薬理学

ー生体内情報伝達機構ー

薬理学教室

教授 五嶋 良郎

交感・副交感神経系の神経支配パターン

「自然環境を肌で学ぶ」 東京大学名誉教授 養老 孟司 氏

五感が脳への入力となり、脳が演算をして、身体の運動として

出力される。その運動が、フィードバックされて、人間は成長し

ていく。

脳をどう訓練するかを考える人が多いが、そうではなく、五感を

どう訓練するか、運動機能をどう訓練するかが重要である。

しかし、日本では運動を系統的に壊してきた。今の若い人は、次の動きが予想されないから、べたっとして居着いている感じになっている。私は、「生き物」ではなく、「置物」と呼んでいる。感覚が鈍いと、世界は安全・平和に思える。

五感の働きを小さくし、運動の働きを小さくすると、それに伴って脳の働きが小さくなる。だから、危険があっても、気づかない。

都会では、「ああすれば、こうなる。」ということが成り立つが、一般にこれが成り立つものは少ない。

自然には同じものが２つとない。自然の中に入っていくと、自分の思うようにはいかない。それでその人の感覚が開いて、自分が変わっていくのである。

尾瀬国立公園記念式典 「尾瀬から地球環境へのメッセージ」・特別講演（2007 年 12月 23 日開

催）より抜粋

http://hwm2.wh.qit.ne.jp/makishima/shashin_ten/2007-12-23_National_Park/2007-12-23_Nation

al_Park.htm

情報伝達系のクロストーク

ー相互制御ー

Verrena, Italy

情報伝達機構

• （１）－情報伝達の基本様式

• （２）－受容体と情報伝達

• （３）－受容体理論・薬理作用の経過・範囲・選択性

個体の調節機構とホメオスタシスー情報伝達の基本

• 細胞間ー細胞間情報伝達機構の基本様式：神経・内分泌・免疫系

• 受容体の構造と機能

• 細胞内情報伝達機構

• 病態と情報伝達系の乱れ

生体内活性物質を介する情報の伝達

1. 神経伝達物質 ー 神経系

2. ホルモン ー 内分泌系

3. オータコイド 1 と 2 の中間

4. サイトカイン（細胞増殖、造血因子、免疫）

・これらの生体内物質は神経・内分泌・免疫の各系の制御に相互に関わっている

Autacoid - paracrine

Local mediator

Target cells

オータコイド：

プロスタグランジン、アデノシン、ATPなど

Neurotransmitter - Synaptic

Neurotransmitter

Target cells

神経伝達物質

Nerve cell

Chemical Synapse

Hormone - Endocrine

Hormone

Target cells

ホルモン

blood

Endocrine cell

Neurotransmitter - Synaptic

Neurotransmitter

Target cells

神経伝達物質

Nerve cell

Chemical Synapse

神経伝達物質の満たすべき規準

• 生体内に存在

• 一定の作用

• 神経刺激による遊離

• 神経刺激効果と適用効果の一致

• 分解、不活化系の存在

• 特異的受容体の存在

情報伝達に関わる分子の同定

Action potential (活動電位）

Ion influx and

efflux before and

after generation of

action potential

Tetrodotoxin, a selective voltage-

dependent Sodium (Na+)-channels

Toshio Narahashi

局所麻酔→Na+ channels

Lidocaine リドカイン（局所麻酔薬、

抗不整脈）

Spike initiation and

action potential propagation

Transmitter Release at Synapses

Drugs acting at pre- and postsynaptic

sites シナプスに作用する薬物

• Drugs acting on biosynthetic and

degradative enzymes, and the reuptake of

the transmitters into synaptic vesicles

• Drugs acting on the pre- and postsynaptic

receptors and the reuptake of the

transmitters

The components of a chemical

synapse

The life cycle of ACh

(acetylcholine)

これに関連した大事件は？

地下鉄サリン事件

Gap Junction

• ２つの細胞間に通じる小孔を介する物質の移動

→電気信号、イオン、糖、アミノ酸など

例）心筋細胞：ギャップジャンクションを介する興奮の伝導

受容体（レセプター ）とは？

受容体は神経伝達物質やホルモンが作用する場合の相手の分子.

