoidalen Blut in die Leberzellen. Hier werden diese gegebenenfalls

metabolisiert und dann in die Galle ausgeschieden. Modulationen der OATP können

die Pharmakokinetik ihrer Substrate beeinflussen, z. B. durch Genpolymorphismen,

Induktion oder Inhibition der Transporter [11, 12].

Außerdem gibt es an der basolateralen Membran verschiedene Adenosintriphosphat

(ATP)-abhängige Exportproteine, welche mit den Multidrug-resistance-Proteinen

verwandt sind und ein breites Substratspektrum aufweisen, die MRP (Multidrug-

resistance-associated proteins). Zu dieser Gruppe gehört unter anderem der

Transporter ABCC3 (frühere Bezeichnung MRP3), welcher amphiphile organische

Anionen transportieren kann.


5

Ferner existieren tertiär-aktive organische Anionentransporter (OAT) für endogene

und exogene Substrate. Sie sind an eine Na+/K+-ATPase sowie einen Dicarboxylat-

Transporter gekoppelt [11, 13].

1.2.2 Apikale Transportsysteme der Hepatozyten

Die Sekretion von Stoffen aus den Leberzellen in die Gallenwege regulieren

verschiedene Adenosintriphosphat-abhängige Transporter der ABC (ATP-binding

casette)-Superfamilie. Dazu gehören die Multi-drug-resistance-Proteine (MDR) wie

ABCB1, welches vorwiegend für den Transport diverser Xenobiotika verantwortlich

ist. ABCB4 und die Exportpumpe ABCB11 befördern vor allem Gallensäuren und

Phospholipide in die Galle. Das mit den MDR verwandte ABCC2

(frühere Bezeichnung Multidrug-resistance-associated Protein 2 - MRP2) exportiert

glukuronidierte und sulfatierte Gallensäuren sowie eine Vielzahl organischer

Anionen.

Ferner befinden sich an der kanalikulären Membran der Halbtransporter ABCG2

sowie die Cholesterol-Flippasen ABCG5 und ABCG8 [11, 13].

Wichtige neue Erkenntnisse zu den kanalikulären Transportmechanismen konnte

man tierexperimentell anhand zweier besonderer Rattenstämme gewinnen. Die

„Eisai hyperbilirubinemic rats“ (EHBR) und die GY/TR-negativen Ratten sind

hochgradig ikterisch. Darauf weist bereits die Bezeichnung hin, das G steht für

Groningen, das Y für yellow, also die gelb verfärbten Schleimhäute. Diese Ratten

zeigen einen Defekt des ATP-abhängigen Transportes von Substanzen aus den

Hepatozyten in die Gallenkanäle. Als Ursache konnte ein Fehlen des ABCC2-

Transportproteins identifiziert werden [14, 15].

Eine Übersicht über die Lokalisation und Transportrichtung der wichtigsten

Membranproteine in der apikalen und basolaeralen Zellmembran von Hepatozyten

gibt Abbildung 1.


6

Abbildung 1:

Lokalisation und Transportrichtung der wichtigsten Membranproteine der Hepatozyten – modifiziert nach

Giacomini et al. 2010 [11]

1.3 Methoden zur Darstellung der Gallenwege

Neben den Laborparametern spielt die Sonographie in der Diagnostik der Cholestase

die größte Rolle. Gallengänge sind im Normalbefund sonographisch nicht zu

erkennen. Bei cholestatischen Erkrankungen können erweiterte intrahepatische

Gallenwege imponieren. Mittels Durchmusterung der Leber und der Gallenblase im

Ultraschall ist es häufig möglich, die Ursache der Cholestase auszumachen.

Gegebenenfalls ist eine Abklärung durch weitere Untersuchungen indiziert.

Der Begriff Cholangiographie ist eine Sammelbezeichnung für verschiedene

Verfahren, die eine bildliche Darstellung der Gallengänge ermöglichen. Indikationen

zur Durchführung einer Cholangiographie sind die Abklärung einer bestehenden

Cholestase, Diagnostik von Gallenwegserkrankungen und die Detektion von

Tumoren wie beispielsweise Cholangiokarzinomen.


7

Die Anwendung bildgebender Verfahren ermöglichte Fortschritte in der Diagnostik

von Erkrankungen des Gallensystems, so dass bis heute unterschiedliche Formen

der Cholangiographie entwickelt wurden:

• intraoperative Cholangiographie (invasiv)

• endoskopisch retrograde Cholangiographie – ERC (invasiv)

• perkutane transhepatische Cholangiographie – PTC (minimal invasiv)

• i.v.-Cholangiographie (nicht invasiv)

• MRT-Cholangiographie (nicht invasiv)

Bis vor einigen Jahren wurden Cholangiographien im Röntgen mit jodhaltigen

intravenös verabreichten Kontrastmitteln durchgeführt, wie zum Beispiel Meglumin-

Iotroxinat (Handelsname früher Biliscopin®, Bayer, in Deutschland außer Handel).

Dieses lebergängige ionische Kontrastmittel wird von intakten Hepatozyten aktiv

sezerniert und bewirkt somit eine Kontrastierung der intra- und extrahepatischen

Gallenwege und der Gallenblase, was prinzipiell auch eine funktionelle Beurteilung

der Leber ermöglicht. Aufgrund häufiger schwerer Nebenwirkungen, insbesondere

anaphylaktoider Reaktionen, wird diese Methode heutzutage nicht mehr angewendet

[16]. Außerdem setzte die Darstellung der Gallenwege mittels dieses Verfahrens eine

Strahlenexposition der Patienten voraus.

Ohne Strahlenbelastung ist die Untersuchung der Gallenwege mit der

Magnetresonanztomographie (MRT) möglich. Die MRT-Cholangiographie wird häufig

auch als MRCP – Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikographie bezeichnet. Das

Verfahren wurde im Jahr 1991 erstmals publiziert [17]. Dabei wird das

Gallengangsystem in der MRT dargestellt. Durch eine hohe Ortsauflösung ist es

exakt beurteilbar und Stenosen oder Dilatationen können sicher detektiert werden.

Die MRCP ist als nichtinvasives Verfahren ohne Kontrastmittelgabe mit indirekter

Darstellung des Gallensystems mittels stark T2-gewichteter Sequenzen

durchführbar.


8

Die Nachbearbeitung der Bilddaten in dem speziellen MIP (Maximum Intensity

Projection)-Algorhythmus ermöglicht auch eine dreidimensionale Beurteilung [17].

Für solche Rekonstruktionen werden hochaufgelöste 3D Datensätze erforderlich.

Deren Akquirierung ist jedoch recht zeitaufwendig und damit anfällig für

bewegungsbedingte Artefakte, insbesondere durch die Atmung.

Nur die MRT-Cholangiographie mit Einsatz biliär eliminierter Kontrastmittel erlaubt

neben der morphologischen Evalution des Gallensystems prinzipiell eine funktionelle

Bildgebung.

1.4 Gadolinium-EOB-DTPA – ein hepatobiliäres Kontrastmittel

Gadolinium-EOB-DTPA (Handelsname Primovist®; Bayer HealthCare AG, Berlin,

Germany) ist ein leberzellspezifisches gadoliniumhaltiges Kontrastmittel, welches seit

September 2004 in Deutschland für die diagnostische Magnetresonanztomographie

der Leber zugelassen ist. Dieses Kontrastmittel ist mittlerweile fest in der klinischen

Routinediagnostik etabliert. Es handelt sich um eine paramagnetische Verbindung

aus einem Gadolinium-Diethylentriamin-Pentaessigsäure (Gd-DTPA)-Chelat-

Komplex mit einem Ethoxybenzylrest (EOB), die Strukturformel ist in Abbildung 2

dargestellt [18]. Die Koppelung des lipophilen Ethoxybenzylrestes vermittelt die

spezifischen chemischen Eigenschaften wie auch die selektive Aufnahme in die

Hepatozyten durch ein organisches Anion-Transportsystem [19]. Dieses

Transportsystem ist ebenfalls an der hepatozellulären Aufnahme des Bilirubins

beteiligt, während die biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-DPTA über einen

anderen Transportmechanismus als bei Bilirubin vermittelt wird [19].

Die Aufnahme von Gadolinium-EOB-DTPA in die Hepatozyten erfolgt durch die

leberspezifischen organischen Anion-Transportproteine OATP1B1 und OATP1B3

und das Natrium-Taurocholat-Cotransportpolypeptid (NTCP) [20]. Das hochaffine

Transportprotein ABCC2 vermittelt Adenosintriphosphat (ATP)-abhängig die

Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA aus den Leberzellen durch die hepatobiliäre

Membran in die Gallengänge.


9

Das basolaterale, weniger affine ABCC3 kann Gadolinium-EOB-DTPA aus den

Hepatozyten zurück in das sinusoidale Blut transportieren, wodurch es nachfolgend

in die Nieren gelangt [14, 20].

Bei T1-gewichteten MRT-Aufnahmen bewirkt das Gadoliniumion im Chelat eine

Verkürzung der Spin-Gitter-Relaxationszeit der angeregten Atomkerne. Es kommt zu

einer Anhebung der Signalintensität und damit zu einer Verstärkung des

Bildkontrastes bestimmter Gewebe. Somit kann Gadolinium-EOB-DTPA als

T1-positives Kontrastmittel bei der Magnetresonanztomographie genutzt werden.

Weiterhin zeichnet sich Gadolinium-EOB-DTPA durch eine sehr gute lokale und

systemische Verträglichkeit aus. Diese ist bedingt durch eine niedrige Osmolarität

und Viskosität. Die Verbindung zeigt weniger als 10 Prozent Proteinbindung und

kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren [18]. Gadolinium-EOB-DTPA besitzt

sowohl Eigenschaften extrazellulärer als auch hepatozytenspezifischer

Kontrastmittel, denn es ermöglicht initial Perfusionsuntersuchungen und bewirkt im

Anschluss eine spezifische Kontrastierung des Leberparenchyms. Es ist durch eine

biphasische Anreicherung in der Leber charakterisiert [21]. Nach einer Verteilung im

Extrazellularraum wird es von intakten Hepatozyten innerhalb der ersten 10 Minuten

post injectionem selektiv aufgenommen [22].

