EDITOR: MIGUEL ÁNGEL VALDOVINOS DÍAZ · 50 Preguntas clave en efectos de fármacos en la microbiota intestinal 3 La metformina, la biguanida más frecuente-mente usada en el tratamiento

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ERMANYER M

MIGUEL ÁNGEL VALDOVINOS DÍAZE D I T O R :

FÁRMACOS ENLA MICROBIOTAINTESTINAL

EFECTOS DEEFECTOS DEFÁRMACOS ENLA MICROBIOTAINTESTINAL

50Preguntas clave en

50 Preguntas clave en efectos de fármacos en la microbiota intestinal III

Autores

Paloma Almeda ValdésDepartamento de Endocrinología y MetabolismoInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránCiudad de México

María Teresa Bourlon de los RíosServicio de Oncología Médica Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Ciudad de México

Arturo Galindo-FragaMédico Internista e InfectólogoInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Subdirección de Epidemiología Hospitalaria y Control de Calidad de la Atención MédicaCiudad de México

Nashla Hamdan PérezServicio de Gastroenterología Hospital Médica SurCiudad de México

César E. Lam ChungDepartamento de Endocrinología y MetabolismoInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránCiudad de México

Luis A. Lara MejíaInstituto Nacional de Cancerología Ciudad de México

Abril Tonatzin Vargas FernándezEpidemiología HospitalariaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránCiudad de México

Miguel Angel Valdovinos DíazProfesor Titular de Gastroenterología Universidad Autónoma de México - UNAMLaboratorio de Motilidad GastrointestinalDepartamento de GastroenterologíaInstituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador ZubiránCiudad de México

Luis Raúl Valdovinos GarcíaServicio de Gastroenterología Hospital Médica SurCiudad de México

50 Preguntas clave en efectos de fármacos en la microbiota intestinal V

Abreviaturas

AA ácido araquidónico ACE adenocarcinoma ADP adenosín difosfatoAGCC ácidos grasos de cadena

corta AINE antiinflamatorio

no esteroideoAMPK 5’-AMP-activated protein

kinase APA antipsicótico atípico ATPasa-Na+/K+ bomba de sodio-potasioCOX1 ciclooxigenasa 1 COX2 ciclooxigenasa 2 DM diabetes mellitus DT2 diabetes tipo 2 EB esófago de Barrett EH encefalopatía hepática EII enfermedad inflamatoria

intestinalERGE enfermedad por reflujo

gastroesofágico FDA Food and Drug

Administration5-FU 5-fluorouraciloGI gastrointestinalesGLP-1 glucagon-like peptide-1 HHA hipotálamo-hipófisis-

glándulas adrenales IBP inhibidor de la bomba

de protones IC intervalo de confianza iDPP-4 inhibidor de la dipeptidil

peptidasa 4

IL interleucinaL-dopa levodopa LPS lipopolisacárido NF-kB factor nuclear kBnNos neuronas productoras

de óxido nítricoNOD dominio de oligomerización

de unión a nucleótidosOR odds ratioPGD2 prostaglandina D2 PGE2 prostaglandina E2 PGF2α prostaglandina F2α PGG2 prostaglandina G2 PGH2 prostaglandina H2 PI3K-AKT fosfatidilinositol-3-cinasaPPARγ receptor γ activado por el

proliferador de peroxisomasPYY péptido YY RM razón de momios SGLT sodium-glucose

co-transporter SIBO síndrome de sobrepoblación

bacteriana SII síndrome del intestino

irritableSNC sistema nervioso centralSP sulfapiridina TLR receptor tipo Toll Treg T reguladora TXA2 tromboxano A2 UNAM Universidad Nacional

Autónoma de México

50 Preguntas clave en efectos de fármacos en la microbiota intestinal VII

Índice

Capítulo 1

Interacciones de los fármacos con la microbiota intestinal 1M.Á. Valdovinos Díaz

Capítulo 2

Efecto de los inhibidores de la bomba de protones sobre la microbiota intestinal 5M.Á. Valdovinos Díaz

Capítulo 3

Antibióticos y microbiota intestinal 11A.T. Vargas Fernández y A. Galindo Fraga

Capítulo 4

Antidiabéticos y microbiota intestinal 19C.E. Lam Chung y P. Almeda Valdés

Capítulo 5

Agentes quimioterápicos y microbiota intestinal 27M.T. Bourlon de los Ríos y L.A. Lara Mejía

Capítulo 6

Psicofármacos, drogas psicotrópicas y microbiota intestinal 35M.Á. Valdovinos Díaz

Capítulo 7

Antiinflamatorios no esteroideos y microbiota intestinal 39L.R. Valdovinos García y N. Hamdan Pérez

50 Preguntas clave en efectos de fármacos en la microbiota intestinal 1

¿Cuáles son los prinCipAles meCAnismos de interACCión de los fármACos Con lA miCrobiotA intestinAl?

Es bien conocido que el hígado es el principal órgano responsable del metabolismo y la bio-transformación de los fármacos. Sin embargo, el metabolismo de los medicamentos administrados por vía oral se inicia en el intestino, antes que en el hígado. La respuesta metabólica de la micro-biota intestinal es muy diferente a la hepática. La microbiota, generalmente, produce metabolitos no polares de bajo peso molecular a través de un metabolismo hidrolítico reductivo, mientras que el hígado genera compuestos polares de elevado peso molecular a través de un metabolismo oxi-dativo y de conjugación1. Recientemente, un gran número de estudios han mostrado que la micro-biota intestinal posee actividades metabólicas ca-paces de afectar a la farmacocinética y farmaco-dinamia de más de 30 medicamentos usados en la práctica clínica2.

La interacción fármaco-microbiota intestinal es bidireccional, es decir, el fármaco puede cam-biar la composición o la función metabólica de la microbiota, o viceversa, la microbiota intestinal

interacciones de los fármacos con la microbiota intestinal

M.Á. Valdovinos

puede transformar química o farmacológicamen-te la acción de un medicamento. Se conocen di-versos mecanismos por los cuales los fármacos o medicamentos interactúan con la microbiota in-testinal1:

– Activación: un profármaco es un compuesto inactivo que, después de su administración, es transformado por una acción enzimática de microorganismos en un medicamento farma-cológicamente activo.

– Inactivación: un medicamento es enzimática-mente transformado por microorganismos en una molécula que pierde su efecto farmaco-lógico.

– Composición: la administración de un fármaco induce cambios significativos en la composi-ción normal de la microbiota intestinal.

– Biodisponibilidad: la composición de la mi-crobiota intestinal (incremento o disminu-ción en la abundancia relativa de filotipos o especies bacterianas) determina una mayor o menor biodisponibilidad del fármaco ad-ministrado.

– Respuesta clínica y toxicidad: la composición de la microbiota intestinal determina la efica-cia del medicamento y también de la toxicidad de algunos medicamentos.

Capítulo 1

M.Á. Valdovinos

2 50 Preguntas clave en efectos de fármacos en la microbiota intestinal

¿Cuáles son los fármACos que se AdministrAn Como profármACos y son trAnsformAdos por lA miCrobiotA intestinAl en fármACos ACtivos?

Existen diversos ejemplos de profármacos que son activados por enzimas producidas por microor-ganismos intestinales. El más conocido es la sulfa-salazina. Este agente es poco absorbido en el intes-tino delgado y, al llegar al colon, mediante la azorreducción bacteriana, se transforma en una molécula de sulfapiridina (SP) y otra de ácido 5-ami-nosalicílico (5-ASA)3,4. El 5-ASA es un agente an-tiinflamatorio útil en el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal, mientras que la SP es absor-bida sistémicamente y tiene propiedades antibacte-rianas y antiinflamatorias útiles en el tratamiento de la artritis reumatoide. También, la SP puede ser responsable de los efectos adversos de la sulfasala-zina, como erupción cutánea, cefalea y anorexia4.

Otro ejemplo es el laxante no absorbible lac-tulosa, que ejerce sus efectos en la encefalopatía hepática por el metabolismo bacteriano. Este di-sacárido es convertido por las enzimas de diversas bacterias (Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus y Clostridium perfringens) en fructosa y galactosa, y sigue la transformación en ácidos láctico y acético. Estos metabolitos finales redu-cen el pH colónico y promueven la excreción de amonio y aminas en las heces5.

¿en qué Consiste lA inACtivACión de un fármACo por lA miCrobiotA intestinAl?

El ejemplo característico de la inactivación far-macológica por la microbiota intestinal es el de la digoxina. Eggerthella lenta es un microorganismo que posee los genes de la reductasa de glicósido cardíaco que reduce e inactiva la digoxina convir-tiéndola en dihidrodigoxina y dihidrodigoxigeni-na. Estos dos metabolitos se unen incompetente-mente a la ATPasa de Na+ y K+ del corazón de algunos pacientes6. Este fenómeno ocurre en el

10% de la población cuya microbiota convierte el 40% de la dosis oral de digoxina en metabolitos inactivos antes de su absorción. Posteriormente se ha demostrado que la arginina disminuye la inactivación de la digoxina. Por ello, las dietas altas en arginina son una medida que mejora la eficacia de la digoxina en pacientes con E. lenta, que expresa la reductasa de glicósido cardíaco6,7.

¿Cómo puede AlterAr un fármACo lA ComposiCión de lA miCrobiotA intestinAl?

Los antibióticos son los fármacos que mayor impacto tienen en la composición y diversidad de la microbiota intestinal por su efecto bacteriostá-tico o bactericida. Sus efectos se analizan detalla-damente en el capítulo 3. Sin embargo, la lista de fármacos no antibióticos que inhiben el creci-miento de por lo menos una cepa bacteriana es numerosa. Sin duda, los más estudiados son los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Estos fármacos, que inhiben de manera importante la secreción de ácido gástrico, cuando se usan por un largo plazo, aumentan el riesgo de desequili-brar la composición de la microbiota intestinal, condición conocida como disbiosis8-11. Los cam-bios más significativos incluyen la disminución en la diversidad α de la microbiota intestinal, la mi-gración de bacterias de la cavidad oral hacia el tracto digestivo bajo («oralización de la microbio-ta») y el incremento de γ-Proteobacterias, princi-palmente de la familia de las Enterobacterias y del género Veillonella. También se ha encontrado un incremento en los géneros Enterococcus, Strepto-coccus y Lactobacillus, así como una disminución significativa en la familia Ruminococcacea y el género de las Bifidobacterias8-11. Las consecuen-cias clínicas de esta disbiosis producida por los IBP están aún por aclararse, pero parecen asociarse a una disminución en la resistencia a la coloniza-ción, mayor frecuencia de infecciones entéricas, mayor riesgo de obesidad cuando los IBP se usan en la infancia y posiblemente afectan a la respues-ta a la inmunoterapia con agentes inhibidores del punto de control inmune8-11.

Interacciones de los fármacos con la microbiota intestinal


La metformina, la biguanida más frecuente-mente usada en el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) tipo 2, tiene muchos efectos me-tabólicos, y algunos de ellos se deben al cambio que produce en la composición de la microbiota intestinal. El tratamiento con metformina, en ani-males de experimentación y recientemente en humanos, se acompaña de un enriquecimiento de la microbiota por bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, como Blautia, Bacteroides, Butyricoccus, Bifidobacterium, Pre-votella, Megasphaera, Butyrivibrio o Phascolarc-tobacterium, y tiene efectos positivos en el filoti-po de Proteobacteria y los géneros Allobaculum y Lactobacillus. Adicionalmente se ha encontrado abundancia en las familias Rikenellaceae, Rumi-nococcaceae y Verrucomicrobiaceae, así como de Alistipes spp, Akkermansia spp y Clostridium spp12,13. El incremento en la abundancia de Akkermansia muciniphila se ha asociado con ma-yor producción de moco en el epitelio intestinal, producción de moléculas antimicrobianas y de efectos metabólicos positivos de la metformina en pacientes con DM y síndrome metabólico12,13.

¿de qué mAnerA AfeCtA lA miCrobiotA intestinAl A lA biodisponibilidAd de un fármACo?

La levodopa (L-dopa) es un precursor de do-pamina que atraviesa la barrera hematoencefálica y se descarboxila dentro del sistema nervioso cen-tral. La L-dopa aumenta los niveles de dopamina en el cerebro para ejercer sus efectos terapéuti-cos en la enfermedad de Parkinson. En estudios en animales, la incubación de L-dopa con el con-tenido cecal de ratones produce la conversión a m-tiramina o m-hidroxifenilacetato por el proceso de la descarboxilación bacteriana, lo cual reduce sus niveles en el sistema nervioso central14. En humanos, la infección por Helicobacter pylori es más frecuente en los enfermos de Parkinson que en los sujetos sanos. H. pylori se ha reconocido como una de las bacterias responsables de la descarboxilación. Por ello, la biodisponibilidad de

la L-dopa puede estar disminuida en pacientes con enfermedad de Parkinson infectados con H. pylori15.

¿por qué lA ComposiCión de lA miCrobiotA intestinAl determinA los desenlACes o tAsAs de respuestA A los mediCAmentos?

Cada vez existe mayor evidencia que apoya la hipótesis de que la microbiota intestinal está íntimamente relacionada con los efectos farma-cológicos de los agentes quimioterapéuticos y de la inmunoterapia. La microbiota intestinal influye en la eficiencia de estos fármacos por diferentes mecanismos: metabolismo, inmunomodulación, translocación, degradación enzimática, disminu-ción de la diversidad y variabilidad ecológica. Los agentes contra el cáncer perturban la respuesta inmune del huésped e inducen una disbiosis intestinal, lo cual determina la eficacia en el tra-tamiento.

