肝疾患の診断 肝臓・胆のう・膵臓内科

眞柴 寿枝

肝障害の原因と鑑別診断に有用な検査

1.肝炎ウイルス 2.アルコール 3.薬物 4.代謝異常 5.免疫異常 6.その他

慢性肝炎・肝硬変の原因

B型肝炎とC型肝炎は？

B型肝炎 約140万人 C型肝炎 約180万人

2014年1月：日本総人口1億2722万人 320万人/1.3億人 → 2.5%

40人に1人はウイルス肝炎

B

13.1%

C

60.2%

Ｂ＋Ｃ

1.0%

アルコール

14.8%

PBC

2.3%

AIH

1.9%

NASH関連

2.2%

他

4.4%

（ n = 20,719 ）

第44回日本肝臓学会総会(2008)

肝硬変の成因別割合 （1998-2007年）

21.5未満

21.5以上24.2未満

24.2以上29.1未満

29.1以上33.4未満

33.4以上

厚生労働省. 人口動態調査（平成19年）「都道府県別にみた死因簡単分類別死亡率（人口１０万対）」より作成

（人口10万対）

都道府県別の肝癌死亡率（人口10万人対）

B型肝炎

HBs抗原 HBs抗体

HBe抗原 HBe抗体

HBV-DNA

HBcrAg

HBcrAg： HBコア関連抗原

HBc抗体

遺伝子型

B型肝炎の検査

HBe抗原 HBe抗体

HBe抗原/抗体はウイルスの活動性

HBe抗原(+) HBe抗体(-) → 活動性あり HBe抗原(-) HBe抗体(+) → 活動性低い （10%は活動性あり）

B型肝炎の検査

ウイルスの量 感染初期：109個以上/ｍｌ 肝炎期： 104-5個以上/ｍｌ 少ない方が肝がん発生を抑制

HBV-DNA

B型肝炎の検査

HBs抗原 HBcrAg

B型肝炎の検査

HBs抗原とHBVコア関連抗原は

血液内だけでなく、 肝臓内のウイルス量を反映

治療効果予測

慢性肝炎 ・ALT（GPT）が30以上 ・ウイルスの量が多めの人 （HBV-DNAが4.0より多い人） 肝硬変 ・HBV-DNAが陽性の人

B型慢性肝炎の治療対象は？

（日本肝臓学会 B型肝炎診療ガイドライン第2版）

・ペグインターフェロン-α ・核酸アナログ

B型慢性肝炎の治療薬は？

B型肝炎治療

・HBs抗原消失が最終目標

・ペグインターフェロン治療（48週間） 20%で肝炎安定 12%/5年でHBs抗原消失

・核酸アナログ製剤 テノホビルとエンテカビル テノホビルでHBs抗原減少効果 条件次第で中止できる場合あり

インターフェロン 核酸アナログ

投与方法 注射 経口

治療期間 24-48週間 長期

耐性 なし まれ～多い

副作用 多い 少ない

催奇形性 なし 否定できない

インターフェロンと核酸アナログ

ペグインターフェロンの治療効果

4.9

9.8

17.1

19.5

7

0

10

20

30

90μg 24週間

180μg 24週間

90μg 48週間

180μg 48週間

HLBI 24週間

(%)

投与終了後24週間に3条件すべて満たす HBeセロコンバージョン HBV-DNA（5.0Logcopy/ml未満） ALT正常化（40U/L以下）

（国内第3相試験）

09:29

核酸アナログは中止できるか？

HBs抗原（IU/ml） スコア

1.9log（80）未満 0

1.9log（80）IU/ml以上 2.9log（800）IU/ml未満

1

2.9log（800）IU/ml以上 2

HBコア関連抗原量（logU/ml） スコア

3.0未満 0

3.0以上4.0未満 1

4.0以上 2

核酸アナログは中止できるか？

再燃リスク 総スコア 予測成功率

低リスク群 0 80-90%

中リスク群 1-2 約50%

高リスク群 3-4 10-20%

（35歳未満： 30-40%）

核酸アナログ製剤からインターフェロンに切り替え てから中止する（sequential療法）方法もある

・HBs抗原陰性化に伴うHBs抗体やHBc抗体の出現 →以前は臨床的にHBV治癒とされていた →実際には微量のHBVが肝細胞内などに存在 ・HBs抗原陰性，HBs抗体又はHBc抗体陽性例に化学療法，免疫抑制などを行った場合に、HBs抗原陽性化及び肝炎の発症が見られることあり →de novo HBV infection

De novo Hepatitis B virus infection

免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン

スクリーニング（全例） HBs抗原

HBs抗原(+) HBc抗体(+) or HBs抗体(+)

HBc抗体(-) and HBs抗体(-)

