卒業論文

ルイス酸による炭素–フッ素結合活性化を

利用した Nazarov 型環化反応

理工学群 化学類

指導教員 市川 淳士

氏 名 樋田源太郎

学籍番号 201510944

目次

第一章 序論 1

第二章 ルイス酸による炭素–フッ素結合活性化を利用した Nazarov 型環化反応

第一節 3,3-ジフルオロ-1,4-ジエンの調製 9

第二節 反応条件の検討 13

第三節 基質一般性の検討 15

第三章 総括 16

第四章 実験項 17

謝辞 19

第一章 序論

電子環状反応の一つである Nazarov 環化は、炭素–炭素結合の形成を含む五員環構築法で

あり、合成化学的に重要な反応の一つである。この反応では、ジビニルケトンとルイス酸ま

たはブレンステッド酸との反応によって生じるペンタジエニルカチオン中間体から、電子

環状反応による五員環形成が起こり、続く脱プロトンを経てシクロペンテノンが生成する

(Scheme 1)。

Nazarov 環化は、シクロペンテノン骨格の構築において非常に有用な反応であり、天然物

合成にも多く利用されている。例えば、神経成長促進作用を有する Scabronine G やヒメユズ

リハ由来のアルカロイドの全合成においても、Nazarov 環化により炭素五員環骨格が構築さ

れている (式 1,2)[1,2]。

この外にも、シクロペンテノン骨格は生理活性物質中に多く含まれる (Figure 1)[3]。例え

ば、抗生物質である Cryptosporiopsin、Dehydropentenomycin、抗腫瘍活性物質である

Prostaglandin J2は、シクロペンテノン骨格を持つ生理活性物質である。

Nazarov 環化は一般に、生成物に含まれる二重結合の位置制御が難しく、その形成位置は

生成物であるシクロペンテノンの熱力学的安定性に依存する。これに対し当研究室では、フ

ッ素の性質を利用した位置選択的な Nazarov 環化を達成している。たとえば、ジビニルケト

ンの位にフッ素置換基を導入することで、フッ素の-カルボカチオン安定化効果 (Figure

2)により安定化されたカチオン中間体を経て、単一のシクロペンテノンのみを得ることに成

功している (式 3)[4]。また、2,2-ジフルオロジビニルケトンに対し、等モル量のトリフルオ

ロメタンスルホン酸トリメチルシリルを作用させると、電子環状反応によりシクロペンテ

ニルカチオンが生じる (式 4)。ここで、フッ素は位のカルボカチオンを不安定化するため、

正電荷は主として位に存在しており、脱プロトンを経てフッ化ビニル型のシクロペンテノ

ンが選択的に生成する[4]。

筆者は、ジビニルケトンにおけるカルボニル基をジフルオロメチレン基に変更しても、同

様の電子環状反応が進行すると考えた。すなわち、当研究室で報告しているフッ素の脱離を

経由するカルボカチオン発生法 (式 5)[5]を利用すれば、酸によるフッ化物イオンの引き抜き

によってシクロペンタジエニルカチオン中間体を生じ、同様の環化反応が進行すると考え

た (Scheme 2)。

Scheme 2. 本反応

本研究では、3,3-ジフルオロ-1,4-ジエンを環化前駆体とし、Nazaraov 型環化によって、2-

フルオロシクロペンタジエン類の合成を目指した。環化前駆体の調製と環化の検討につい

て、第二章で詳細を述べる。

参考文献

1) a) Trost, B. M. Chem. Soc. Rev. 1982, 11, 141.; b) Heasley, B. Curr. Org. Chem. 2014, 18, 641.

2) Waters, S.; Tian, Y.; Li, Y.; Danishefsky, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13514.

3) Shvartsbart, A.; Smith, A. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3510.

4) Fuchibe, K.; Takayama, R.; Yokoyama, T.; Ichikawa, J. Chem. Eur. J. 2017, 23, 2831.

5) Fuchibe, K.; Hatta, H.; Oh, K.; Oki, R.; Ichikawa, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 5890.