Los inhibidores de puntos de control inmu-nitario son efectivos en diferentes tipos de cán-cer como el melanoma, los tumores renales, el de pulmón o el de colon. Existe evidencia expe-rimental en animales y también en humanos de que la respuesta clínica a estos agentes está asociada a la composición de la microbiota in-testinal. En pacientes con cáncer renal o de pulmón tratados con antiproteína de muerte celular programada 1, la abundancia de la bac-teria A. muciniphila en el intestino está presen-te en los que responden a esta inmunoterapia en comparación con aquéllos que no respon-den. Similares resultados se han observado con la abundancia de especies de Fecalobacterium. Así mismo, se ha sugerido que el tratamiento con antibióticos se asocia con una recaída y una menor sobrevida en los pacientes sometidos a inmunoterapia.

De la misma manera, se ha observado que las respuestas a quimioterapias con oxaliplatino o ciclofosfamida dependen de la microbiota in-testinal. También, la ecología de la microbiota

M.Á. Valdovinos


intestinal determina una mayor toxicidad a agen-tes como 5-fluorouracilo o doxorubicina.

La interacción entre las terapias contra el cán-cer y la microbiota se presenta más detalladamen-te en el capítulo 5.

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¿por qué los inhibidores de lA bombA de protones se hAn AsoCiAdo Con CAmbios en lA eCologÍA de lA miCrobiotA intestinAl?

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) están dentro de los 10 fármacos más uti-lizados a nivel mundial. Son agentes supresores del ácido gástrico y los medicamentos de pri-mera elección en el tratamiento de los trastor-nos ácido-pépticos, que incluyen la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), la úlcera péptica, la hemorragia digestiva, la erradicación de Helicobacter pylori y ciertos subtipos de dis-pepsia. Actúan por la inhibición irreversible de la bomba de ATPasa de H+ K+ produciendo una disminución significativa de la secreción de ácido y elevando el pH intragástrico por encima de 4, hasta por 21 h al día en el caso del dexlansoprazol. La inhibición máxima de la se-creción ocurre a los cinco días de su adminis-tración continua por vía oral. La hipoclorhidria resultante por el uso de crónico de IBP es la responsable de los cambios significativos en la microbiota del tubo digestivo1.

efecto de los inhibidores de la bomba de protones sobre la microbiota intestinal

M.Á. Valdovinos

¿pueden los inhibidores de lA bombA de protones AlterAr lA miCrobiotA de lA boCA y el esófAgo?

La microbiota de la cavidad oral está com-puesta principalmente por Firmicutes y Bacteroi-detes pero también están presentes las familias de Actinobacterias, Proteobacterias y Fusobacte-rias2. Los géneros más comunes son Streptococ-cus, Neisseria, Prevotella, Gemella, Granulicatella y Veillonella3. Estas comunidades bacterianas se mantienen por el continuo flujo de saliva y la comida. Los procesos inflamatorios como la gin-givitis y la periodontitis pueden causar cambios en la ecología de esta microbiota y pueden pro-ducir metabolitos carcinogénicos, enzimas citolíti-cas y lipopolisacárido (LPS) bacteriano, que puede producir endotoxemia4. Estos compuestos tam-bién pueden contribuir a la fisiopatología de en-fermedades digestivas como la enfermedad infla-matoria intestinal o el cáncer de colon5.

La información acerca del efecto del uso de IBP en la microbiota oral es muy escasa. En un estudio realizado en 10 voluntarios sanos que recibieron durante cuatro semanas 20 mg diarios

Capítulo 2

M.Á. Valdovinos


de esomeprazol se mostró que la diversidad α y β en muestras de saliva fue diferente antes y después del tratamiento con IBP. La administra-ción de IBP aumentó la abundancia de Fusobac-terium y Leptotrichia en el espacio periodontal asociada con una disminución de Neisseria y Vei-llonella en la saliva y un incremento de Strepto-coccus en las muestras fecales6. Se desconoce el mecanismo por el cual el tratamiento con IBP indujo estos cambios. Se requiere de mayor inves-tigación en esta área.

Evidencias recientes han mostrado que el esó-fago tiene una microbiota relativamente estable, y no una población transitoria de bacterias origi-nada por la deglución (microbiota oral) o por el reflujo gastroesofágico (microbiota gástrica). De hecho, se han identificado dos tipos de microbio-ta en el esófago: el tipo I, presente en los sujetos sanos, está caracterizado por el predominio de bacterias grampositivas aeróbicas, principalmente Streptococcus, y el tipo II, que ocurre en los pa-cientes con esofagitis, esófago de Barrett (EB) y adenocarcinoma (ACE), está compuesto principal-mente por microorganismos gramnegativos, anaeróbicos, que incluyen Veillonella, Prevotella, Haemophilus, Neisseria, Rothia, Granulicatella, Campylobacter, Porphyromonas, Fusobacterium y Actinomyces, con una disminución en la abun-dancia relativa de Streptococcus7. En los pacientes con ACE se ha encontrado un incremento de Campylobacter concisus y de Fusobacterium nu-cleatum8,9. Estos cambios en la microbiota esofá-gica de los enfermos parecen producir inflama-ción y favorecer la carcinogénesis mediante la activación de la vía LPS-receptor de tipo toll-factor nuclear kB7.

Los estudios que evalúan los efectos de los IBP en la microbiota esofágica en sujetos sanos y con esofagitis o EB son muy limitados. Los IBP pueden alterar la microbiota esofágica incrementando la abundancia de Firmicutes y reduciendo los Bacte-roidetes y Proteobacterias. Estos cambios quizá podrían explicarse por la colonización de ciertas bacterias que ocurre en un esófago expuesto a un material refluido menos ácido. En un estudio epidemiológico se ha sugerido que el uso de IBP

puede inducir el desarrollo de ACE a través de la colonización de microbios no presentes en el es-tómago capaces de producir nitrosaminas10. Sin embargo, esta hipótesis es difícil de demostrar ya que requiere de estudios de cohorte en pacientes sin ACE que usen IBP por muchos años.

¿qué efeCto tienen los inhibidores de lA bombA de protones en lA miCrobiotA del estómAgo y el intestino delgAdo?

Los géneros bacterianos presentes en el estó-mago normal incluyen Streptococcus, Veillonella, Prevotella, Fusobacterium y Rothia. La disbiosis gástrica ocurre como resultado de la infección por H. pylori. La gastritis inducida por H. pylori indu-ce cambios en la microbiota gástrica con predo-minio de proteobacterias, Firmicutes, Bacteroide-tes y Actinobacterias. Según la localización de la infección por H. pylori en el estómago proximal o distal, se puede disminuir o incrementar la secre-ción de ácido y alterar la composición de la mi-crobiota gástrica. La gastritis antral, en la cual la mucosa oxíntica está respetada, se asocia a una mayor secreción de ácido gástrico y al posible desarrollo de una úlcera duodenal. Cuando la infección afecta a la mucosa oxíntica y existe pan-gastritis, se induce un estado de hopoclorhidria y el posible desarrollo de gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal, displasia y cáncer12. Varios estudios han demostrado que el uso crónico de IBP favorece la migración de la infección del antro hacia el fondo y el cuerpo y aumenta el riesgo de desarrollar atrofia gástrica13.

También se ha sugerido que el pH intragástri-co elevado inducido por los IBP favorece la abun-dancia de bacterias provenientes de la cavidad oral como Peptostreptococcus stomatis, Strepto-coccus anginosus, Parvimonas micra, Slackia exi-gua y Dialister pneumosintes14. Hipotéticamente, estos microorganismos podrían producir sustan-cias genotóxicas y favorecer el desarrollo de cán-cer gástrico14. Algunos estudios han mostrado que el uso crónico de IBP puede aumentar el

Efecto de los inhibidores de la bomba de protones sobre la microbiota intestinal


riesgo de cáncer gástrico hasta 2.4 veces, aun después de la erradicación de H. pylori15. Sin em-bargo, otros metaanálisis no han demostrado este efecto16.

En resumen, parece ser que el uso crónico de IBP puede inducir cambios en la composición de la microbiota gástrica y de la infección por H. pylori, pero se requiere de un mayor número de ensayos clínicos y estudios de cohortes para conocer mejor el impacto de los IBP en la ecolo-gía microbiana del estómago y sus repercusiones clínicas.

En relación con la microbiota del duodeno y el yeyuno, los filotipos predominantes son Firmi-cutes, Bacteroidetes, Proteobacterias y Actinobac-terias. Los anaeróbicos facultativos como Strepto-coccus, Haemophilus, Escherichia y Actinomyces y los anaerobios obligados como Veillonella, Pre-votella y Fusobacterium son los géneros más abundantes17. La microbiota del íleon terminal ha sido difícil de caracterizar por las dificultades en la toma de muestras apropiadas.

El uso crónico de IBP impacta poderosamente en la microbiota intestinal y ocasiona el síndrome de sobrepoblación bacteriana (SIBO)18. El SIBO se ha definido como la presencia de > 105 bacterias por mililitro de aspirado duodenal y la presencia de diarrea, distensión, malabsorción y pérdida de peso. Esta definición se está modificando con base en estudios recientes de técnicas de mues-treo del intestino proximal más confiables y con el análisis metagenómico. Por ello, ahora se ha propuesto que > 103 bacterias es un punto de corte que se correlaciona mejor con los síntomas y con una prueba de aliento con lactulosa altera-da19. Se ha estimado que el riesgo relativo de desarrollar SIBO en los pacientes con uso crónico de IBP es 2-8 veces mayor que en aquéllos que no los usan, con un riesgo absoluto por paciente y año del 3 al 16%20. En poblaciones selecciona-das, como pacientes cirróticos, se ha demostrado que el uso de IBP puede favorecer el desarrollo de encefalopatía hepática y peritonitis bacteriana es-pontánea21. El uso de IBP también puede exa-cerbar la enteropatía por antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incrementando el daño

mucoso principalmente en el intestino distal22,23. Los mecanismos de este efecto se desconocen, pero en modelos murinos se ha mostrado que la disbiosis inducida por los IBP favorece la circula-ción enterohepática de los AINE, cambios en la composición biliar y el desarrollo de lesiones ul-cerativas. Además, se ha demostrado que la ad-ministración de Bifidobacterias previene el daño mucoso y también se ha observado que los ani-males libres de gérmenes son menos susceptibles de tener lesiones mucosas intestinales inducidas por los AINE23. Estos hallazgos sugieren que la microbiota juega un papel relevante en la entero-patía por AINE.

¿qué CAmbios oCurren en lA eCologÍA miCrobiAnA del Colon Con el uso CróniCo de inhibidores de lA bombA de protones?

El colon es el órgano del tubo digestivo con el mayor número de microorganismos por volu-men: se ha estimado que es de 1013-1015 uni-dades formadoras de colonias por mililitro. Los filotipos más comunes son Firmicutes, Bacteroi-detes, Actinobacterias y Proteobacterias. Se han descrito tres enterotipos bacterianos de acuerdo al predominio de géneros bacterianos: enteroti-po I, con abundancia predominante de Bacteroi-des; enterotipo II, con predominio de Prevotella, y enterotipo III, con predominio de Ruminococ-cus. La variedad de enterotipo en una población parece depender de varios factores, uno de los principales es el tipo de dieta (consumo predo-minante de productos agrícolas, proteínas, gra-sas o carbohidratos)24.

El uso crónico de IBP produce cambios signi-ficativos en la microbiota colónica. En un estudio reciente se ha realizado un análisis metagenómico de muestras fecales en una cohorte de sujetos de la población general y se ha comparado con dos cohortes de pacientes con trastornos digestivos. Se ha evaluado el impacto de 41 fármacos sobre el microbioma intestinal. Los autores han demos-trado que los IBP, laxantes y antibióticos son los

M.Á. Valdovinos


fármacos que tienen un mayor efecto sobre la composición del microbioma intestinal. El cambio más consistente inducido por los IBP es una dis-minución en la diversidad α microbiana con un incremento en la abundancia relativa de γ-Proteobacterias y en la familia de las Enterobac-teriaceae, y de los géneros Streptococcus, Lacto-bacillus, Enterococcus y Veillonella. En contraste, los IBP disminuyen la abundancia de la familia Ruminococcacea y del género Bifidobacterium25. Estos hallazgos han sugerido que los IBP inducen la «oralización», es decir, favorecen la coloniza-ción del tubo digestivo distal por bacterias prove-nientes de la cavidad oral.

¿Cuáles son lAs impliCACiones ClÍniCAs de los CAmbios en lA ComposiCión de lA miCrobiotA induCidos por los inhibidores de lA bombA de protones?

Las consecuencias clínicas de la disbiosis indu-cida por los IBP es aún materia de estudio y dis-cusión.

susceptibilidad a infecciones entéricas

Diferentes estudios observacionales han mos-trado que el uso crónico de IBP está asociado a un mayor riesgo de adquirir infección por Clostri-dium difficile y de infecciones entéricas por Sal-monella, Shigella y Campylobacter. En una revi-sión sistemática reciente se ha estimado que el nivel de evidencia para la asociación de IBP con infección por C. difficile es IIa (revisiones sistemá-ticas, metaanálisis o estudios de cohorte con ho-mogeneidad), una asociación débil, con una ra-zón de momios (RM) de 1.26 e intervalo de confianza del 95% (IC 95%) de 1.12-1.39. El nivel de evidencia de la asociación de uso de IBP e infecciones entéricas es IIa con un riesgo incre-mentado (RM: 4.28; IC 95%: 3.01-6.08)26.