HBe抗原、HBe抗体、 HBV-DNA定量

HBV-DNA定量

モニタリング HBV-DNA定量 1回/1～3月 ( AST/ALT 1回/1～3月) 治療内容を考慮して間隔・期間を検討

（＋）：2.1 LogC/ml以上

通常の対応

核酸アナログ投与

（－）： 2.1 LogC/ml以上未満

HBc抗体 HBs抗体

（＋）：2.1 LogC/ml以上 （－）： 2.1 LogC/ml以上未満

C型肝炎

1992 インターフェロン（IFN）単独治療 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 12月 IFNα-2b＋リバビリン（RBV） 2002 2月 IFN長期投与 2003 12月 ペグIFNα-2a単独 2004 12月 ペグIFNα-2b＋RBV 2005 4月 IFN自己注射（HLBI） 2006 2007 3月 ペグIFNα-2a＋RBV 2008 2009 2010 2011 11月 テラプレビル＋ペグIFNα-2b＋RBV 2012 2013 11月 シメプレビル＋ペグIFNα＋RBV 2014 9月 アスナプレビル＋ダクラタスビル

リバビリン

週1回のIFN

C型肝炎に対する治療法の変遷

ウイルス直接阻害薬

IFN free

遺伝子型 1b (70%)

遺伝子型 2a (20%)

遺伝子型 2b (10%)

遺伝子型1a (0%)

血清型：2 (30%)

血清型：1 (70%)

インターフェロンが効きやすい

インターフェロンが効きにくい

日本におけるC型肝炎ウイルスの型

1型 2型

高ウイルス量 5.0 LogIU/ml 300 fmol/L 1.0 Meq/ml以上

最も効きにくい 効きにくい

低ウイルス量 5.0 LogIU/ml 300 fmol/L 1.0 Meq/ml未満

効きやすい

インターフェロン治療とウイルスの関係

・人種 →黒人

・性別 →女性

・年齢 →高齢（60歳以上）

・体重 →肥満

・肝線維化 →肝硬変に近づくと効きにくい

・肝脂肪化

・インスリン抵抗性

・IL-28遺伝子多型

・ITPA遺伝子多型

インターフェロン治療に影響する宿主因子

40

60

20

80

100

0 ペグインターフェロン + リバビリン併用療法

24週間 （2005年12月）

インターフェロン +リバビリン併用療法

24週間 （2001年12月）

76%

(%)

ウイルス陰性化率

インターフェロン 単独療法 24週間

（1992年）

27%

68%

ペグインターフェロン 単独投与 48週間

（2003年12月）

低ウイルス量は 約90%

インターフェロン治療の効果 （2型と低ウイルス量）

2型高ウイルス量 約90%

40

60

20

80

100

0 インターフェロン

+リバビリン併用療法 24週間

（2001年12月）

(%)

ウイルス陰性化率

インターフェロン 単独療法 24週間

（1992年）

ペグインターフェロン 単独投与 48週間

（2003年12月）

ペグインターフェロン + リバビリン併用療法

24-72週間 （2004年12月）

50～60%

30%

5-6%

16%

１型高ウイルス量は 治療効果が不足

IFNの治療効果（1型高ウイルス量）

DAAを含んだ治療法

従来の治療

Peg-IFN RBV

プロテアーゼ阻害薬を含んだ治療

Peg-IFN RBV DAA

プロテアーゼ阻害薬 テラプレビル シメプレビル バニプレビル

プロテアーゼ阻害薬併用IFN治療

・初めてインターフェロン治療を受ける （初回治療） ・前のインターフェロン治療時に、 ウイルスが検出感度以下（陰性）に なっていたが、終了後に再度陽性に なった。（再燃）

約90%の人でウイルス排除

プロテアーゼ阻害薬併用IFN治療

・前のインターフェロン治療時に、 ウイルスが検出感度以下にならなかった。（前治療無効）

約50%の人でウイルス排除

新しい治療方法が必要

DAAを含んだ治療法

従来の治療

Peg-IFN RBV

プロテアーゼ阻害薬を含んだ治療

Peg-IFN RBV DAA

NS3/4A阻害薬

インターフェロンを含まないDAA治療

DAA

NS3/4A阻害薬

DAA

NS5A阻害薬

DAA

ポリメラーゼ阻害剤

Schinazi et al. Liver int. vol 34, s1 P69-78 2014

Direct Acting Antivirals(DAAs)一覧

SVR 2

4率（%）

84.7%

全体 （222人）

前治療無効例 （87人）

インターフェロン 不応・不耐例 （135人）

ダクラタスビル＋アスナプレビル

0%

20%

40%

60%

80%

100%

80.5%

87.4%

（Kumada H, et al. Hepatology 59: 2083-91, 2014）

C型肝炎治療

・NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬併用の インターフェロン治療 初回、再燃：90% 前治療無効：50%

・ダクラタスビル＋アスナプレビル 耐性変異なし：90% 耐性変異あり：40%

・さらに強力な治療がぞくぞく登場

ソホスブビル＋レディパスビル（Genotype1 ）

ソホスブビル レディパスビル

ソホスブビル レディパスビル リバビリン

初回 再治療

SVR

12率（

%）

0%

20%

40%

60%

80%

100%

ソホスブビル レディパスビル

ソホスブビル レディパスビル リバビリン

（国内第3相試験）

ソホスブビル＋リバビリン（Genotype2 ）

0%

20%

40%

60%

80%

100%

全体 初回 再治療

SVR

12率（

%）

（国内第3相試験）

96.7% 97.7% 95.2%

40

60

20

80

100

0

(%)

