表2.7.4.4-6. 繰り返し測定値に関する混合効果モデルを用いた …...LY2189265 2.7.4 臨床的安全性 dulaglutide 表2.7.4.4-7. 繰り返し測定値に関する混合効果モデルを用いたときのベースライン、投

LY2189265 2.7.4 臨床的安全性dulaglutide

表 2.7.4.4-6. 繰り返し測定値に関する混合効果モデルを用いたときのベースライン、投

与 4、16 及び 26 週時での ABPM による 24 時間平均拡張期血圧（ITT 集団）（GBDN 試

験）

Time

Point

Placebo

(N=250)

Dula_0.75

(N=254)

Dula_1.5

(N=251)

Mean (SD)

ΔLSM

(SE) Mean (SD)

ΔLSM

(SE) Mean (SD)

ΔLSM

(SE)

Diastolic Blood Pressure (mm Hg)

Baseline 75.96 (7.79) -- 76.64 (8.38) -- 76.29 (8.39) --

Week 4 75.84 (8.13) -0.06 (0.34) 76.76 (8.15) 0.28 (0.33) 75.83 (8.03) -0.16 (0.34)

Week 16 75.07 (8.44) -0.55 (0.37) 76.23 (7.70) -0.13 (0.37) 75.69 (8.85) -0.23 (0.38)

Week 26 75.20 (7.91) -0.24 (0.39) 76.49 (8.33) -0.09 (0.38) 75.84 (8.40) 0.26 (0.40)

Abbreviations: ΔLSM = change in least squares mean from baseline within treatment group; Dula =

dulaglutide;

N = number of patients in specified treatment group; SD = standard deviation; SE = standard error.

Note: Dula_x.x refers to x.x mg dulaglutide once weekly.

Source: GBDN CSR Table GBDN.12.9.

ABPM による 24 時間平均脈拍数（ITT集団）の推移を表 2.7.4.4-7 に示す。

デュラグルチド 0.75 及び 1.5 mg投与群共に、投与 4 週時にベースラインからの統計学

的に有意な増加が認められ、投与 16 及び 26 週時まで持続した（いずれも p


表 2.7.4.4-7. 繰り返し測定値に関する混合効果モデルを用いたときのベースライン、投

与 4、16 及び 26 週時での ABPM による 24 時間平均脈拍数（ITT 集団）

（GBDN 試験）

Time

Point

Placebo

(N=250)

Dula_0.75

(N=254)

Dula_1.5

(N=251)

Mean (SD) ΔLSM (SE) Mean (SD) ΔLSM (SE) Mean (SD) ΔLSM (SE)

Heart Rate (beat per minute)

Baseline 79.91 ( 9.97) -- 79.01 ( 9.75) -- 79.86 (10.83) --

Week 4 80.07 ( 9.78) 0.28 (0.40) 81.80 ( 9.05) 2.71 (0.40) 84.47 (10.51) 4.61 (0.40)

Week 16 80.40 ( 9.46) 0.86 (0.44) 81.48 ( 8.99) 2.48 (0.43) 83.65 (10.16) 3.70 (0.45)

Week 26 80.46 ( 9.64) 0.68 (0.47) 81.00 ( 9.69) 1.94 (0.46) 83.72 (11.14) 4.18 (0.47)

Abbreviations: ΔLSM = change in least squares mean from baseline within treatment group; Dula =

dulaglutide;

N = number of patients in specified treatment group; SD = standard deviation; SE = standard error.

Note: Dula_x.x refers to x.x mg dulaglutide once weekly.

Source: GBDN CSR Table GBDN.12.10.

24 時間平均脈拍数の変化量に対する遮断薬又はカルシウム拮抗薬の影響は認められ

なかった。さらに、事後解析で高血圧の合併の有無別で脈拍数に対するデュラグルチド

の影響を評価した結果、高血圧の合併の有無で結果に大きな違いはなかった（第

5.3.5.1.6 項）。

また、事後解析の結果、脈拍数の増加に関しては、平均への回帰効果が示された。す

なわち、ベースラインの脈拍数が下位の四分位点であれば投与 16 週時に大きく増加し、

上位の四分位点であれば減少した。さらに、投与群を通して一貫した治療効果が示され

たが、プラセボ投与群、デュラグルチド 0.75 及び 1.5 mg投与群のうち、デュラグルチド

1.5 mg 投与群で最も大きく増加した。しかし、ベースラインの脈拍数の四分位点と投与

群の有意な交互作用を示した解析結果はなかった。これは、すべての投与群で一貫した

平均への回帰効果が見られたことを示している。すなわち、いずれの投与群でも、脈拍

数の増加はベースラインの脈拍数が低い被験者で主に見られた。

2.7.4.4.1.2.1.2 投与期間 26 週以上のプラセボ対照第 II 相及び第 III 相試験の併合解析

（AS1）

本項では、プラセボ対照試験（GBCF、GBDA 及び GBDN 試験）のデュラグルチド

0.75 及び 1.5 mg 投与群のデータを併合解析した。来院時に測定した座位収縮期血圧のベ

ースラインから各観察時点までの変化量を表 2.7.4.4-8 に示す。

ベースライン時の平均座位収縮期血圧は、デュラグルチド投与群（AS1）

（127.4 mmHg）とプラセボ投与群（126.9 mmHg）で類似していた。座位収縮期血圧のベ

ースラインからの変化量に関して、投与 2～4 週時ではデュラグルチド投与群（AS1）と

プラセボ投与群との間に統計学的有意差が認められ［最小二乗平均値の差（デュラグル

チド投与群−プラセボ投与群）（95%信頼区間）：−2.19 mmHg（−3.24、−1.14）］、その

差は投与 26 週時まで持続した［−2.31 mmHg（−3.48、−1.15）］。また、投与 26 週時で

282


は、両デュラグルチド投与群共に、ベースラインから座位収縮期血圧が低下し、その変

化量は、プラセボ投与群と比べて大きかった［デュラグルチド 0.75 mg 投与群とプラセ

ボ投与群及びデュラグルチド 1.5 mg 投与群とプラセボ投与群の最小二乗平均値の差：そ

れぞれ−2.14 mmHg（−3.45、−0.83）及び−2.58 mmHg（−3.88、−1.28）］。

表 2.7.4.4-8. 来院時に測定した座位収縮期血圧のベースラインから各観察時点までの

変化量（安全性解析対象集団）（GBCF、GBDA 及び GBDN 試験）（AS1）

Placebo

(N=568)

Dula_0.75

(N=836)

Dula_1.5

(N=834)

All_Dula

(N=1670)

LS Mean Diff

(95% CI)a

All_Dula vs.

PlaceboTime Point Mean

ΔLSM

(SE) Mean Mean Mean

ΔLSM

(SE)

Systolic Blood Pressure (mmHg)

Baseline 126.9 -- 127.3 127.6 127.4 -- --

Week 2-4b 127.0 -0.13 (0.46) 125.4 124.5 125.0 -2.32 (0.27) -2.19 (-3.24, -1.14)

Week 8 126.9 -0.08 (0.48) 125.5 124.3 124.9 -2.40 (0.28) -2.32 (-3.41, -1.23)

Week 12-16b 126.4 -0.57 (0.49) 125.1 124.3 124.7 -2.50 (0.28) -1.92 (-3.04, -0.81)

Week 26 128.1 1.11 (0.52) 126.2 125.9 126.0 -1.20 (0.29) -2.31 (-3.48, -1.15)

Abbreviations: ΔLSM = change in least squares mean from baseline within treatment group; CI =

confidence interval; Diff = difference; Dula = dulaglutide; LS = least squares; N= number of

patients in specified treatment group; SE = standard error.

Note: Dula_x.x refers to x.x mg dulaglutide once weekly. All_Dula refers to Dula_0.75 and Dula_1.5

treatment groups combined.a 95% CI of difference of ΔLSM are from restricted-maximum likelihood based mixed-model

repeated measures: Change from Baseline = Study + Baseline + Treatment + Week +

Treatment*Week (Type III sums of squares). Covariance structure = Unstructured.b Actual timing depending on study, but overall constituting a single anchor time point.

バイタルサインのカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-91 に示す。また、バイタル

サインが異常高値又は低値を示した被験者の割合を付録表 2.7.4.7-92に示す。

26 週間のプラセボ対照期間を通して、治験薬投与後に来院時に測定した座位収縮期血

圧が少なくとも 1 回 10 mmHg 以上低下し、かつ絶対値が 90 mmHg 未満となった被験者

の割合は、デュラグルチド投与群（AS1）で 0.7%（12/1651 例）、プラセボ投与群で

0.2%（1/567 例）であり、プラセボ投与群と比べてデュラグルチド投与群（AS1）で高か

った。また、治験薬投与後に収縮期血圧が 20 mmHg 以上低下し、かつ絶対値が

90 mmHg 以下となった被験者の割合はデュラグルチド投与群（AS1）で 0.2%（4/1642

例）、プラセボ投与群で 0（0/566 例）であり、デュラグルチド投与群（AS1）とプラセ

ボ投与群の間に顕著な差はなかった。以上、カテゴリカル解析の基準に該当した被験者

は少数であり、これらの被験者の大部分では、収縮期血圧 10 mmHg 以上 20 mmHg 未満

の低下量であった。

来院時に測定した座位拡張期血圧のベースラインから各観察時点までの変化量を付録

表 2.7.4.7-93 に示す。

283


併合解析の結果、26 週間を通してデュラグルチド投与群（AS1）及びプラセボ投与群

共に、問題となる拡張期血圧のベースラインからの変化は認められず［ベースラインか

らの変化量（最小二乗平均値）は 1 mmHg未満］、GBDN 試験の結果と類似していた。

来院時に測定した座位脈拍数のベースラインから各観察時点までの変化量を表

2.7.4.4-9 に示す。

ベースライン時の平均座位脈拍数は、デュラグルチド投与群（AS1）及びプラセボ投

与群共に 74.5 bpm であった。プラセボ投与群では、臨床的に問題となる脈拍数のベース

ラインからの変化は認められなかった。投与 26 週時までの各観察時点で、脈拍数のベー

スラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ投与群と比べてデュラグルチド

投与群（AS1）で統計学的に有意に大きかった。デュラグルチド投与群（AS1）とプラセ

ボ投与群のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）の差（デュラグルチド投与群

−プラセボ投与群）（95%信頼区間）は、投与 2～4 週時で 3.58 bpm（2.89、4.27）と最大

になり、投与 26 週時では 2.75 bpm（1.97、3.52）であった。また、投与 26 週時でのプラ

セボ投与群とのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）の差（デュラグルチド投

与群−プラセボ投与群）（95%信頼区間）は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 2.15 bpm

（1.30、3.01）、デュラグルチド 1.5 mg 投与群で 3.37 bpm（2.48、4.25）と、デュラグル

チド 0.75及び 1.5 mg投与群共にプラセボ投与群との間に統計学的有意差が認められた。

表 2.7.4.4-9. 来院時に測定した座位脈拍数のベースラインから各観察時点までの変化量

（安全性解析対象集団）（GBCF、GBDA 及び GBDN 試験）（AS1）

Placebo

(N=568)

Dula_0.75

(N=836)

Dula_1.5

(N=834)

All_Dula

(N=1670)

LS Mean Diff

(95% CI)a

All_Dula vs.