Complicaciones infecciosas en el paciente cirrótico

Como se ha mencionado anteriormente, el uso crónico de IBP en el paciente con cirrosis hepática favorece el desarrollo de SIBO e incre-menta el riesgo de desarrollar encefalopatía he-pática, peritonitis infecciosas y otras complicacio-nes relacionadas con una mayor translocación bacteriana21.

inflamación intestinal

El uso de IBP se ha asociado a un incremento en los niveles de calprotectina fecal, un biomar-cador de inflamación intestinal27. También se ha observado que incrementa el riesgo de enteropa-tía inducida por el consumo de AINE23. Los me-canismos por los cuales se favorece la inflamación intestinal se desconocen y hace falta un mayor número de estudios que apoyen esta asociación.

riesgo de obesidad

Un estudio reciente ha sugerido que las múl-tiples prescripciones de IBP en los primeros dos años de vida se asocia con un incremento en el riesgo de obesidad. Los autores sugieren que los cambios en la microbiota inducidos por los IBP pueden explicar el mayor riesgo de obesidad28. Se requieren de más estudios para apoyar esta hipótesis.

reComendACiones

Con la evidencia acumulada del impacto de los IBP en la microbiota intestinal y las consecuen-cias clínicas analizadas, las recomendaciones emi-tidas por la Asociación Americana de Gastroen-terología29 para el buen uso de estos agentes son:

– Los pacientes con ERGE y complicaciones re-lacionadas con el ácido (EE o estenosis) deben tomar IBP por un tiempo corto para la cicatri-zación y a largo plazo para el control de sín-tomas.

Efecto de los inhibidores de la bomba de protones sobre la microbiota intestinal


– Los pacientes con ERGE no complicado que responden a un tratamiento corto con IBP deben intentar reducirlo o suspenderlo.

– Los pacientes con EB y ERGE sintomático de-ben tomar IBP a largo plazo.

– Los pacientes con Barrett asintomático deben ser considerados para el tratamiento a largo plazo.

– Los pacientes con riesgo alto de hemorragia por una úlcera relacionada con AINE deben tomar un IBP si continúan en tratamiento con AINE.

– La dosis de IBP debe ser reevaluada periódica-mente para prescribir la mínima dosis efectiva y manejar la condición clínica.

– Los pacientes tratados crónicamente con IBP no deben usar rutinariamente probióticos para prevenir infecciones.

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¿Cuál es el meCAnismo mediAnte el CuAl los AntibiótiCos ejerCen su efeCto noCivo en lA miCrobiotA gAstrointestinAl?

Se estima que aproximadamente 100 billones de microbios de más de 1,000 especies y más de 7,000 cepas residen en el intestino. Recientemen-te se han identificado otros microorganismos in-testinales además de las bacterias: helmintos, protozoos, arqueas, virus, fagos, levaduras y hon-gos; sin embargo, las bacterias siguen siendo las principales participantes en la homeostasis intes-tinal y del hospedero. El uso de antibióticos pue-de cambiar la densidad neta de bacterias y las proporciones y diversidad de éstas, con lo cual generan disbiosis intestinal. Los siguientes puntos resumen el efecto nocivo de los antibióticos sobre la microbiota intestinal1.

Afección metabólica

Con el cambio en la composición de microor-ganismos, queda afectado el fenotipo metabólico, mediante el cambio en la expresión de transpor-tadores.

Antibióticos y microbiota intestinal

A.T. Vargas Fernández y A. Galindo Fraga

Los antibióticos pueden tener un efecto pro-fundo sobre los lípidos, los ácidos biliares y los aminoácidos. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), producidos por bacterias en el intestino grueso a través de la fermentación de fibra, tie-nen efecto sobre los enterocitos, incluidos el man-tenimiento de la integridad epitelial, la regulación de la diferenciación y acumulación de células T reguladoras (Treg) y la modulación de las respues-tas inflamatorias e inmunes. La disminución de las bacterias comensales por los antibióticos conduce a una reducción de AGCC1,2.

disrupción de la señalización y secreción de péptidos antimicrobianos

Las bacterias intestinales se comunican con el hospedero a través de la activación de los recep-tores de reconocimiento de patrones, incluidos los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleó-tidos (NOD). El agotamiento de las bacterias gram-negativas con antibióticos reduce la señalización mediada por TLR4 y MyD88, lo que da como re-sultado una expresión disminuida de Reg3g, una lectina tipo C con función antimicrobiana contra

Capítulo 3

A.T. Vargas, A. Galindo


las bacterias grampositivas. El agotamiento de las bacterias grampositivas disminuye la activación de TLR2, lo que reduce la expresión de Reg3b, otro péptido antimicrobiano de lectina tipo C, dirigido contra bacterias gramnegativas específicas. La dis-minución de la microbiota intestinal reduce la con-centración de peptidoglucano derivado de bacte-rias gramnegativas y se correlaciona con la capacidad deteriorada de eliminar Streptococcus pneumoniae y Staphylococcus aureus. El receptor NOD2 puede reconocer el peptidoglucano deriva-do de bacterias gramnegativas y grampositivas e inducir la expresión de α-defensinas (un péptido antimicrobiano). Se requiere la presencia de micro-biota comensal intestinal para la expresión de NOD2, y la deficiencia de NOD2 se asocia con una mayor susceptibilidad a las infecciones por S. pneumoniae, S. aureus y Listeria monocytogenes1.

Alteración de la simbiosis intestinal

En condiciones fisiológicas normales, la micro-biota mantiene un estado homeostático. Los me-tabolitos secundarios producidos por algunas espe-cies pueden ser nutrientes necesarios para otros colonizadores. Por ejemplo, Bifidobacterium ado-lescentis utiliza fructooligosacáridos y almidón para producir lactato y acetato. Los anaerobios produc-tores de butirato no los pueden utilizar directamen-te, pero sí el lactato y el acetato como sustratos de crecimiento. Por lo tanto, B. adolescentis puede facilitar la proliferación y expansión de especies productoras de butirato in vivo mediante alimen-tación cruzada. Esta relación simbiótica también se encuentra en Rhodopseudomonas palustris y Es-cherichia coli, Methanobrevibacter smithii y Bacte-roides thetaiotaomicron, y Eubacterium rectale. Al contrario, algunos metabolitos acumulados en el intestino pueden ser tóxicos para otros microbios, y la biotransformación microbiana de estos meta-bolitos tóxicos puede estar restringida a especies específicas. Uno de los ejemplos más claros son los ácidos biliares conjugados, que pueden inhibir el crecimiento de bacterias en el duodeno y el yeyu-no. La desconjugación por Lactobacilos, Bifidobac-terias, Clostridium y Bacteroides es el paso clave

para reducir la toxicidad del ácido biliar. Los ácidos biliares desconjugados pueden ser utilizados por las bacterias o reabsorbidos por el hígado. Por lo tanto, la pérdida de poblaciones específicas de microbiota puede conducir a la alteración de los metabolitos y el microambiente en el intestino, lo que a su vez afecta al crecimiento de otros miem-bros de la microbiota1.

resistencia antimicrobiana

Los antibióticos pueden causar cambios en la expresión génica de bacteriófagos, lo que a su vez determina la resistencia antimicrobiana por parte de las bacterias con potencial patógeno.

Otra manera en que se puede producir resis-tencia se genera por selección natural, ya que se eliminarán las cepas sensibles, dando a las cepas resistentes una ventaja de crecimiento. Luego, los genes de resistencia a los antibióticos pueden propagarse horizontalmente a través de tres tipos de mecanismos: conjugación, transducción y transformación. Entre todos los genes transmiti-dos horizontalmente entre diversas especies en el microbioma intestinal, el porcentaje de genes de resistencia a antibióticos transmitidos es aproxi-madamente del 6%1.

Absorción y utilización de nutrientes

Se ha demostrado que el tratamiento con an-tibióticos aumenta la expresión de proteínas invo-lucradas en la absorción, incluido el transportador de péptidos 1, la bomba de sodio-potasio (ATPa-sa-Na+/K+), transportadores de glucosa y aminoá-cidos en el intestino delgado.

El tiempo de tránsito intestinal es otro factor que afecta a la absorción de nutrientes. La admi-nistración oral de vancomicina en ratones libres de patógenos específicos durante siete días puede aumentar el tiempo de tránsito gastrointestinal y la cantidad de células positivas para el péptido similar al glucagón 1. Se sabe que este péptido inhibe la motilidad intestinal y promueve la sacie-dad. La disbiosis microbiana por antibióticos en ratones está relacionada con la disfunción del



sistema nervioso entérico, la motilidad gastroin-testinal alterada, la pérdida de neuronas del plexo mientérico y la disminución de las neuronas pro-ductoras de óxido nítrico (nNOS).

La utilización de micronutrientes, especialmen-te vitaminas y minerales, se ve afectada por la microbiota intestinal. Al inducir su depleción, el tratamiento con antibióticos disminuyó la cantidad de isótopos de Cu (δ65Cu) en el duodeno, el ye-yuno, el colon proximal y el tejido distal del colon. Las proteínas relacionadas con la absorción de Cu, incluido el importador de Cu 1 y el exportador de Cu (ATPasa ATP7A de unión a Cu), se regularon a la baja específicamente en el colon proximal y dis-tal después de la exposición a antibióticos. Así mismo, la biodisponibilidad de vitamina E y vitami-na B12 aumenta tras el uso de antimicrobianos, en relación con la utilización disminuida de los micro-nutrientes por parte de las bacterias1,2.

reducción-oxidación epitelial y homeostasis de oxígeno

La depleción de bacterias productoras de bu-tirato por los antibióticos reduce la expresión del receptor γ activado por el proliferador de peroxi-somas (PPARγ). La falta de PPARγ reduce la utili-zación de oxígeno epitelial y el aumento de la disponibilidad de oxígeno en la luz intestinal, lo que posteriormente promueve la colonización de enterobacterias aeróbicas. El aumento de entero-bacterias inducido por antibióticos está relaciona-do con un alto potencial redox epitelial2.

eje hígado-intestino

La alteración de la microbiota intestinal afecta al metabolismo de los ácidos biliares. El uso de antibióticos puede favorecer el crecimiento de Clostridioides difficile al agotar las bacterias que deshidroxilan los ácidos biliares (ácidos biliares se-cundarios), como Clostridium scindens, que ha demostrado tener un papel protector contra la infección por C. difficile2. A su vez, la acumulación de ácido biliar primario aumentó la población de células T asesinas naturales hepáticas y disminuyó

el crecimiento de tumores hepáticos en un mode-lo de cáncer de hígado.

El uso de antibióticos en ratones muestra que modificar la microbiota intestinal puede mejorar la inflamación hepática al reducir la translocación de lipopolisacáridos al hígado. En un modelo de carcinoma hepatocelular, la existencia de micro-biota intestinal promovió la hepatocarcinogénesis, que se revierte en ratones libres de gérmenes o tratados con antibióticos.

También se sabe que la microbiota intestinal influye en el desarrollo de encefalopatía hepática (EH) al producir amoníaco y provoca una respuesta inflamatoria dependiente de endotoxinas. Los pa-cientes cirróticos con EH muestran mayor abun-dancia de Enterobacteriaceae y Alcaligenaceae que los sujetos con cirrosis sin EH y los controles sanos. Además, los niveles de Porphyromonadaceae y Al-caligenaceae, que producen amoníaco por degra-dación de la urea, están asociados con un bajo rendimiento cognitivo. Los antibióticos se conside-ran una piedra angular en el manejo de la EH. Se ha demostrado que la rifaximina influye en las funciones de la microbiota en pacientes con EH, en particular con cambios no significativos en la composición de la microbiota (mayor abundancia de Eubacteriaceae y reducción de Veillonellaceae). El tratamiento con rifaximina proporciona un au-mento significativo en los ácidos grasos saturados e insaturados séricos, junto con una reducción en las conexiones de la red microbioma-metaboloma, en particular las que involucran a Enterobacteria-ceae, Porphyromonadaceae y Bacteroidaceae, sin afectar a microorganismos autóctonos de la micro-biota intestinal. Estos resultados también se asocia-ron con un mejor rendimiento cognitivo en estos pacientes. Esta evidencia permitió a la Food and Drug Administration (FDA) aprobar la rifaximina contra la recurrencia de la EH manifiesta o en pa-cientes intolerantes a la lactulosa1,3.

Afectación de la inmunidad intestinal

Los antibióticos comprometen el desarrollo y la función de las células inmunes intestinales. Se



ha demostrado que las células linfoides innatas del grupo 3 residentes en los tejidos, que preva-lecen en la lámina propia intestinal, son esencia-les para retener a los microbios en la luz intestinal y prevenir la translocación de bacterias a través de una vía dependiente de la interleucina 22 (IL-22). El agotamiento de la microbiota intestinal impacta en el reclutamiento y desarrollo de estas células, lo que conlleva una producción reducida de IL-22 y hace que el huésped sea más suscep-tible a los patógenos invasores. Por otro lado, la modificación de la microbiota también puede afectar a otros grupos de células inmunes intes-tinales, manifestándose como una proporción alterada de células T cooperadoras tipo 1 y célu-las T cooperadoras tipo 2, una diferenciación al-terada de células T vírgenes en células Treg y una frecuencia reducida de células T cooperadoras tipo 17. Todos estos cambios alteran la homeos-tasis inmune intestinal y pueden conferir suscep-tibilidad a la infección intestinal1.

disfunción de la inmunidad sistémica del huésped

La alteración de la homeostasis inmune induci-da por antibióticos no se limita al intestino. Se ha demostrado que la disbiosis de la microbiota resi-dente también afecta a la inmunidad sistémica1.

¿existe un efeCto benéfiCo de los AntimiCrobiAnos sobre lA miCrobiotA gAstrointestinAl?

