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Patologia Resposta celular ao estresse

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Patologia

Resposta celular ao estresse

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• RESPOSTA ADAPTATIVA AO ESTRESSE

Antes de começar a falar das respostas celulares propriamente ditas, de-vemos lembrar de um conceito importante que se chama homeostase, que é si-nônimo de equilíbrio. Quando as células encontram diante de uma situação de estresse celular, seja por um estímulo patológico ou um estresse fisiológico, a célula passa a se comportar de maneira diferente frente ao estresse, podendo se adaptar ou sofrer lesão celular. Adaptação é uma modificação morfológica e fun-cional da célula e tecidos provocadas pela ação de agentes agressores e ou es-tímulos fisiológicos. Entretanto, a partir do momento que a capacidade de res-posta adaptativa é ultrapassada, a célula passa a sofrer a lesão celular. Essa lesão celular pode ser reversível, ou seja, a célula apesar de estar submetida a um es-tresse, ela ainda é viável e, caso o estimulo pare, ela consegue voltar ao seu es-tado anterior. A partir do momento que ocorre uma ultrapassagem do ponto de não retorno, onde os danos das células já foram intenso e ela não consegue re-parar esses danos, chamamos de lesão celular irreversível. Voltando agora ao conceito de adaptação, temos 4 tipos de respostas adaptativas dentre elas: hi-pertrofia, atrofia, metaplasia e hiperplasia.

Hipertrofia é um aumento do volume da célula e do órgão, sem aumento do número de células. A hipertrofia pode ser tanto fisiológica quanto patológica. Geralmente acontece por aumento da demanda funcional, como por exemplo o caso de um paciente hipertenso, em que o coração precisa vencer uma resistên-cia maior e por isso as células aumentam de tamanho para aumentar a sua ca-pacidade contrátil, resultando no aumento da sua parede e, portanto, na hiper-trofia ventricular. Pode ocorrer também de maneira fisiológica, no caso da gravi-dez, onde irá ocorrer devido ao estímulo estrogênico, além da hiperplasia, a hi-pertrofia do miométrio, causando aumento das células do miométrio e, portanto, aumento do tamanho do órgão para que ele consiga se adaptar ao crescimento fetal. É importante ressaltar que a hipertrofia ocorre em tecidos que não tem ca-pacidade de divisão celular.

Hiperplasia é o aumento do número de células de um órgão ou tecido. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica. Na hiperplasia fisiológica temos por exemplo a mama de uma mulher durante a gestação, essencial para produ-ção do leite, ou no próprio útero gravídico como dito anteriormente, que além da hipertrofia também sofre hiperplasia. Um outro exemplo fisiológico é um

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paciente que perdeu muito sangue, em que haverá estímulo pela diminuição da quantidade de oxigênio para a produção de eritropoetina, que é um hormônio que na medula óssea sinaliza que há necessidade de produção de novas células do sangue, fazendo que a medula comece a proliferar. Já na hiperplasia patoló-gica, nós temos diversos exemplos e um deles é a hiperplasia prostática benigna (HPB) que ocorre quando há um estimulo androgênico que faz com que as célu-las da próstata se proliferem. Um outro caso patológico é o sangramento uterino anormal presente em mulheres que já estão na menopausa, mas que estão fa-zendo reposição hormonal apenas com estrogênio. O estrogênio estimula a hi-perplasia do endométrio e a mulher clinicamente apresenta o sangramento anor-mal.

A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular diferenci-ado é substituído por outro. Um exemplo clássico que temos é o esôfago de Bar-rett. É uma condição que está presente em indivíduos que tem refluxo de conte-údo estomocal para o esôfago. E o epitélio do esôfago não está adaptado para receber esse conteúdo ácido e, quando tem esse refluxo crônico, ocorre a modi-ficação do epitélio escamoso estratificado do esôfago distal para um tecido mais resistente que é o epitélio colunar do tipo gástrico ou intestinal. Portanto, no esôfago de Barrett ocorre a metaplasia intestinal ou colunar, e conseguimos ver na microscopia a presença de células caliciformes. Essa metaplasia é um fator de risco para câncer de esôfago, principalmente o adenocarcinoma. O outro exem-plo muito comum é em pacientes tabagistas, uma vez que a fumaça do cigarro é muito tóxica para o epitélio da traqueia, que é um epitélio colunar ciliado. Então ocorre uma metaplasia pra aguentar o estimulo nocivo da fumaça do cigarro. O epitélio da traqueia então antes colunar ciliado vira um epitélio escamoso, ou seja, sofre um metaplasia escamosa.