PlaceboTime Point Mean ΔLSM (SE) Mean Mean Mean ΔLSM (SE)

Heart Rate (beats per minute)

Baseline 74.5 -- 74.3 74.7 74.5 -- --

Week 2-4b 74.2 -0.30 (0.30) 76.9 78.6 77.7 3.28 (0.18) 3.58 (2.89, 4.27)

Week 8 74.3 -0.17 (0.31) 76.7 78.2 77.4 2.95 (0.18) 3.12 (2.40, 3.83)

Week 12-16b 74.5 -0.05 (0.32) 76.4 78.2 77.3 2.81 (0.18) 2.86 (2.15, 3.58)

Week 26 74.4 -0.05 (0.34) 76.4 77.9 77.1 2.69 (0.20) 2.75 (1.97, 3.52)

Abbreviations: ΔLSM = change in least squares mean from baseline within treatment group; CI =

confidence interval; Diff = difference; Dula = dulaglutide; N= number of patients in specified

treatment group;

SE = standard error.

Note: Dula_x.x refers to x.x mg dulaglutide once weekly. All_Dula refers to Dula_0.75 and Dula_1.5

treatment groups combined.a 95% CI of difference of ΔLSM are from restricted-maximum likelihood based mixed-model

repeated measures: Change from Baseline = Study + Baseline + Treatment + Week +

Treatment*Week (Type III sums of squares). Covariance structure = Unstructured.b Actual timing depending on study, but overall constituting a single anchor time point.

284


バイタルサインのカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-91 に示す。カテゴリカル解

析では、治験薬投与後に脈拍数が 100 bpm を超えた、2 回連続 100 bpm を超えた又は 3

回以上 100 bpmを超えた被験者を対象とした。

治験薬投与後に脈拍数が 100 bpm を超えた被験者の割合は、デュラグルチド投与群

（AS1）及びプラセボ投与群でそれぞれ 4.2%（69/1651 例）及び 3.0%（17/567 例）であ

り、デュラグルチド投与群（AS1）で高かった。なお、デュラグルチド 1.5 mg 投与群で

の割合は 5.6%（46/823 例）とプラセボ投与群よりも高かったが、デュラグルチド

0.75 mg 投与群では 2.8%（23/828 例）とプラセボ投与群との間に差は認められなかった。

また、治験薬投与後に 2 回連続 100 bpm を超えた被験者の割合は、デュラグルチド投与

群（AS1）及びプラセボ投与群でそれぞれ 1.5%（24/1651 例）及び 0.5%（3/567 例）と低

かった。さらに、治験薬投与後に 3 回以上 100 bpm を超えた被験者の割合は、デュラグ

ルチド投与群（AS1）及びプラセボ投与群でそれぞれ 1.0%（16/1651 例）及び 0.2%

（1/567 例）と低かった。デュラグルチド 1.5 mg 投与群では治験薬投与後に 2 回連続

100 bpm を超えた又は 3 回以上 100 bpm を超えた被験者の割合は、それぞれ 2.2%及び

1.6%で、プラセボ投与群（それぞれ 0.5%及び 0.2%）と比べて高かった。

2.7.4.4.1.2.2 バイタルサインに関連する有害事象

2.7.4.4.1.2.2.1 収縮期血圧低下に関連する有害事象（失神及び意識消失）

第 II 相及び第 III 相試験（GBCF、GBCJ、GBCK、GBCZ、GBDA、GBDB、GBDC、

GBDD 及び GBDN 試験）での失神又は意識消失の要約を表 2.7.4.4-10 に示す。収縮期血

圧のカテゴリカル解析と同様に、すべての第 II 相及び第 III 相試験を通して、失神又は

意識消失が認められた被験者はわずかであり、プラセボ投与群及びデュラグルチド投与

群を含むすべての投与群で発現割合は類似していた。

投与期間 26 週以上のプラセボ対照第 II 相及び第 III 相試験の併合解析（AS1）及び投

与期間 26 週以上のすべての第 II 相及び第 III 相試験の併合解析（AS3）での不整脈に関

連する有害事象の発現割合をそれぞれ付録表 2.7.4.7-94 及び付録表 2.7.4.7-95 に示す。不

整脈に関連する有害事象の発現割合は、投与 26 週時までのデュラグルチド投与群（AS1）

とプラセボ投与群（付録表 2.7.4.7-94）及び長期投与時のデュラグルチド 0.75 mg 投与群

と 1.5 mg投与群（AS3）（付録表 2.7.4.7-95）で同程度であった。

以上の結果から、収縮期血圧の低下はわずかであり、臨床的に問題となる安全性上の

問題が生じることはないと考えられた。

285


表 2.7.4.4-10. 第 II 相及び第 III 相試験での失神及び意識消失の要約［GBCF、GBCJ、

GBCK、GBCZ、GBDA、GBDB、GBDC、GBDD 及び GBDN 試験

（安全性解析対象集団）（後観察期を含む）］

Study Treatment N n % Patient-Years

n/1000 patient-

years

Placebo 703 2 0.3 283.9 7.04

Metformin 268 1 0.4 226.7 4.41

Sitagliptin 439 1 0.2 637.3 1.57

Exenatide BID 276 0 0.0 236.3 0.00

Insulin glargine 558 1 0.2 621.2 1.61

Dula_0.75 1765 10 0.6 1724.2 5.80

Dula_1.5 1762 7 0.4 1689.1 4.14

All_Dula 4006 18 0.5 3531.2 5.10

Abbreviations: BID = twice daily; Dula = dulaglutide; N = number of patients in specified treatment

group; n = number of patients in specified category.

Note: Dula_x.x refers to x.x mg dulaglutide once weekly. All_Dula refers to all dulaglutide doses in

Phase 2 and 3 studies.

Sources: ls_CardiacArrhythias_IX_a.rtf, sm_exposure.rtf.

2.7.4.4.1.2.2.2 脈拍数増加に関連する有害事象（上室性不整脈及び心室性頻脈性不

整脈）

投与期間 26 週以上のプラセボ対照第 II 相及び第 III 相試験の併合解析（AS1）を対象

としたときの、投与 26 週間での上室性不整脈及び心室性頻脈性不整脈に関連する有害事

象の発現割合をそれぞれ付録表 2.7.4.7-96 及び付録表 2.7.4.7-97 に示す。上室性不整脈に

関連する有害事象の発現割合は、デュラグルチド投与群（AS1）及びプラセボ投与群で

それぞれ 0.5%（9/1670 例）及び 0.7%（4/568 例）と類似していた。同様に心室性頻脈性

不整脈に関連する有害事象の発現割合も、デュラグルチド投与群（AS1）及びプラセボ

投与群でそれぞれ 0.2%（4/1670 例）及び 0.7%（4/568 例）と類似していた。SMQの狭義

又は広義での分類及び各有害事象の発現割合に、投与群間で明らかな差は認められなか

った。

投与期間 26 週以上のすべての第 II 相及び第 III 相試験の併合解析（AS3）を対象とし

たときの、上室性不整脈及び心室性頻脈性不整脈に関連する有害事象の発現割合を付録

表 2.7.4.7-98 及び付録表 2.7.4.7-99 に示す。上室性不整脈に関連する有害事象の発現割合

はデュラグルチド 0.75 mg 投与群［0.2%（4/1671 例）］と比べてデュラグルチド 1.5 mg

投与群［1.0%（16/1671 例）］で統計学的に有意に高かったが（p=0.007）、狭義の上室

性不整脈及び不特定の頻脈性不整脈の発現割合に統計学的有意差はなかった。広義の上

室性不整脈では、洞性頻脈がデュラグルチド 1.5 mg 投与群の 3 例に認められた。心室性

頻脈性不整脈に関連する有害事象の発現割合はデュラグルチド 0.75 及び 1.5 mg投与群と

も 0.2%（デュラグルチド 0.75 mg 投与群：3/1671 例、デュラグルチド 1.5 mg 投与群：

4/1671 例）であった。

第 II 相及び第 III 相試験での 1000 人・年で調整した上室性不整脈の発現率を表

2.7.4.4-11 に示す。上室性不整脈の発現率（発現例数）は、デュラグルチド 0.75 mg 投与

286


群で 2.9 件/1000 人・年（5 例）、デュラグルチド 1.5 mg 投与群で 10.1 件/1000 人・年

（17 例）、全デュラグルチド投与群で 6.8 件/1000 人・年（24 例）、プラセボ投与群で

14.1 件/1000 人・年（4 例）、Met 投与群で 4.4 件/1000 人・年（1 例）、シタグリプチン

投与群で 7.8 件/1000 人・年（5 例）、エキセナチド 1 日 2回投与群で 21.2 件/1000人・年

（5 例）、インスリングラルギン投与群で 8.0 件/1000 人・年（5 例）であった。

表 2.7.4.4-11. 第 II 相及び第 III 相試験での 1000 人・年で調整した上室性不整脈の要約

［GBCF、GBCJ、GBCK、GBCZ、GBDA、GBDB、GBDC、GBDD 及び

GBDN 試験（安全性解析対象集団）（後観察期を含む）］

Study

Treatment N n % Patient-Years n/1000 patient-years

Placebo 703 4a 0.6 283.9 14.1

Metformin 268 1 0.4 226.7 4.4

Sitagliptin 439 5a 1.1 637.3 7.8

Exenatide BID 276 5 1.8 236.3 21.2

Insulin glargine 558 5 0.9 621.2 8.0

Dula_0.75 1765 5 0.3 1724.2 2.9

Dula_1.5 1762 17 1.0 1683.1 10.1

All Dula 4006 24 0.6 3531.2 6.8

Abbreviations: BID = twice daily; Dula = dulaglutide; N = total number of patients in specified

treatment and category; n = number of patients in specified category.