Los antibióticos también pueden actuar positi-vamente en la microbiota intestinal, proporcionan-do un efecto llamado «eubiótico»3. Por ejemplo, la nitrofurantoína, un antibiótico de amplio espec-tro con actividad para bacterias gramnegativas y grampositivas, proporciona un aumento temporal en las actinobacterias y principalmente en las Bifi-dobacterias. A su vez la rifaximina, un antibiótico poco absorbible con cobertura de amplio espectro (aerobios, anaerobios, bacterias grampositivas y gramnegativas), en pacientes con síndrome del

intestino irritable (SII), aumentó la diversidad bac-teriana, la relación Firmicutes/Bacteroidetes y la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii, un productor de butirato con fuertes propiedades an-tiinflamatorias. En otro estudio con pacientes con diferentes trastornos (enfermedad inflamatoria in-testinal [EII], SII, enfermedad diverticular, EH), la rifaximina aumentó la abundancia de Lactobacilos, sin efectos sobre la diversidad bacteriana. Final-mente, el tratamiento a una edad temprana con vancomicina pudo prevenir la aparición de diabe-tes mellitus (DM) en ratones genéticamente diabé-ticos no obesos al aumentar los niveles de Akker-mansia muciniphila, una bacteria que degrada la mucina que se puede encontrar en la capa de moco intestinal, cuya abundancia está inversamen-te correlacionada con el peso corporal y la DM2, tanto en ratones como en humanos3.

Antimicrobianos derivados de microbios intestinales

La microbiota intestinal normal puede conferir protección contra patobiontes, lo que otorga re-sistencia a la colonización de la microbiota intes-tinal. Esto deriva de la producción de moléculas como lantibióticos, bacteriocinas y microcinas que funcionan como antibacterianos. Dichas molécu-las pueden inhibir patógenos como S. aureus y Enterococcus faecalis, mediante la inhibición de la biosíntesis de proteínas bacterianas. Además, C. scindens, comensal intestinal, puede usar trip-tófano para producir 1-acetil-β-carbolina y turbo-micina A, que inhiben el crecimiento de C. diffi-cile y su colonización2.

¿qué efeCto fisiopAtológiCo ejerCen los AntibiótiCos sobre lA miCrobiotA intestinAl, de ACuerdo A su grupo? (tabla 1)

Las características antibióticas que pueden influir en esta relación son: clase, farmacocinéti-ca, farmacodinámica y espectro de acción,



dosificación, duración y ruta de administración. El ejemplo clásico son las lincosamidas, antibió-ticos de amplio espectro con excreción biliar ma-yoritaria (y, en consecuencia, altas concentracio-nes en las heces), que son particularmente activas contra anaerobios. Esta característica hace que la

clindamicina sea uno de los factores de riesgo antibiótico más fuertes para el desarrollo de la infección por C. difficile (razón de momios [RM] 2.86). Como contraparte, se sabe que β-lactámicos como la penicilina V y la amoxicilina no se han asociado con cambios relevantes de la microbiota.

tabla 1. Efecto de distintas clases de antibióticos sobre la microbiota intestinal

Antibiótico Efecto

Amoxicilina/ampicilina ↓ abundancia de enterobacterias↓ diversidad bacteriana y ↑ prevalencia de Enterobacter spp ↑ expresión de genes de resistencia antibiótica y bacteriófagos↓ expresión de genes mitocondriales y de células del sistema inmune↑ actividad de glucosidasa y mucinasa bacteriana

Cefotaxima ↓ número total de bacterias, abundancia de enterobacterias y anaerobios

Cloranfenicol ↑ expresión de genes de resistencia antibiótica y bacteriófagos

Ciprofloxacino ↓ diversidad bacteriana, abundancia de enterobacterias y bacterias productoras de AGCC

↑ expresión de genes de resistencia antibiótica y bacteriófagos

Claritromicina/eritromicina ↓ diversidad bacteriana, Actinobacteria (mayormente Bifidobacteria), Firmicutes (mayormente Lactobacilli)

↑ Bacteroidetes y Proteobacteria↓ abundancia de estreptococos, enterococos y enterobacterias↑ abundancia de estafilococosAlteración de la abundancia de anaerobios

Clindamicina ↓ abundancia de enterococos, diversidad de Bacteroides spp y bacterias productoras de AGCC

↓ producción de proteínas involucradas en la activación de células T↑metabolismo del triptófano por hospedero↓ metabolismo del triptófano por bacterias↓ niveles de ácidos biliares secundarios y AGCC↑ expresión de genes de resistencia antibiótica y bacteriófagos

Gentamicina ↓ diversidad bacteriana y ↑ prevalencia de Enterobacter spp ↑ niveles de oligosacáridos, ácidos biliares secundarios↓ AGCC, aminoácidos aromáticos y ramificados

Meropenem ↓ diversidad bacteriana ↓ abundancia de estreptococos, enterobacterias, clostridios, Bacteroides spp y cocos

gramnegativos

Tigeciclina ↓ abundancia de enterococos, E. coli, lactobacillos y bifidobacterias ↑ enterobacterias y levaduras

Vancomicina ↓ diversidad bacteriana, Firmicutes↑ proteobacterias↑ expresión de genes de resistencia antibiótica y bacteriófagos↓ expresión de genes mitocondriales y de células del sistema inmune↑ niveles de oligosacáridos↓ AGCC; las dosis bajas los aumentan

Adaptado de Ianiro, et al.3 y Langdon, et al.6.



Sin embargo, una combinación de β-lactámicos que incluía ampicilina y cefalosporinas condujo a una disminución de Firmicutes, un aumento de Bacteroidetes y Proteobacterias (particularmente Enterobacteriaceae, que comúnmente son resis-tentes a los antibióticos β-lactámicos) y una me-nor riqueza microbiana. Esta diferencia en los resultados puede explicarse por la mayor concen-tración en las heces de cefalosporinas que de amoxicilina3.

¿Cuánto tiempo permAneCen los CAmbios generAdos por los AntibiótiCos en lA miCrobiotA intestinAl?

Se ha estudiado el impacto de los antibióti-cos en la estabilidad de la microbiota y la apari-ción de nuevas cepas, después del uso de anti-bióticos, mediante la caracterización genómica. De manera general, se ha detectado que des-pués de un curso de antibióticos se desarrollan nuevas especies relacionadas o no con la especie original y que pueden ser transitorias o perma-nentes. Cuando son transitorias y reaparece la cepa original, se plantea que es probable que la aparición inicial de la nueva cepa se deba a la competencia más efectiva por los nutrientes en comparación con la cepa preantibiótica, aunque también podría tratarse de una mayor suscepti-bilidad de ésta a los antibióticos y, una vez se recupera la estructura general de la comunidad microbiana, la cepa preantibiótica recupera la ventaja competitiva, por lo que reaparece. Con todo esto, se concluye que la capacidad de re-cuperación con respecto al número y la estabili-dad de las nuevas cepas es específica para cada individuo. Es posible que a medida que se enve-jece, después de diferentes ciclos de tratamiento con antibióticos, el depósito de cepas microbia-nas se agote, lo que da como resultado un pa-trón de recuperación intraindividual para cepas microbianas específicas. Así pues, en realidad nunca se recupera el estado preantibiótico, sino que se da una transición a un «nuevo estado estable alternativo»4.

¿qué estrAtegiAs existen pArA mermAr el efeCto noCivo de los AntibiótiCos sobre lA miCrobiotA intestinAl?

Dado el efecto nocivo que los antibióticos ejercen a nivel sistémico, se han planteado diver-sas medidas para mermar el daño.

uso racional de antimicrobianos

La principal medida es el uso racional de an-timicrobianos, sobre todo en los primeros años de la vida, cuando la microbiota aún no ha alcan-zado la estabilidad suficiente1.

terapia dirigida

Como alternativa a los medicamentos de am-plio espectro, el uso de tratamientos de espectro reducido o específico disminuye la capacidad de los patógenos para causar enfermedad mientras dejan a los comensales intactos. Ejemplo de ello son:

– Detección de antiquorum: el antiquorum es el mecanismo por el cual las bacterias coordinan el comportamiento en función de su densi-dad. Desempeña un papel fundamental en la virulencia de muchos agentes patógenos, in-cluidos Vibrio cholerae y Pseudomonas aeru-ginosa.

– Producción de antitoxinas: es necesaria para la virulencia de ciertas especies, como C. diffi-cile, Bacillus anthracis, E. coli, Salmonella spp y V. cholerae, por lo que se han desarrollado inhibidores o anticuerpos contra estas toxinas bacterianas. Se han identificado inhibidores de los sistemas de secreción tipo 2, tipo 3 y tipo 4, que inhiben colectivamente la virulen-cia de Yersinia pseudotuberculosis, Chlamydo-phila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Shigella flexneri, Salmonella typhimurium, E. coli y Brucella spp, y que serían potenciales blancos terapéuticos.

– Otras estrategias antivirulencia: se han consi-derado compuestos antibiofilm, inhibidores



de la producción de carotenoides e inactiva-dores de sideróforos.

restaurar o mejorar la microbiota

Esta estrategia tiene como propósito suple-mentar en el intestino especies adicionales o re-emplazar las perdidas, para aumentar su resisten-cia a la infección.

probióticos

Los probióticos son «microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades ade-cuadas confieren un beneficio para la salud del huésped»5. Los probióticos pretenden restaurar o mejorar una microbiota disbiótica6.

trasplante de microbiota fecal

Se refiere a la transferencia de microbios fe-cales de una persona sana a un paciente. Es la forma más completa de terapia probiótica, ya que se administra una comunidad equilibrada com-pleta sin seleccionar cepas específicas.

terapia fágica

Los bacteriófagos o fagos son virus que infec-tan bacterias y forman parte de la microbiota intestinal; por ello se han utilizado como preda-dores de bacterias, con la ventaja de tener blan-cos específicos y autorreplicarse. Fagos naturales o modificados por ingeniería genética, prometen ser una herramienta útil contra patógenos en microbiotas disbióticas6.

¿Cuál es el efeCto sobre lA miCrobiotA intestinAl de lA exposiCión prenAtAl e intrApArto A Agentes AntimiCrobiAnos?

Los antibióticos administrados durante el embarazo influirán en la composición microbia-na materna a corto y largo plazo, lo que podría

alterar el proceso de transmisión vertical y, por lo tanto, la microbiota neonatal. Los recién na-cidos a término de madres que recibieron anti-bióticos durante el trabajo de parto parecen tener una mayor abundancia de Proteobacterias, lo que conduce a una competencia de nicho con especies en el tracto intestinal sano, como Fir-micutes, Actinobacteria y Bacteroidetes. Un so-brecrecimiento no controlado de proteobacterias refleja una disbiosis intestinal y se observa en múltiples enfermedades metabólicas e inflama-torias. Las bifidobacterias son uno de los prime-ros colonizadores y géneros más abundantes en los bebés. En numerosas condiciones clínicas, su abundancia disminuye. Las especies que per-tenecen al género Bifidobacteria tienden a dis-minuir en los bebés de madres expuestas a antibióticos. Así mismo, los antibióticos admi-nistrados durante el embarazo y el parto se han asociado con un riesgo elevado de atopia, asma, alergia y obesidad en etapas posteriores de la vida. Además, como se ha mencionado previamente, se ha demostrado que estos anti-bióticos aumentan el desarrollo de resistencia a los antibióticos y la incidencia de sepsis tem-prana por gramnegativos. Los efectos de la exposición intrauterina a antibióticos en la sa-lud a largo plazo aún no se han dilucidado. En resumen, los antibióticos intraparto administra-dos por vía materna parecen alterar significati-vamente el proceso de colonización microbiana infantil7.

¿Cuál es el efeCto sobre lA miCrobiotA intestinAl de lA exposiCión en edAdes temprAnAs A Agentes AntimiCrobiAnos?

La vida temprana es una etapa especialmente sensible al uso de antibióticos. Los efectos más comunes incluyen una disminución en la diversi-dad de especies, un aumento significativo en la abundancia de proteobacterias y una mayor pro-porción de Firmicutes/Bacteroidetes, con lo cual se retrasa la maduración de la microbiota



intestinal. Típicamente, estas alteraciones micro-bianas persisten semanas o meses después de la exposición a los antibióticos y se correlacionan con deficiencias metabólicas e inmunitarias, lo que aumenta el riesgo de aumento de peso, DM1, alergias y EII. Si bien los efectos microbia-nos tienen una duración relativamente corta, los efectos desencadenados por la disbiosis pueden tener influencias fisiológicas que duran años, po-tencialmente hasta la edad adulta2,8.

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¿Cuál es lA relACión entre lA miCrobiotA intestinAl, lA diAbetes tipo 2 y lA obesidAd?

En las últimas décadas, se han reportado aso-ciaciones entre la alteración de la microbiota in-testinal y las enfermedades crónicas1,2. Se ha sugerido, a través de estudios en animales y hu-manos, que la microbiota intestinal influye de manera notable en el desarrollo de la obesidad. Además, numerosos procesos metabólicos que incluyen la resistencia a la insulina3, la esteatosis hepática4,5 y la obesidad3,6,7 son afectados por la microbiota intestinal mediante la utilización y pro-ducción de diversos metabolitos.

En un estudio de cohorte chino (n = 345) se encontró una disbiosis intestinal caracterizada por la disminución de microorganismos produc-tores de butirato en individuos con diabetes tipo 2 (DT2). Así mismo, se encontró un incremento de las especies Akkermansia muciniphila, que degradan la mucina intestinal. Sin embargo, este estudio tiene limitaciones, como la ausencia de ajuste por edad y la falta de información acerca de los medicamentos utilizados por los pacien-tes. Karlsson, et al.8 realizaron otro estudio en

Antidiabéticos y microbiota intestinal

C.E. Lam Chung y P. Almeda Valdés

mujeres europeas posmenopáusicas con DT2 y encontraron un incremento de diferentes pató-genos oportunistas (Lactobacillus gasseri, Strep-tococcus mutans y Clostridium clostridoforme). En este estudio también se observó un incremen-to de microorganismos productores de butirato en las pacientes con DT2. Estos dos estudios demuestran la existencia de disbiosis en los pa-cientes con DT2.

Los estudios sobre la relación de la microbiota intestinal y el exceso de peso corporal han ido adquiriendo mayor interés en los últimos años. Los resultados de estudios sobre la composición de la microbiota intestinal en individuos delgados y con obesidad han sido conflictivos. Ley, et al.9 reportaron una disminución y un incremento de Bacteroidetes y Firmicutes, respectivamente, en los sujetos con obesidad.