第二章 ルイス酸による炭素–フッ素結合活性化を利用した Nazarov 型環化反応

第一節 3,3-ジフルオロ-1,4-ジエンの調製

筆者はまず、環化前駆体となる 3,3-ジフルオロ-1,4-ジエンの調製経路を検討した。3,3-ジ

フルオロ-1,4-ジエン 7 は、ジフルオロホモアリルアルコール 4 の酸化によって得られる 3,3-

ジフルオロ-1-エン-4-オン 6 のメチレン化によって調製できると考えた。また、ジフルオロ

ホモアリルアルコール 4 はブロモジフルオロアセトフェノン 2 をメチレン化して得られる

ブロモジフルオロプロペン 3 を有機亜鉛反応剤に変換して、アルデヒド 5 に作用させるこ

とで調製できる。さらに、ブロモジフルオロアセトフェノン 2 は、ブロモジフルオロ酢酸エ

チルに対し有機マグネシウム反応剤を作用させることで調製できると考えた (Scheme 3)。

Scheme 3. 3,3-ジフルオロ-1,4-ジエン 7 の合成戦略

実際に、ブロモジフルオロ酢酸エチル 1 を出発物質とし、3,3-ジフルオロ-1,4-ジエンの調

製を試みた (Scheme 4)。ブロモジフルオロ酢酸エチル 1 に対し、フェニルマグネシウム反

応剤を作用させたところ、ブロモジフルオロアセトフェノン 2 が 90%の収率で得られた。2

に対してリンイリドを作用させたところ、ブロモジフルオロプロペン 3 が 65%の収率で得

られた。さらに、3 を金属亜鉛によって亜鉛反応剤とし、ベンズアルデヒド (5a) に作用さ

せたところ、2,2-ジフルオロホモアリルアルコール 4a を 88%の収率で得た。得られた 4a を

酸化マンガン(IV)で酸化すると、2,2-ジフルオロ-3-エン-1-オン 6a をほぼ定量的に与えた。

これに再びリンイリドを作用させてメチレン化することで、環化前駆体である 3,3-ジフルオ

ロ-1,4-ジエン 7a を 66%の収率で得た。

Scheme 4. 3,3-ジフルオロ-1,4-ジエン 7a の調製

次に、様々な環化前駆体の調製のため、ブロモジフルオロプロペン 3 を有機亜鉛反応剤に

変換して、種々のアルデヒド 5 に作用させ、2,2-ジフルオロホモアリルアルコール 4 を合成

した (Table 1)。p-アニスアルデヒド (5b) や p-トルアルデヒド (5c) を求電子剤として用い

た場合、高収率で 2,2-ジフルオロホモアリルアルコール 4b および 4c が得られた。p-クロロ

ベンズアルデヒドを求電子剤として用いた場合も、中程度の収率ながら 2,2-ジフルオロホモ

アリルアルコール 4d を得た。また、ペンタナール (5e)、イソブチルアルデヒド (5f)および

ピバルアルデヒド (5g) といった脂肪族アルデヒドを用いた場合も、良好な収率で 2,2-ジフ

ルオロホモアリルアルコール 4e、4f および 4g を得ることができた。

Table 1. 2,2-ジフルオロホモアリルアルコール 4 の合成

次に、得られた 2,2-ジフルオロホモアリルアルコ―ル 4 のうち、ヒドロキシ基の位にア

リール基が置換したものに対して酸化マンガン(IV)を作用させることで、2,2-ジフルオロ-3-

エン-1-オン 6a–6d を良好な収率で得た。また、ヒドロキシ基の位にアルキル基が置換した

アルコールに対しては、ピリジン–無水クロム酸錯体で酸化し、高収率でジフルオロエノン

6e–6g を得た。さらに、得られた不飽和ケトン 6 に対し、リンイリドを作用させることで、

中程度の収率で環化前駆体である 3,3-ジフルオロ-1,4-ジエン 7 を得た (Scheme 5)。

Scheme 5. 環化前駆体の調製

第二節 反応条件の検討

両ビニル位にフェニル基を有する 3,3-ジフルオロ-1,4-ジエン 7a をモデル基質とし、本反

応の反応条件を検討した。初めに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (HFIP) 中

で、3,3-ジフルオロ-1,4-ジエン 7a に対して 0.5 倍モル量のルイス酸またはブレンステッド酸

を作用させ、酸の検討を行った (Table 2)。

ブレンステッド酸としてトリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸または

フルオロスルホン酸を作用させた (Entries 1–4)。トリフルオロメタンスルホン酸を作用させ

た場合に、7%の収率で目的の環化体 8a を観測した。また、ルイス酸として、ZrF4、TiF4、

EtAlCl2、SbF5を作用させたところ、8a は得られなかった (Entries 5–8)。しかし、BF3･OEt2

を用いたところ、8a が 19%の収率で得られたため、これを最適な酸とした (Entry 9)。

本反応は、進行とともに反応系中でフッ化水素が発生する。したがって、フッ化水素と BF3

の反応により強酸である HBF4の発生が想定される。そこで、3-ジフルオロ-1,4-ジエン 7a を

モデル基質とし、フッ化水素のトラップ剤として金属添加物の検討を行った (Table 3)。

モデル基質 7a に対し、HFIP 中で 0.5 倍モル量の BF3･OEt2、金属添加物として等モル量の

MgO, CuO, TiO2, ZrO2,または Al2O3を作用させた (Entries 1–5)。Al2O3を作用させた場合に、