Note: Dula_x.x refers to x.x mg dulaglutide once weekly.a One patient had an event during placebo and during the sitagliptin periods.

Source: l_cardiacarrhythmias_IX_b.rtf, sm_exposure.rtf.

AS1 及び AS3 での徐脈性不整脈に関連する有害事象の発現割合を付録表 2.7.4.7-100 及

び付録表 2.7.4.7-101 に示す。徐脈性不整脈に関連する有害事象の発現割合は、AS1 での

デュラグルチド投与群とプラセボ投与群、又は AS3 でのデュラグルチド 0.75 mg 投与群

とデュラグルチド 1.5 mg投与群の間に顕著な差はなかった。

2.7.4.4.1.2.2.3 治験薬投与中止又は試験中止に至った有害事象

AS1 又は AS3 を対象としたときの、治験薬投与中止又は試験中止に至った有害事象の

発現割合を付録表 2.7.4.7-75 及び付録表 2.7.4.7-76 に示す。治験薬投与中止又は試験中止

に至った心房細動、心房粗動、洞性頻脈又は動悸などの脈拍数増加に関連する有害事象

の発現割合に関して、AS1 でのデュラグルチド投与群とプラセボ投与群、又は AS3 での

デュラグルチド 0.75 mg 投与群とデュラグルチド 1.5 mg 投与群の間に差は認められなか

った。

2.7.4.4.1.3 バイタルサインの結論

国内第 II 相及び第 III 相試験では、収縮期及び拡張期血圧のベースラインからの変化

量に関して、デュラグルチド 0.75 mg 投与群とプラセボ投与群の間で統計学的有意差は

認められなかった。また、収縮期血圧低下に関連する失神及び意識消失は認められなか

287


った。一方、脈拍数に関しては、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で、プラセボ及びイン

スリングラルギン投与群と比べて統計学的に有意な増加が認められたが、その程度はベ

ースラインからのわずかな増加（3～4 bpm）であり、リラグルチド投与群と比べて統計

学的に有意に小さかった。また、脈拍数増加に関連する上室性不整脈又は心室性頻脈性

不整脈などの有害事象が増加することもなかった。

外国第 II 相及び第 III 相試験では、収縮期血圧は、デュラグルチド 1.5 mg 投与群でプ

ラセボ投与群と比べて統計学的に有意な低下が認められたが、失神又は意識消失の発現

割合が増加することはなかった。また、拡張期血圧は、デュラグルチド投与による変化

は認められなかった。脈拍数に関しては、デュラグルチド投与群にベースラインからの

わずかな増加（2～4 bpm）が認められたが、特定の頻脈性不整脈の発現割合が増加する

ことはなかった。

2.7.4.4.2 心電図

本項では、国内第 II 相及び第 III 相試験の心電図の結果を中心に示す。QT 間隔のカテ

ゴリカル解析は、ICH E14 ガイドラインの基準に基づいた。第 III 相試験の PR 間隔につ

いては、Novacode 基準（Rautaharju et al. 1998）を参考に、基準値を 220 msec としてカテ

ゴリカル解析を実施した。臨床的に問題となる PR 間隔延長及び不整脈に関しては、国

内第 II 相及び第 III 相試験に加えて、外国第 II 相及び第 III 試験の結果を用いて評価した。

外国で実施した QT/QTc 評価試験は第 2.7.4.5.9.7 項に示す。

2.7.4.4.2.1 デュラグルチド単独療法

2.7.4.4.2.1.1 GBCZ 試験（第 II 相試験）

2.7.4.4.2.1.1.1 QT 間隔

QT 間隔のベースラインからの平均変化量を表 2.7.4.4-12 に示す。いずれの投与群でも、

臨床的に問題となる QT 間隔の変化はなかった。また、ベースラインから投与 12 週時ま

での変化量に関して、各デュラグルチド投与群とプラセボ投与群の間に統計学的有意差

は認められなかった。

QTcF 間隔のカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-102 に示す。QTcF 間隔のカテゴ

リカル解析の結果、治験薬投与期間中のいずれかの時点で QTcF 間隔が 450 msec を超え

た被験者は、プラセボ投与群、デュラグルチド 0.25、0.5 及び 0.75 mg 投与群で、それぞ

れ 2 例、0 例、2 例及び 1 例と少なかった。なお、治験薬投与期間中のいずれかの時点で

QTcF 間隔が 480 msec を超えた被験者及びベースラインから QTcF 間隔が 30 msec を超え

て延長した被験者はいなかった。

デュラグルチド濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変化量の散布図を図 2.7.4.4-1

に示す。デュラグルチド濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変化量に明確な相関は

認められなかった。

288


表 2.7.4.4-12. 心電図パラメータのベースラインからの平均変化量（安全性解析対象集団）（GBCZ 試験）

ECG parameters

(unit)Treatment

Baseline Week 12 Change from

baseline to Week 12

LS Mean (SE)

LS Mean Difference

(Dulaglutide - Placebo)

(90% CI)

p-valueN Mean (SD) N Mean (SD)

QTc interval (msec)a

Placebo 37 387.23 (24.96) 34 392.87 (28.97) −1.86 (1.55)

Dulaglutide_0.25 36 391.79 (21.88) 35 391.30 (23.34) −1.86 (1.53) 0.00 (−3.59, 3.60) 0.999

Dulaglutide_0.50 37 397.50 (22.16) 36 391.18 (21.10) −3.66 (1.51) −1.80 (−5.40, 1.80) 0.410

Dulaglutide_0.75 35 393.02 (26.26) 33 385.86 (24.41) −3.89 (1.57) −2.03 (−5.68, 1.63) 0.360

QTcF interval (msec)b

Placebo 37 411.00 (15.32) 34 413.48 (17.14) 1.77 (1.57)

Dulaglutide_0.25 36 414.00 (17.01) 35 415.38 (16.11) 1.86 (1.55) 0.10 (−3.55, 3.74) 0.965

Dulaglutide_0.50 37 417.85 (17.05) 36 417.63 (16.05) −0.55 (1.54) −2.31 (−5.95, 1.33) 0.295

Dulaglutide_0.75 35 414.36 (15.80) 33 412.21 (16.41) −1.36 (1.59) −3.13 (−6.83, 0.57) 0.163

PR interval (msec)b

Placebo 37 170.03 (19.50) 34 167.53 (20.78) −1.74 (1.49)

Dulaglutide_0.25 36 167.17 (19.58) 35 170.57 (17.73) 3.53 (1.47) 5.26 (1.81, 8.72) 0.013

Dulaglutide_0.50 37 162.70 (14.62) 36 163.53 (17.14) 1.04 (1.45) 2.78 (−0.67, 6.23) 0.185

Dulaglutide_0.75 35 163.60 (18.07) 33 165.76 (20.21) 2.22 (1.51) 3.96 (0.44, 7.48) 0.064

Heart Rate (bpm)b

Placebo 37 72.69 (9.99) 34 70.97 (9.55) −1.50 (1.08)

Dulaglutide_0.25 36 71.31 (6.90) 35 72.48 (8.00) 1.22 (1.06) 2.72 (0.22, 5.23) 0.074

Dulaglutide_0.50 37 70.41 (8.50) 36 73.56 (7.24) 2.61 (1.05) 4.11 (1.62, 6.60) 0.007

Dulaglutide_0.75 35 71.61 (11.90) 33 74.01 (9.54) 2.59 (1.09) 4.09 (1.55, 6.63) 0.009

289


Abbreviations: CI = Confidence interval; LS = Least square; SD = Standard Deviation; SE = Standard Error

a: The LSM Diff, 90% confidence interval and p-value are from Mixed Model Repeated Measurements (MMRM): Change = Dose + Baseline Value + Change RR + Visit +

Dose*Visit; where patient is treated as a random effect. Type III sums of squares and Kenward-Roger approximation as denominator degrees of freedom will be used.

Covariance structure with placebo = unstructured

b: The LSM Diff, 90% confidence interval and p-value are from Mixed Model Repeated Measurements (MMRM): Change = Dose + Baseline Value + Visit + Dose*Visit; where

patient is treated as a random effect. Type III sums of squares and Kenward-Roger approximation as denominator degrees of freedom will be used. Covariance structure with

placebo = unstructured

（GBCZ CSR Table GBCZ.12.16., Table GBCZ.12.18., Table GBCZ.14.62., Table GBCZ.14.63., Table GBCZ.14.66., Table GBCZ.14.68., Table GBCZ.14.71.,

Table GBCZ.14.72.）

290


LY2189265 = デュラグルチド

図 2.7.4.4-1. デュラグルチド濃度と QTcF 間隔のベースラインからの変化量

（GBCZ 試験）

（GBCZ CSR Figure GBCZ.12.3.）

2.7.4.4.2.1.1.2 PR 間隔

PR 間隔のベースラインからの平均変化量を表 2.7.6.21-12 に示す。投与 2 週時に、デュ

ラグルチド 0.25、0.5 及び 0.75 mg 投与群でプラセボ投与群と比べて統計学的に有意な

PR 間隔の延長（それぞれ p


デュラグルチド濃度と PR 間隔のベースラインからの変化量の散布図を図 2.7.4.4-2 に

示す。デュラグルチド濃度と PR 間隔のベースラインからの変化量に明確な相関は認め

られなかった。

LY2189265 = デュラグルチド

図 2.7.4.4-2. デュラグルチド濃度と PR 間隔のベースラインからの変化量

（GBCZ 試験）

（GBCZ CSR Figure GBCZ.12.4.）

2.7.4.4.2.1.1.3 心拍数

デュラグルチド 0.25 mg 投与群では投与 4 週時に、デュラグルチド 0.5 mg 投与群では

投与 4、8 及び 12 週時に、デュラグルチド 0.75 mg 投与群ではすべての観察時点で、プ

ラセボ投与群と比べて統計学的に有意な心拍数の増加が認められた（いずれも p0.05）。

また、カテゴリカル解析の結果、心拍数が異常値となった被験者は少なく、心拍数が異

常値となった被験者の割合に、プラセボ投与群と各デュラグルチド投与群の間で統計学

的有意差は認められなかった。

2.7.4.4.2.1.2 GBDP 試験（第 III 相試験：主要評価期間 26 週間）

2.7.4.4.2.1.2.1 QT 間隔

QT間隔のベースラインからの平均変化量を表 2.7.4.4-13 に示す。

デュラグルチド 0.75 mg 投与群、プラセボ投与群及びリラグルチド投与群のベースラ

インから投与 26 週時（LOCF）までの QTc 間隔（RR 間隔のベースラインからの変化量

で調整）の変化量（最小二乗平均値）はそれぞれ−2.08、−0.92 及び−1.35 msec、QTcF 間

LY2189265 Concentration (ng/mL)