A pesar de que los resultados parecen variar entre los estudios y las poblaciones, resulta cla-ra la disbiosis de la microbiota intestinal en los pacientes con diabetes mellitus (DM) y obesidad, lo que representa una nueva línea de investiga-ción para el desarrollo de nuevas estrategias para prevenir y/o tratar estas enfermedades me-tabólicas10.

Capítulo 4

C.E. Lam, P. Almeda


¿de qué formA Contribuye lA miCrobiotA intestinAl Al desArrollo de diAbetes?

La DT2 se caracteriza por alteración de la glu-cemia, resistencia a la insulina e inflamación6,11,12. La inflamación y la resistencia a la insulina están asociadas a la disbiosis intestinal, la disfunción de la barrera intestinal y la endotoxemia metabólica subsecuente13,14. La endotoxina pasa mediante di-fusión pasiva a través de la mucosa intestinal al torrente sanguíneo debido a la alteración de la in-tegridad de las uniones estrechas y, por lo tanto, al incremento de la permeabilidad15. Este concepto que describe la presencia de endotoxina en la cir-culación sanguínea ante estímulos no infecciosos se conoce como endotoxemia metabólica3. En mode-los animales, la infusión de lipopolisacárido ocasiona un incremento de la glucosa y la insulina en ayunas, una alteración de la tolerancia de la glucosa y un aumento de la gluconeogénesis hepática3. En estu-dios en humanos, la infusión de lipopolisacárido conlleva un incremento de la resistencia a la insuli-na16,17. Estos resultados respaldan que la microbiota está involucrada en la patogénesis de la DT218.

La disminución de los principales microorganis-mos productores de butirato (Faecalibacterium prausnitzii y Roseburia intestinalis) junto con el in-cremento de patógenos oportunistas (Lactobacillus spp) caracterizan a los individuos con pre-DM o DT214,18. El butirato es un ácido graso de cadena corta que representa una importante fuente ener-gética para las células epiteliales intestinales, refuer-za la barrera de defensa del colon19 y disminuye el estrés oxidativo20. Por otra parte, se ha encontrado un incremento de bacterias gramnegativas produc-toras de endotoxina (Bacteroidetes y Proteobacteria) en las heces de los individuos con DT218.

¿qué relACión existe entre los efeCtos terApéutiCos de lA metforminA y lA miCrobiotA intestinAl?

El interés relacionado con el impacto del po-tencial y/o modulación de los medicamentos

orales comúnmente utilizados para el tratamiento de la DT2 sobre el ecosistema entérico es relati-vamente reciente. La metformina es uno de los principales medicamentos para el tratamiento de la DT2; sus principales efectos se atribuyen a la disminución de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la captación de glucosa en la pe-riferia21,22 mediante la activación de la proteína cinasa activada por 5’-AMP (5’-AMP-activated protein kinase [AMPK]). La AMPK es un sensor crítico de la energía celular y un regulador de la homeostasis energética que se activa mediante si-tuaciones de «estrés de energía» que incrementan la relación adenosín difosfato (ADP):ATP y/o AMP:ATP, ya sea por la disminución de la produc-ción de ATP o por el incremento de su consumo23,24. Sin embargo, se ha planteado que el mecanismo de acción de la metformina no depende solamente de un blanco único25.

El efecto de la metformina en la microbiota intestinal se ha investigado como potencial media-dor de sus efectos26-28. La concentración en el in-testino es 300 veces mayor a la concentración en plasma29. Estudios en animales han demostrado que la metformina puede ocasionar un retraso en la absorción de la glucosa, con la absorción distal en el tracto gastrointestinal, además de un incre-mento del consumo de glucosa mediante el meta-bolismo anaeróbico30,31.

Forslund, et al.32 encontraron que los indivi-duos con DT2 que no habían recibido tratamien-to con metformina presentaban una disminu-ción de microorganismos productores de butirato (Roseburia spp, Subdoligranulum spp y algunos Clostridiales spp). Por otro lado, los cambios en la microbiota intestinal en los indi-viduos con DT2 tratados con metformina inclu-yen un incremento de Akkermansia. Este hallaz-go también se ha visto en otros estudios27,33,34. Shin, et al.27 observaron que los ratones alimen-tados con una dieta alta en grasa y tratados con metformina o inoculados con A. muciniphila presentaron un aumento en la cantidad de célu-las caliciformes productoras de mucina e inter-leucina 6, así como una mejoría en la tolerancia a la glucosa. A. muciniphila es una bacteria



degradadora de la mucina clave en el manteni-miento de la integridad de la capa de mucina y, por lo tanto, reduce la traslocación de lipopoli-sacárido27,34. De la Cuesta-Zuluaga, et al.33 tam-bién encontraron un incremento de A. mucini-phila y Bifidobacterium bifidum en los individuos tratados con metformina35. Estos individuos también presentaron un incremento de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, incluyendo butirato, propionato y acetato. Se han reportado beneficios de estos ácidos grasos, que incluyen la homeostasis de glucosa y ener-gía, modulando la defensa intestinal por parte de las células epiteliales35,36.

Los estudios acerca de los efectos terapéuticos de la metformina secundarios a la modulación de la microbiota intestinal indican que las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta facilitan las acciones farmacológicas de la metfor-mina mediante el incremento de la producción de butirato y propionato. Sin embargo, se requieren más estudios para dilucidar si realmente los efec-tos antidiabéticos de la metformina son mediados o no por la composición de la microbiota.

¿qué efeCtos tienen los inhibidores de lA α-gluCosidAsA en lA miCrobiotA intestinAl?

Los inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa, miglitol, voglibosa) son un grupo de fármacos que inhiben las enzimas gastrointestinales α-glucosidasas que convierten los carbohidratos polisacáridos complejos en monosacáridos retra-sando su digestión37. El retraso en la digestión de estos carbohidratos retarda la absorción de la glu-cosa y disminuye la hiperglucemia pospran-dial38,39. Estos carbohidratos son fermentados por las bacterias y ocasionan una alteración de la composición de la microbiota intestinal40.

Zhang, et al. encontraron un incremento de microorganismos de géneros relacionados con la producción de ácidos grados de cadena corta, incluyendo Faecalibacterium, Prevotella y Lactoba-cillus, en individuos con pre-DM tratados con

acarbosa41. El incremento de Lactobacillus se ha asociado con efectos antiinflamatorios y con una reducción del peso corporal42-44. También se ha reportado que algunas cepas de Lactobacillus pre-sentan actividades inhibitorias de α-glucosidasas y β-glucosidasas con efecto regulador de la glu-cosa45. Los microorganismos pertenecientes a Dialister y Megasphaera también se incrementa-ron en los individuos tratados con acarbosa y se mostró una correlación negativa entre su incre-mento y la hemoglobina glucosilada. Se cree que Mehasphaera juega un papel clave en el metabo-lismo de los hidratos de carbono que no pueden ser directamente degradados por el sistema diges-tivo humano46. Además, los microorganismos de este género tienen el potencial de transformar los hidratos de carbono en ácidos grasos de cadena corta, lo que también beneficiaría al crecimiento de Lactobacillus47. Gu, et al. reportaron un incre-mento en la concentración de Lactobacilli y Bifi-dobacteria junto con la disminución de Bacteroi-des con el tratamiento con acarbosa48.

Diversos estudios clínicos han demostrado que la acarbosa optimiza el control glucémico y redu-ce factores de riesgo cardiovascular, incluyendo el índice de masa corporal, la presión arterial sistó-lica, los triglicéridos y la insulina sérica37,41,49. Es posible que el mecanismo del efecto reductor de la hiperglucemia posprandial sea secundario al aumento del butirato por la fermentación de los carbohidratos insolubles en el colon. Adicional-mente, la capacidad de la acarbosa para neutra-lizar el estrés oxidativo mediante el incremento de la producción de hidrógeno en el tracto gastroin-testinal podría ser un mecanismo involucrado en la disminución del riesgo cardiovascular50,51.

Do, et al.52 encontraron que el tratamiento con voglibosa durante 12 semanas en modelos de ratones previno la obesidad inducida por la dieta y la alteración en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Los ratones que recibieron una dieta alta en grasa presentaron una disminu-ción de las bacterias pertenecientes al filo Verru-comicrobia, la cual fue revertida al recibir vogli-bosa. Es muy probable que el incremento de las especies de Akkermansia (pertenecientes al filo

C.E. Lam, P. Almeda


Verrucomicrobia) inducido por este agente far-macológico sea el responsable de los efectos benéficos observados en forma similar a los es-tudios realizados con metformina27. Xu, et al. compararon los efectos de dos inhibidores de α-glucosidasa (acarbosa y voglibosa) en la con-centración de los ácidos grasos de cadena corta a nivel intestinal en modelos de ratones. Se en-contró una producción de acetato, propionato y butirato en el grupo tratado con voglibosa y de butirato únicamente en el grupo tratado con acarbosa53.

En modelos de ratones alimentados con una dieta alta en grasa y sucrosa tratados con miglitol se encontró una mejoría de la resistencia a la insulina, una reducción de la inflamación intesti-nal y una prevención del desarrollo de esteatohe-patitis no alcohólica54. Se observó la supresión del incremento de bacterias pertenecientes a la fami-lia Erysipelotrichaceae dentro del filo Firmicutes y de la familia Coriobacteriaceae dentro del filo Actinobacteria. Se ha reportado un incremento de Erysipelotrichaceae en modelos de ratones con enteritis y ratones bajo dieta de estilo occidental, lo que sugiere una asociación de la microbiota intestinal con la enteritis y la dieta55, mientras que existe una asociación entre Coriobacteriaceae y la acumulación de triglicéridos en el hígado56.

¿Cuáles son los CAmbios en lA miCrobiotA intestinAl AsoCiAdos Al trAtAmiento Con inhibidores de lA dipeptidil peptidAsA 4?

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) son una clase de agentes antidiabéticos que inhiben la enzima DPP-457,58. Esta enzima es ubicua y sus sustratos incluyen hormonas intesti-nales como el péptido parecido al glucagón 1 (glucagon-like peptide-1 [GLP-1]) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, neuro-péptidos y proteínas de la dieta59. La DPP-4 reali-za el clivaje de la región N-terminal de los neuro-péptidos Y el péptido YY (PYY). El PYY regula la ingesta de alimentos mediante dos mecanismos

principales: el freno de la digestión a nivel ileal y colónica y la actuación sobre el centro del apetito en el hipotálamo60.

Estudios en ratones colonizados con micro-biota de ratones delgados han demostrado un incremento de la expresión de DPP-4, lo que su-giere que la microbiota intestinal produce una actividad parecida a la DPP-461. Existen reportes acerca de la expresión de homólogos de la DPP-4 de los humanos por parte de algunas bacterias comensales como Prevotella o Lactobacillus62,63.

Olivares, et al.63 exploraron los cambios de la microbiota intestinal en modelos de ratones dia-béticos y obesos inducidos por estreptozocina y dieta, respectivamente, tratados con sitagliptina. En estos ratones, se halló un incremento de los filos Firmicutes, Tenericutes y, en menor cantidad, de Bacteroidetes. El incremento de Firmicutes está relacionado con las enzimas que hidrolizan los polisacáridos que no pueden ser digeridos por el huésped y, a su vez, incrementa los monosacári-dos y ácidos grasos de cadena corta. Se ha des-crito que los ácidos grasos de cadena corta indu-cen la secreción del PYY a través de la unión de receptores acoplados a la proteína G (G-protein-coupled receptors [GPR41 y GPR43]), lo que con-lleva la supresión de la motilidad intestinal, el re-traso del tránsito intestinal y el incremento de la captación y depósito de nutrientes64. También se observó un incremento de microorganismos del filo Tenericutes pertenecientes a la clase Mollicu-tes. Algunas especies de Mollicutes presentan la capacidad de metabolizar ciertos azúcares (gluco-sa, fructosa y sucrosa) a ácidos de cadena corta que son absorbidos por el huésped65. Estos datos resaltan el beneficio potencial de la sitagliptina en la microbiota intestinal en los ratones diabéticos y obesos.

Zhang, et al.66 encontraron que la vildagliptina incrementaba las bacterias productoras de butira-to en modelos de ratones diabéticos. El tratamien-to con vildagliptina incrementó la proporción de bacterias del filo Bacteroidetes y disminuyó el filo Firmicutes. La relación de los filos Bacteroidetes/Firmicutes es un indicador del desequilibrio micro-biano relacionado con la dieta alta en grasa67,68.



Otros hallazgos incluyen un incremento de mi-croorganismos de la familia Erysipelotrichacease, de los géneros Bacteroides y Lachnospira, todos relacionados con la producción de ácidos grasos de cadena corta. Por otro lado, se ha observado una disminución de la proporción de Prevotella-ceae. Prevotella degrada la mucina intestinal, lo cual posiblemente se relacione con el incremento de la permeabilidad intestinal69. La relación Bac-teroides/Prevotella se correlaciona de manera ne-gativa con la obesidad70 y la esteatohepatitis no alcohólica71. Olivares, et al.72 encontraron una reducción de Oscillibacter spp y un incremento de Lactobacillus spp en modelos de ratones tratados con vildagliptina. El incremento de las cepas Os-cillibacter spp está asociado a obesidad y DM en otros animales73-75; además, se asocia con el in-cremento de la permeabilidad intestinal, condición relacionada con los trastornos metabólicos75.

La saxagliptina parece actuar en un grupo selecto de la microbiota intestinal, en particular en los Firmicutes y Bacteroides76.

¿Cuál es el impACto del trAtAmiento Con los AgonistAs del reCeptor de glucagon-like peptide-1 en lA miCrobiotA intestinAl?