→結合活性と情報伝達機能を持つ

リガンドとは結合活性をもつ化合物をいう

受容体という概念の実体化

受容体 Receptor の種類

• 細胞内レセプター（ステロイドホルモン、甲状腺ホルモンのレセプター）→

ホルモン結合部位と DNA 結合部位をもつ遺伝子発現調節因子

• 細胞膜受容体（-アドレナリン受容体）

• それ以外の例：NO→細胞膜を自由に透過→細胞内情報伝達系を直接刺激

プローブを利用した受容体の精製

-アドレナリン受容体: dihydroalprenolol

• ニコチン性アセチルコリン受容体：-

bungarotoxin (シビレエイの電気器官から）

発現クローニング

A UNC-33-related protein gives

responsiveness to chick brain extract in

Xenopus laevis oocyte

Goshima et al., Nature 1995 Goshima et al., Nature 1995

細胞膜受容体

• イオンチャネル複合型受容体

リガンド結合により立体構造変化→イオン透過性↑（ニコチン性ACh受容体）

• GTP結合蛋白質活性化型受容体

（βアドレナリン受容体）

• チロシンキナーゼ型受容体

（インスリン受容体）

イオンチャネル複合型受容体

• 互いに相同性のある５本のペプチドが N

末端を細胞外に向けて、形質膜を４回貫通する（4TM型）

• N 末端より２番目の膜貫通部位が花弁状に集まってチャネルを形成

イオンチャネル型受容体の特徴

The properties of ligand-gated ion

channels

• 比較的すばやい反応に関与

（神経ー筋接合部、興奮性・抑制性シナプス、神経節）

・リガンド結合による受容体三次構造の変化とチャネルの開口

・チャネルの脱感作

The receptors: recognition sites for

selective ligands

Dopamine can bind and -

adrenergic receptors

• Dopamine

• Adrenaline

• Noradrenaline

• Isoproterenol

・-adrenergic receptor

・1-adrenergic receptor

・2-adrenergic receptor

• Dopamin-D1

receptor

• Dopamine-D2

receptor

G蛋白質共役型受容体

Receptors coupled with trimeric

GTP-binding proteins

• 一本鎖ペプチドが形質膜を７回貫通する

• ３量体 GTP 結合蛋白質を介して効果器の活性を変化させる

G蛋白質共役型受容体の例

• 生理活性アミン受容体

• 神経性アミノ酸受容体

• 生理活性ペプチド受容体

• エイコサノイド受容体

• 脂質メディエーター受容体

• ケモカイン受容体

• 感覚受容器の受容体

R R

G

Gg

GDP

A

E

効果器

E Gg

G

GTP

GTP-GDP

交換反応

GTP GDP

Pi GTPase

GTP結合蛋白質を介する受容器から効果器への

情報の伝達

A:agonist (作動薬） R:receptor （受容体）

Adenyryl cyclase

cAMP

Signal transduction by G protein-

coupled receptors (GPCRs)

Ligand Binding

Effector stimulation by G-proteins

Amplifying

mechanisms of

GPCR-mediated

signal

transduction

チロシンキナーゼ型受容体

• 形質膜を１回貫通するペプチドより成る（1TM型）

• その細胞内領域にチロシンキナーゼ活性領域とリン酸化されるチロシン残基をもつものがある

• チロシンキナーゼを内臓しない受容体は刺激によって細胞質のチロシンキナーゼ活性を活性化する場合が多い

細胞情報伝達の基本原理

• 細胞内情報伝達ネットワークのクロストーク

• 情報物質によるシグナルの発信と受信 酵素反応、蛋白質の非共有結合（会合）、蛋白質の分解（ユビキチン／プロテアソーム系）

• 情報蛋白質の細胞内移動

Convergence and divergence of

neurotransmitter signaling systems

細胞内情報伝達ネットワークの

クロストーク

チロシンキナーゼ

関連受容体

イオンチャネル

内臓型受容体

７回膜貫通型

受容体

G蛋白質

効果器

低分子情報物質（cAMP, Ca2+ etc)