Abbildung 2:

Chemische Strukturformel von Gadolinium-EOB-DTPA (Primovist®, Bayer HealthCare AG, Berlin, Deutschland)


10

Durch chronische Lebererkrankungen oder fokale Leberläsionen wie beispielsweise

Tumoren kann die Aufnahme von Gadolinium-EOB-DTPA in die Leberzellen

reduziert sein oder gänzlich ausbleiben. Das Kontrast-Rausch-Verhältnis während

der hepatobiliären Phase und damit die Möglichkeit der Detektion fokaler

Leberläsionen sind daher abhängig von den Unterschieden in der Aufnahme durch

gesundes und krankhaftes Lebergewebe [23, 24]. Durch die Applikation von

Gadolinium-EOB-DTPA lassen sich folglich Leberläsionen leichter abgrenzen und

charakterisieren.

Die injizierte Dosis wird im menschlichen Körper zu annähernd 50 Prozent biliär

eliminiert. Die übrigen 50 Prozent unterliegen der renalen glomerulären Filtration und

Exkretion [25, 26]. Dabei wird die Substanz selbst nicht verstoffwechselt und

unverändert ausgeschieden. Die biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA

bewirkt eine hohe Kontrastmittelkonzentration in der Galle während der

hepatobiliären Phase, welche theoretisch die morphologische und funktionelle

Beurteilung des Gallensystems erlaubt. Mittels Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkter

MRT-Cholangiographie besteht somit theoretisch die Möglichkeit, spezifische

diagnostische Informationen über vorliegende Pathologien des Gallensystems zu

gewinnen [27].

Ist jedoch die biliäre Sekretion via ABCC2 beeinträchtigt, wird Gadolinium-EOB-

DTPA vorwiegend in das Blut (zurück)sezerniert, bedingt durch eine konsekutive

Hochregulation des basolateralen ABCC3. Dies bestätigten kürzlich publizierte

experimentelle Studien im Tierversuch mit ABCC2-defizienten Ratten (GY/TR-),

welche in Folge dessen ABCC3 überexprimierten [14]. Diese Ergebnisse belegen,

dass es einen kompensatorischen Eliminationsweg für Gadolinium-EOB-DTPA via

Blut und Urin gibt (ABCC3-Pfad), wenn die biliäre Ausscheidung über den ABCC2-

Pfad beeinträchtigt ist. Interessanterweise wurde gezeigt, dass die Expression von

ABCC2 bei Ratten mit intrahepatischer und obstruktiver Cholestase herabreguliert

wird [01].


11

1.5 Fragestellung

Aufgrund dieser experimentellen Beobachtungen besteht ein berechtigter Zweifel, ob

die MRT-Cholangiographie unter Verwendung des Kontrastmittels Gadolinium-EOB-

DTPA bei Patienten mit chronisch obstruktiven Erkrankungen des Gallensystems

zuverlässig durchführbar ist. Daher war das Ziel der vorliegenden Studie, die

Eignung der Gadoilinium-EOB-DTPA-verstärkten MRT-Cholangiographie bei

Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen im Rahmen der klinischen

Routine-Untersuchungssituation zu prüfen.


12

2. Material und Methoden

2.1 Studiendesign

Es handelt sich bei dieser Studie um eine retrospektive Auswertung von klinisch

akquirierten Magnetresonanztomographie-Bilddatensätzen zur Beurteilung der

Anwendbarkeit der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten MRT-Cholangiographie bei

Patienten mit chronisch cholestatischen Erkrankungen. Die biliäre Exkretion des

leberspezifischen MRT-Kontrastmittels bei Patienten mit entsprechenden

Erkrankungen und bei Gesunden wurde untersucht.

Es erfolgte ein Vergleich der Magnetresonanztomographien von 23 Patienten,

welche im Rahmen ihres Krankenhausaufenthaltes bei klinischer Indikation für eine

MRT des Oberbauches durchgeführt wurden, mit den MRT-Datensätzen von 10

gesunden Probanden. Diese hatten auf freiwilliger Basis die Kontrollgruppe einer

zuvor durchgeführten und publizierten pharmakokinetischen/pharmakogenetischen

MRT-Studie gebildet [20].

Alle Untersuchten erteilten vorab nach eingehender Aufklärung ihre schriftliche

Einwilligung für die Durchführung der MRT und die intravenöse Gabe des

Kontrastmittels Gadolinium-EOB-DTPA.

Das verwendete hepatozytobiliäre Kontrastmittel Gadolinium-EOB-DTPA

(Handelsname Primovist®, Bayer HealthCare AG, Berlin, Deutschland) ist seit dem

Jahr 2004 in Deutschland für den klinischen Gebrauch im Rahmen der

diagnostischen MRT der Leber zugelassen.

Die Studie wurde von der lokalen Ethikkommission der Medizinischen Fakultät der

Universität Greifswald genehmigt (BB 053/13).


13

2.2 Kollektiv der gesunden Probanden

Im ersten Schritt erfolgte die Untersuchung der biliären Exkretion von Gadolinium-

EOB-DTPA nach der intravenösen Injektion im Rahmen einer MRT des

Oberbauches von gesunden Probanden.

Dafür wurden retrospektiv die bereits vorhandenen MRT-Bilddatensätze der

ehemaligen Kontrollgruppe einer pharmakokinetischen/pharmakogenetischen Studie

analysiert [20]. Die ursprüngliche Studie befasste sich mit dem Thema der

Visualisierung der Funktion hepatischer Arzneistofftransporter mittels Gadolinium-

EOB-DTPA-verstärkter Magnetresonanztomographie [20].

Zehn Freiwillige, bestehend aus 7 weiblichen und 3 männlichen Probanden (2,3:1)

mit einem Altersdurchschnitt von 25,5 ± 2,3 Jahren (siehe Tabelle 1), erhielten eine

dynamische MRT-Untersuchung des Oberbauches mit Applikation von Gadolinium-

EOB-DTPA als Kontrastmittel.

Alle Testpersonen waren Nichtraucher oder rauchten nicht mehr als 10 Zigaretten

pro Tag. Es erfolgte keine Medikamenteneinnahme, abgesehen von oralen

Kontrazeptiva bei einigen der weiblichen Probanden.

Durch die Erhebung einer ausführlichen Anamnese, Durchführung körperlicher

Untersuchungen und klinisch-chemische sowie hämatologische Screenings ergaben

sich keine Hinweise auf chronische oder akute Pathologien. Alle Probanden wurden

negativ auf Infektionskrankheiten wie HIV und Hepatitis B und C getestet. Auch ein

Drogenscreening viel negativ aus.

Bei den weiblichen Teilnehmerinnen wurden ferner Tests zum Ausschluss einer

Schwangerschaft durchgeführt [20].

Somit wurden Erkrankungen, insbesondere von Leber und Nieren, ausgeschlossen.

Zusätzlich erfolgten Genotypisierungen der Probanden. Alle 10 Testpersonen

wurden als homozygote Träger des Wildtyp-Allels für die bekannten Gadolinium-

EOB-DTPA -Aufnahme-Transporter OATP1B1, OATP1B3 und den ausschleusenden

Transporter ABCC2 identifiziert. So war gewährleistet, dass keine Personen mit

genetischen Anomalien der drei genannten Transportproteine in die Studie

eingeschlossen wurden.


14

Eine ausführliche Aufklärung über Ablauf, Risiken und Nebenwirkungen der

Magnetresonanztomographie und der Kontrastmittelgabe sowie über die Zielstellung

der Studie fand statt. Alle 10 Testpersonen stimmten der Untersuchung, der

Studienteilnahme und der elektronischen Speicherung ihrer Daten zu. Bei keinem

Probanden bestanden Kontraindikationen für eine Untersuchung im

Magnetresonanztomographen oder eine Kontrastmittelgabe.

Gesunde

Probanden Minimum Maximum Mittelwert Standardabweichung

Alter 23 Jahre 31 Jahre 25,5 Jahre 2,3 Jahre

Geschlecht 3 männlich 7 weiblich

Tabelle 1:

Alter und Geschlecht der in die Studie eingeschlossenen gesunden Probanden

2.3 Patientenselektion

Im zweiten Schritt erfolgte eine retrospektive Durchsicht der Bilddaten von

613 Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten Magnetresonanztomographien des

Oberbauches, welche in den Jahren 2005 bis 2013 am Institut für Diagnostische

Radiologie und Neuroradiologie der Universität Greifswald angefertigt wurden.

Ziel war es, Personen mit intrahepatischen oder extrahepatischen

Gallengangsdilatationen zu selektieren.

Die erweiterten Gallenwege wurden mittels T2-gewichteter Bilddaten des klinischen

Standardprotokolls für MRT der Leber detektiert. Dilatierte Gallengänge wurden

definiert ab einem Durchmesser von über 7 mm für die extrahepatischen – und über

3 mm für die intrahepatischen Gallenwege [28].


15

Das auf diese Weise ermittelte Kollektiv setzte sich aus 23 Patienten, 13 Männern

und 10 Frauen (1,3:1), zusammen. Der Altersdurchschnitt betrug 66,0 ± 19,3 Jahre,

siehe Tabelle 2. Bei ihnen erfolgte eine systematische Durchsicht der

Patientenakten. Es handelte sich bei den durchgeführten MRT vorwiegend um

Untersuchungen zur weiteren Abklärung auffälliger Befunde in der Vordiagnostik,

welche auf pathologische Prozesse im Oberbauch hinweisen können. Dies waren vor

allem Laborwerte außerhalb des Normbereiches (zum Beispiel Erhöhung des

Bilirubins im Blut), klinische Befunde, wie Ikterus, oder ein Tumorverdacht. Dadurch

bestand eine klare Indikation zur Durchführung einer MRT des Oberbauches mit dem

Ziel der Detektion eventuell vorliegender Pathologien. Die Indikationen zur

Untersuchung wurden jeweils durch den Behandlungsführer gestellt.