El GLP-1 es secretado por las células intesti-nales L en respuesta a la ingesta de alimentos77. Los agonistas del receptor de GLP-1 reducen la ingesta de alimentos e inducen una pérdida de peso mediante la inhibición del apetito y del va-ciamiento gástrico78,79. Al suprimir la motilidad gastrointestinal, el GLP-1 también afecta a la ab-sorción de los alimentos digeridos80. El GLP-1 puede ser un importante modificador de la mi-crobiota intestinal. Los agonistas de los recepto-res de GLP-1 pueden ser divididos en agentes de duración corta (exenatida y lisixenatida) y larga (liraglutida, exenatida de liberación prolongada, dulaglutida, albiglutida y semaglutida)81.

Zhao, et al.82 exploraron si la liraglutida oca-sionaba una pérdida de peso por mecanismos adicionales como la modulación de la microbiota

intestinal en ratones obesos y ratones obesos y diabéticos. El tratamiento con liraglutida ocasionó cambios en la abundancia y diversidad a nivel de filos, géneros y familias de la microbiota intesti-nal. Los cambios más importantes a nivel de las familias incluyeron una disminución de Candida-tus, Arthromitus, Roseburia y Marvinbryantia (re-lacionados con el incremento del peso corporal) y a nivel de género un incremento de Lactobaci-llus y Coprococcus (relacionados con la pérdida del peso corporal). También encontraron un in-cremento de la relación Bacteroidetes/Firmicutes, independientemente del estado de DM.

Wang, et al.83 estudiaron la microbiota intes-tinal en individuos con DT2 que fueron tratados con metformina y liraglutida. Se encontró que los individuos que recibieron liraglutida presentaron mayor proporción de Akkermansia que los que recibieron metformina. Así mismo, se pudo ob-servar que los individuos con mayor tiempo de evolución de la DT2 presentaron menor propor-ción de Akkermansia. Uno de los principales fac-tores confusores de estos resultados incluye el tratamiento farmacológico previo de los pacientes antes de ser incluidos en el estudio.

¿qué se ConoCe sobre el impACto de los inhibidores del trAnsportAdor de sodio-gluCosA tipo 2 en lA miCrobiotA intestinAl?

Los sodium-glucose co-transporter (SGLT) tipo 2 se expresan en el túbulo renal proximal y median alrededor del 90% de la reabsorción de la gluco-sa filtrada. Los SGLT-1 transportan la glucosa y la galactosa a través de la membrana apical de los enterocitos y reabsorben el 10% de la glucosa restante en el túbulo renal84. Lee, et al.85 estudia-ron si la dapagliflozina mejoraba la función vas-cular en los ratones con DM y cambios asociados en la microbiota intestinal. Además de encontrar una disminución de la rigidez arterial y los niveles de glucemia en los ratones diabéticos que reci-bieron dapagligflozina por ocho semanas, se pre-sentó una disminución de la relación Firmicutes/

C.E. Lam, P. Almeda


Bacteroidetes y Oscillospira y un incremento de A. muciniphila. Además, encontraron que el tra-tamiento con dapagliflozina en los ratones diabé-ticos supuso una disminución de marcadores inflamatorios. Se ha reportado que la inflama-ción crónica de bajo grado producto de la dis-biosis intestinal juega un papel importante en las comorbilidades cardiometabólicas86. Mishi-ma, et al.87, en modelos de ratones con enfer-medad renal crónica tratados con canagliflozina por dos semanas, encontraron un incremento en la fermentación de carbohidratos a nivel intesti-nal y una reducción de las toxinas urémicas en el plasma.

De manera colectiva, estos datos sugieren que los inhibidores del SGLT-2 pueden modular la mi-crobiota intestinal. Sin embargo, hacen falta más

estudios mecanísticos y con otros agentes de este grupo para confirmar si se trata de un efecto de clase. En la tabla 1 se resumen los cambios en la microbiota inducidos por los antidiabéticos.

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tabla 1. Cambios en la microbiota intestinal inducidos por los antidiabéticos

Agente Categoría Cambios en la microbiota intestinal

Metformina Biguanidas Incremento en A. muciniphila y B. bifidum27,33,88 Disminución de Roseburia spp, Subdoligranulum spp y algunos

Clostridiales spp32

Acarbosa Inhibidores de la α-glucosidasa

Incremento en Lactobacillus spp, Dialister y Megasphaera41,48 Disminución de Bacteroides48

Voglibosa Inhibidores de la α-glucosidasa

Reducción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes52 Incremento de bacterias del filo Verrucomicrobia52

Miglitol Inhibidores de la α-glucosidasa

Modulación de la inflamación y endotoxemia secundaria a la alteración de la microbiota intestinal54

Mejoría de la resistencia a la insulina54

Sitagliptina iDPP-4 Incremento de Firmicutes y Tenericutes63 Disminución de Bacteroidetes63

Vildagliptina iDPP-4 Reducción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes66

Reducción de Oscillibacter spp66

Incremento de Lactobacillus spp66

Liraglutida Agonistas del receptor de GLP-1

Reducción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes 82

Incremento de Akkermansia spp51, Tenericutes89, Blautia76, Coprococcus76,82 y Lactobacillus82

Disminución de Candidatus82, Arthromitus82, Roseburia76,82, Marvinbryantia76,82, Erysipelotrichaceae incertae sedis76,82 y Parabacteroides76

Dapagliflozina Inhibidores del SGLT-2 Reducción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes85

Canagliflozina Inhibidores del SGLT-2 Incremento en la fermentación de carbohidratos en el intestino y reducción de las toxinas urémicas en el plasma87



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El cáncer es la segunda causa de muerte a nivel mundial. Las proyecciones en incidencia para el año 2040 son que 30 millones de perso-nas en el mundo serán diagnosticadas con cán-cer, un incremento superior al 60% respecto a la incidencia reportada en 20181. El tratamiento del cáncer ha evolucionado radicalmente en las últi-mas dos décadas con el advenimiento de la tera-pia blanco y la inmunoterapia. No obstante, en muchos escenarios clínicos la quimioterapia con-tinúa siendo un pilar del tratamiento oncológico. La quimioterapia a través de un mecanismo cito-tóxico celular tiene la finalidad de controlar o erradicar el cre cimiento tumoral. Los daños cola-terales del tratamiento quimioterápico son múl-tiples y han sido motivo de discusión en los últi-mos años. El carácter sistémico y no selectivo de la quimioterapia provoca la afección de tejidos sanos y es determinante en la tolerancia, eficacia y calidad de vida de los pacientes2. En los trata-mientos quimioterápicos ocurre frecuentemente una afección gastrointestinal, y los microorganis-mos intestinales que conforman la microbiota intestinal no están exentos de ese daño. El rol que ejerce la microbiota intestinal en la preserva-ción de la salud del hospedero, a través de

Agentes quimioterápicos y microbiota intestinal

M.T. Bourlon de los Ríos y L.A. Lara Mejía

acciones metabólicas e inmunológicas, es indis-pensable para la homeostasis del individuo3.

¿Cómo AfeCtAn los quimioterápiCos A lA miCrobiotA intestinAl?

Los quimioterápicos, a través de una acción predominantemente bacteriostática, provocan alteraciones en la microbiota, induciendo una re-ducción en el número de colonias de microorga-nismos comensales intestinales y, como conse-cuencia, una pérdida de la diversidad y dominio de otras especies potencialmente patógenas. Esta alteración se denomina disbiosis4. Estudios preclí-nicos han confirmado la alteración de la micro-biota intestinal, incluso horas después de la apli-cación del tratamiento quimioterápico, y dicha desregulación podría persistir semanas.

En humanos, en población pediátrica con leu-cemia mieloide aguda en tratamiento con quimio-terapia se ha constatado una reducción significa-tiva en el número de microorganismos que conforman la microbiota intestinal. Igualmente se han reportado reducciones significativas de bac-terias anaerobias (Bacteroides, Faecalibacterium

Capítulo 5

M.T. Bourlon, L.A. Lara


prausnitzii y Bifidobacterium) y Streptococcus spp, a la par de un incremento drástico en el número de Enterococcus spp5. En población adulta en tratamiento con quimioterapia ambulatoria tam-bién se ha visto una reducción de Bacteroides y Bifidobateria y un aumento de Clostridium spp. Por último, en pacientes hematológicos, de forma previa al inicio del acondicionamiento para un trasplante alogénico, se ha documentado una re-ducción radical de la diversidad en la composición de la microbiota posterior a un ciclo de quimio-terapia. En esta población se han reportado incre-mentos de Bacteroides y Escherichia y decremen-tos de Blautia, Faecalibacterium y Roseburia6.

¿Cuáles son lAs ConseCuenCiAs direCtAs de lA disbiosis?

La microbiota forma parte de la barrera pro-tectora intestinal estableciendo una comunica-ción con las células presentadoras de antígeno por medio de los receptores tipo Toll. La activa-ción de estos receptores permite la activación de la cascada de señalización inducida por factor nuclear kB (NF-kB), que es la encargada de la regulación de la inmunidad innata. La microbio-ta no sólo tiene una regulación en el sistema inmune, sino que también contribuye a la rege-neración de tejidos y la reparación de la barrera intestinal. Igualmente, es responsable de regular la síntesis y distribución de moléculas de unión intercelular, permitiendo una regulación de la permeabilidad de la pared intestinal. La reduc-ción significativa del número de bacterias anae-robias afecta a la producción de butirato. El bu-tirato es un ácido graso de cadena corta con propiedades antiinflamatorias a nivel del lumen intestinal y un factor trófico para los enterocitos. El resultado es un daño en la barrera intestinal que predispone a eventos de colitis, transloca-ción bacteriana e infecciones. La quimioterapia daña directamente la barrera intestinal al inducir la apoptosis de enterocitos y células ubicadas en las criptas intestinales, además de provocar la atrofia de las microvellosidades7.

Es un punto de discusión si la inflamación in-ducida por la quimioterapia provoca los cambios de la microbiota que su vez perpetúan el estado inflamatorio en el microambiente intestinal o si la disbiosis es la principal responsable del proceso inflamatorio. La inflamación intestinal genera una mayor permeabilidad de la pared intestinal, permi-tiendo el paso de endotoxinas y lipopolisacáridos, componentes de bacterias gramnegativas8. El re-sultado de una mayor permeabilidad es un incre-mento en la respuesta inflamatoria inmune local y sistémica, producto de un aumento en la forma-ción de citocinas proinflamatorias9. Dichas señales proinflamatorias viajan a través del torrente sanguí-neo y la transmisión neural aferente por medio del nervio vago hacia el sistema nervioso central (SNC). La comunicación entre el intestino y el SNC (eje intestino-cerebro), descrita extensamente, se con-sidera un mecanismo de respuesta adaptativa que permite la comunicación y supervivencia de los seres vivos ante situaciones agresoras como infec-ciones o cáncer originadas a nivel intestinal10.

Igualmente, la disbiosis intestinal, a través de su estado proinflamatorio, activa de manera inde-pendiente y bidireccional los mecanismos de es-trés, especialmente el regulado por el eje hipotá-lamo-hipófisis-glándulas adrenales (HHA), a través de la activación del nervio vago. De este modo la microbiota intestinal es un regulador del eje HHA. Los estudios han demostrado niveles sostenida-mente elevados de hormona liberadora de corti-cotropina y hormona adrenocorticotropa en los pacientes con cáncer11.

¿qué ConseCuenCiAs infeCCiosAs tiene lA disbiosis generAdA por quimioterápiCos?

Los pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterápicos presentan un estado de inmuno-supresión, que viene dado por una alteración en la inmunidad celular y una disminución en la sín-tesis de anticuerpos (inmunidad humoral). Las Bacteremias por patógenos grampositivos es fre-cuente en la población infantil en tratamiento con



quimioterápicos y se ha correlacionado con mi-croorganismos altamente resistentes. El trasplante alogénico es una estrategia de tratamiento en múltiples padecimientos oncológicos y hematoló-gicos. Las complicaciones infecciosas son respon-sables de un aumento en la mortalidad y la es-tancia prolongada en esta población12. Especies de Escherichia, incluyendo E. coli, han sido encon-tradas frecuentemente en hemocultivos de pa-cientes hematológicos de forma posterior a es-quemas de acondicionamiento y son causa de bacteriemias en un número considerable de ca-sos. Coincidentemente E. coli es un patógeno dominante en múltiples muestras fecales de pa-cientes trasplantados. La disbiosis generada por el tratamiento perce permite una dominancia de especias patógenas en la microbiota intestinal. El aumento de la permeabilidad de la pared intesti-nal y el estado de inmunodeficiencia podrían con-tribuir al aislamiento de bacterias grampositivas y gramnegativas en cultivos fecales y hemocultivos de pacientes con cáncer y bacteriemia6.

¿qué otros efeCtos se hAn relACionAdo Con unA disbiosis por quimioterápiCos?

Las repercusiones de una disrupción de la flo-ra intestinal pueden afectar a nivel neuropsiquiá-trico e influir en el comportamiento de los indi-viduos. Existe evidencia que señala que los pacientes con cáncer tienen una tendencia a la aparición de afecciones de carácter psicológico, como estrés, ansiedad, depresión, aislamiento social, letargia, insomnio y anorexia. Dichos sín-tomas se han encontrado en pacientes con dis-biosis importantes documentados por medio del análisis de muestras fecales por PCR, particular-mente de forma posterior al tratamiento con antibióticos. En gran parte dicha asociación se ha atribuido a la comunicación que existe entre el eje gastrointestinal y el cerebro. La disbiosis y el estado proinflamatorio parecen estar involu-crados en la aparición de dichos trastornos y serían una explicación potencial en la población con cáncer4.

La obesidad es una comorbilidad que se ha descrito en población superviviente con cáncer y es un factor de riesgo bien establecido para un número importante de neoplasias. Se ha identifi-cado una relación entre la disbiosis y la aparición de obesidad en estudios clínicos y preclínicos. Si bien no se ha establecido una relación clara y directa, es una explicación potencial que una au-sencia en el restablecimiento de la microbiota intestinal especialmente en la población supervi-viente de cáncer sea uno de los mecanismos que predispongan a un incremento en la tasa de obe-sidad. Sin embargo, aún falta aclarar mayormen-te los mecanismos de esta asociación4.