A atrofia é a redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho e do número de células. A atrofia pode ser fisiológica e patológica. Pode ser também localizada ou sistêmica, e um exemplo de atrofia localizada é quando o paciente fratura um osso da perna. Aquele membro fica imobilizado por um tempo e quando o gesso é retirado, é notável que ocorre uma diminuição do diâmetro de uma perna comparada com a outra, uma vez que como aquele membro teve sua função reduzida pela imobilização, ocorreu redu-ção do tamanho e número de células. Um exemplo de uma atrofia generalizada é um paciente com uma condição chamada de caquexia, como o paciente com

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câncer ou doenças inflamatórias. Esses pacientes têm liberação mais exacerbada de algumas citocinas que alteram todo metabolismo e como resultado temos uma nutrição inadequada, que resulta por sua vez na atrofia. Um exemplo de atrofia patológica é na isquemia, em que ocorre diminuição do suprimento san-guíneo, então as células começam a sofrer atrofia por não haver nutrientes sufi-cientes chegando até elas. Um exemplo de atrofia fisiológica seria a redução do tamanho do útero logo após o parto.

Voltando para o conceito de LESÃO CELULAR, existem diversas causas para lesão celular como a hipóxia (diminuição do aporte de oxigênio), a isquemia (diminuição do aporte sanguíneo). Um exemplo de lesão celular por privação de oxigênio é a intoxicação por monóxido de carbono, formando a carboxihemoglo-bina, que se liga ao oxigênio de forma muito ávida e não libera oxigênio para os tecidos, e então o paciente apesar de ter essa hemoglobina ligada ao oxigênio, os tecidos não estão sendo oxigenados e as células acabam morrendo. Agentes infecciosos como bactérias, vírus podem atuar de modo muito intenso levando tanto a reposta adaptativas, como até mesmo levar direto a lesão celular irrever-sível. Muitas vezes a própria resposta do organismo ao agente infeccioso pode causar lesão celular. Deficiências nutricionais estão muito relacionadas a res-posta celular. Fatores genéticos, como nas doenças que alteram uma via meta-bólica, fazem acúmulo de substancias dentro da célula, ou como na anemia fal-ciforme, também resultam na lesão celular.

Na lesão celular inicialmente ocorre o declínio da função celular e nesse momento a célula ainda é viável e a lesão ainda é reversível. Depois de um tempo já começam a acontecer alterações bioquímicas, alterações ultraestruturais, ou seja, as organelas começam a se alterar, os ribossomos começam a se destacar do retículo endoplasmático rugoso, a síntese de proteínas fica prejudicada, algu-mas organelas começam a ter sua membrana alterada e tudo isso já é uma lesão celular irreversível. Essa célula vai acabar morrendo e com o passar do tempo essas lesões ultraestruturais começam a aumentar e teremos alterações na mi-croscopia óptica, conseguimos ver que a estrutura já não é mais a mesma. E como o órgão é formado por tecido e células, eventualmente essa lesão conse-gue ficar visível macroscopicamente. Um ponto importante é que às vezes algu-mas alterações bioquímicas já são capazes de determinar a morte da célula no início.