Die schriftliche Einwilligung in die MRT mit intravenöser Injektion von Gadolinium-

EOB-DTPA wurde von jedem Patienten nach eingehender Aufklärung über Ablauf,

Risiken und Nebenwirkungen der MRT und der Kontrastmittelgabe routinemäßig

eingeholt. Es erfolgte ein Ausschluss möglicher Kontraindikationen zur Durchführung

der Untersuchung im Magnetresonanztomographen, beispielsweise

Herzschrittmacher oder MRT-inkompatible Implantate, und der intravenösen

Verabreichung von Gadolinium-EOB-DTPA, wie bekannte Allergien.

Weiterhin wurden die Patientenakten hinsichtlich der anschließend diagnostizierten

Ursache für die bei den Patienten bestehende Cholestase ausgewertet. Zusätzlich

wurden die vor der MRT-Untersuchung gemessenen Serumwerte des

Gesamtbilirubins, der γ-Glutamyltransferase sowie der Transaminasen erfasst.

Patienten Minimum Maximum Mittelwert Standardabweichung

Alter 54 Jahre 81 Jahre 66,0 Jahre 19,3 Jahre

Geschlecht 13 männlich 10 weiblich

Tabelle 2:

Alter und Geschlecht der in die Studie eingeschlossenen Patienten


16

Der durchschnittliche Bilirubinspiegel der Patienten kurz vor der Untersuchung

mittels MRT betrug 36,3 μmol/l ± 40,2 μmol/l und war damit erhöht. Es traten Werte

zwischen minimal 4 und maximal 121 μmol/l auf. Der Normwert des Gesamtbilirubins

im Serum liegt im Bereich von 0 - 17 μmol/l. Auch die Serumwerte der

γ-Glutamyltransferase waren bei den Patienten erhöht und lagen bei 11,04 ± 22,88

μkatal/l (Normbereich 0 - 0,96 μkatal/l). Die Serumwerte der Transaminasen lagen

ebenfalls oberhalb des Normbereiches, Aspartat-Aminotransferase (ASAT) bei

1,13 ± 1,05 μkatal/l (Normbereich < 0,59 μkatal/l) und Alanin-Aminotransferase bei

1,31 ± 1,87 μkatal/l (Normbereich 0,22 - 0,77 μkatal/l).

2.4 Durchführung der Magnetresonanztomographien

Die MRT des Oberbauches der gesunden Probanden erfolgten im Institut für

Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie der Universität Greifswald an einem

kommerziell verfügbaren 1,5 Tesla Siemens Magnetom Symphony Maestro Class

(Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland). Als Sende- und Empfangsspule

wurde eine Body-Phased-Array-Spule eingesetzt.

Jede Testperson erhielt im Rahmen der MRT einmalig eine intravenöse Injektion des

leberspezifischen MRT-Kontrastmittels Gadolinium-EOB-DTPA (Primovist®, Bayer

Healthcare, Berlin, Deutschland) in der vom Hersteller empfohlenen

Standardkonzentration [18]. Das verabreichte Volumen wurde individuell an das

Körpergewicht (KG) adaptiert und entsprach 0,1 ml/kg/KG bei einer konstanten

Injektionsgeschwindigkeit (flow) von 1,0 ml/sec. Die enthaltene

Gadoliniumkonzentration betrug 0,025 mmol/kg/KG.

Zuerst erfolgte die Akquirierung nativer Sequenzen. Anschließend durchliefen die

Studienteilnehmer dynamische MRT-Untersuchungen, kontrastspezifische

3-dimensionale Gradientenecho-(GRE)-Sequenzen in T1-Wichtung mit Fettsättigung

in Atemanhaltetechnik (VIBE T1 Flash 3D, TR/TE 3.4/1.4 ms bei einem Flip-Winkel

von 12°). Bei GRE-Sequenzen können sehr kurze Repetitionszeiten (TR) erreicht

werden. Die TR bestimmt die Bildaufnahmezeit wesentlich, der Hauptvorteil der

GRE-Sequenzen liegt daher in einer schnellen Bildakquisition.


17

Durch Untersuchungszeiten von ca. 20 Sekunden können innerhalb einer

Atemanhaltephase alle Schichten der Leber aufgenommen werden. Auf diese Weise

sind Bewegungsartefakte deutlich reduziert. Damit eignen sich diese Sequenzen

insbesondere für kontrastmittelverstärkte Untersuchungen. Sie bieten außerdem eine

hohe räumliche Auflösung.

Es wurden transversale Schichten akquiriert, die Schichtdicke betrug 3 mm. Nach

der Bolusinjektion von Gadolinium-EOB-DTPA wurden wiederholt Aufnahmen

angefertigt, nach 15, 60 und 90 Sekunden sowie nach 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20,

30, 40, 50, 60, 90, 120, 240 und 480 Minuten. Die Bildparameter der dynamischen

MRT-Sequenz sind in Tabelle 3 dargestellt.

Die MRT-Untersuchungen der selektierten Patienten fanden im Rahmen ihres

Krankenhausaufenthaltes in verschiedenen Magnetresonanztomographiegeräten

statt:

• Magnetom Symphony 1,5 Tesla

• Magnetom Aera 1,5 Tesla

• Magnetom Avanto 1,5 Tesla

• Magnetom Verio 3 Tesla

Alle vier Geräte stammen vom Hersteller Siemens (Siemens Healthcare, Erlangen,

Deutschland).

Für die Untersuchungen wurde das klinische Standardprotokoll für MRT der Leber

angewendet. Dieses beinhaltet eine native dynamische volumetrische interpolierte

Atemanhalte-Untersuchung (VIBE) sowie diffusionsgewichtete Aufnahmen, eine

T2-gewichtete Sequenz mit Fettsättigung und zusätzliche VIBE-Sequenzen in der

hepatobiliären Phase.

Die nativen VIBE-Sequezen und die hepatobiliären VIBE-Sequenzen nach

Kontrastmittelgabe wurden stets mit den gleichen Akquisitionsparametern erhoben,

welche Tabelle 3 zu entnehmen sind. Auf die vollständige Abbildung der Leber wurde

geachtet.


18

Die Aufnahmen der hepatobiliären Phase wurden in der Mehrzahl der Fälle mit

einem Delay von 10 - 20 Minuten nach der Injektion des Kontrastmittelbolus

angefertigt.

Auch die Patienten erhielten die für Gadolinium-EOB-DTPA empfohlene

Standardkonzentration von 0,1 ml/kg/KG mit einer Gadoliniumkonzentration von

0,025 mmol/kg/KG bei einer konstanten Injektionsgeschwindigkeit von 1,0 ml/sec,

verabreicht in einer einmaligen intravenösen Injektion.

Probanden Patienten (retrospektive Evaluation)

Scanner 1.5T Symphony 1.5T Symphony 1.5T Aera 1.5T Avanto 3T Verio

Fälle 10 15 6 1 1

TR

3.4 ms

3.4 ms

3.5 ms

5.5 ms

3.8 ms

TE

1.4 ms

1.4 ms

1.4 ms

2.4 ms

1.7 ms

Flip Winkel

12°

12°

15°

10°

9°

Schichtdicke

3 mm

3 mm

3.5 mm

4 mm

3 mm

Matrix

256x158

256x158

256x209

256x131

384x230

Bandbreite

490 Hz/px

490 Hz/px

455 Hz/px

250 Hz/px

685 Hz/px

Tabelle 3:

Akquisitionsparameter der nativen und Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten hepatobiliären Sequenzen

verschiedener MRT-Gerätetypen


19

2.5 Datenerhebung und Auswertung

Zur Beurteilung der biliären Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA bei Gesunden und

cholestatischen Patienten wurde die mittlere Anreicherung des Kontrastmittels in den

Gallengängen bestimmt. Dies geschah mit Hilfe einer ROI (region of interest)-

basierten Messung der Signalintensitäten der zentralen Gallenwege.

Bei den gesunden Probanden der Kontrollgruppe wurden die Signalintensitäten (SI)

im extraheptischen Hauptgallengang, dem Ductus choledochus, zu den

erforderlichen Zeitpunkten vor Kontrastmittelapplikation sowie 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 20,

30, 40, 50 und 60 Minuten danach gemessen. Dafür wurde die Software Osirix

genutzt (Osirix Version 5; Bern; Schweiz). Zunächst wurde der kontrastmittelgefüllte

Ductus choledochus in den 60 Minuten nach Kontrastmittelgabe akquirierten

hepatobiliären Serien aufgesucht. Anschließend wurde die erste ROI manuell

platziert, wobei sorgfältig darauf geachtet wurde, dass sie innerhalb des Ductus

choledochus lag, um Messfehler zu vermeiden.

Die Größe der ROI war variabel, da sie jeweils an den Durchmesser des

gemessenen Gallengangs angepasst war. Sie war in jedem Fall kleiner als 1 cm2.

Die ROI wurde anschließend in die anderen Serien kopiert und manuell platziert. Die

Signalintensitäten konnten auf diese Weise für jeden Probanden und jeden Zeitpunkt

bestimmt werden.

Bei der Patientengruppe erfolgte die Platzierung der ROI zur Messung der

Signalintensität per Hand in zentrale intrahepatische Gallengangsdilatationen.

Zusätzlich wurde das Zeitintervall zwischen Injektion des Kontrastmittels und der

Aquirierung der hepatobiliären Phase ermittelt. Bei Personen mit mehr als einer

hepatobiliären Phase wurden alle Serien miteinbezogen und als unabhängige

Zeitpunkte definiert.