物質収支が特に良かったため、これを最適な金属添加物とした。また、0.5 倍モル量の Al2O3

を添加し室温で攪拌したところ、7a が完全に消費され、8a が 56%とより良い収率で得られ

た。したがって、HFIP 中で 0.5 倍モル量の BF3･OEt2および 0.5 倍モル量の Al2O3を作用さ

せ、室温で 30 分攪拌する条件を本反応の最適条件とした。

第三節 基質一般性の検討

第二節で決定した最適条件を用いて、基質一般性の検討を行った。調製した種々の 3,3-ジ

フルオロ-1,4-ジエン 7 に対して、0.5 倍モル量の BF3･OEt2および 0.5 倍モル量の Al2O3を作

用させ、室温で 30 分攪拌した。

異なるアリール基が非対称に置換した基質 7b–7d についても、環化検討を行った。p-メト

キシフェニル基を有する 7bおよび電子求引基である p-クロロフェニル基を有する 7dでは、

8b は全く得られず、8d はごく低収率で得られた。しかし、p-トリル基が置換した 7c では、

位置異性体が生成したものの 8c が 30%の収率で得られた。第一級アルキル基が置換した 7e

では位置異性体が生成したものの、第二級、第三級アルキル基が置換した 7f、7g では、環

化体 8f、8g を単一の異性体として良好な収率で与えた。

第三章 総括

筆者は、HFIP 中で 0.5 倍モル量の BF3･OEt2及び 0.5 倍モル量の Al2O3を作用させること

で、酸によるフッ化物イオンの引き抜きによって生じるペンタジエニルカチオン中間体を

経た Nazarov 型の環化により、2-フルオロシクロペンタジエン 8 の合成を達成した。このよ

うに筆者は、合成が困難であったフッ素置換シクロペンタジエンの新規合成法を確立した。

また、得られたフッ素置換シクロペンタジエンは、合成中間体や重合触媒の配位子としての

利用が期待される。

第四章 実験項

IR spectra were recorded on a Horiba FT-300S spectrometer by the attenuated total reflectance

(ATR method). NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 500 spectrometer at 500 MHz (1H

NMR), at 126 MHz (13C NMR), and at 470 MHz (19F NMR). Chemical shifts were given in ppm

relative to internal Me4Si (for 1H NMR: δ= 0.00), CDCl3 (for 13C NMR: δ = 77.0), and C6F6 (for 19F

NMR: δ = 0.0). Mass spectra were measured on a JEOL JMS-T100GCV spectrometer.

Column chromatography was conducted on silica gel (Silica Gel 60 N, Kanto Chemical Co., Inc.).

Tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, and dichloromethane were dried by a solvent-purification

system (GlassContour) equipped with columns of activated alumina followed by a column of Q-5

scavenger (Engelhard).

Synthesis of 2,2-difluorohomoallylic alcohols 4

To the mixture of aldehyde 5 (1.1 mmol) and zinc powder activated with aq. HCl (2.0 mmol) in

THF (1 mL) was added a THF (1 mL) solution of 3-bromo-3,3-difluoropropene 3 (1.0 mmol) at 0 °C

over 30 min. Then the reaction mixture was warmed to room temperature, and stirred at the same

temperature for 5 h. The reaction was quenched with 2 M aq. HCl. Organic materials were extracted

with CH2Cl2 three times. The combined extracts were washed with brine and dried over Na2SO4. After

removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column

chromatography (hexane/EtOAc = 10/1) to give 2,2-difluorohomoallilic alcohol 4.