Ch

an

ge

in P

R in

terv

al f

rom

ba

selin

e

20 40 60 80 100

-20

-10

01

02

03

0

1.698 + 0.026 * xpvalue associated with slope = 0.318

292


隔の変化量（最小二乗平均値）はそれぞれ−2.02、−0.96 及び−1.89 msec であり、QTc 間隔

及び QTcF 間隔ともデュラグルチド 0.75 mg 投与群とリラグルチド投与群の間及びデュラ

グルチド 0.75 mg 投与群とプラセボ投与群の間に統計学的有意差は認められなかった。

デュラグルチド 0.75 mg 投与群の投与 26 週時（LOCF）の QTc 間隔及び QTcF 間隔はそ

れぞれ 394.51 及び 416.37 msec であり、ベースラインからの変化量も小さく、臨床的に

問題のある変化とは考えられなかった。

QTcF 間隔のカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-105 に示す。投与 26 週時

（LOCF）に QTcF 間隔が 450 msec を超えた被験者の割合はデュラグルチド 0.75 mg投与

群で 2.9%（8/273 例）、プラセボ投与群で 3.1%（2/65 例）、リラグルチド投与群で 3.9%

（5/129 例）であった。また、ベースラインから 30 msec を超える QTcF 間隔の延長が認

められた被験者の割合はデュラグルチド 0.75 mg 投与群で 0.4%（1/273 例）、リラグルチ

ド投与群で 0.8%（1/128例）であった。QTcF 間隔が 480 msec を超えた被験者又はベース

ラインから 60 msec を超える延長が認められた被験者はいなかった。

293


表 2.7.4.4-13. 心電図パラメータのベースラインからの平均変化量（安全性解析対象集団）（GBDP 試験：26 週間）

ECG parameters (unit) Treatment N

Baseline Week 26 (LOCF) Change from baseline to

Week 26 (LOCF)

LS Mean (SE)

LS Mean Difference

(Dula 0.75 - Placebo)

(95% CI)

Pairwise p - value

LS Mean Difference

(Dula 0.75 - Liraglutide)

(95% CI)

Pairwise p – valueMean (SD) Mean (SD)

QTc interval (msec)

Placebo 64 400.00 (31.51) 399.22 (28.46) −0.92 (1.49) −1.16 a (−4.44, 2.11)

p=0.486 a−0.73 a (−3.26, 1.79)

p=0.568 aDula_0.75 273 404.23 (27.34) 394.51 (26.78) −2.08 (0.78)

Liraglutide 128 408.56 (30.78) 393.73 (28.92) −1.35 (1.15)

QTcF interval (msec)

Placebo 64 416.44 (20.37) 415.85 (19.72) −0.96 (1.44)−1.06 b (−4.20, 2.08)

p=0.507 b−0.13 b (−2.56, 2.29)

p=0.914 bDula_0.75 273 418.49 (16.80) 416.37 (17.74) −2.02 (0.70)

Liraglutide 128 417.93 (22.26) 416.07 (19.83) −1.89 (1.02)

PR interval (msec)

Placebo 65 170.17 (21.16) 169.68 (22.26) −0.45 (1.22)2.65 b (−0.02, 5.32)

p=0.052 b0.14 b (−1.95, 2.22)

p=0.899 bDula_0.75 269 168.76 (19.93) 170.97 (21.10) 2.20 (0.60)

Liraglutide 126 168.80 (20.86) 170.87 (23.44) 2.07 (0.88)

Heart Rate (bpm)

Placebo 65 69.02 (10.14) 68.69 (9.29) 0.30 (0.96)3.81 b (1.72, 5.91)

p0.001 b−1.91 b (−3.53, −0.28)

p=0.022 bDula_0.75 274 67.58 (10.71) 71.54 (10.77) 4.11 (0.47)

Liraglutide 129 65.22 (9.82) 71.86 (10.11) 6.01 (0.68)

Abbreviations: CI = Confidence interval; LOCF = last observation carried forward; LS = Least square; N = total number of patients with non-missing value at baseline and at

least one post-baseline result within each treatment arm; SD = Standard Deviation; SE = Standard Error

Note: Dula 0.75 refers to 0.75 milligrams dulaglutide once weekly.a: p-values are from pairwise comparison of LS Means for change from baseline from ANCOVA model:Change from Baseline = Treatment + Baseline QT + Change RR (Type

III sums of squares).b: p-values are from pairwise comparison of LS Means for change from baseline from ANCOVA model: Change from Baseline = Treatment + Baseline Value (Type III sums of

squares).

（GBDP CSR Table GBDP.14.139., Table GBDP.14.140.）

294


2.7.4.4.2.1.2.2 PR 間隔

PR 間隔のベースラインからの平均変化量を表 2.7.4.4-13 に示す。


インから投与 26 週時（LOCF）までの PR 間隔の変化量（最小二乗平均値）はそれぞれ

2.20、−0.45 及び 2.07 msec であり、デュラグルチド 0.75 mg 投与群とプラセボ投与群の間

及びデュラグルチド 0.75 mg 投与群とリラグルチド投与群の間に統計学的有意差は認め

られなかった。

PR 間隔のカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-105 に示す。

投与 26 週時（LOCF）に PR 間隔が 220 msec を超えた被験者の割合は、デュラグルチ

ド 0.75 mg 投与群で 3.0%（8/269 例）、プラセボ投与群で 1.5%（1/65 例）、リラグルチ

ド投与群で 2.4%（3/126 例）であった。このうち、デュラグルチド 0.75 mg投与群及びリ

ラグルチド投与群の各 1 例は、PR 間隔がベースラインから 20 msec を超えて延長したが、

40 msec を超えて延長しなかった。

2.7.4.4.2.1.2.3 心拍数

心拍数のベースラインからの平均変化量を表 2.7.4.4-13 に示す。


インから投与 26 週時（LOCF）までの心拍数の変化量（最小二乗平均値）はそれぞれ

4.11、0.30 及び 6.01 bpm であり、デュラグルチド 0.75mg 投与群とプラセボ投与群の間

（p0.001）及びデュラグルチド 0.75 mg 投与群とリラグルチド投与群の間（p=0.022）に

統計学的有意差が認められた。

心拍数のカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-105 に示す。

投与 26 週時（LOCF）に心拍数がベースラインから 10 bpmを超えて増加した被験者の

割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群、プラセボ投与群及びリラグルチド投与群でそ

れぞれ 17.2%（47/274 例）、9.2%（6/65 例）及び 30.2%（39/129 例）、20 bpm を超えて

増加した被験者の割合はデュラグルチド 0.75 mg 投与群及びリラグルチド投与群でそれ

ぞれ 2.9%（8/274 例）及び 6.2%（8/129 例）であり、プラセボ投与群では認められなか

った。ベースラインから 30 bpm を超えて増加した被験者の割合は、デュラグルチド

0.75 mg投与群で 1.1%（3/274 例）であった。

心拍数が 100 bpmを超えかつベースラインから 10 bpmを超えて増加した被験者の割合

は、デュラグルチド 0.75 mg投与群及びリラグルチド投与群でそれぞれ 0.7%（2/274 例）

及び 0.8%（1/129 例）であり、プラセボ投与群では認められなかった。心拍数が

100 bpm を超えかつベースラインから 20 bpm を超えて増加した被験者の割合は、デュラ

グルチド 0.75 mg投与群で 0.7%（2/274 例）であった。

295


2.7.4.4.2.1.3 GBDP 試験（第 III 相試験：全投与期間 52 週間）

2.7.4.4.2.1.3.1 QT 間隔

QT間隔のベースラインからの平均変化量を表 A 2.7.4.4-2 に示す。

デュラグルチド 0.75 mg 投与群、リラグルチド投与群及びプラセボ／デュラグルチド

0.75 mg 投与群のベースラインから投与 52 週時（LOCF）までの QTc 間隔（RR 間隔のベ

ースラインからの変化量で調整）の変化量（最小二乗平均値）はそれぞれ−3.64、−4.59

及び−1.69 msec、QTcF 間隔の変化量（最小二乗平均値）はそれぞれ−2.76、−4.35 及び

−0.80 msec であり、QTc 間隔及び QTcF 間隔共にデュラグルチド 0.75 mg 投与群とリラグ

ルチド投与群の間に統計学的有意差は認められなかった。デュラグルチド 0.75 mg 投与

群の投与 52週時（LOCF）の QTc 間隔及び QTcF 間隔はそれぞれ 394.06及び 415.61 msec

であり、ベースラインからの変化量も小さく、臨床的に問題のある変化とは考えられな

かった。

QTcF 間隔のカテゴリカル解析の結果を付録表 A2.7.4.7-16 に示す。投与 52 週時

（LOCF）に QTcF 間隔が 450 msec を超えた被験者の割合はデュラグルチド 0.75 mg投与

群で 1.5%（4/274 例）、リラグルチド投与群で 3.1%（4/129 例）、プラセボ／デュラグ

ルチド 0.75 mg 投与群で 4.6%（3/65 例）であった。QTcF 間隔が 480 msec を超えた被験

者はいなかった。また、ベースラインから 30 msec を超える QTcF 間隔の延長が認められ

た被験者はいなかった。

296


表 A 2.7.4.4-2. 心電図パラメータのベースラインからの平均変化量（安全性解析対象集団）（GBDP 試験：52 週間）

ECG parameters (unit) Treatment N

Baseline Week 52 (LOCF) Change from baseline to

Week 52 (LOCF)

LS Mean (SE)

LS Mean Difference

(Dula 0.75 - Liraglutide)

(95% CI)

Pairwise p – valueMean (SD) Mean (SD)

QTc interval (msec)

Plc/Dula 64 400.00 (31.51) 391.53 (26.99) −1.69 (1.54) 0.95 a (−1.60, 3.50)

p=0.465 aDula_0.75 274 404.41 (27.45) 394.06 (24.64) −3.64 (0.78)

Liraglutide 128 408.56 (30.78) 391.38 (28.45) −4.59 (1.17)

