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E’ vecchia esperienza che attraverso i suoi errori la Natura ci offre spesso possibilità inattese di intuire i suoi segreti che sarebbero altrimenti impenetrabili
A.Loewy e C. Neuberg
Evoluzione
Selezione naturale
• Nuovi modi di sfruttare efficacemente l’ambiente
• Competizione con le altre specie
• Riprodursi con successo
Variabilitàgenetica
Diversità
La variabilità genetica causa la formazione di nuove specie
I meccanismi fondamentali che provocano variabilità genetica sono:
• Le mutazioni• La riproduzione sessuale
Le mutazioni sono variazioni della sequenza nucleotidica del DNA.
Possono essere causate da:
• errori durante la duplicazione del DNA• esposizione delle cellule ad agenti fisici o chimici (agenti mutageni)
Effetti delle mutazioni
Alterazione della funzione di una proteina
Nessun effetto sulla proteina
Un miglioramento della funzione
A1
A
A
Alterazione della funzione di una proteina
A1
A1
A
A
Nessun effetto sulla proteina
A
A1
A
Un miglioramento della funzione
A – B
A1 – B1
A2 – B2
A1 soluzione ottimaleA2 soluzione indifferente peggiore di A1
B1 soluzione letaleB2 soluzione indifferente
“Il caso e la necessità”
Cicli ripetuti di errori e prove Evoluzione
Alcune parti del genoma cambiano più facilmente di altre nel corso
dell’evoluzione
Altre, invece, sono altamente conservate e corrispondono a regioni funzionalmente
importanti di geni che codificano per proteine o per RNA essenziali
Rimangono perfettamente riconoscibili in tutte le specie viventi
e sono quelli che dobbiamo utilizzare se vogliamo ricercare relazioni di parentela
tra i diversi organismi
PROTEIN SEQUENCES ALIGNMENTPROTEIN SEQUENCES ALIGNMENT
RNA ribosomiale
Mutazioni somatiche e germinali
Le conseguenze che una mutazione genica avrà
sull’organismo dipendono:
•Da quando è cambiata la sequenza aminoacidica
della proteina;
•Dalla variazione quantitativa
• Extragenica
• Promotore
• Introni
• Siti di splicing
• Sequenza codificante
Localizzazione
Le mutazioni geniche che determinano
una variazione quantitativa o qualitativa
di una proteina possono causare la comparsa di
un fenotipo patologico
CDS
Mutazioni puntiformi
• Sostituzione (missense mutations; nonsense mutations)
• Inserzione o Delezione (frameshift mutations)
TransizioniPurina-purina o pirimidina – pirimidina
TransversioniPurina – pirimidina o pirimidina - purina
Sostituzioni
La sostituzione di un nucleotide all’interno della CDS può causare:
• La comparsa di un codone che codifica per lo stesso aminoacido;
• La comparsa di un codone che codifica per un diverso aminoacido
• La comparsa di un codone di STOP
Inserzione o Delezione
L’aggiunta o la rimozione di 1 o 2 nucleotidi provoca lo scivolamento della corretta cornice di lettura (Frameshift). Di solito si ha l’interruzione
della sintesi proteica in quanto si vengono a trovare nella nuova cornice di lettura numerosi
segnali di arresto.
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5’ UTR
3’ UTR
Effetto di alcune mutazioni sull’mRNA e sulla proteina
Mutazioni dinamiche
Espansioni di triplette
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X fragile(309550)
Frequenza: 1/4000 maschi.
Ereditarietà: Legata al cromosoma X. Malattia causata da mutazione dinamica.
Genetica: Nel 1991 è stato identificato il gene responsabile. La mutazione è caratterizzata dall’amplificazione di un tratto di DNA costituito da una specifica sequenza ripetuta (CGG). Nei soggetti normali è presente un numero di ripetizioni variabili da 6 a 55. Esistono due differenti tipi di mutazione: la premutazione (56-200) e la mutazione completa (>200). La probabilità di espansione aumenta con le dimensioni della premutazione e quindi con il passare delle generazioni (Paradosso di Sherman).
Diagnosi: La diagnosi molecolare (Southern blot) permette di individuare anche gli individui con la premutazione.