Synthesis of 2,2-difluoro-3-ene-1-ones 6

To the mixture of 2,2-difluorohomoalilic alcohol 4 (1.0 mmol) in 1,2-dichloroethane (6 mL) was

added manganese dioxide (10 mmol) or pyridine–chromic anhydride complex (6.0 mmol) at room

temperature. Then the reaction mixture was warmed to 70 °C, and stirred at the same temperature for

12 h. The reaction mixture was filtrated through a pad of celite. After removal of the solvent under

reduced pressure, the residue was purified by silica gel column gel chromatography (hexane/EtOAc =

10:1) to give 2,2-difluoro-3-ene-1-one 6.

Synthesis of 3,3-difluoro-1,4-dienes 7

To a THF (60 mL) solution of methyltriphenylphosphonium bromide (14 mmol) was slowly added

NaHMDS (1.9 M in THF, 14 mmol) at –78 °C over 0.5 h. After stirring at the same temperature for 1

h, the reaction mixture was warmed to 0 °C. After stirring at the same temperature another 1 h, a THF

(10 mL) solution of 2,2-difluoro-3-ene-1-one 6 (10 mmol) was then added slowly to the reaction

mixture at 0 °C over 0.5 h. After stirring at room temperature for 1 h, the reaction was quenched 2 M

aq. HCl. Organic materials were extracted with Et2O three times. The combined extracts were washed

with brine and dried over Na2SO4. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue

was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give 3,3-difluoro-1,4-diene 7.

Synthesis of 2-fluorocyclopentadienes 8

To the mixture of 3,3-difluoro-1,4-diene 7 (0.05 mmol) and aluminum oxide (0.025 mmol) in

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (0.5 mL) was added BF3･OEt2 (0.025 mmol) at room temperature.

After stirring at same temperature for 30 min, the reaction was quenched with triethylamine.

3,3-Difluoro-2,4-diphenylpent-1,4-diene (7a)

7a

IR (neat): ν~ = 3056, 1495, 1144, 1024, 933, 773, 694, 617, 536 cm−1.

1H NMR: 5.54 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 5.75 (td, J = 1.7 Hz, JHF = 0.7 Hz, 2H), 7.25–7.32 (m, 10H)

13C NMR: 119.9 (t, JCF = 246 Hz), 119.9 (t, JCF = 8 Hz), 128.05, 128.09, 128.13, 136.4, 144.2 (JCF

= 24 Hz)

19F NMR: 71.4 (s)

HRMS (EI+): Calcd for C17H14F2 [M]+ 256.1064, Found: 256.1072

3,3-Difluoro-2-(4’-metoxyphenyl)-4-phenylpent-1,4-diene (7b)

7b

IR (neat): ν~ = 3057, 2837,1608, 1511, 1284, 1248 cm−1.

1H NMR: 3.00 (s, 3H), 5.50 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 5.68 (td, JHF = 1.5 Hz, J =

0.5 Hz, 1H), 5.75 (td, JHF = 1.5 Hz, J = 0.5 Hz), 7.24–7.33 (m, 9H)

13C NMR: 55.2, 113.5, 118.7 (t, JCF = 8 Hz), 119.8 (t, JCF = 8 Hz), 120.0 (t, JCF = 244 Hz), 128.03,

128.05, 128.1, 129.3, 133.7, 133.8, 143.5 (t, JCF = 25 Hz), 144.3 (t, JCF = 25 Hz), 159.5

19F NMR: 71.3 (s)

HRMS (EI+): Calcd for C18H16F2O1 [M]+ 286.1169, Found: 286.1166

3,3-Difluoro-2-(4’-methylphenyl)-4-phenyl-1,4-diene (7c)

7c

IR (neat): ν~ = 3055, 3030, 2920, 2866, 2360, 1495, 1444, 1396, 1300 cm−1.