QTcF interval (msec)

Plc/Dula 64 416.44 (20.37) 416.11 (19.52) −0.80 (1.41)1.59 b (−0.78, 3.96)

p=0.188 bDula_0.75 274 418.50 (16.77) 415.61 (16.32) −2.76 (0.68)

Liraglutide 128 417.93 (22.26) 413.61 (19.03) −4.35 (1.00)

PR interval (msec)

Plc/Dula 65 170.17 (21.16) 172.94 (24.94) 2.60 (1.33)-0.90 b (−3.00, 1.19)

p=0.398 bDula_0.75 270 168.79 (19.90) 171.84 (20.66) 2.81 (0.82)

Liraglutide 126 168.80 (20.86) 172.75 (22.51) 3.71 (1.03)

Heart Rate (bpm)

Plc/Dula 65 69.02 (10.14) 72.77 (7.91) 4.45 (0.88)−2.21 b (−3.71, −0.71)

p=0.004 bDula_0.75 274 67.58 (10.71) 71.34 (10.00) 3.92 (0.43)

Liraglutide 129 65.22 (9.82) 72.05 (9.73) 6.13 (0.63)


least one post-baseline result within each treatment arm; Plc/Dula = Placebo (26 weeks) / Dula 0.75 (26 weeks); SD = Standard Deviation; SE = Standard Error

Note: Dula 0.75 refers to 0.75 milligrams dulaglutide once weekly.a: p-values are from pairwise comparison of LS Means for change from baseline from ANCOVA model:Change from Baseline = Treatment + Baseline QT + Change RR (Type

III sums of squares).b: p-values are from pairwise comparison of LS Means for change from baseline from ANCOVA model: Change from Baseline = Treatment + Baseline Value (Type III sums of

squares).

（GBDP Final CSR Table GBDP.14.137., Table GBDP.14.138.）

297


2.7.4.4.2.1.3.2 PR 間隔

PR 間隔のベースラインからの平均変化量を表 A 2.7.4.4-2 に示す。


0.75 mg 投与群のベースラインから投与 52 週時（LOCF）までの PR 間隔の変化量（最小

二乗平均値）はそれぞれ 2.81、3.71 及び 2.60 msec であり、デュラグルチド 0.75 mg 投与

群とリラグルチド投与群の間に統計学的有意差は認められなかった。

PR 間隔のカテゴリカル解析の結果を付録表 A2.7.4.7-16 に示す。


ド 0.75 mg投与群で 2.6%（7/270 例）、リラグルチド投与群で 1.6%（2/126 例）、プラセ

ボ／デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 3.1%（2/65 例）であった。このうち、デュラグル

チド 0.75 mg 投与群の 1 例及びリラグルチド投与群の 2 例は、PR 間隔がベースラインか

ら 20 msec を超えて延長し、プラセボ／デュラグルチド 0.75 mg 投与群の 1 例は PR 間隔

がベースラインから 40 msec を超えて延長した。

2.7.4.4.2.1.3.3 心拍数

心拍数のベースラインからの平均変化量を表 A 2.7.4.4-2 に示す。


0.75 mg投与群のベースラインから投与 52 週時（LOCF）までの心拍数の変化量（最小二

乗平均値）はそれぞれ 3.92、6.13 及び 4.45 bpm であり、デュラグルチド 0.75 mg 投与群

とリラグルチド投与群の間に統計学的有意差が認められた（p=0.004）。

心拍数のカテゴリカル解析の結果を付録表 A2.7.4.7-16 に示す。


割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群、リラグルチド投与群及びプラセボ／デュラグ

ルチド 0.75 mg 投与群でそれぞれ 16.8%（46/274 例）、30.2%（39/129 例）及び 13.8%

（9/65 例）、20 bpm を超えて増加した被験者の割合はそれぞれ 2.9%（8/274 例）、4.7%

（6/129 例）及び 3.1%（2/65 例）、30 bpm を超えて増加した被験者の割合はデュラグル

チド 0.75 mg 投与群及びリラグルチド投与群でそれぞれ 0.4%（1/274 例）及び 0.8%

（1/129例）であり、プラセボ／デュラグルチド 0.75 mg投与群では認められなかった。

心拍数が 100 bpmを超えかつベースラインから 10 bpmを超えて増加した被験者はいな

かった。

2.7.4.4.2.2 デュラグルチド併用療法

2.7.4.4.2.2.1 GBDY 試験（SU 及び／又はビグアナイドとの併用療法）

2.7.4.4.2.2.1.1 QT 間隔

QT間隔のベースラインからの平均変化量を表 2.7.4.4-14 に示す。

ベースラインから投与 26 週時（LOCF）までの QTc 間隔（RR 間隔のベースラインか

らの変化量で調整）の変化量（最小二乗平均値）は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群及

298


びインスリングラルギン投与群でそれぞれ 0.03 及び 0.04 msec、QTcF 間隔の変化量（最

小二乗平均値）はそれぞれ 0.82 及び−0.01 msec であり、投与群間に統計学的有意差は認

められなかった。デュラグルチド 0.75 mg 投与群の投与 26 週時（LOCF）の QTc 間隔及

び QTcF 間隔はそれぞれ 393.22 及び 416.17 msec であり、ベースラインからの変化量も小

さく、臨床的に問題のある変化ではないと考えられた。

QTcF 間隔のカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-106 に示す。

投与 26 週時（LOCF）に QTcF 間隔が 450 msec を超えた被験者の割合はデュラグルチ

ド 0.75 mg 投与群及びインスリングラルギン投与群でそれぞれ 4.7%（8/171 例）及び

5.7%（10/176 例）、480 msec を超えた被験者の割合はそれぞれ 1.8%（3/171 例）及び

0.6%（1/176 例）であった。500 msec を超えた被験者はいなかった。デュラグルチド

0.75 mg 投与群では、ベースラインから 30 msec を超える QTcF 間隔の延長が認められた

被験者の割合は 1.8%（3/168 例）、60 msec を超える QTcF 間隔延長が認められた被験者

の割合は 0.6%（1/168 例）であった。インスリングラルギン投与群では、ベースライン

から 30 msec を超える QTcF 間隔延長が認められた被験者はいなかった。

299


表 2.7.4.4-14. 心電図パラメータのベースラインからの平均変化量（安全性解析対象集団）（GBDY 試験）

ECG parameters

(unit)Treatment N

Baseline Week 26 (LOCF) Change from baseline

to Week 26 (LOCF)

LS Mean (SE)

LS Mean Difference

(Dulaglutide – Insulin

glargine)

(95% CI)

p-valueMean (SD) Mean (SD)

QTc interval (msec)Dulaglutide_0.75 168 399.56 (30.33) 393.22 (29.47) 0.03 (1.06)

−0.01 a (−2.88, 2.86) a 0.996 aInsulin Glargine 173 400.69 (30.22) 401.75 (31.13) 0.04 (0.99)

QTcF interval (msec)Dulaglutide_0.75 168 415.37 (19.51) 416.17 (21.04) 0.82 (1.00)

0.83 b (−1.94, 3.60) 0.555 bInsulin Glargine 173 415.13 (20.71) 415.14 (21.19) −0.01 (0.99)

PR interval (msec)Dulaglutide_0.75 168 166.04 (22.00) 169.16 (23.05) 3.08 (0.73)

3.77 b (1.74, 5.81) 0.001 bInsulin Glargine 172 167.71 (19.66) 166.98 (20.85) −0.69 (0.73)

Heart Rate (bpm)Dulaglutide_0.75 170 68.79 (11.27) 72.35 (9.91) 3.74 (0.58)

4.29 b (2.68, 5.90) 0.001 bInsulin Glargine 176 67.61 (10.18) 67.24 (11.27) −0.55 (0.57)


least one post-baseline result within each treatment arm; SD = Standard Deviation; SE = Standard Error

Note: Dula 0.75 refers to 0.75 milligrams dulaglutide once weekly.a: p-values are from pairwise comparison of LS Means for change from baseline from ANCOVA model: Change from Baseline = Treatment + Baseline + Change RR (Type III

sums of squares).b: p-values are from pairwise comparison of LS Means for change from baseline from ANCOVA model: Change from Baseline = Treatment + Baseline Value (Type III sums of

squares).

（GBDY CSR Table GBDY.14.146., Table GBDY.14.147）

300


2.7.4.4.2.2.1.2 PR 間隔

PR 間隔のベースラインからの平均変化量を表 2.7.4.4-14 に示す。

ベースラインから投与 26 週時（LOCF）までの PR 間隔の変化量（最小二乗平均値）

は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群及びインスリングラルギン投与群でそれぞれ 3.08 及