Malattia di Huntington(143100)
Frequenza: 5-10/100.000 nati vivi
Ereditarietà: autosomica dominante. Malattia causata da mutazione dinamica
Genetica: Il gene responsabile della malattia ed il suo prodotto proteico sono stati identificati. Il gene definito Intersting Transcript (IT-15), è localizzato sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3). La malattia è associata all’amplificazione patologica di una specifica sequenza ripetuta (CAG) nell’allele mutato. Nella popolazione normale la tripletta è ripetuta 10-30 volte. Nei pazienti affetti il numero di ripetizioni varia da 36 a più di 100. Un numero intermedio di espansioni 30-35 volte, è considerato una premutazione.
Diagnosi: Il test genetico si basa sulla determinazione del numero di espansione della tripletta.
Informally, the term mutation is often used to refer to a
harmful genome variation that is associated with a
specific human disease, while
the word polymorphism implies a variation that is
neither harmful nor beneficial.
However, scientists are now learning that many
polymorphisms actually do affect a person's
characteristics, though in more complex and sometimes
unexpected ways.
SNPs are very common variations scattered throughout the genome. Because they are fairly easy to measure and are also remarkably stable, being inherited from generation to generation, they have become useful as gene "markers.” If a particular SNP is located near a gene, then every time that gene is passed from parent to child, the SNP is passed on also. This enables researchers to assume that when they find the same SNP in a group of individual genomes, the associated gene is present also.
Variations Causing No Changes
Variations Causing Harmless Changes
Variations Causing Harmful Changes
Variations Causing Latent Changes
Finally, there are genetic variations that have "latent" effects. These variations, found in coding and regulatory regions, are not harmful on their own, and the change in each gene only becomes apparent under certain conditions. Such changes may eventually cause some people to be at higher risk for cancer, but only after exposure to certain environmental agents. They may also explain why one person responds to a drug treatment while another does not.
The genome of each individual contains its own pattern of SNPs.
Thus, each individual has his or her own SNP profile.
When scientists look at all the patterns from a large number of people they can organize
them into groups.
Individual SNP Profiles
SNPs occur in both coding and noncoding regions and
can cause silent, harmless, harmful, or latent effects.
SNPs can be markers for cancer.
SNPs may also be involved in the different levels of
individual cancer risk observed.
In the future, SNPs databases may be used to improve
cancer diagnosis and treatment planning.
MUTAZIONI CROMOSOMICHE
Di numero (Aneuploidie – Monosomie – Trisomie)
Di struttura(Delezioni, inserzioni, traslocazioni, inversioni)
Delezione Sindrome Fenotipo
5p- Cri du chat Pianto simile al miagolio di un gatto, diverse anomalie del viso, severo ritardo mentale
11q- Tumore di Wilms
Tumore renale
13q- Retinoblastoma Tumore dell’occhio
15q- Sindrome di Prader-Willi
Astenia ed accrescimento lento nei neonati
Obesità ed attacchi compulsivi di fame nei bambini e negli adulti
Delezioni del braccio corto del cromosoma 5
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Cromosomi acrocentrici 13, 14, 15, 21,22
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Duplicazioni o delezioni
Acquisto o Perdita di materiale genetico
Di solito comportano alterazioni fenotipiche
Inversioni o traslocazioni
Trasferimento di materiale genetico
Spesse volte non comportano alterazioni fenotipiche
ma possono causare infertilità
Disomia uniparentale
Sindrome di Prader-Willi
Sindrome di Angelman
Entrambi i cromosomi (15) sono ereditati dalla madre
Entrambi i cromosomi sono ereditati dal padre
imprinting genomico
In alcuni casi l’espressione di alcuni geni può variare secondo se sono stati ereditati per via
paterna o materna. Questa espressione differenziale viene definita “imprinting
genomico”
L’analisi delle mutazioni permette di:
• Identificare gli individui in fase presintomatica
• Individuare gli eterozigoti a rischio di trasmettere una malattia genetica
• Effettuare la diagnosi prenatale
• Comprendere le basi genetiche delle malattie complesse più comuni