¿lA disbiosis puede AlterAr lA toxiCidAd por quimioterápiCos?

En 1960 se describió por primera vez el papel de la microbiota en el metabolismo de los quimio-terápicos. Dicho conocimiento ha sido redefinido con el advenimiento de nuevas técnicas de detec-ción de microorganismos permitiendo una des-cripción más compleja y profunda de la relación entre la microbiota y los nuevos tratamientos an-tineoplásicos. Se han descrito al menos cinco me-canismos reguladores de la interacción microbio-ta-hospedero que influyen en la toxicidad y la eficacia de los quimioterápicos (Fig. 1). La trans-locación, la inmunomodulación, el metabolismo, la degradación enzimática y la reducción de la diversidad se consideran los más relevantes13. La toxicidad y tolerancia a los fármacos ha cobrado cada día más relevancia en el cáncer, pues no sólo representa un factor limitante de dosis que com-promete la eficacia de los tratamientos, sino que también impacta directamente en la calidad de vida de los pacientes.

El cáncer per se es un padecimiento crónico en el que prevalece un estado proinflamatorio por periodos de tiempo prolongados. El incremento de mediadores proinflamatorios se ha relacionado con múltiples manifestaciones psicoconductuales y cognitivas en los pacientes con cáncer. Un sín-toma frecuente de la quimioterapia, incluso de



nuevas terapías dirigidas contra el cáncer, es la fatiga. La translocación de citocinas y mediadores proinflamatorios a nivel sistémico, producto de un mayor daño intestinal y permeabilidad, se con-sidera uno de los principales contribuyentes a la sensación de malestar y estado de enfermedad en los pacientes con cáncer8.

La diarrea es otro síntoma frecuente entre los quimioterápicos, especialmente entre las fluoropi-rimidinas e irinotecán. Se han descrito múltiples mecanismos involucrados en su patogenia, entre los cuales se encuentra el rol que juega la micro-biota intestinal en su regulación. En pacientes en tratamiento con algún grado de diarrea se ha iden-tificado una disminución de la biodiversidad de la microbiota, que se traduce en un menor número de colonias de Bacteroides spp, Bifidobacterium spp y Enterococcus spp, así como en un incremen-to de E. coli y Staphylococcus. Igualmente, un menor número de arqueas metanógenas y un

aumento en los niveles de calprotectina son suge-rentes de un estado proinflamatorio intestinal14. En el caso del irinotecán, se conoce que el metaboli-to activo SN38 sufre una glucuronidación a nivel hepático para su inactivación y posterior elimina-ción a nivel intestinal. En el ser humano la micro-biota intestinal contribuye a la reactivación del metabolito activo (degradación enzimática) por medio de la enzima β-glucoronidasa que hidroliza el ácido glucurónico perpetuando la diarrea en estos pacientes (Fig. 1). En modelos murinos los ratones carentes de microbiota o aquéllos a los que se administraron inhibidores de la gluco-ronidasa toleraron dosis mayores de tratamiento, a expensas de una menor toxicidad y un menor número de interrupciones que en aquéllos con una microbiota íntegra15,16.

Otro síntoma frecuente en el que se ha visto involucrada la composición de la microbiota es la mucositis, afección frecuente de los tratamientos

figura 1. Mecanismos reguladores de la toxicidad y eficacia de los quimioterápicos a través de la interacción entre la microbiota intestinal y el hospedero.

β-glucoronidasa

Acortamiento de vellosidadesDaño a la mucosa

Microbiota intestinal

Célula del epitelio intestinal

Translocación

Inmunomodulación

Metabolismo

Degradación enzimática

Diversidad reducida

Sepsis

TLR

CPA

PRR (p. ej., TLR)

MyD88Expresión de genes

proinflamatoria

T reguladoraTH1 TH17 TAMC

Mecanismos directos

Profármaco

Metotrexato Metabolitos activosGemcitabina

Mecanismos indirectos– Reducción– Hidrólisis– Deshidroxilación– Desalquilación– Desmetilación– Descarboxilación– Acetilación– Deaminación– Desconjugación

Toxicidad y mucositis

SN-38

Irinotecán inactivo (SN-38G)

DoxorubicinaCiclofosfamida

Sobrecrecimiento bacteriano o bactericida

Metabolitos secundarios

Excreción biliar

Excreción de la circulación sistémica

a través del riñón

Toxicidad y mucositis

Oxaliplatino

CpG oligodeoxinucleótidos

Anticuerposmonoclonales (p. ej., ipilimumab y anti-PD-L1)

Cáncer

NF-kB



quimioterápicos ocasionada por la inflamación del revestimiento del tracto gastrointestinal. En estudios preclínicos realizados con doxorubicina se ha documentado un mayor grado de mucositis en aquellos ratones con un incremento de ente-robacterias posterior a una dosis de quimioterá-pico17. Alternativamente se ha documentado como causante la pérdida de diversidad en la microbiota. Las bacterias comensales poseen un peptidoglucano (muramil-dipéptido) inerte a su estructura, agonista directo de agonista directo del dominio de oligomerización por unión de nu-cleótidos 2 (NOD2), un sensor inmune citosólico propio de las células tallo intestinales que perpe-túa su supervivencia. Este mecanismo es conside-rado un citoprotector altamente efectivo contra el estrés oxidativo y explicaría el incremento de mucositis en pacientes con pérdida de comensa-les intestinales18.

¿es lA miCrobiotA un regulAdor de lA efiCACiA de los quimioterápiCos?

La disbiosis juega un papel dual en el orga-nismo: es el efecto de un tratamiento sistémico y la causa de una respuesta específica a un trata-miento. Reportes predominantemente preclínicos hablan de la importancia de la microbiota en la regulación del sistema inmune, especialmente en el contexto de la inmunoterapia, que ha cobrado terreno como piedra angular del tratamiento an-tineoplásico en combinación con quimioterapia o como monoterapia en múltiples neoplasias. La presencia de Bifidobacterium, Akkermansia muci-niphila y Faecalibaterium ha demostrado poten-ciar el efecto inmunogénico de estas terapias incluso a nivel clínico impactando en los desenla-ces oncológicos19.

El efecto inmunogénico en el terreno de los quimioterápicos es menos claro; no obstante, se ha identificado una mayor respuesta a la quimio-terapia (oxaliplatino) en modelos murinos con una microbiota íntegra. En aquellos ratones ca-rentes de microbiota se ha observado una res-puesta significativamente menor en correlación

con una menor formación de radicales libres de oxígeno, menor producción de interleucinas (IL) y una disminución en la migración de células mie-loides, sobre todo a nivel intratumoral20.

La ciclofosfamida ha sido otro quimioterápico extensamente estudiado a nivel preclínico. Se ha establecido que la eficacia de dicho fármaco se debe en parte a la irrupción que provoca en la barrera intestinal permitiendo la translocación de comensales bacterianos (Fig. 1). En aquellos mo-delos tratados con antibióticos o con una deple-ción de la microbiota intestinal las respuestas al tratamiento han sido considerablemente meno-res. Enterococcus hirae, Lactobacillus johnsonii y Lactobacillus murinus se relacionan positivamente con una mejor respuesta al tratamiento. En el caso particular de E. hirae, su presencia en la microbiota intestinal se ha asociado con una re-lación de linfocitos CD8:linfocitos reguladores más favorable, y su presencia alude a un estado inmunogénico más activo. Igualmente, la presen-cia de Barnesiella intestinihominis mejora los ni-veles de interferón γ y, consecuentemente, con-lleva una mayor infiltración de linfocitos T en el microambiente tumoral21.

Las acciones enzimáticas de especies específi-cas como Mycoplasma hyorhinis regulan la efica-cia del 5- fluorouracilo (5-FU) y la capecitabina. Estas bacterias codifican una timidina fosforilasa que restringe la actividad citostática de 5-FU in-hibiendo su metabolito activo 5-fluoro-2’-deoxiu-ridina. Esta misma enzima es la encargada de la activación del profármaco capecitabina a su me-tabolito activo22. Otras especies de micoplasma codifican una nucleósido fosforilasa y citidina deaminasa; la presencia de ambas se ha visto relacionada con un decremento en la actividad antineoplásica de la gemcitabina en estudios pre-clínicos23.

¿Cuál es el uso ClÍniCo de lA miCrobiotA intestinAl en el trAtAmiento onCológiCo?

La farmacomicrobiómica es un concepto re-ciente, pero la utilización de microorganismos



para el tratamiento de un padecimiento concreto se remonta a 1891 con el uso de toxinas de Streptococcus erisipelas en los sarcomas. Hasta hace unos años, la eficacia de los microorganis-mos dependía de su respuesta inmunogénica y la liberación de toxinas. En la actualidad el rol de la microbiota intestinal en el oncología moderna está redefiniéndose. Potencialmente tendría cabi-da como biomarcador, herramienta diagnóstica y coadyuvante del tratamiento médico.

La diversidad reducida en la microbiota intes-tinal ha anticipado un mayor riesgo de infeccio-nes y bacteriemias en estudios clínicos en pa-cientes con linfoma no Hodgkin. A partir de ello, se han creado modelos para estratificar el riesgo de desarrollar infecciones postratamiento a par-tir de análisis basales de microbiota24. La presen-cia de Fusobacterium nucleatum se ha asociado con un mayor crecimiento de cáncer de colón y una inhibición de la inmunidad mediada por linfocitos T. Se realizó una cuantificación de ADN de Fusobacterium en muestras tumorales de

pacientes con cáncer colorrectal. Las cantidades mayores de ADN de este microorganismo se han relacionado con una peor supervivencia25. Ac-tualmente se están realizando estudios en otras poblaciones con cáncer, como predictor de res-puesta, toxicidad y complicaciones, dilucidando su rol como un potencial biomarcador.

Se ha explorado la regulación de la microbio-ta a través de variadas estrategias con la finalidad de mejorar el perfil de tolerancia y/o eficacia de los quimioterápicos existentes (Tabla 1)26-31. Los antibióticos y la ingeniería sintética han sido igualmente explorados en ensayos preclínicos. Las bacterias han demostrado transmitir horizontal-mente la capacidad de resistencia a antibióticos, mecanismo replicado en la transmisión de qui-miorresistencia. La erradicación de especies in-ductoras de quimiorresistencia o la modificación genética de las mismas potencialmente erradica-rían la resistencia inducida a quimioterápicos.

La prevención de sarcopenia inducida por un aumento en el gasto energético y anorexia en

tabla 1. Estudios preclínicos y clínicos efectivos que han mejorado la eficacia y tolerancia de tratamientos con quimioterápicos a través de una regulación de la microbiota intestinal

Estrategias para la regulación de la microbiota intestinal

Estrategia Sustancia o microorganismo Escenario clínico o mecanismo Desenlaces

Dieta Protopanaxiadol (ginseng)26 Induce metabolismo de microbiota

Potencia la eficacia de 5-FU en las células del cáncer de colon

Ácido elágico (nuez, frutos secos)27

Liberación de urolitina A Potencia el efecto de 5-FU (arresto celular) en el cáncer de colon

Probióticos, prebióticos y simbióticos

VSL#3 (Bifidobacterium y Lactobacillus)28

Proliferación en criptas intestinales e inhibición de apoptosis

Reducción de la diarrea y pérdida de peso con irinotecán

Lactobacillus rhamnosus y fribra29

Inhibición de IL-1b, TNF e IL-6 Disminución de síntomas GI (diarrea) en cáncer de colon

Bifidobacterium breve (simbiótico)30

Neoadyuvancia en el cáncer de esófago

Mejoría de síntomas (diarrea, linfopenia y fiebre neutropénica)

Otros Amoxapina (antidepresivo tricíclico)31

Inhibidor selectivo de β-glucoronidasa

Disminución de toxicidad (diarrea)

GI: gastrointestinales; TNF: factor de necrosis tumoral.



los pacientes con cáncer se ha abordado regu-lando la microbiota. En estudios preclínicos los probióticos han mejorado el peso y el estado nutricional de modelos murinos. A nivel intesti-nal, E. coli O21:H ha mejorado el estado de sarcopenia causado por agresiones al epitelio intestinal, a través de un estímulo sostenido por el factor de crecimiento parecido a la insulina 1 y la activación de la vía de señalización fosfatidilino-sitol-3-cinasa (PI3K-AKT)32.

La microbiota intestinal juega un papel relevan-te en la toxicidad y eficacia por quimioterápicos a través de sus funciones reguladoras metabólicas e inmunes. No obstante, aún no se ha demostrado con toda claridad su eficacia a nivel clínico, por lo que no se recomienda el uso sistemático de pro-bióticos o prebióticos en la población con cáncer. En gran parte la incertidumbre se atribuye a la discordancia de los resultados en múltiples estu-dios. Sin duda, la complejidad de la relación entre la microbiota y el hospedero y las múltiples varia-bles que el microambiente posee han dificultado el entendimiento y la reproducibilidad de resulta-dos en los estudios.

Es un reto de la farmacomicrobiómica lograr traducir el conocimiento de los estudios preclíni-cos a beneficios tangibles clínicos. Actualmente se están realizando múltiples estudios sobre el papel regulador de la microbiota tanto en la to-xicidad como en la eficacia de los tratamientos, especialmente en el campo de la inmunoterapia, donde podría cobrar un papel fundamental. Sin duda, un escenario potencial y esperado a futuro sería incluir las estrategias de regulación de la microbiota intestinal como parte de un tratamien-to personalizado contra el cáncer.

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¿Cuál es lA evidenCiA CientÍfiCA del impACto que tienen los psiCofármACos y lAs drogAs psiCotrópiCAs sobre lA miCrobiotA intestinAl?