Aus den gemessenen Signalintensitäten wurde für jeden Patienten und Probanden

die mittlere Anreicherung (Mean Enhancement, ME) von Gadolinium-EOB-DTPA in

den Gallengängen zu den verschiedenen Zeitpunkten ermittelt.


20

Um fehlerhafte Interpretationen zu vermeiden, die durch die Nutzung verschiedener

Hardware und Akquisitionsparameter hätten entstehen können, wurde die mittlere

Anreicherung sowohl für die Patienten als auch für die gesunden Probanden

berechnet.

Die Berechnungen erfolgten nach folgender Formel:

�� = �� ä� − ��

��

�� - ist definiert als Signalintensität der nativen Gallengänge vor der Injektion

von Gadolinium-EOB-DTPA

�� ä� - ist die gemessene Signalintensität in der hepatobiliären Phase 10

Minuten, respektive 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten nach der Kontrastmittelapplikation

2.6 Statistische Berechnungen

Um die Variabilität unter den Untersuchungssubjekten auszudrücken, werden die

Messungen als Mittelwert (mean = M) ± Standardabweichung (standard deviation =

SD) angegeben. Die Berechnungen der Mittelwerte und Standardabweichungen

wurden Computer-gestützt mit Hilfe des Programms Excel (Release 2007, Microsoft

Corporation, Redmind, Washington, USA) durchgeführt.

Mit Microsoft Excel erfolgte ebenfalls die vorläufige Speicherung der erhobenen

Daten.

Bei der Erstellung von Diagrammen half das Programm SigmaPlot (Release 10,

Systat Software Inc., San Jose, California, USA).


21

Die mittlere Anreicherung (Mean Enhancement) jeder hepatobiliären Phase

beginnend nach zirka 10 Minuten von Patienten und gesunden Probanden wurden

im Vergleich gegenübergestellt. Zur Erfassung statistisch signifikanter Unterschiede

diente der Mann-Whitney-U-Test.

Für die statistische Analyse wurde jeder Messzeitpunkt der hepatobiliären Phase als

unabhängige Variable definiert, ohne Berücksichtigung des Zeitintervalls.

Statistische Signifikanz galt bei einem p-Wert ≤ 0.05. Der Korrelationskoeffizient r wurde für die Korrelation zwischen der mittleren biliären

Kontrastmittelanreicherung und der Höhe der Serumwerte von Bilirubin,

γ-Glutamyltransferase sowie ASAT und ALAT berechnet.

Die Software SPSS (Release 14; SPSS Inc./IBM, NY, USA) ermöglichte die

statistischen Berechnungen.


22

3. Ergebnisse

3.1 Ergebnisse der Untersuchungen der gesunden Probanden

Die Untersuchungen im Magnetresonanztomographen der 10 gesunden

Testpersonen der Kontrollgruppe konnten ohne Zwischenfälle vollständig

durchgeführt werden. Es traten keine Komplikationen im Zusammenhang mit der

Kontrastmittelinjektion auf.

Die Abbildung 3 veranschaulicht beispielhaft die biliäre Exkretion von Gadolinium-

EOB-DTPA nach intravenöser Injektion bei einem gesunden männlichen Probanden

im Alter von 30 Jahren. Dargestellt sind coronare MRT-Schichten, welche vor (A) der

Injektion von Gadolinium-EOB-DTPA (KM) und 10 (B), 20 (C) sowie 60 Minuten (D)

danach akquiriert wurden. Die Aufnahmen nach der Kontrastmittelapplikation

belegen, dass ein exzellenter Leberparenchymkontrast und eine deutlich sichtbare

Anreicherung des Ductus choledochus (markiert mit einem weißen Pfeil) erreicht

werden konnten. 60 Minuten nach der Injektion von Gadolinium-EOB-DTPA zeigt

sich auch eine Kontrastmittelanreicherung der Gallenblase, Markierung mit einem

schwarzen Pfeil.

Die Aufnahmen bieten einen guten Überblick über die Anatomie und ermöglichen die

Beurteilung der extrahepatischen Gallengänge und des Gallenabflusses.

Die früheste sichtbare Kontrastmittelaufnahme der Gallenwege konnte bei einem

Probanden 6 Minuten nach Bolusinjektion beobachtet werden. Innerhalb der ersten

10 Minuten verstärkte sich diese Anreicherung deutlich. Nach Erreichen des

Maximums folgte eine längere Plateauphase. Die maximale Signalintensität des

Ductus choledochus wurde bei den verschiedenen Testpersonen zu

unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen. Bei fünf Probanden bestand sie nach 30

Minuten, bei vier Probanden nach 60 Minuten und bei einer Testperson bereits 20

Minuten nach Injektion von Gadolinium-EOB-DTPA.


23

Abbildung 3:

Coronare MRT-Schichten vor und 10, 20 sowie 60 Minuten nach Injektion von Gadolinium-EOB-DTPA mit

exzellentem Leberparenchymkontrast beim Gesunden. Der durch die biliäre Ausscheidung von Gadolinium-EOB-

DTPA kontrastmittelgefüllte Ductus choledochus ist mit einem weißen Pfeil markiert. Nach 60 Minuten zeigt auch

die Gallenblase eine Kontrastmittelanreicherung, markiert mit einem schwarzen Pfeil.

Während der hepatobiliären Plateauphase zeigte die Anreicherung jedoch nur eine

sehr geringe interindividuelle Variabilität innerhalb der Kontrollgruppe. Die

durchschnittliche maximale Anreicherung aller Probanden betrug 5,5 ± 2,5 arbitrary

units (au).

Die durchschnittliche mittlere Kontrastmittelanreicherung des Ductus choledochus

lag bei 4,7 ± 2,2 au.

Durchführbarkeit der Gadoliniumcholestatischen Lebererkrankung

Abbildung 4 zeigt die Anrei

der 10 gesunden Proban

definierten Zeitpunkten nac

Abbildung 4:

Mittlere Anreicherung von Gadolinium

nach der Kontrastmittelinjektion wäh

2014 [29]

um-EOB-DTPA-verstärkten MRT-Cholangiographingen

eicherung von Gadolinium-EOB-DTPA in d

anden als Mittelwert ± Standardabweic

ch der Injektion des Kontrastmittels.

ium-EOB-DTPA in den Gallengängen bei Gesunden zu

ährend diagnostischer MRT des Oberbauches – modif

hie bei Patienten mit

24

n den Gallenwegen

ichung zu vorher

u definierten Zeitpunkten

difiziert nach Kühn et al.


25

3.2 Ergebnisse der Untersuchungen des Patientenkollektivs

Die selektierten 23 Patienten, darunter 13 Männer und 10 Frauen mit einem mittleren

Alter von 66.0 ± 19.3 Jahren, zeigten auf T2-gewichteten MRT-Aufnahmen der Leber

deutlich sichtbare Gallengangsdilatationen. Bei den meisten Patienten (n = 20) waren

diese durch extrahepatische Abflusshindernisse der Galle verursacht, nur in drei

Fällen (n = 3) bestanden intrahepatische Kompressionen der Gallenwege.

Eine systematische Durchsicht der Patientenakten inklusive Einbeziehung der

Ergebnisse histologischer Untersuchungen, die auf die Durchführung der MRT

folgten, offenbarte folgende Diagnosen als Ursachen der Cholestase:

Sechs Patienten (n = 6) litten an einem zentralen Cholangiozellulären Karzinom. Ein

Patient (n = 1) wies ein peripheres Cholangiozelluläres Karzinom auf. In einem Fall

(n = 1) war ein Karzinom der Gallenblase ursächlich. Bei drei Patienten (n = 3)

bestanden Lebermetastasen eines Kolorektalen Karzinoms, bei weiteren drei

Patienten (n = 3) ein Tumor der Papilla duodeni major (Papilla vateri). Bei fünf

Personen (n = 5) wurde eine zentrale Cholestase durch ein Pankreaskarzinom

verursacht. In drei Fällen (n = 3) führten narbige Strikturen bei Zustand nach einer

komplizierten Cholezystektomie zur Cholestase und bei einem Patienten (n = 1) war

eine sklerosierende Cholangitis die Ursache (siehe Abbildung 5).

Damit war die Cholestase in der Mehrzahl der Fälle (n = 19) durch eine maligne

Grunderkrankung bedingt.

Insgesamt 27 hepatobiliäre Sequenzen Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkter MRT der

Leber wurden im Patientenkollektiv akquiriert: Bei 14 Patienten etwa 10 Minuten

nach der Kontrastmittelgabe (11,2 ± 0,8 Minuten), bei 9 Personen etwa 20 Minuten

nach Injektion (18 ± 1,5 Minuten) und bei 4 Patienten nach über 20 Minuten nach der

Applikation (32,5 ± 10,4 Minuten).


Abbildung 5:

Verteilungsmuster der Ursachen der

Es erfolgte der direkte V

während aller hepatobiliäre

Standard-MRT des Oberba

Patienten mit Gallengangse

geringere oder gänzlich au

statistischer Signifikanz bei

Abbildung 6 zeigt die mit

Gallenwegen bei 23 Patien

der diagnostischen MRT

insgesamt 27 Messungen

unterschiedlichen Zeitpunk

wurden zusammengefasst.


er Cholestase im Patientenkollektiv

Vergleich der mittleren Anreicherung

ren Phasen im klinischen Untersuchung

auches zwischen gesunden Probanden (4

serweiterungen (0,1 ± 0,3 au). Dieser erg

ausbleibende Anreicherung in dilatierten G

einem p-Wert 0,001.

ittlere Anreicherung von Gadolinium-EO

enten mit Cholestase zu willkürlichen Zeit

T des Oberbauches. Bei den 23 Pa

der Kontrastmittelanreicherung in den

nkten, die verschiedenen Messwerte gle

zentrales Cholang

Karzinom

Pankreaskarzinom

Lebermetastasen

Kolorektalen Karz

Tumor der Papilla

major

Z. n. komplizierte

Cholezystektomie

peripheres

Cholangiozellulär

Gallenblasenkarz

sklerosierende Ch


26

der Gallengänge

gszeitfenster einer

(4,7 ± 2,2 au) und

ergab eine deutlich

Gallengängen mit

OB-DTPA in den

itpunkten während

atienten erfolgten

n Gallenwegen zu

gleicher Zeitpunkte

langiozelluläres

inom

asen eines

Karzinoms

apilla duodeni

ierter

omie

luläres Karzinom

karzinom

e Cholangitis


27

Es ist deutlich zu erkennen, dass Patienten mit Cholestase keine, beziehungsweise

nur eine sehr geringe Ausscheidung von Gadolinium-EOB-DTPA zeigen.