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Mecanismos diferentes atuam na lesão celular reversível e na irreversível. Na lesão celular reversível o que acontece inicialmente é uma tumefação celular, isso ocorre devido diminuição da produção de ATP e da síntese de proteínas, e muitas bombas que mantem o equilíbrio hidroeletrolítico dentro da célula são movidas a ATP, por exemplo a bomba de sódio e potássio. Essa bomba só con-segue manter o sódio fora da célula e o potássio dentro da célula porque ela faz hidrólise do ATP. Então quando a bomba de sódio e potássio para de funcionar, o sódio segue o caminho natural dele, que é entrar na célula e onde o sódio vai, a água vai atrás, então a célula começa a ficar cheia de sódio e cheia de água. E isso faz com que a célula perca toda sua conformação e as membranas percam as vilosidades e comecem a se formar bolsas na membrana, vacúolos no cito-plasma, e isso gera danos ao citoesqueleto e DNA. Na lesão celular irreversível existem aqueles 2 principais mecanismos, a necrose e a apoptose, e eles são bem diferentes, a necrose tem tumefação celular, enquanto na apoptose existe uma retração celular, na necrose as membranas tendem a se romper, já na apo-ptose as membranas estão intactas, o que acontece na apoptose é que a célula vai se fragmentando e vão formando pequenas vesículas que chamamos de cor-pos de apoptóticos e posteriormente esses corpos apoptóticos são fagocitados por macrófagos. A apoptose pode ser tanto fisiológica quanto patológica e a ne-crose é sempre patológica, isso porque como ocorre aquela lesão nas membra-nas e a lise dos peroxissomos, dos lisossomos e libera todo aquele conteúdo en-zimático e começa a fazer a digestão do citoplasma e do meio extracelular e isso gera uma inflamação intensa e tem inclusive o aumento de leucócitos naquele local para conter a inflamação e tentar tirar aqueles restos necróticos. Para a le-são celular irreversível existem alguns mecanismos como por exemplo a deple-ção de ATP, que está relacionada praticamente a todos os tipos de lesão. Como falamos anteriormente, as bombas que necessitam de ATP vão entrando em fa-lência, aquela célula vai sofrendo tumefação ou seja ficando cheia de liquido, ou-tra bomba que acaba falhando é a bomba de cálcio. O cálcio é o mediador im-portante de lesão celular e ele tem que estar em concentrações muito pequena no citoplasma, se não a célula entende que está acontecendo alguma coisa er-rada no citoplasma. E por isso existem bombas que ficam jogando cálcio para dentro das mitocôndrias e para dentro do reticulo endoplasmático liso. Quando não tem ATP, essas bombas falham e começa a ter acúmulo de cálcio no cito-plasma e isso acaba sinalizando para célula que tem lesão celular. Como não tem ATP, a célula precisa se virar para ter uma solução e ela começa a fazer glicólise

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anaeróbia, e o final dessa via é o ácido lático que faz com que ocorra uma dimi-nuição do pH propagando ainda mais essa lesão. Além disso, não tendo ATP, a síntese de proteínas diminui e tudo isso acaba gerando danos irreversíveis a membrana das células e organelas levando então a necrose. A mitocôndrias são estruturas muito sensíveis e são peças chaves dentro das células porque estão relacionadas a uma série de reações e principalmente nosso metabolismo ener-gético e elas são sensíveis tanto a aumento de cálcio no citoplasma, a formas reativas de oxigênio, à diminuição de oxigênio e até mesmo mutações e, quando isso acontece, ocorre a formação de um poro. As mitocôndrias são formadas por 2 membranas, a externa e uma interna e existe uma diferença entre o meio que fica entre a membrana externa e a interna e o meio que fica ali dentro da mem-brana interna e esses meios não se comunicam, quando acontece a lesão, esses meios se comunicam e acontece alteração do potencial de membrana da mito-côndria ocasionando assim a diminuição de ATP e fazendo com que proteínas que estavam inativas, sejam ativadas e isso sinaliza para a célula que ela tem que entrar em apoptose, então o dano a mitocôndria é muito grave porque a célula não consegue se recuperar. O outro mecanismo é o influxo de cálcio. Como dito anteriormente, o cálcio precisa estar em concentrações pequenas no citoplasma, e quando a concentração de cálcio aumenta, muitas enzimas são ativadas, dentre elas temos fosfolipases e proteases e elas começam a clivar fosfolipídios de membranas, proteínas, citoesqueleto e até mesmo DNA causando uma lesão em todas estruturas da célula, e elas fazem com que sejam abertos aqueles poros de transição na mitocôndria, levando à indução de apoptose também. Um outro mecanismo é o acúmulo de radicais livres, que são espécies químicas que tem um elétron desemparelhado na sua última camada que tende a se ligar não se-letivamente, então podendo se ligar a fosfolipídios de membrana ou proteínas, causando um dano estrutural e nas proteínas. Existem mecanismos no nosso or-ganismo para neutralizar esses radicais livres, o processo de lesão relacionado aos radicais livres acontece quando ocorre um desequilíbrio, ou quando a produ-ção dos radicais livres é muito intensa ou os mecanismos de defesas celular estão diminuído e com isso ocorrem os danos celulares.

Vale a pena relembrar que existem 2 tipos de morte celular, a necrose e a apoptose. O primeiro é sempre patológico e leva a inflamação, já a apoptose pode ser fisiológica ou patológica e não causa um processo inflamatório. Deve-mos saber que existem diversos tipos de necrose e que dependem do tipo de