ウイルス陰性化率

C型肝炎の撲滅

C型肝炎治療の展望

IFN単独 24週

IFN単独 48週

IFN RBV

ペグIFN RBV

ペグIFN RBV DAA

DAAs

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）

脂肪肝

アルコール性 非アルコール性（NAFLD)

単純脂肪肝 脂肪肝炎（NASH）

非アルコール性の定義 一日当たりの飲酒量が20g以下

日本酒 ビール ワイン ウイスキー

焼酎

アルコール度数

15% 5% 12% 40% 25%

量 180ml 500ml 200ml 60ml 100ml

目安

1合

中瓶1本

グラス2杯

ダブル

コップ1/2

杯

純アルコール 20g（アルコール 1単位） に相当する量

NAFLDの年齢別割合：愛媛県での調査

0

10

20

30

40

50

20歳代以下 30歳代 40歳代 50歳代 60歳代 70歳代以上

(%)

(%)

男性

女性

0

10

20

30

40

50

20歳代以下 30歳代 40歳代 50歳代 60歳代 70歳代以上

N=2045

N=4325

(Miyake T, Onji M, et al. J Gastroenterol. 2012)

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）：1000万人 ・単純性脂肪肝：700万人 ・非アルコール性脂肪肝炎(NASH)：300万人 診断時、既に10-20%は肝硬変

どの程度の肝障害でしょうか？

【症 例】68歳 女性

【主 訴】なし (精査目的) 【既往歴】18歳：虫垂炎手術 【家族歴】特記事項なし

【生活歴】飲酒：機会飲酒 喫煙：なし

【現病歴】30歳時に耐糖能異常を指摘されていた。 平成18年8月、糖尿病の内服治療を開始した。HbA1cは8％前後で推移していた。

【身体所見】 身長：145㎝ 体重：69kg BMI：32.3kg/m² 腹囲：96cm （最大体重：70kg (58歳)、20歳：50kg） 血圧：145/81mmHg 脈拍：73/min 体温：36.6℃

入院時血液検査所見

WBC 6,100 /l

RBC 454 x104/l

Hb 14.0 g/dl

Hct 42.7 %

Plt 19.8 x104/ l

PT 81.8 %

TP 7.3 g/dl

Alb 3.7 g/dl

T.Bil 0.7 mg/dl

ChE 269 U/L

AST 51 IU/l

ALT 47 IU/l

LDH 229 IU/l

ALP 313 IU/l

GTP 34 IU/l

TG 152 mg/dl

T.Cho 192 mg/dl

HDL-C 42 mg/dl

LDL-C 115 mg/dl

Na 140 mEq/l

K 3.7 mEq/l

Cl 102 mEq/l

BUN 14 mg/dl

Cre 0.44 mg/dl

CRP 0.07 mg/dl

Glu 221 mg/dl

HbA1c 8.8 %

HBs抗原 (－)

HCV抗体 (－)

ANA (－)

ALT基準内群(n=20) ALT異常群(n=39)

単純性脂肪肝 9 例 11 例

Stage1 1 例 9 例

Stage2 3 例 7 例

Stage3 5 例 8 例

Stage4 2 例 4 例

Stage3,4/全体 7/20 (35%) 12/39 (31%)

55% NASH 72%

ALT値による組織学的検討結果

(生検にて診断した糖尿病合併 NAFLD 59症例)

(Eguchi, et al. J Gastroenterol. 46:1300-1306, 2011)

0

10

20

30

Stage 0

（n = 216）

Stage 1

（n = 334）

Stage 2

（n = 270）

Stage 3

（n = 187）

Stage 4

（n = 41）

血小

板数

（x104/μ

l）

20万以下では 進行したNASHを疑う

脂肪肝における線維化と血小板数の関係

肝細胞癌の併発 NASH (68) 11.3%/5年 HCV (69) 30.5%/5年 生命予後 NASH (68) 75.2%/5年 HCV (69) 73.8%/5年 (Yatsuji S, Hashimoto E, et al:J Gastroenterol & Hepatol)

NASH（F3～4）89名、平均44か月観察

5名で発癌 20％／5年累積発癌率

(Hashimoto E, Yatsuji S, et al: Hepatol Res33:72,2005)

NASHによる発癌；肝硬変の前向き調査

脂肪肝

ＮＡＳＨ

NASH肝硬変

肝細胞癌

0～40%

5～20%

0～15%

NAFLD 5～15年の自然経過

日本肝臓学会編：NASH・NAFLDの診療 ガイド、文光堂、東京、2010を改変

肝細胞癌の2～13%はNASHを基盤に発癌している

1. B型肝炎ウイルスとC型肝炎ウイルスの検査 2. 定期的な肝機能検査、CBCの測定 ・ALT(GPT)⇒基準値は正常値ではない 正常値 男性：30 IU/L未満 女性：20 IU/L未満 ・血小板減少（特に15万/μl以下） 3. 画像検査 ・脂肪肝、慢性肝障害が疑われる所見

糖尿病診療における肝疾患のスクリーニング