Ser/Thrキナーゼ

Tyrキナーゼ

蛋白質同士

の会合

Ser/Thr/Tyrキナーゼ

細胞作業装置

PI代謝回転〜Ca2+動員系

G PLCg PY

cPKC

PLA2

Ca2+

チャネル

カルシニューリン NOシンターゼ CaMキナーゼII

グアニル酸シクラーゼ

Ca2+

PLD

PI→PI(4)P→PI(4,5)P2→DG

I(1)P←I(1,4)P2←I(1,4,5)P3

受容体

受容体

Ca2+

カルモデュリン

(CaM)

アルギニン

NO

Ca2+

チャネル

リアノジン

チャネル

小胞体

アラキドン酸 ホスファチジン酸

細胞応答の仕組み

Ca2+

ATP

ADP + Pi

Ca2+

Ca2+ポンプ

活動電位

活動電位

骨格筋 心筋 Ca2+チャネル

DHPR（dihydropyridine

receptor)

RyR

Ca2+

ATP

ADP + Pi

Ca2+

Ca2+ポンプ

活動電位

筋小胞体

T-tubule

Ca2+チャネル

The excitation-contraction coupling

in skeletal and cardiac muscles

• Skeletal muscles: Activation of ryanodine

receptor-1 through its direct interaction with

DHPR

• Cardiac muscles: Activation of ryanodine

receptor-2 by calcium-induced calcium

release (CICR).

骨格筋 心筋 平滑筋 の活動電位パターン

Na+

Na+

Ca2+

Na+ /Ca2+

収縮のはやさ

骨格筋＞心筋＞平滑筋

チロシンキナーゼ関連受容体刺激後の

細胞内情報伝達カスケード

G PLCg

PY

JAK

チロシンキナーゼ

関連受容体

GPCR

Gg arrestin

PLC IP3

Ca2+

Src,Syk

Pyk2

p85

p110 PI3-キナーゼ

Ash/Grb2

(Shc,Cbl,IRS など)

mSos

Ras GTP

Raf1→MEK1,2→ERK1,2 MAPキナーゼ

ファミリーカスケード

YP

PY

Akt/PKB GSK3

STAT 核

TNF-a,IL-1, IL-8

LPS, FasL

DD TRAF

カスパーゼ

カスケード

細胞死 CAD

イオンとは？

• 細胞内外の濃度を調節制御して浸透圧、イオン強度、pH, 膜電位の恒常性維持と動的変化に関わる →細胞には絶えずその内外のイオン濃度の恒常性を保持する機構とそれを基にした内外の動的イオンの流れをシグナルとして使う仕組みがそなわっている

イオンチャネル

• カルシウムイオン Ca2+→収縮、分泌、細胞運動、受精、免疫、代謝、神経可塑性、転写

• カリウムイオン K+の細胞内外での移動→細胞膜電位

• ナトリウムイオン Na+→活動電位の発生、上皮細胞の水輸送、腺分泌、細胞外液量、浸透圧調節

• クロライドイオン Cl-→膜電位の安定化、膜電位応答、経上皮水輸送、腺分泌、細胞体積の調節

イオントランスポーター

• 能動輸送系 Na+,K+-ATPase, H+, K+-

ATPase, Ca2+-ATPase, H+-ATPase, Cl--ATPase

• 共輸送系 Na+/Cl-, K+/Cl-, Na+/HCO3-共輸送体

• 交換輸送系 Na+-H+, Na+-Ca2+, Cl--HCO3-,

K+-H+交換輸送体

イオントランスポーター

個体の調節機構とホメオスタシスー情報伝達の基本

まとめ

• 細胞間情報伝達と個体のホメオスタシス：神経・内分泌・免疫系

• 神経伝達の過程

• 受容体

• 細胞内情報伝達機構の様式