1H NMR: 2.33 (s, 3H), 5.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.71 (td, JCF = 1.3 Hz, J =

0.6 Hz, 2H), 7.08–7.31 (m, 9H)

13C NMR: 21.1, 119.2 (t, JCF = 8 Hz), 119.8 (t, JCF = 8 Hz), 119.9 (t, JCF = 119.9 Hz), 127.95, 128.00,

128.02, 128.11, 128.75, 133.5, 136.4, 137.9, 144.0 (t, JCF = 25 Hz), 144.2 (t, JCF = 25 Hz)

19F NMR: 71.4 (s)

3,3-Difluoro-5-methyl-4-methylidene-2-phenylhex-1-ene (7f)

7f

IR (neat): ν~ = 2966, 2875, 1496, 1464, 1400, 1251, 1136, 1099 cm−1.

1H NMR: 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 2.45 (d, J = Hz, 1H), 5.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.45 (td, JHF =

2.1 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 5.61 (td, JHF = 1.2 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 5.77 (td, JHF = 1.2 Hz, J = 0.7 Hz),

7.29-7.40 (m, 5H)

13C NMR: 23.3, 28.2 (t, JCF = 2 Hz), 114.6 (t, JCF = 8 Hz), 119.0 (t, JCF = 8 Hz), 121.2 (t, JCF = 244

Hz), 128.07, 128.09, 128.10, 136.7, 144.4 (t, JCF = 24 Hz), 150.5 (t, JCF = 24 Hz)

19F NMR: 67.8 (s)

3,3-Difluoro-5,5-dimethyl-4-methylidene-2-phenylhex-1-ene (7g)

7g

IR (neat): ν~ = 2962, 2910, 2873, 1495, 1389, 1363, 1134, 1105 cm−1.

1H NMR: 1.19 (s, 9H), 5.39 (dt, J = 5.5 Hz, JHF = 2.1 Hz, 2H), 5.60 (td, JHF = 1.2 Hz, J = 0.7 Hz,

1H), 5.74 (td, JHF = 1.2 Hz, J = 0.7 Hz, 1H), 7.30–7.55 (m, 5H)

19F NMR: 75.5 (s)

2-Fluoro-1,3-diphenylcyclopent-1,3-diene (8a)

8a:

19F NMR: (td, J = 6 Hz, J = 6 Hz)

2-Fluoro-1-(1-methylethyl) -3-phenylcyclopent-1,3-diene (8f)

8f

19F NMR: 34.4 (td, J = 6 Hz, J = 6 Hz)

2-Fluoro-1-(1,1-dimethylethyl)-3-phenylcyclopent-1,3-diene (8g)

8g

19F NMR: 40.9 (dt, J = 7 Hz, J = 6 Hz)

謝辞

本研究を進めるに当たり有益かつ熱心なご指導ご鞭撻を賜り、本学教授 市川 淳士先生に

心から御礼申し上げます。

本研究を行うに当たり、直接ご指導を賜り、度重なる遅刻にも私を見捨てず、適切な助言に

よって研究を支えてくださいました、本学助教授 藤田 健志 博士に厚く御礼申し上げま

す。

本研究を進めるうえで数々の有益なご助言を頂き、いつも温かい目で私達を見守ってくだ

さいました、本学准教授 渕辺 耕平 博士に心から感謝致します。

本研究を行う上で、時に懇切丁寧に、時に放任なメリハリのあるご指導をくださいました、

森岡 龍太郎 博士に心から感謝の意を表します。

私の卒業要件を満たすため、温かく見守り、数々の助言をくださいました、菱田 真史助教

と坂口 綾准教授に衷心より御礼申し上げます。

研究生活の楽しさや厳しさを共に分かち合い、支えあった先輩、同期の皆様に深く感謝いた

します。

昼食の際、いつも変わらぬクオリティで美味しい刀削麺と円卓を提供してくださいました、

刀削麺 XI’AN 筑波大学店の皆様に厚く御礼申し上げます。

ハンバーガーファイトの際は、膨大な量のハンバーガーの注文にも対応していただき、い

つも健康的な食事を提供してくださいました、マクドナルド つくば大曽根店の皆様に心

より御礼申し上げます。

研究で行き詰った際、憩いの場として研究室を提供してくださいました、守橋研究室の皆様

に深く感謝いたします。

最後に、筆者の研究生活を終始援助して頂き、支えてくださいました両親、親戚の方々にこ

の上なく感謝いたします。