Abbildung 6:

Mittlere Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA in den Gallengängen von Patienten mit Cholestase zu

willkürlichen Zeitpunkten während diagnostischer MRT des Oberbauches – modifiziert nach Kühn et al. 2014 [29]

Patienten mit Cholestase zeigen keine oder nur eine sehr geringe Ausscheidung von Gadolinium-EOB-DTPA im

Gegensatz zu gesunden Probanden, vergleiche Abbildung 4.

Weiterhin sollte ermittelt werden, ob eine Korrelation zwischen der mittleren

Kontrastmittelanreicherung der Gallenwege in der hepatobiliären Phase (als

Ausdruck der biliären Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA) und der Höhe der

Serumwerte von Bilirubin sowie ALAT, ASAT und γ-Glutamyltransferase besteht.


28

Dazu wurde der Korrelationskoeffizient r als Maß für den Zusammenhang zweier

Merkmale berechnet. Es konnte keine Korrelation zwischen der mittleren biliären

Kontrastmittelanreicherung und der Höhe des Serumbilirubinwertes gezeigt werden

(Korrelationskoeffizient r = 0,08; p = 0,726). Auch ein Zusammenhang zwischen

mittlerer Kontrastmittelanreicherung der Gallenwege und den Serumwerten der

Transaminasen ALAT (r = -0,182; p = 0,430) und ASAT (r = -0,182; p = 0,455)

wurde nicht gefunden. Ebenso zeigte sich keine Korrelation zwischen biliärer

Kontrastmittelanreicherung und dem Wert der γ-Glutamyltransferase im Serum

(r = -0,159; p = 0,502).

Die Abbildungen 7 und 8 demonstrieren klinische Beispiele zweier Patienten mit

cholestatischen Erkrankungen aus dieser Studie und lassen eine fehlende biliäre

Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA in dilatierte Gallengänge während des

Untersuchungszeitfensters erkennen.

Die Abbildung 7 zeigt Aufnahmen einer 76-jährigen weiblichen Patientin. Eine

konventionelle MRCP ohne Kontrastmittel offenbarte Dilatationen sowohl des Ductus

choledochus als auch des Ductus pancreaticus (mit einem Stern (*) markiert) im

Sinne eines double-duct-signs. Als Ursache bestand eine Obstruktion durch ein

Karzinom des Pankreaskopfes. Zur weiteren Diagnostik des Tumors und Beurteilung

der Gallengänge wurde eine Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkte MRT durchgeführt.

Es zeigte sich jedoch keine sichtbare Anreicherung der dilatierten Gallengänge

(Markierung durch einen schwarzen Pfeil) bis 23 Minuten nach Bolusinjektion.

Abbildung 8 demonstriert coronare und transversale (axiale) Schichten der MRT der

Leber eines 53-jährigen männlichen Patienten mit einem histologisch gesicherten

Cholangiozellulärem Karzinom. Die ausgedehnte intrahepatische Raumforderung ist

mit einem Stern markiert (*). Die 30 Minuten nach Gadolinium-EOB-DTPA-

Applikation akquirierte hepatobiliäre Phase demonstriert eine segmentale

Gallengangsdilatation im rechten Leberlappen. Es lässt sich keine

Kontrastmittelausscheidung in die cholestatischen intrahepatischen Gallengänge

nachweisen (diese sind mit einem schwarzen Pfeil markiert). Hingegen zeigt sich die

Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA in die nichterweiterten Gallengänge durch eine

kräftige Anreicherung, markiert mit einem weißen Pfeil.


Abbildung 7:

Eine konventionelle MRCP ohne K

pancreaticus (*), das double-duct-sig

Während Gadolinium-EOB-DTPA-ve

23 Minuten nach Bolusinjektion (schw

Abbildung 8:

Cholestatische Gallenwege im rech

Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkte

Kontrastmittelausscheidung in die n

dilatierten Gallengänge (schwarze Pf


Kontrastmittel zeigt Dilatationen des Ductus choledoc

ign, bedingt durch ein Pankreaskopfkarzinom.

verstärkter MRT zeigt sich keine Anreicherung der dilat

hwarzer Pfeil).

hten Leberlappen bei ausgedehntem Cholangiozellulä

Leber-MRT 30 Minuten nach Bolusinjektion

nichterweiterten Gallengänge (weiße Pfeile), jedoch

Pfeile).


29

ochus sowie des Ductus

latierten Gallengänge bis

lärem Karzinom (*). Die

on demonstriert eine

h keine Exkretion in die


30

Weiterhin fällt auf, dass die cholestatischen Segmente des rechten Leberlappens

eine deutlich geringere Signalintensität aufweisen, als die Segmente ohne

Dilatationen der Gallenwege.

Auch im Vergleich der Abbildungen 3 und 8 ist ersichtlich, dass bei dem Patienten

mit segmentaler Gallengangsdilatation nicht nur keine biliäre

Kontrastmittelanreicherung in den cholestatischen Arealen erkennbar ist, sondern

dass sich Lebergewebe in den betroffenen Segmenten auch viel weniger

signalintensiv darstellt als bei einem gesunden Probanden. Es besteht im Fall einer

cholestatischen Gallenwegsdilatation eine deutlich geringere Anreichung von

Gadolinium-EOB-DTPA im Leberparenchym.


31

4. Diskussion

Die Cholestase ist ein Kardinalsymptom vieler Erkrankungen der Leber. Durch einen

behinderten Abfluss von Gallenflüssigkeit in den Darm kommt es zu Dilatationen der

Gallenwege und zu einer Retention cholephiler Substanzen. Hinzu kommen

Verdauungsstörungen lipophiler Nahrungsbestandteile durch das Fehlen von

Gallensäuren im Darm und diverse andere mögliche Symptome wie zum Beispiel ein

von den Betroffenen oft als sehr quälend empfundener Pruritus.

Mögliche Rückschlüsse auf die Vorgänge beim Menschen lassen sich durch

experimentelle Untersuchungen in Tierversuchsstudien ziehen. Es wurden

Rattenmodelle entwickelt, welche verschiedene Formen der Cholestase beim

Menschen repräsentieren. Durch eine künstliche Gallengangsligatur bei Ratten kann

eine obstruktive Cholestase hervorgerufen werden. Die Applikation von Ethinyl-

Östradiol simuliert die Schwangerschaftscholestase beziehungsweise die durch orale

Kontrazeptiva bedingte Form. Ein weiteres Rattenmodell entsteht durch die

Behandlung der Tiere mit Endotoxin und stellt den Mechanismus der durch Sepsis

induzierten Cholestase dar [02].

Bei einer Cholestase ist die Entgiftung des Körpers beeinträchtigt. Die Akkumulation

toxischer Substanzen in den Hepatozyten kann schwerwiegende Folgen haben. Im

Extremfall können Patienten mit chronisch cholestatischen Erkrankungen eine

Leberzirrhose entwickeln. Diagnostische Verfahren, mit denen man die Morphologie

der Gallenwege darstellen und eventuell vorliegende Pathologien erkennen und

charakterisieren kann, sind daher von großer klinischer Relevanz. Insbesondere non-

invasive Methoden ohne Strahlenbelastung sind von praktischem Interesse.

Die konventionelle native T2-gewichtete MRT-Cholangiographie (ohne

Kontrastmittelgabe) stellt eine zuverlässige Technik zur Visualisierung der Anatomie

der Gallengänge und Detektion von Pathologien dar. Dennoch ist diese

Untersuchung sehr zeitaufwendig und damit auch anfällig für Bewegungsartefakte.

Schnellere Protokolle, idealerweise kombiniert mit einer Leberbildgebung, wären

wünschenswert und von differentialdiagnostischer Bedeutung.


32

Diese Studie befasst sich mit der Visualisierung der Gallengänge durch die

Magnetresonanz-Cholangiographie mit dem hepatozytenspezifischen Kontrastmittel

Gadolinium-EOB-DTPA. Wir konnten zeigen, dass sie eine effektive Methode zur

Evaluierung der Anatomie der großen Gallenstrukturen bei Gesunden darstellt. Es

sollte geprüft werden, ob diese Untersuchung bei Patienten mit obstruktiver

Cholestase durchführbar ist. Die Ergebnisse zeigen, dass die biliäre Anreicherung

dieses Kontrastmittels bei Patienten mit cholestatischen Gallenwegsdilatationen

signifikant geringer ist als bei Gesunden ohne Pathologien der Leber oder des

Gallensystems (p = 0,001).

Das Kontrastmittel Gadolinium-EOB-DTPA im Einsatz bei diagnostischer MRT des

Oberbauches war bereits häufig Gegenstand klinischer Forschungen. Bislang

veröffentlichte Studien untersuchten insbesondere die Effektivität von Gadolinium-

EOB-DTPA-verstärkter Leber-MRT in der Detektion und Charakterisierung von

Leberläsionen. Es konnte belegt werden, dass diese Methode in der hepatobiliären

Phase die Detektionsrate zentraler Lebertumoren, die zu einer chronischen

Gallenwegsobstruktion führen können, wie vor allem zentraler Cholangiozellulärer

Karzinome, verbessert [30].