び−0.69 msec であり、インスリングラルギン投与群と比べてデュラグルチド 0.75 mg 投

与群で統計学的に有意な PR 間隔の延長が認められた（p0.001）。



ド 0.75 mg 投与群及びインスリングラルギン投与群でそれぞれ 1.8%（3/170 例）及び

1.7%（3/174 例）であった。いずれの投与群でも PR間隔が 220 msec を超え、かつベース

ラインから 20 msec を超えて延長した被験者はいなかった。

2.7.4.4.2.2.1.3 心拍数

心拍数のベースラインからの平均変化量を表 2.7.4.4-14 に示す。

ベースラインから投与 26 週時（LOCF）までの心拍数の変化量（最小二乗平均値）は、

デュラグルチド 0.75 mg 投与群及びインスリングラルギン投与群でそれぞれ 3.74 及び

−0.55 bpm であり、インスリングラルギン投与群と比べてデュラグルチド 0.75 mg投与群

で統計学的に有意な心拍数の増加が認められた（p0.001）。



割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群及びインスリングラルギン投与群でそれぞれ

18.2%（31/170 例）及び 7.4%（13/176 例）、20 bpm を超えて増加した被験者の割合はそ

れぞれ 2.4%（4/170 例）及び 1.7%（3/176 例）であった。ベースラインから 30 bpm を超

えて増加した被験者、心拍数が 100 bpmを超えかつベースラインから 10 bpmを超えて増

加した被験者は、インスリングラルギン投与群の 1 例のみであり、デュラグルチド

0.75 mg 投与群では認められなかった。

2.7.4.4.2.2.2 GBDQ 試験（SU、ビグアナイド、−GI、TZD 又はグリニドとの併用療

法）

2.7.4.4.2.2.2.1 QT 間隔

QTcF 間隔のベースラインからの変化量の要約を表 2.7.4.4-15 に示す。

QTcF 間隔のベースラインから投与 52 週時（LOCF）までの変化量（平均値）は、

−2.50 msec（ビグアナイド併用群）から 1.84 msec（TZD 併用群）の範囲であり、いずれ

の併用群でも統計学的に有意な QTcF 間隔のベースラインからの変化は認められなかっ

た。

301


QTcF 間隔のカテゴリカル解析の結果を付録表 2.7.4.7-107 に示す。

投与 52 週時（LOCF）に QTcF 間隔が 450 msec を超えた被験者の割合は、4.2%（グリ

ニド併用群）から 7.7%（−GI 併用群）の範囲であり、ベースラインから 30 msec を超え

て延長した被験者の割合は、0（ビグアナイド併用群及びグリニド併用群）から 2.3%

（SU併用群）の範囲であった。投与 52週時（LOCF）に QTcF 間隔が 480 msec を超えた

被験者又はベースラインから 60 msec を超えて延長した被験者は、SU 併用群の 1 例のみ

であった。当該被験者の投与 52 週時の QTcF 間隔は 522 msec で、ベースラインから

112 msec 延長したが、その 25 日前（投与開始 351 日目）に急性心筋梗塞、24 日前（投

与開始 352 日目）に冠動脈形成及びうっ血性心不全が認められ、このうち急性心筋梗塞

は重篤な有害事象として報告された。なお、いずれの有害事象も治験薬との因果関係は

治験担当医師により否定された（表 2.7.6.32-14）。

302


表 2.7.4.4-15. 心電図パラメータのベースラインからの平均変化量の要約（FAS）（GBDQ 試験）

ECG

parameters

(unit)

Treatment NBaseline Week 26 (LOCF)

Change from baseline to Week 26 (LOCF)

Week 52 (LOCF)Change from baseline to Week 52 (LOCF)

Mean (SD) Mean (SD) Mean (SE) Mean (SD) Mean (SE)

QTcF interval

(msec)

Dula + SU 131 418.44 ( 20.27 ) 418.14 ( 18.83 ) -0.30 (1.24) 418.25 ( 20.73 ) -0.18 (1.51)

Dula + BG 61 418.39 ( 20.15 ) 417.68 ( 17.65 ) -0.70 (1.56) 415.89 ( 18.74 ) -2.50 (1.69)

Dula + AGI 65 420.17 ( 20.64 ) 421.49 ( 21.73 ) 1.31 (1.69) 419.87 ( 19.56 ) -0.30 (1.82)

Dula + TZD 66 416.07 ( 18.08 ) 416.98 ( 17.38 ) 0.90 (1.47) 417.91 ( 18.67 ) 1.84 (1.43)

Dula + GLN 71 415.89 ( 21.96 ) 414.63 ( 19.21 ) -1.26 (1.50) 414.56 ( 18.71 ) -1.33 (1.78)

PR interval

(msec)

Dula + SU 131 170.51 ( 21.94 ) 172.53 ( 23.05 ) 2.15 (0.88) 172.32 ( 23.14 ) 1.81 (0.79)

Dula + BG 61 165.36 ( 24.13 ) 167.90 ( 22.98 ) 2.54 (1.30) 167.64 ( 23.24 ) 2.28 (1.26)

Dula + AGI 65 170.03 ( 23.94 ) 171.55 ( 26.04 ) 1.52 (1.13) 173.28 ( 26.07 ) 3.25 (1.40)

Dula + TZD 66 170.89 ( 25.71 ) 173.09 ( 23.93 ) 2.20 (1.06) 171.72 ( 27.55 ) 0.83 (1.53)

Dula + GLN 71 171.81 ( 21.99 ) 174.06 ( 22.04 ) 2.24 (1.26) 173.44 ( 24.70 ) 1.63 (1.67)

Heart Rate

(bpm)

Dula + SU 131 69.35 ( 11.27 ) 73.44 ( 11.08 ) 4.09 (0.72) 72.24 ( 11.02 ) 2.89 (0.80)

Dula + BG 61 70.56 ( 11.67 ) 72.44 ( 9.08 ) 1.89 (0.96) 75.36 ( 10.11 ) 4.80 (1.00)

Dula + AGI 65 68.38 ( 10.79 ) 70.88 ( 8.78 ) 2.49 (1.05) 71.25 ( 8.49 ) 2.86 (1.15)

Dula + TZD 66 68.08 ( 11.16 ) 70.80 ( 10.06 ) 2.73 (0.86) 70.50 ( 10.56 ) 2.42 (0.93)

Dula + GLN 71 69.70 ( 12.52 ) 73.11 ( 11.77 ) 3.41 (0.87) 74.28 ( 12.79 ) 4.58 (0.97)

Abbreviations: LOCF = last observation carried forward; N = total number of patients with non-missing value at baseline and at least one post-baseline result within each

treatment arm; SD = Standard Deviation; SE = Standard Error

Note: Dula 0.75 refers to 0.75 milligrams dulaglutide once weekly.

（GBDQ CSR Table GBDQ.14.114.）

303


2.7.4.4.2.2.2.2 PR 間隔

PR 間隔のベースラインからの平均変化量の要約を表 2.7.4.4-15 に示す。

PR 間隔のベースラインから投与 52 週時（LOCF）までの変化量（平均値）は、

0.83 msec（TZD 併用群）から 3.25 msec（−GI 併用群）の範囲であり、−GI 併用群と

SU併用群［ベースラインから投与 52 週時（LOCF）までの変化量：1.81 msec］では、統

計学的に有意な PR 間隔のベースラインからの延長が認められた（いずれも p0.05）。


投与 52 週時（LOCF）に PR 間隔が 220 msec を超えた被験者は 13 例［3.3%、SU 併用

群 3 例（2.3%）、ビグアナイド併用群 1 例（1.6%）、α−GI 併用群 1 例（1.5%）、TZD

併用群 5 例（7.7%）、グリニド併用群 3 例（4.3%）］であり、そのうち 3 例（TZD 併用

群 1 例、グリニド併用群 2例）では、ベースラインから 20 msec を超える PR 間隔の延長

が認められた。また、そのうち 2 例（TZD 併用群 1 例、グリニド併用群 1 例）ではベー

スラインから 40 msec を超える PR 間隔の延長が認められた。投与 52週時（LOCF）にベ

ースラインから 25%を超える PR 間隔の延長が認められた被験者はいなかった。

2.7.4.4.2.2.2.3 心拍数

心拍数のベースラインからの平均変化量の要約を表 2.7.4.4-15 に示す。

心拍数のベースラインから投与 52 週時（LOCF）までの変化量（平均値）は、

2.42 bpm（TZD 併用群）から 4.80 bpm（ビグアナイド併用群）の範囲であり、いずれの

併用群でも統計学的に有意な心拍数のベースラインからの増加が認められた（いずれも

p0.05）。



割合は 12.1%（TZD 併用群）から 26.2%（ビグアナイド併用群）の範囲、20 bpm を超え

て増加した被験者の割合は 1.4%（グリニド併用群）から 3.1%（SU 併用群及び α−GI 併

用群）の範囲であった。ベースラインから 30 bpm を超えて増加した被験者は、SU 併用

群の 2 例であった。投与 52 週時（LOCF）に心拍数が 100 bpm を超えかつベースライン

から 10 bpm を超えて増加した被験者は、TZD 併用群及びグリニド併用群の各 1 例であ

り、この 2例の心拍数はベースラインから 15 bpmを超えて増加していた。

2.7.4.4.2.3 心電図に関連する評価

2.7.4.4.2.3.1 臨床的に問題となる PR 間隔の変化

2.7.4.4.2.3.1.1 国内臨床試験

2.7.4.4.2.3.1.1.1 房室ブロック及び心電図所見

Novacode 基準（Rautaharju et al. 1998）を参考に、PR 間隔が 220 msec を超えた場合、

第一度房室ブロックと定義した。

304


デュラグルチド単独療法

GBCZ試験（第 II相試験）

ベースラインで PR 間隔が第一度房室ブロックを示唆する 220 msec を超えた被験者は、

プラセボ投与群、デュラグルチド 0.25、0.5 及び 0.75 mg 投与群のいずれの投与群にも認

められなかった。治験薬投与期間中に PR 間隔が第一度房室ブロックを示唆する

220 msec を超えた被験者は、デュラグルチド 0.25 mg 投与群の 1 例［2.8%（1/36 例）］

のみであった（付録表 2.7.4.7-104）。

心電図の定性的評価（伝導所見）を付録表 2.7.4.7-108 に示す。伝導所見がベースライ

ンで正常であり、治験薬投与後に異常となった被験者の割合は、デュラグルチド 0.25 mg

投与群で 2.8%（1/36 例）であり、その他の投与群ではなかった。心室内伝導障害が認め

られた被験者はいなかった。また、いずれの投与群でも、有害事象として房室ブロック

は報告されなかった。

GBDP試験（第 III相試験：主要評価期間 26週間）


デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 6 例［2.2%（6/276 例）］、プラセボ投与群で 1 例

［1.4%（1/70 例）］、リラグルチド投与群で 3 例［2.2%（3/136 例）］であった（付録

表 2.7.4.7-105）。


ンで正常であり、治験薬投与後、投与 26 週時までに異常となった被験者の割合は、デュ

ラグルチド 0.75 mg 投与群、プラセボ投与群及びリラグルチド投与群で、それぞれ 2.7%

（7/260 例）、3.2%（2/63 例）及び 0.8%（1/123 例）であり、いずれの投与群でも低かっ

た。心室内伝導障害が認められた被験者の割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で

1.4%（4/280 例）、プラセボ投与群で 1.4%（1/69 例）であり、デュラグルチド 0.75 mg

投与群とプラセボ投与群の間に統計学的に有意な差は認められなかった。なお、リラグ

ルチド投与群では、心室内伝導障害が認められた被験者はいなかった。第一度房室ブロ

ックの発現割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群、プラセボ投与群及びリラグルチド

投与群で、それぞれ 1.1%（3/274 例）、1.5%（1/68 例）及び 0.7%（1/134 例）であった。

房室ブロックの発現割合に関して、デュラグルチド 0.75 mg 投与群とプラセボ投与群の

間及びデュラグルチド 0.75 mg 投与群とリラグルチド投与群の間に統計学的有意差は認

められなかった。いずれの投与群でも、有害事象として房室ブロックは報告されなかっ

た。

GBDP試験（第 III相試験：全投与期間 52週間）


デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 6 例［2.2%（6/276 例）］、リラグルチド投与群で 3 例