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agente que causou e principalmente do tecido que está sofrendo aquele tipo de lesão. Na necrose de coagulação a isquemia causada por obstrução de um vaso provoca necrose de coagulação dos tecidos em todos os órgãos, exceto no cére-bro. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto. Nesse tipo de necrose temos a preservação da arquitetura habitual do tecido, resul-tando nas “células fantasmas”. A necrose liquefativa é observada em infecções bacterianas ou fúngicas. O material necrótico é amarelo-cremoso devido à di-gestão do tecido pelas células inflamatórias. Por motivos desconhecidos, a morte por hipóxia de células sistema nervoso central, se manifesta como necrose lique-fativa. Outros exemplos são o pulmão com abcessos e supuração e meningite purulenta. Temos também a necrose gangrenosa, essa necrose não é um padrão especifico de morte celular, mas o termo é bastante usado na prática clínica. Em geral é aplicado a um membro, comumente a perna que tenha perdido o supri-mento sanguíneo e que tenha sofrido necrose de coagulação, envolvendo diver-sos planos teciduais. A necrose gangrenosa pode ser seca ou úmida. A gangrena seca é uma necrose de coagulação com ressecamento, mais comum nas extre-midades, pois quando faltam sangue eles ressecam e os vasos estouram dei-xando ocorrer redução (perda de O2). Já quando uma infecção bacteriana se su-perpõe, ocorre ainda necrose liquefativa devido a ação de enzimas degradativas das bactérias e dos leucócitos atraídos, originando a gangrena úmida. Temos também a necrose caseosa que é mais frequentemente encontrada em focos de infecção tuberculosa. O termo “caseoso” é derivado da aparência friável esbran-quiçada da área de necrose. A necrose gordurosa que é um termo bem estabe-lecido no vocabulário médico, mas que na verdade não denota um padrão espe-cifico de necrose. De fato, ela se refere a áreas focais de destruição adiposa, ti-picamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na intimi-dade do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isto ocorre na pancreatite aguda. Na microscopia conseguimos ver focos de necrose que exibem contornos indistintos de adipócitos necróticos, com depósitos de cálcio basófilos, circundados por uma reação inflamatória. Por fim, temos a necrose fibrinóide, que é uma forma espe-cial de necrose geralmente observada nas reações imunes que envolvem os va-sos sanguíneos. Esse padrão de necrose ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Os depósi-tos desses “imunocomplexos”, em combinação com a fibrina que extravasa, re-sulta em uma aparência amorfa róseo-brilhante, na coloração de H&E, conhecida pelos patologistas como “fibrinóide”.

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Acúmulos intracelulares, como o nome sugere, é o acúmulo de substâncias den-tro da célula e esse acúmulo pode acontecer tanto por uma remoção inadequada, ou seja, a célula não consegue jogar para fora uma determinada substância, ou por acúmulo de uma substância endógena própria do metabolismo da célula ou então alguma substância exógena, e o outro mecanismo relacionado ao acúmulo de substâncias intracelulares são as doenças de depósito. Algumas dessas con-dições podem levar a morte da célula e algumas não, ou seja, a célula consegue conviver. A primeira que vamos abordar é o acúmulo de lipídios, algumas células, principalmente as células dependentes do metabolismo lipídico podem acumular gordura. Esse acúmulo de gordura pode acontecer em pacientes que foram sub-metidos a algum uso de medicamento ou substâncias tóxicas e até mesmo em pacientes alcoolistas. Temos como exemplo a aterosclerose, que é acúmulo de colesterol dentro das células e podem dar origem ao ateroma. Temos também uma condição chamada de antracose, que é o acúmulo de partículas de carvão dentro do tecido pulmonar e inicialmente não acontece nenhum problema, mas com o passar do tempo pode ocorrer fibrose do tecido e uma condição chamada de pneumoconiose que é uma situação bem grave e pode levar o paciente a morte. Por fim, vamos abordar os tipos de calcificação patológica. As calcifica-ções no tecido podem acontecer tanto em tecidos necróticos, tecidos mortos quanto em tecidos saudáveis. Quando a calcificação acontece em um tecido le-sado, chamamos de calcificação distrófica e normalmente o paciente que apre-senta essa calcificação não tem nenhum distúrbio da concentração sérica de cál-cio. Na verdade, o cálcio sérico dele está normal, mas aquele tecido tem uma maior atração pelo cálcio. Já na calcificação metastática, os tecidos que sofrem calcificação são tecidos saudáveis, mas esse paciente tem alguma alteração que leva ao aumento da concentração sérica de cálcio e então o cálcio começa a se depositar nos tecidos, por exemplo um paciente que apresenta hiperparatireoi-dismo primário ou secundário, alguns tumores que fazem metástase óssea e le-vam a destruição da estrutura do osso liberando muito cálcio na circulação, e a doença de Paget também faz esse tipo de alteração sérica do cálcio e acaba cal-cificando o tecido saudável.