Die diagnostischen Möglichkeiten gehen jedoch über die Detektion von Läsionen

hinaus. Nach intravenöser Injektion wird Gadolinium-EOB-DTPA beim Menschen zu

jeweils etwa 50 Prozent biliär und renal eliminiert. Das ATP-abhängige Multidrug

Efflux-Transportprotein ABCC2 vermittelt die Exkretion über die hepatobiliäre

Membran aus den Leberzellen ins Gallensystem [13]. Dadurch kommt es beim

Gesunden zu einer Kontrastmittelanreicherung der Gallenwege und Gadolinium-

EOB-DTPA hat somit auch das Potential zu einem biliären Kontrastmittel.

Neuere Studien präsentierten optimierte Techniken für die MRT-Cholangiographie

mit Gadolinium-EOB-DTPA [31, 32]. Der Einsatz eines größeren Flip Winkels, zum

Beispiel von etwa 25°, als der klinische Standard von 12° verbessert das

Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis der Gallenwegsanreicherung in der hepatobiliären

Phase [31].


33

Theoretisch könnte die biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA zur

Untersuchung von Pathologien des Gallensystems, wie zum Staging von

Gallenwegstumoren, genutzt werden. Allerdings geht ein Großteil der Erkrankungen

des Gallensystems mit einer partiellen oder kompletten Verlegung der Abflusswege,

einem Aufstau der Gallenflüssigkeit und prästenotischen Dilatationen einher.

Abbildungen aus kürzlich veröffentlichten Übersichtsarbeiten lassen bereits eine

fehlende Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA in dilatierten Gallenwegen

während der diagnostischen Standard-Untersuchungszeit der MRT des

Oberbauches von 10 - 20 Minuten erkennen [27, 30].

Wissenschaftler sehen in der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten MRT-

Cholangiographie eine verlässliche Methode, die Anatomie des Gallensystems zu

visualisieren und damit auch Läsionen der Gallenwege, inklusive Leckagen oder

Strikturen, zu diagnostizieren, biliär-enterische Anastomosen zu beurteilen und

Gallenwegsobstruktionen zu detektieren [27]. Weniger geeignet ist sie jedoch bei

Patienten mit biliären Obstruktionen, verglichen mit zum Beispiel T2-gewichteter

MRCP, bedingt durch eine fehlende Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA ins

Gallensystem während des verfügbaren Untersuchungszeitraumes in der klinischen

Routine [33].

Es besteht eine andauernde Kontroverse über den optimalen

Untersuchungszeitpunkt zur Darstellung der Gallenwege in der Gadolinium-EOB-

DTPA-verstärkten Leber-MRT. Die biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA

beginnt nach 5 Minuten in der MRT sichtbar zu werden [34], die maximale

Kontrastierung der Gallenwege bei Gesunden ist jedoch variabel und tritt zwischen

10 und 30 Minuten nach der Kontrastmittelapplikation auf [22, 31, 35]. Bei Patienten

mit chronischen Lebererkrankungen wie zum Beispiel einer Leberzirrhose, kann die

biliäre Exkretion sogar über mehr als 30 Minuten verzögert sein [36].

Tschirch et al. fanden die Qualität Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkter Leber-MRT

20 Minuten nach Kontrastmittelapplikation bei allen gesunden Probanden ihrer

Kontrollgruppe zur Beurteilung des Gallensystems suffizient. Dies war allerdings bei

nur bei 40 Prozent der Patienten mit Leberzirrhose in einem Zeitfenster bis 30

Minuten nach Gadolinium-EOB-DTPA-Injektion der Fall.


34

Es wurde ein Cut-off Wert ermittelt, ab dem die Visualisierung der Gallengänge bis

20 Minuten nach Kontrastmittelgabe insuffizient war: bei einem MELD-Score > 11

und einem Serumspiegel des Gesamtbilirubin > 30 µmol/l. Somit resultierte eine

verminderte bis ausbleibende Anreicherung des Gallensystems bei einem Großteil

der zirrhotischen Patienten [36].

Die Arbeitsgruppe von Lee et al. [27] beschrieb anhand verschiedener Fallbeispiele

ihre Beobachtung, dass bei kompletten Obstruktionen der Gallenwege keine

Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA in die Gallengänge auftritt. Bei partieller

Obstruktion beobachteten Lee et al. Kontrastmittelanreicherungen in Gallenwegen,

welche durch die Obstruktion nicht betroffen waren. Unter anderem publizierten sie

Aufnahmen eines Patienten mit intrahepatischen Gallengangsdilatationen aufgrund

einer Obstruktion am Leberhilus durch ein Cholangiozelluläres Karzinom.

T1-gewichtete 3D GRE MRT-Aufnahmen zeigten 60 Minuten nach intravenöser

Applikation kein Kontrastmittel in den intrahepatischen Gallengängen des rechten

Leberlappens, vereinbar mit einer kompletten oder fast kompletten Obstruktion.

Hingegen bestand eine Kontrastmittelanreicherung der Gallengänge des linken

Leberlappens, was auf eine partielle Obstruktion hinwies. Sie stellten die Hypothese

auf, dass die Quantität der hepatischen Sekretion das Ausmaß der Obstruktion der

Gallengänge reflektiert und somit eine funktionelle biliäre Bildgebung ermöglichen

könnte [27]. Diese Beobachtungen stimmen mit den Ergebnissen dieser Studie

überein. Es zeigte sich ebenfalls eine deutlich reduzierte bis fehlende Exkretion von

Gadolinium-EOB-DTPA in dilatierte Gallengänge bei obstruktiver Cholestase,

vergleiche Abbildungen 7 und 8.

Eine systematische Evaluation der Gallenexkretion von Gadolinium-EOB-DTPA bei

Patienten mit cholestatischen Erkrankungen tauchte bisher in der Literatur nicht auf.

Die biliäre Ausscheidung anderer bekannter hepatobiliärer Magnetresonanz-

Kontrastmittel wurde jedoch bereits in verschiedenen Studien untersucht [37 - 40].

Diese Substanzen, wie Mangafodipir trisodium (Teslascan®; GE Healthcare,

London, Großbritannien) und Gadobenate dimeglumine (MultiHance®; Bracco

Imaging, Wien, Österreich) zeigten keine oder nur eine limitierte Bioverfügbarkeit bei

Patienten mit obstruktiven Gallengangsdilatationen [38, 39].


35

Forschungen konnten belegen, dass die biliäre Ausscheidung von Mangafodipir

trisodium und Gadobenate dimeglumine ebenso wie bei Gadolinium-EOB-DTPA

durch das Transportprotein ABCC2 vermittelt wird.

Es ist bekannt, dass Membrantransporter die Pharmakokinetik und

Pharmakodynamik von Arzneistoffen sowie Kontrastmitteln beeinflussen können.

Mit einem Molekulargewicht von 725,71 Dalton kann das große anionische Molekül

Gadolinium-EOB-DTPA nicht passiv durch Zellmembranen diffundieren und ist

deshalb auf einen Transport durch Membranproteine angewiesen [26].

Bei vielen Formen der Cholestase konnten Alterationen der hepatozellulären

Transporter nachgewiesen werden. Studienergebnisse belegen, dass es bei

Cholestase zu assoziierten komplexen transkriptionellen und posttranskriptionellen

molekularen Veränderungen der hepatischen Membranproteine, welche an der

Gallenbildung beteiligt sind, kommt [41]. Dies bedingt auch eine Abnahme der

biliären Ausscheidung mit konsekutiver Reduktion des Gallenflusses und

Verminderung der Sekretion gallepflichtiger Substanzen.

Untersuchungen zeigen, dass der Efflux-Transporter ABCC2 bei Ratten bei allen

Formen der Cholestase herunterreguliert wird [42]. Durch die Bindung verschiedener

nukleärer Rezeptoren an den ABCC2-Promotor erfolgt diese Regulation auf

transskriptioneller Ebene [01]. In der Literatur gibt es bereits Belege für die

Beobachtung, dass die Expression von ABCC2 auch beim Menschen im Falle von

Gallenwegserkrankungen wie Cholestase [01] oder Primär sklerosierender

Cholangitis [43] reduziert ist. Es ist anzunehmen, dass diese Herabregulation der

Grund für die fehlende oder verzögerte biliäre Exkretion von hepatobiliären

Kontrastmitteln bei Patienten mit chronischen Gallenwegserkrankungen ist.

Hingegen erfolgt eine Hochregulation der Expression von ABCC3 und ABCC1. Beide

Transportproteine liegen in der basolateralen Membran und können Stoffe zurück in

den Blutkreislauf sezernieren. Somit wird eine verstärkte Exkretion von Substanzen

aus den Hepatozyten ermöglicht [42]. Diese Veränderungen der Transportsysteme

stellen vermutlich protektive Mechanismen dar, um zu verhindern, dass bei

Cholestase toxische Substanzen in der Leberzelle akkumulieren [05, 42, 44].


36

Auch für Gadolinium-EOB-DTPA konnte ein alternativer Ausscheidungsweg in das

sinusoidale Blut über eine Hochregulation des Transporters ABCC3 nachgewiesen

werden, wenn der Weg via ABCC2 beeinträchtigt ist. Dadurch kommt es zu einer

geringeren Exkretion in die Gallenkanäle und einer kompensatorischen Elimination

über Blut und glomeruläre Filtration [14]. Diese reduzierte Ausscheidung in die Galle

bedingt vermutlich die verminderte biliäre Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA,

welche durch die Messung der Signalintensität in der MRT quantifiziert werden kann.

Zusätzlich gibt es aus Tierversuchen anhand Ratten mit Gallenwegsobstruktionen

eindeutige Hinweise darauf, dass bei diesen nicht nur die biliäre Exkretion von

Gadolinium-EOB-DTPA reduziert sein könnte, sondern ebenfalls die hepatische

Aufnahme [45]. Ratten mit künstlichen Gallengangsligaturen zeigen eine verminderte

Expression des Aufnahmetransporters NTCP in den Leberzellen [42].