［2.2%（3/136 例）］、プラセボ／デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 1 例［1.4%（1/70

例）］であった（付録表 A2.7.4.7-16）。

305


心電図の定性的評価（伝導所見）を付録表 A2.7.4.7-17 に示す。伝導所見がベースライ

ンで正常であり、治験薬投与後、投与 52 週時までに異常となった被験者の割合は、デュ

ラグルチド 0.75 mg 投与群、リラグルチド投与群及びプラセボ／デュラグルチド 0.75 mg

投与群で、それぞれ 2.7%（7/260 例）、0.8%（1/123 例）及び 6.3%（4/63 例）であり、

いずれの投与群でも低かった。心室内伝導障害が認められた被験者の割合は、デュラグ

ルチド 0.75 mg 投与群で 1.4%（4/280 例）、プラセボ／デュラグルチド 0.75 mg 投与群で

1.4%（1/69 例）であり、リラグルチド投与群ではいなかった。第一度房室ブロックの発

現割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群、リラグルチド投与群及びプラセボ／デュラ

グルチド 0.75 mg 投与群で、それぞれ 1.1%（3/274 例）、0.7%（1/134 例）及び 4.4%

（3/68 例）であった。房室ブロックの発現割合に関して、デュラグルチド 0.75 mg 投与

群とリラグルチド投与群の間に統計学的有意差は認められなかった。いずれの投与群で

も、有害事象として房室ブロックは報告されなかった。

デュラグルチド併用療法

GBDY試験（SU及び／又はビグアナイドとの併用療法）


デュラグルチド 0.75 mg投与群で 3 例［1.7%（3/177 例）］、インスリングラルギン投与

群で 3 例［1.7%（3/176 例）］であった（付録表 2.7.4.7-106）。


ンで正常であり、治験薬投与後に伝導異常となった被験者の割合は、デュラグルチド

0.75 mg投与群で 0.6%（1/165 例）であり、インスリングラルギン投与群ではなかった。

心室内伝導障害が認められた被験者の割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 0.6%

（1/178 例）であった。房室ブロックが認められた被験者はいなかった。いずれの投与群

でも、有害事象として房室ブロックは報告されなかった。

GBDQ 試験（SU、ビグアナイド、−GI、TZD又はグリニドとの併用療法）


SU、ビグアナイド、α−GI、TZD 及びグリニド併用群で、それぞれ 2.3%（3/131 例）、

1.6%（1/61例）、4.6%（3/65 例）、7.7%（5/65 例）及び 2.9%（2/70 例）であった（付録

表 2.7.4.7-107）。


ンで正常であり、治験薬投与後に異常となった被験者の割合は、SU 併用群で 1.7%

（2/119 例）、TZD 併用群で 3.4%（2/58 例）、グリニド併用群で 3.1%（2/65 例）であり、

その他の併用群ではなかった。心室内伝導障害が認められた被験者の割合は、SU 併用群

で 0.8%（1/131 例）であり、その他の併用群ではなかった。第一度房室ブロックの発現

割合は、SU 併用群で 0.8%（1/128 例）、TZD 併用群で 1.6%（1/61 例）、グリニド併用

群で 2.9%（2/68 例）であり、その他の併用群ではなかった。いずれの併用群でも、有害

事象として房室ブロックは報告されなかった。

306


2.7.4.4.2.3.1.2 外国臨床試験

2.7.4.4.2.3.1.2.1 房室ブロック及び心電図所見

GBDN試験

GBDN 試験では、房室ブロックを評価した。GBDN 試験では、房室ブロックが 17 例

（2.4%）（デュラグルチド 0.75 mg 投与群 6 例、デュラグルチド 1.5 mg 投与群 9 例、プ

ラセボ投与群 2 例）に認められ、そのうち 16 例（デュラグルチド 0.75 mg 投与群 5 例、

デュラグルチド 1.5 mg 投与群 9 例、プラセボ投与群 2 例）が第一度房室ブロック、残り

の 1 例（デュラグルチド 0.75 mg投与群）がモビッツ I 型の第二度房室ブロックであった。

17 例中 8 例では、投与 16 又は 26 週時に PR 間隔が 30 msec を超えて延長した。モビッツ

II 型第二度房室ブロック又は完全房室ブロックは認められなかった。

房室ブロックが認められた 17 例の心電図が、第三者機関の心臓専門医によって検討さ

れた。被験者の多くでは、で試験中止時に第一度房室ブロックが認められ、数例では一

過性であった。1 例（被験者番号 GBDN- - ）では心房細動が認められ、ペースメ

ーカー植え込み術を施行し、他の 1 例（被験者番号 GBDN- - ）ではベースライン

時のモビッツ I 型の第二度房室ブロックが治験薬投与後に第一度房室ブロックとなった。

治験薬投与後の PR間隔延長（第 II相及び第 III相試験の併合解析）

第 II 相及び第 III 相試験の併合解析で、治験薬投与後に PR 間隔が 220 msec 以上となっ

た被験者の割合を表 2.7.4.4-16 に示す。PR 間隔が房室ブロックを示唆する 220 msec 以上

となった 208 例（全体の 3.5%）を評価した。ベースライン時の PR 間隔が 220 msec 未満

で治験薬投与後に少なくとも 1 回 PR 間隔を測定した 5825 例中 98 例（1.7%）で治験薬

投与後に PR 間隔が 220 msec 以上となった。治験薬投与後に PR 間隔が 220 msec 以上と

なった被験者の 1000 人・年で調整した発現率（発現例数）は、デュラグルチド投与群で

21.5 件/1000 人・年（73 例）、エキセナチド 1 日 2 回投与群で 17.9 件/1000 人・年（4

例）、インスリングラルギン投与群で 10.3 件/1000 人・年（6 例）、Met 投与群で 4.9 件

/1000 人・年（1 例）、プラセボ投与群で 25.9 件/1000 人・年（7 例）、シタグリプチン

投与群で 11.3 件/1000 人・年（7 例）であった。治験薬投与後に PR 間隔が 220 msec 以上

となった 98 例中 64 例（65.3%）では、ベースラインからの変化量が 25%を超える又は 2

回以上連続して PR 間隔が 220 msec を超えることはなかった。第 II 相及び第 III 相試験を

併合解析したときの房室ブロックの結果は、GBDN 試験の結果と同様であった。

307


表 2.7.4.4-16. 治験薬投与後に PR 間隔が 220 msec 以上となった被験者の割合（後観察期を含む）（安全性解析対象集団）

（GBCF、GBCJ、GBCK、GBCZ、GBDA、GBDB、GBDC、GBDD 及び GBDN 試験）

Summary and Analysis of PR Intervals by Treatment Page 1 of 1 All Observations Including Safety Follow-Up 01:26 30JUL2013 Studies GBCF, GBCJ, GBCK, GBCZ, GBDA, GBDB, GBDC, GBDD, GBDN ====================================================================================================================================Quantity Dulaglutide Exenatide Glargine Metformin Placebo Sitagliptin Overall* ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Safety Population, N 4006 276 558 268 703 439 6250 PBL PR avail, n 3849 261 520 253 674 431 5988 BL=220) / 1000 PY 21.5 17.9 10.3 4.9 25.9 11.3 18.5 (TE Large not Persistent) / 1000 PY 1.5 4.5 1.7 0.0 0.0 0.0 1.3 (TE Persistent not Large) / 1000 PY 5.6 0.0 5.2 4.9 0.0 1.6 4.5 (TE Both) / 1000 PY 0.6 0.0 0.0 0.0 3.7 0.0 0.6 (TE Neither) / 1000 PY 13.9 13.4 3.4 0.0 22.2 9.7 12.1 ====================================================================================================================================Abbreviations: 1000 PY = thousand patient-years of exposure to study drug; BL = baseline PR interval; msec = millisecond; N = numberof patients in safety population; n = number of patients in specified category; PBL = postbaseline; PR = PR interval; Pt-Yrs = patient years; TE = treatment emergent. Note: TE PR>=220 means BL PR= 220 msec. Large = PR Increase >=25%, Persistent = PR >= 220 msec on >=2 consecutive occasions. * Overall includes patients from Placebo/Dulaglutide (GBDA) and Placebo/Sitagliptin (GBCF) groups in all treatments that apply. This affects totals in the first 3 rows of the table, but no patient who was TE PR>=220 was TE during two distinct treatments. Program Location: [Dula_ISS_PRD]:/s_pr_ge220.sas Output Location: [Dula_ISS_PRD]:/tfl_output/safety/sm_pr_ge220.rtf Data Location: [Dula_IDB_PRD]:/data/ads

308


投与期間 26週以上のプラセボ対照第 II相及び第 III 相試験の併合解析（AS1）

心電図の定性的評価（伝導所見）を付録表 2.7.4.7-112 に示す。デュラグルチド投与群

（AS1）の 95.6%及びプラセボ投与群の 97.4%の被験者では、ベースラインから 26 週間

の治験薬投与期間を通して心電図は正常であった。デュラグルチド投与群（AS1）の

4.4%及びプラセボ投与群の 2.6%の被験者では、ベースライン時の心電図は正常であった

が、治験薬投与後に心電図異常が認められた。37 例［デュラグルチド投与群（AS1）32

例（2.0%）、プラセボ投与群 5 例（0.9%）］では、治験薬投与後に房室ブロックの波形

が認められ、そのうちデュラグルチド 0.75 mg 投与群の 1 例を除いてすべて第一度房室

ブロックであった。

デュラグルチド 0.75 mg投与群の 1 例は、モビッツ I 型房室ブロックであった。当該被

験者（被験者番号 GBDN- - ）の詳細を以下に示す。

被験者は 7 歳の白人男性で、デュラグルチド 0.75 mg 投与群に割り付けられた。病歴

に 2 型糖尿病（罹病期間 5 年）、高血圧、脂質異常症、冠動脈血行再建術を伴う心筋梗

塞があった。併用薬はアテノロール、バルサルタン及びヒドロクロロチアジドであった。

ベースライン時の心電図で第一度房室ブロック（PR 間隔は 306 msec）が認められ、前側

壁の心筋梗塞の徴候があった。投与 16 週時の心電図で、モビッツ I 型の第二度房室ブロ

ックが認められた。心房細動が認められ、ペースメーカー植え込み術を施行した。

42 例［デュラグルチド投与群（AS1）28 例（1.8%）、プラセボ投与群 14 例（2.6%）］

では、心室内伝導障害の波形が認められた。認められた心室内伝導障害の多くは、不完

全右脚ブロック、非特異的心室内伝導障害及び左脚前枝ブロックであった。デュラグル

チド投与群（AS1）でプラセボ投与群と比べて心室内伝導障害の発現割合が高くなるこ

とはなかった。

2.7.4.4.2.3.2 不整脈の心電図評価

明らかな心拍リズムの変化を特定するため、心電図を定性的に評価した。

2.7.4.4.2.3.2.1 国内臨床試験

デュラグルチド単独療法

GBCZ試験（第 II相試験）

心電図の定性的評価（心拍リズム所見）を付録表 2.7.4.7-113 に示す。

心拍リズムがベースラインで正常であり、治験薬投与後に異常となった被験者の割

合は、プラセボ投与群で 5.4%（2/37 例）、デュラグルチド 0.5 mg 投与群で 2.9%

（1/35 例）、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 2.9%（1/34 例）であり、デュラグルチ