Eine Studie belegte bei Tiermodellen mit totaler Gallengangsobstruktion eine

signifikant (p < 0,01) geringere Kontrastmittelanreicherung des Leberparenchyms

gegenüber Tieren mit nur partieller Obstruktion der Gallenwege [45]. Dies entspricht

unserer Beobachtung, dass es bei Patienten mit cholestatischen Erkrankungen

verglichen mit gesunden Probanden zu einer geringeren hepatischen

Parenchymanreicherung nach intravenöser Gadolinium-EOB-DTPA-Injektion kommt,

vergleiche Abbildungen 3 und 8. Die Ursache könnte eine Herabregulation der für die

selektive Aufnahme von Gadolinium-EOB-DTPA in die Hepatozyten verantwortlichen

Transporter OAPT1B1 und OATP1B3 sowie NTCP bei obstruktiven biliären

Erkrankungen sein. Diese Hypothese sollte prospektiv an einem homogenen

Patientenkollektiv überprüft werden.

Aus Untersuchungen von Leberbiopsien ergab sich bereits, dass die Expression der

Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 in Patienten mit primär biliärer

Zirrhose [46], cholestatisch alkoholischer Hepatitis [47] oder Hepatitis C-assoziierter

Leberzirrhose [48] reduziert ist. Es konnte gezeigt werden, dass die hepatische

Parenchymanreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA bei Bestehen chronischer

Lebererkrankungen mit dem Verschwinden des Indocyaningrüns aus dem Blut

korreliert [48 - 50]. Die Elimination des Indocyaningrüns hängt ausschließlich von der

Expression von OATP1B1 und OATP1B3 ab [51].


37

Die Leberanreicherung bei Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkter MRT bietet somit die

Möglichkeit, die Funktion dieser hepatischen Transportproteine zu visualisieren. Um

zu prüfen, ob mit Hilfe dieses Verfahrens quantitative Informationen über die

Leberfunktion zu gewinnen sind, sind jedoch noch weitere Studien notwendig.

Die für die hepatozelluläre Aufnahme und Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA

verantwortlichen Membranproteine sind auch zuständig für den Transport

verschiedener Arzneistoffe über die Zellmembran. Transportsysteme können die

Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung von Arzneistoffen beeinflussen. Durch

Alterationen der jeweiligen Membranproteine kann also die pharmakologische

Wirkung entscheidend verändert werden.

Wirkung und Nebenwirkung eines Medikamentes sind von der Verfügbarkeit am

Zielort abhängig. Um an das gewünschte Ziel zu gelangen, ist ein Arzneistoff auf

diverse Transportmechanismen angewiesen. Diese sind beim Menschen bisher

wenig bekannt, da zelluläre Vorgänge in vivo sich einer direkten Beobachtung

entziehen und eine Messung der Arzneistoffkonzentration am Wirkort beim

Menschen nicht möglich ist. Durch den Einsatz gewebsspezifischer Kontrastmittel in

Kombination mit bildgebenden Verfahren ist jedoch eine Visualisierung und

Charakterisierung möglich, wenn die Transportsysteme für die zelluläre Aufnahme

und Ausscheidung bekannt sind. Aufgrund der selektiven Aufnahme durch intakte

Hepatozyten ist Gadolinium-EOB-DTPA für solche Untersuchungen an der Leber

besonders geeignet. Mit Hilfe der MRT kann der Weg vom Applikationsort bis zum

Ziel durch eine darstellbare Anreicherung nachvollzogen werden. Somit kann

Gadolinium-EOB-DTPA neben der Bildgebung auch eine funktionelle Diagnostik zur

Evalution der Transportleistung der beteiligten Membranproteine ermöglichen. Die

Anreicherung im Leberparenchym und die biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-

DTPA stünden damit stellvertretend für die hepatische Aufnahme- und

Ausscheidungsfunktion.

Die Signalintensität in der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten MRT könnte ein

Surrogat für die Leistung der hepatischen Transporter sein. Gadolinium-EOB-DTPA

könnte so auch als Modell für die Erforschung des Verhaltens von Arzneimitteln,

welche auf die selben Transporter angewiesen sind, genutzt werden.


38

Studien über die klinische Relevanz von Arzneimittelinteraktionen in der

hepatozellulären Aufnahme und Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA beim

Menschen stehen noch aus. Im Tierversuch mit Ratten zeigte sich bereits, dass die

hepatische Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA bei Gabe von Rifampicin

reduziert ist [52]. Diese Substanz ist ein Inhibitor der OATP-Aufnahmetransporter.

Daher ist anzunehmen, dass auch beim Menschen Hemmstoffe der Gadolinium-

EOB-DTPA-Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 die hepatische

Anreicherung beeinträchtigen. Dazu gehören neben Rifampicin in der klinischen

Routine häufig verabreichte Substanzen wie z. B. Cyclosporin, Atorvastatin und

Paclitaxel. Auch der Genuss von Grapefruitsaft bewirkt durch den Inhaltsstoff

Hyperforin eine Inhibition der OATP [53, 54].

Weiterhin zeigten Higaki et al., dass die Kontrastmittelanreicherung des

Leberparenchyms durch diverse klinische Parameter beeinflusst wird. Insbesondere

fanden sie eine negative Korrelation zwischen einem erhöhten Bilirubinwert in

Patienten und der hepatobiliären Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA [55].

Somit ist die Leberanreicherung möglicherweise durch Bestimmung des Bilirubins

vorhersagbar. Erhöhtes Gesamtbilirubin im Serum ist ein typischer Laborbefund bei

cholestatischen Erkrankungen.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie von Reiner et al. ergab, dass die Gadolinium-

EOB-DTPA-verstärkte MRT-Cholangiographie die diagnostische Genauigkeit bei der

Beurteilung von Gallenwegsobstruktionen verbessert. In die Studie eingeschlossen

waren Patienten mit Serumbilirubinwerten unter 5 mg/dl (85 μmol/l). Es zeigte sich

eine reduzierte oder fehlende biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA in der

hepatobiliären Phase bei 6 von 40 Untersuchungen. Die Autoren nahmen an, die

biliäre Ausscheidung von Gadolinium-EOB-DTPA könnte durch die Leberfunktion

und das Ausmaß der Obstruktion beeinflusst werden [56].

In der vorliegenden Studie wurde keine Korrelation zwischen der mittleren

Kontrastmittelanreicherung der Gallenwege in der hepatobiliären Phase (als

Ausdruck der biliären Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA) und der Höhe des

Serumbilirubinwertes gefunden (Korrelationskoeffizient r = 0,08; p = 0,726).


39

Auch ein Zusammenhang zwischen der mittleren biliären Kontrastmittelanreicherung

und den Serumwerten der Leberenzyme wie Alanin-Aminotransferase (ALAT,

r = -0,182; p = 0,430), Aspartat-Aminotransferase (ASAT, r = -0,182; p = 0,455) und

γ-Glutamyltransferase (r = -0,159; p = 0,502) konnte nicht gezeigt werden.

Allerdings war die Studienpopulation zu heterogen um eine Korrelation zwischen

biliärer Ausscheidung von Gadolinium-EOB-DTPA und der Höhe der Serumwerte

des Bilirubins oder der Leberenzyme bestätigen zu können, da kein einheitliches

Delay für die hepatobiliären Phasen bestand und die Untersuchungen in

verschiedenen Magnetresonanztomographen stattfanden. Daher sollte eine mögliche

Korrelation im Rahmen einer prospektiven Studie weitergehend geprüft werden.

Einige Limitationen dieser Studie müssen erwähnt werden.

Zuerst ist zu berücksichtigen, dass das Delay zur Akquisition der hepatobiliären

Phase bei Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkter Leber-MRT zu kurz gewesen sein

könnte, um die Gallengangsexkretion bei allen Untersuchten zu erfassen und auch

zu quantifizieren. Möglicherweise tritt eine suffiziente Kontrastmittelanreicherung

auch bei cholestatischen Patienten nach einer längeren Wartezeit auf. Allerdings war

das Ziel der vorliegenden Studie, die biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA in

der klinisch praktikablen Routine-Untersuchungssituation innerhalb eines begrenzten

Zeitfensters zu analysieren.

Van Kessel et al. folgerten aus ihren Studien, ein Delay von 10 Minuten sei bei dieser

Untersuchung zur Detektion von Leberläsionen ausreichend und definierten dies als

Minimum zur Akqurierung der hepatobiliären Phase [57]. Wir fanden bei unserer

Kontrollgruppe aus gesunden Probanden ebenfalls ein 10-minütiges Delay zur

Erreichung einer für die Diagnostik adäquaten Anreicherung der Gallengänge

angemessen, vergleiche Abbildung 3.

Weitere Limitationen dieser Studie bestehen in der kleinen Zahl der

Studienpopulation mit 23 Patienten und 10 gesunden Probanden sowie den

Altersunterschieden zwischen den cholestatischen Patienten (Altersdurchschnitt

66 Jahre) und den freiwilligen Teilnehmern der Kontrollgruppe (Altersdurchschnitt

25,5 Jahre), vergleiche Tabelle 1 und 2.


40

Auch das retrospektive Studiendesign stellt einen limitierenden Faktor dar.

Weiterhin ist zu erwähnen, dass Modifikationen der MRT-Sequenzen in der

vorliegenden Studie nicht möglich waren. Die Magnetresonanztomographien der

Patienten erfolgten mit verschiedenen Geräten und es wurde kein einheitliches

Untersuchungsprotokoll verwendet.

Die Hypothese, dass die biliäre Exkretion von Gadolinium-EOB-DTPA bei

Vorhandensein chronisch obstruktiver Erkrankungen des Gallensystems reduziert ist,

bedarf einer weitergehenden Prüfung im Kontext einer prospektiven Studie mit

Anwendung eines einheitlichen standardisierten MRT-Protokolls. Es sind zusätzliche

Untersuchungen nötig, um eine ABCC2-Defizienz bei Menschen mit Cholestase

und eine dadurch bedingte reduzierte Anreicherung von Gadolinium-EOB-

DTPA in den Gallenwegen zu bestätigen. Da auch von chronischen

Leberparenchymerkrankungen, wie beispielsweise einer Zirrhose, bekannt ist, dass

sie die hepatische Aufnahme von Gadolinium-EOB-DTPA beeinflussen, sollten

Patienten mit derartigen Pathologien von einer solchen Studie ausgeschlossen

werden [58]. Dies war in diesem Fall aufgrund des Studiendesigns nicht möglich.

Schlussfolgerung: Die Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkte MRT-Cholangiographie

bewirkt bei Gesunden durch die biliäre Exkretion des Kontrastmittels über den

spezifischen Transporter ABCC2 eine Visualisierung der Gallengänge. Theoretisch

ermöglicht dieser Mechanismus auch bei Patienten mit Gallenwegspathologien eine

elegante non-invasive Diagnostik. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen allerdings,

dass bei Patienten mit einer Cholestase die biliäre Anreicherung insuffizient ist oder

sogar gänzlich ausbleibt. Als Ursache ist eine bereits in der Literatur beschriebene

Herabregulation der verantwortlichen Efflux-Transporter bei bestehender Cholestase

anzunehmen. Dadurch sollte der klinische Einsatz der MRT-Cholangiographie mit

Gadolinium-EOB-DTPA bei Patienten mit obstruktiven Gallenwegsveränderungen

kritisch diskutiert werden. Dennoch ist eine weitere prospektive Studie nötig, um zu

prüfen, ob die reduzierte biliäre Exkretion von Gadolium-EOB-DTPA nach einem

längeren Zeitintervall Rückschlüsse auf die Transporterfunktion zulässt und somit

eine funktionelle Leberbildgebung ermöglicht.


41

5. Zusammenfassung

Zielstellung: Untersuchung der Durchführbarkeit der Gadolinium-EOB-DTPA-

verstärkten Magnetresonanz (MRT)-Cholangiographie bei Patienten mit chronisch

obstruktiven cholestatischen Erkrankungen der Gallenwege in der klinischen

Untersuchungsroutine.

Material und Methoden: In die retrospektive Studie eingeschlossen waren 23

Patienten mit Gallengangsdilatationen und 10 gesunde Probanden, welche jeweils

zuvor eine Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkte MRT der Leber durchlaufen hatten.

Gadolinium-EOB-DTPA wurde in einer einmaligen Bolusinjektion in der

Standardkonzentration von 0,025 mmol/kg/Körpergewicht Gadoliniumkonzentration

(0,1 ml/kg/KG) appliziert. Eine Region of Interest (ROI)-basierte Messung der

mittleren Anreicherung der dilatierten Gallengänge der Patienten und des Ductus

choledochus in der Kontrollgruppe erfolgte für die nativen Serien sowie für die

hepatobiliären Phasen nach der Kontrastmittelapplikation.

Ergebnisse: Es erfolgte der direkte Vergleich der mittleren

Kontrastmittelanreicherung der Gallengänge während der hepatobiliären Phasen

innerhalb des in der klinischen Untersuchungsroutine verfügbaren Zeitfensters

zwischen gesunden Probanden (4,7 ± 2,2 arbitrary units (au)) und Patienten mit

Gallenwegsdilatationen (0,1 ± 0,3 au). Dabei zeigte sich eine signifikant geringere

oder gänzlich fehlende Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA in dilatierten

Gallenwegen (p = 0,001).

Schlussfolgerung: Die klinische Standard MRT-Cholangiographie mit Gadolinium-

EOB-DTPA als Kontrastmittel ist keine geeignete Technik zur Beurteilung des

Gallensystems bei Cholestase, aufgrund einer veränderten biliären Exkretion von

Gadolinium-EOB-DTPA bei Patienten mit chronisch obstruktiven biliären

Erkrankungen.


42

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7. Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: 6

Lokalisation und Transportrichtung der wichtigsten Membranproteine

der Hepatozyten - modifiziert nach Giacomini et al. 2010 [11]

Abbildung 2: 9

Chemische Strukturformel von Gadolinium-EOB-DTPA

(Primovist®, Bayer HealthCare AG, Berlin, Deutschland)

Abbildung 3: 23

Coronare MRT-Schichten vor und 10, 20 sowie 60 Minuten nach Injektion

von Gadolinium-EOB-DTPA beim Gesunden

Abbildung 4: 24

Mittlere Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA in den

Gallengängen bei Gesunden zu definierten Zeitpunkten nach der

Kontrastmittelinjektion während diagnostischer MRT des Oberbauches

- modifiziert nach Kühn et al. 2014 [29]

Abbildung 5: 26

Verteilungsmuster der Ursachen der Cholestase im Patientenkollektiv

Abbildung 6: 27

Mittlere Anreicherung von Gadolinium-EOB-DTPA in den Gallengängen

von Patienten mit Cholestase zu willkürlichen Zeitpunkten während

diagnostischer MRT des Oberbauches - modifiziert nach Kühn et al. 2014 [29]


54

Abbildung 7: 29

Eine konventionelle MRCP ohne Kontrastmittel zeigt Dilatationen des Ductus

choledochus sowie des Ductus pancreaticus, das double-duct-sign, bedingt

durch ein Pankreaskopfkarzinom.

Während Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkter MRT zeigt sich keine

Anreicherung der dilatierten Gallengänge bis 23 Minuten nach Bolusinjektion.

Abbildung 8: 29

Cholestatische Gallenwege im rechten Leberlappen bei ausgedehntem

Cholangiozellulärem Karzinom.

Die Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkte Leber-MRT 30 Minuten nach

Bolusinjektion demonstriert eine Kontrastmittelausscheidung in die

nichterweiterten Gallengänge, jedoch keine Exkretion in die dilatierten

Gallengänge.


55

8. Abkürzungsverzeichnis

μmol Mikromol

3D dreidimensional

ABC ATP-binding cassette (Membrantransporterfamilie)

ALAT, ASAT Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase

ATP Adenosintriphosphat

au arbitrary unit

cm2 Quadratzentimeter

DTPA Diethyltriamin-Pentaessigsäure

EHBR Eisai hyperbilirubinemic rats

EOB Ethoxybenzyl

ERC endoskopisch retrograde Cholangiographie

GRE Gradienten-Echo-Sequenz

GY/TR- Groningen yellow/transportdefiziente Ratten

HIV Humanes Immundefizienz-Virus

Hz/px Hertz pro Pixel

i. v. intravenös

kg/KG Kilogramm/Körpergewicht

KM Kontrastmittel

LAP Leucinaminopeptidase

M mean (Mittelwert)

MDR Multidrug-resistance Protein

ME mean enhancement

MELD Model for end-stage liver disease

mg/dl Milligramm pro Deziliter


56

Min Minuten

MIP Maximum Intensitäts-Projektion

ml Milliliter

mm Millimeter

mmol/l Millimol pro Liter

ms Millisekunden

MRCP Magnetresonanz-Cholangio-Pankreatikographie

MRP Multidrug-resistance-associated Protein

MRT Magnetresonanztomographie

n Anzahl

Na+/K+-ATPase Adenosintriphosphat-abhängige Natrium-Kalium-Pumpe

NTCP Natrium-Taurocholat-Cotransport-Polypeptid

OAT organische Anionen-Transporter

OATP organische Anionen-Transportpolypeptide

p Signifikanzkoeffizient

PTC perkutane transhepatische Cholangiographie

r Korrelationskoeffizient

ROI Region of Interest

sec Sekunde

SD Standardabweichung

SI Signalintensität

T Tesla

TE Echozeit

TR Repetitionszeit

VIBE Volume Interpolated Breathhold Examination

Z. n. Zustand nach


57

9. Publikation der Originalarbeit

Die Ergebnisse dieser Arbeit sind bereits erfolgreich veröffentlicht worden.

Kühn JP, Spoerl M, Nassif A, Mester M, Weitschies W, Siegmund W, Hosten N, Mensel B.

Feasibility of gadoxetate disodium-enhanced MR cholangiography in chronic

cholestatic biliary disease.

Clin Radiol. 2014; 69 (10): 1027-33. doi: 10.1016/j.crad.2014.05.009.

Epub 2014 Jun 21.


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10. Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbstständig verfasst und

keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.

Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen

wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden.

Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und

dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.

Greifswald, den___________ __________________

Mariann Mester


59

11. Danksagung

Herzlich bedanken möchte ich mich bei Herrn Professor Dr. med. N. Hosten, Direktor

des Instituts für diagnostische Radiologie und Neuroradiologie an der

Universitätsmedizin Greifswald, für seine freundliche Unterstützung und die

Möglichkeit, in seinem Institut zu promovieren.

Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Professor Dr. med. J.-P. Kühn für die

Überlassung des Promotionsthemas, seine richtungsweisenden Vorgaben bei der

Erstellung der Doktorarbeit und seine große Unterstützung bei entstandenen Fragen

und Problemen. Er opferte einen großen Teil seiner Zeit, um mir mit kompetenten

und hilfreichen Ratschlägen zur Seite zu stehen. Sein enormer Einsatz machte die

Bewältigung dieses Themas möglich.

Weiterhin bedanke ich mich bei allen Mitarbeitern der Universitätsmedizin

Greifswald, welche bei der Datenerhebung und der Publikation des Themas

mitwirkten. Den MTRA und Ärzten des Instituts für Radiologie gilt mein Dank für ihre

Hilfsbereitschaft und ihr Interesse an dieser Doktorarbeit.

Familie, Freunden und Bekannten, die mich während dieser Zeit begleitet haben,

danke ich herzlich für ihren Rückhalt und ihr Verständnis.

Documents

Durchführbarkeit der Gadolinium-EOB-DTPA-verstärkten MRT ... · Gewebe, dem Ikterus, mit Gelbfärbung der Skleren und später auch der Epidermis. Überschüssiges Cholesterin wird