ド 0.25 mg 投与群ではなかった。心拍数が 100 bpm を超える洞性頻脈がデュラグルチ

ド 0.75 mg 投与群で 2.9%（1/34 例）で認められたが、その他の投与群では認められな

かった。有害事象として、上室性頻脈及び房室ブロックは報告されなかった。

309


GBDP試験（第 III相試験：主要評価期間 26週間）


心拍リズムがベースラインで正常であり、治験薬投与後、投与 26 週時までに異常と

なった被験者の割合は、デュラグルチド 0.75 mg投与群で 1.9%（5/264例）、リラグル

チド投与群で 2.3%（3/130 例）であり、プラセボ投与群では認められなかった。治験

薬投与期間中（26 週間）に認められた心拍数が 100 bpm を超える洞性頻脈の発現割合

は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 0.7%（2/278 例）、リラグルチド投与群で 0.7%

（1/137 例）であり、プラセボ投与群では認められなかった。治験薬投与期間中（26

週間）に有害事象として、上室性頻脈及び房室ブロックは報告されなかった。

GBDP試験（第 III相試験：全投与期間 52週間）

心電図の定性的評価（心拍リズム所見）を付録表 A2.7.4.7-18 に示す。心拍リズムが

ベースラインで正常であり、治験薬投与後、投与 52 週時までに異常となった被験者の

割合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 3.4%（9/264 例）、リラグルチド投与群で

5.4%（7/130 例）、プラセボ／デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 2.9%（2/69 例）であ

った。治験薬投与期間中（52 週間）に認められた心拍数が 100 bpm を超える洞性頻脈

の発現割合は、デュラグルチド 0.75 mg投与群で 0.7%（2/278例）、リラグルチド投与

群で 0.7%（1/137 例）であり、プラセボ／デュラグルチド 0.75 mg投与群では認められ

なかった。治験薬投与期間中（52 週間）に有害事象として、上室性頻脈及び房室ブロ

ックは報告されなかった。

デュラグルチド併用療法

GBDY試験（SU及び／又はビグアナイドとの併用療法）


心拍リズムがベースラインで正常であり、治験薬投与後に異常となった被験者の割

合は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で 1.2%（2/164 例）、インスリングラルギン投

与群で 2.4%（4/169 例）であった。治験薬投与期間中に認められた心拍数が 100 bpm

を超える洞性頻脈の発現割合は、インスリングラルギン投与群で 0.6%（1/179 例）で

あり、デュラグルチド 0.75 mg 投与群では認められなかった。有害事象として上室性

頻脈がインスリングラルギン投与群で 1 例に認められたが、デュラグルチド 0.75 mg

投与群では認められなかった。いずれの投与群でも有害事象として房室ブロックは認

められなかった。

GBDQ 試験（SU、ビグアナイド、−GI、TZD又はグリニドとの併用療法）


心拍リズムがベースラインで正常であり、治験薬投与後に異常となった被験者の割合

は、SU、ビグアナイド、−GI、TZD 及びグリニド併用群で、それぞれ 3.2%（4/125例）、

1.6%（1/61例）、3.2%（2/63 例）、6.3%（4/63 例）及び 4.6%（3/65 例）であった。心拍

数が 100 bpmを超える洞性頻脈の発現割合は、TZD 併用群で 1.5%（1/66 例）、グリニド

310


併用群で 1.4%（1/71 例）であり、その他の併用群では認められなかった。治験薬投与期

間中に、頻脈が SU 併用群で 3 例、−GI 併用群で 1 例に認められた。有害事象として、

上室性頻脈及び房室ブロックは報告されなかった。

2.7.4.4.2.3.2.2 外国臨床試験

投与期間 26 週以上のプラセボ対照第 II 相及び第 III 相試験の併合解析（AS1）及び投

与期間 26 週以上のすべての第 II 相及び第 III 相試験の併合解析（AS3）による心電図の

定性的評価（心拍リズム所見）をそれぞれ付録表 2.7.4.7-117 及び付録表 2.7.4.7-118 に示

す。AS1 では、洞性頻脈の発現割合がプラセボ投与群（0.4%）と比べてデュラグルチド

投与群（AS1）（1.8%）で高かったことを除き、不整脈の発現割合に投与群間で明らか

な違いはなかった。特定の上室性不整脈（心房粗動、心房細動、心拍数が 100 bpm を超

える上室性頻脈又は心拍数が 100 bpm を超える多源性心房頻脈を含む）の発現割合は、

プラセボ投与群とデュラグルチド投与群（AS1）で同程度であった。AS3 では、デュラ

グルチド 0.75 mg 投与群とデュラグルチド 1.5 mg 投与群の間で、特定の不整脈の発現割

合に差は認められなかった。

2.7.4.4.2.4 心電図の結論

国内第 II 相及び第 III 相試験では、デュラグルチド 0.75 mg 投与による QT/QTc 間隔の

延長は認められなかった。PR 間隔は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群でベースラインか

らのわずかな延長（2～3 msec）が認められたが、GBCZ 試験で評価した血漿中デュラグ

ルチド濃度と PR 間隔のベースラインからの変化量に明確な相関は認められなかった。

また、最終評価時（LOCF）に、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で PR 間隔が 220 msec を

超えた被験者の割合は 7.7%以下であり、ベースラインからの変化率は 25%以下であった。

心拍数は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群で統計学的に有意なベースラインからの増加

が認められた（3～4 bpm）。

いずれのデュラグルチド投与群でも、有害事象として上室性頻脈及び房室ブロックは

報告されず、関連するイベントリスク増加は認められなかった。

311


2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性

2.7.4.5.1 内因性要因

有害事象の発現割合及び低血糖症の発現率（30 日調整）に関して、年齢、性別、体重、

BMI、糖尿病の罹病期間、腎機能及び肝機能別の部分集団解析を実施した。有害事象の

発現割合の部分集団解析では、投与群別の症例数を考慮して、国内第 III 相試験の単独療

法の GBDP 試験（主要評価期間 26 週間）並びに SU 及び／又はビグアナイドとの併用療

法の GBDY 試験の結果を示し、低血糖症の部分集団解析に関しては、GBDP 試験（主要

評価期間 26 週間）の低血糖症の発現割合が低かったため（デュラグルチド 0.75 mg 投与

群：2.1%、プラセボ投与群：1.4%、リラグルチド投与群：1.5%）、GBDY 試験のみの結

果を示した。また、抗デュラグルチド抗体が認められた被験者が少数であったため、抗

体有無別の部分集団解析は実施しなかった｡なお、抗体を発現した被験者で、臨床的に問

題となる事象は認められなかった（第 2.7.4.2.1.2.5.1.1 項）。

2.7.4.5.1.1 年齢

GBDP 試験（主要評価期間 26 週間）及び GBDY 試験で、いずれかの投与群で 5%以上

発現した有害事象の年齢別（65 歳未満、65歳以上）の発現割合をそれぞれ表 2.7.4.5-1及

び表 2.7.4.5-2 に示す。また、GBDY 試験の年齢別の低血糖症の発現率（30 日調整）を表

2.7.4.5-3 に示す。

デュラグルチド 0.75 mg 投与群の有害事象の発現割合に関して、GBDP 及び GBDY 試

験の両試験で年齢による明らかな影響は見られなかった。

また、GBDY 試験の低血糖症の発現率は、デュラグルチド 0.75 mg 投与群及びインス

リングラルギン投与群共に、年齢が 65 歳未満の被験者と比べて 65 歳以上の被験者で高

かった。

312


表 2.7.4.5-1. いずれかの投与群で 5%以上発現した有害事象の年齢別（65 歳未満、65 歳以上）の発現割合（安全性解析対象集団）

（GBDP 試験：26 週間）

TEAE

Preferred Terms

Age

Subgroups

Dula 0.75

Na=280

Liraglutide

Na=137

Placebo

Na=70

n/N % n/N % n/N %

鼻咽頭炎（Nasopharyngitis）


表 2.7.4.5-2. いずれかの投与群で 5%以上発現した有害事象の

年齢別（65 歳未満、65 歳以上）の発現割合（安全性解析対象集団）（GBDY 試験）

TEAE Preferred

Terms

Age

Subgroups

Dula 0.75

Na=181

n/N (%)

Glargine

Na=180

n/N (%)

鼻咽頭炎

(Nasopharyngitis)


表 2.7.4.5-4. いずれかの投与群で 5%以上発現した有害事象の性別の発現割合

（安全性解析対象集団）（GBDP 試験：26 週間）

TEAE

Preferred Terms

Gender

Subgroups

Dula 0.75

Na=280

Liraglutide

Na=137

Placebo

Na=70

n/N % n/N % n/N %

鼻咽頭炎

（Nasopharyngitis）

Female 11/52 21.2% 5/24 20.8% 2/15 13.3%

Male 26/228 11.4% 11/113 9.7% 2/55 3.6%

便秘（Constipation） Female 5/52 9.6% 0/24 0.0% 2/15 13.3%

Male 14/228 6.1% 8/113 7.1% 1/55 1.8%

下痢（Diarrhoea） Female 6/52 11.5% 2/24 8.3% 0/15 0.0%

Male 10/228 4.4% 3/113 2.7% 1/55 1.8%

悪心（Nausea）

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表2.7.4.4-6. 繰り返し測定値に関する混合効果モデルを用いた …...LY2189265 2.7.4 臨床的安全性 dulaglutide 表2.7.4.4-7. 繰り返し測定値に関する混合効果モデルを用いたときのベースライン、投