Los psicofármacos, incluyendo antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes, neuromoduladores, analgésicos opioides y psico-trópicos como la metanfetamina y el cannabis, además de la nicotina, el alcohol y las xantinas, han sido evaluados para conocer su impacto en la microbiota intestinal. La mayor parte de la evidencia proviene de estudios in vitro que han evaluado su actividad antimicrobiana en cultivos y de estudios in vivo que analizan el efecto en la microbiota fecal en animales de experimenta-ción tratados con estos fármacos y drogas1. La evidencia de su impacto en la microbiota intes-tinal humana es muy escasa. En este capítulo se analizan los resultados de estos estudios de in-vestigación.

¿qué AntipsiCótiCos pueden impACtAr en lA ComposiCión de lA miCrobiotA intestinAl

psicofármacos, drogas psicotrópicas y microbiota intestinal

M.Á. Valdovinos

y de qué impliCACiones ClÍniCAs se hA informAdo?

Los antipsicóticos tradicionales, como la tiori-dazina, la flufenazina, la proclorperazina y la clor-promazina, y los antipsicóticos atípicos (APA), como la olanzapina, han mostrado tener actividad antimicrobiana contra diversas cepas de bacterias y hongos en estudios in vitro. En la tabla 1 se muestran los diferentes psicofármacos y psicotró-picos que inhiben el crecimiento de microorganis-mos específicos en estudios in vitro.

Los estudios en animales, principalmente en roedores, han mostrado que la olanzapina es ca-paz de alterar significativamente la microbiota intestinal. Se ha demostrado que la administra-ción oral de olanzapina exacerba el incremento de peso en animales con dietas altas en grasa, condición que no ocurre en los animales libres de gérmenes. En contraste, la administración conco-mitante de olanzapina con antibióticos atenúa el incremento de peso7,16. También, la administra-ción de un prebiótico bimuno galactooligosacári-do atenuó el incremento de peso asociado con olanzapina17. La risperidona también produjo un incremento de peso y redujo el gasto de energía en ratones. El trasplante de microbiota fecal de

Capítulo 6

M.Á. Valdovinos


animales tratados con risperidona en ratones con-vencionales redujo el metabolismo basal en un 16%18. El aripiprazol, un APA, indujo un incre-mento en la abundancia de taxones como Clos-tridium, Ruminiclostridium, Intestinibacter y Eu-bacterium coprostanoligens19.

La evidencia de los estudios en humanos ha mostrado que la microbiota en pacientes tratados con APA es diferente de la de los pacientes no tratados. Lachnospiraceae, Akkermansia y Suttere-lla fueron los principales géneros que hicieron la diferencia. Las mujeres tratadas con APA también mostraron una menor diversidad en la microbiota que las no tratadas19. El tratamiento crónico con risperidona se asoció con un incremento en el ín-dice de masa corporal y una relación significativa-mente menor entre Bacteroidetes y Firmicutes en la microbiota de los pacientes tratados19.

En resumen, parece ser que los antipsicóti - cos típicos y atípicos producen cambios en la

microbiota intestinal que se asocian con el incre-mento de peso que ocurre en los pacientes que reciben estos agentes. Hace falta un mayor nú-mero de estudios para conocer mejor la interac-ción bidireccional antipsicóticos-microbiota.

¿Cómo influye el uso de Antidepresivos en lA eCologÍA de lA miCrobiotA intestinAl?

Los antidepresivos se clasifican en antidepre-sivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recap-tura de serotonina, inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina, inhibidores de la mo-noaminooxidasa y misceláneos o agentes atípicos.

En la tabla 1 se muestra la actividad anti-bacteriana in vitro que tienen agentes como la amitriptilina, la imipramina, la sertralina, la fluoxe-tina y el escitalopram. Los estudios en animales han mostrado que la administración de fluoxetina

tabla 1. Actividad antimicrobiana de psicofármacos y psicotrópicos en estudios in vitro

Fármaco Actividad antimicrobiana Referencia

Tioridazina S. aureus, Enterococcus, P. aeruginosa, Mycobacterium avium Hahn, et al.2, Ordway, et al.3

Trifluofenazina S. aureus, Shigella spp, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus

Mazumder, et al.4

Proclorperazina Bacillus spp, Staphylococcus spp Rani Basu, et al.5

Clorpromacina S. aureus, E. coli Ordway, et al.6

Olanzapina E. coli Morgan, et al.7

Amitriptilina Staphylococcus spp, Bacillus spp, V. cholerae, Cryptococcus spp, Candida albicans

Mandal, et al.8

Imipramina E. coli, Yersinia enterocolitica Csiszar, et al.9

Sertralina S. aureus, P. aeruginosa, E. coli Ayaz, et al.10

Fluoxetina L. rhamnosus, E. coli Cussotto, et al.11

Escitalopram L. rhamnosus, E. coli Cussotto, et al.11

Ketamina S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis, Streptococcus pyogenes, P. aeruginosa, E. coli, S. aureus

Begec, et al.12

Tramadol E. coli, S. epidermidis, S. aureus, P. aeruginosa Acharya, et al.13

Cannabis Actividad contra un amplio rango de microorganismos Al-Ghezi, et al.14

Nicotina E. coli, P. aeruginosa, S. faecalis Biedermann, et al.15

Psicofármacos, drogas psicotrópicas y microbiota intestinal


inhibe el crecimiento de Succinivibrio y Prevote-lla19. No se cuenta con estudios que hayan inves-tigado el efecto de los antidepresivos en la eco-logía de la microbiota intestinal humana.

¿Cuáles son los efeCtos de los AntiConvulsivAntes, los AnAlgésiCos opioides y otros neuromodulAdores en lA miCrobiotA intestinAl?

En estudios in vitro el litio y el valproato de sodio tienen actividad antimicrobiana contra Es-cherichia coli y Lactobacillus rhamnosus. La lamo-trigina inhibe el crecimiento de Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus y Streptococcus faecalis. La gabapentina y el topiramato poseen diferente actividad antibacteriana. En estudios en animales el litio incrementa la abundancia relativa de Ru-minococcaceae y disminuye Bacteroides, mientras que el valproato incrementa Ruminococcaceae19.

La morfina no ha mostrado tener actividad an-timicrobiana, mientras que el tramadol es bacteri-cida contra E. coli y Staphylococcus epidermidis20. La metadona tiene actividad antimicrobiana contra S. aureus, Pseudomonas aeruginosa y Serratia mar-cescens. En estudios en animales el tramadol redu-ce el crecimiento de S. aureus. Los estudios en humanos con estos agentes son muy escasos21. En un estudio en pacientes cirróticos con uso crónico de opiáceos se asoció con cambios significativos en el microbioma y una disminución de la abundancia relativa de Bacteroidaceae y Ruminococcaceae. Aún se desconocen los efectos sobre el papel de la microbiota en el metabolismo y mecanismo de acción de estos fármacos.

¿se ConoCen los efeCtos del CAnnAbis, lA CoCAÍnA, lA heroÍnA, lAs metAnfetAminAs u otrAs drogAs psiCotrópiCAs sobre lA miCrobiotA intestinAl?

El cannabis tiene una gran actividad antimicro-biana contra un amplio número de microorga-

nismos, que se ha demostrado en ensayos in vitro. El microbioma en humanos consumidores cróni-cos de mariguana ha mostrado que la relación Prevotella/Bacteroides es 13 veces menor que en los no consumidores. La combinación de tetrahi-drocannabinol y cannabidiol ha mostrado que mejora las encefalomielitis experimentales por cambios en el microbioma intestinal14. Los indivi-duos que usan crónicamente heroína presentan una mayor abundancia relativa de Bacteroides que los que no la usan. Se ha demostrado que la composición de la microbiota en sujetos que usan heroína o metanfetaminas es diferente de la de los sujetos sanos. Tienen mayor abundancia de Thauera, Paracoccus y Prevotella22. Es bien conocido que el alcohol impacta significativamen-te en el microbioma intestinal. Los alcohólicos tienen una disbiosis caracterizada por menor abundancia de Bacteroidetes y un incremento de las proteobacterias, y estas alteraciones se corre-lacionan con los niveles elevados de endotoxinas en el suero de estos sujetos23. El sobrecrecimien-to bacteriano se ha demostrado en aspirados yeyunales de pacientes con abuso crónico del alcohol. En pacientes cirróticos la abundancia de Proteobacterias y Fusobacterias, así como de las familias Enterobacteriaceae, Veillonellaceae y Strepto coccaceae, es más prevalente, y se ha aso-ciado a bacteremias y complicaciones como la peritonitis bacteriana espontánea24.

Finalmente, la nicotina induce profundos cam-bios en el microbioma humano. Los fumadores tienen un incremento de Firmicutes y actinobac-terias, y una disminución de Bacteroidetes y pro-teobacterias. La interrupción del tabaquismo in-crementa la diversidad microbiana.

ConClusiones

La evidencia en estudios in vitro ha mostrado que los psicofármacos y las drogas psicotrópicas poseen actividad antimicrobiana. En animales de experimentación, algunos de estos agentes pro-ducen cambios en la composición de la microbio-ta intestinal. En estudios en humanos, también se ha comprobado que los psicofármacos y drogas

M.Á. Valdovinos


psicotrópicas producen una disminución de la diversidad bacteriana y alteran profundamente la ecología de la microbiota. Desafortunada-mente las consecuencias clínicas de esta disbio-sis inducida por estos agentes está poco estu-diada. Parece ser que el incremento de peso asociado al uso de antipsicóticos y de algunos antidepresivos se debe a su impacto sobre el microbioma intestinal. Aún queda mucho cami-no que recorrer para conocer las interacciones de los psicofármacos y psicotrópicos con la mi-crobiota intestinal.

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¿qué son los AntiinflAmAtorios no esteroideos y Cuáles son sus prinCipAles indiCACiones?

Los medicamentos antiinflamatorios no es-teroideos (AINE) son un grupo de medicamen-tos que se prescriben para el dolor y la infla-mación; son fármacos altamente efectivos y utilizados con bastante frecuencia por todos los médicos1. Las principales indicaciones de los AINE son para el control del dolor y la ri-gidez en enfermedades reumatológicas como la osteoartrosis y la artritis reumatoide, el ma-nejo del dolor postoperatorio, el control de la fiebre en distintas enfermedades y la disminu-ción de la inflamación en diversos padecimien-tos. Los AINE se pueden dividir en dos grupos: no selectivos, es decir, que actúan con la iso-forma 1 y 2 de la ciclooxigenasa 2 (COX1 y COX2), y selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2). Este grupo de medicamentos produ-ce sus efectos mediante la inhibición de pros-tanoides, derivados del ácido araquidónico (AA)2. El AA es un ácido graso no saturado que se encuentra en la membrana celular y es el precursor para la síntesis de las pros taglandinas.

Antiinflamatorios no esteroideos y microbiota intestinal

L.R. Valdovinos García y N. Hamdan Pérez

El AA es liberado en respuesta a diferentes estímulos; posteriormente, por la actividad de la COX1 y la COX2, es catalizado en mediado-res lipídicos conocidos como eicosanoides. La reacción inicial de la COX es convertir el AA en prostaglandina G2 (PGG2); posteriormente ocurre una reacción que la reduce a prosta-glandina H2 (PGH2), y de ésta última derivan cinco prostaglandinas biológicamente activas: prostaglandina D2 (PGD2), prostaglandina E2 (PGE2), prostaglandina F2α (PGF2α), prostaci-clina y tromboxano A2 (TXA2) (Fig. 1).

La COX-1 es expresada en la mayoría de los tejidos, y los prostanoides que produce desa-rrollan funciones fisiológicas como citoprotec-ción de la mucosa gástrica, regulación de la circulación renal y agregación plaquetaria, en-tre otras. La expresión de COX-2 está restrin-gida en condiciones basales, pero su expresión se incrementa en sitios de inflamación activa, en respuesta a citosinas como el interferón γ, el factor de necrosis tumoral α, la interleucina, algunas hormonas, factores de crecimiento e hipoxia, entre otros3.

Capítulo 7

L.R. Valdovinos, N. Hamdan


¿Cuáles son los prinCipAles efeCtos Adversos gAstrointestinAles relACionAdos Con el uso de los AntiinflAmAtorios no esteroideos?

El daño a la mucosa gástrica y duodenal in-ducido por los AINE es el resultado de la inhibi-ción de la COX-1, lo cual produce una reducción en la síntesis de prostaglandinas que se traduce en una reducción de los mecanismos de defensa a nivel de la mucosa gástrica. Los efectos adver-sos pueden ser leves, como síntomas gastroin-testinales, pirosis, dispepsia y náusea. Únicamen-te el 1-2% de los usuarios de AINE presentan complicaciones graves, como una hemorragia gastrointestinal secundaria a úlceras. Estas úlce-ras se presentan con mayor frecuencia en la cámara gástrica y, en segundo lugar, el duodeno.

Los efectos adversos de los AINE no se limitan al tracto gastrointestinal superior. Dentro de los efectos adversos menos frecuentes está la ente-ropatía asociada a AINE, en la cual puede existir la presencia de erosiones, úlceras, estenosis y perforación en zonas del intestino delgado de predominio distal (en el íleon)4.

tabla 1. Riesgo de hemorragia con diferentes AINE6

AINE OR IC 95%

Ketorolaco 5.6 2.5-12.7

Nimesuliuda 3.9 2.3-6.5

Diclofenaco 3.4 1.9-6.2

Ácido acetilsalicílico 2.6 1.4-4.7

Ketoprofeno 1.2 0.7-2.1

Ibuprofeno 0.9 0.4-2.2

figura 1. Metabolismo del AA y síntesis de prostaglandinas2.

Fosfolípidos de membrana

Fosfolipasa A2

AA

COX1-COX2

PGG2Leucotrienos

COX1-COX2

PGD2 PGH2 TXA2

PGE2 PGI2 PGF2

PGD2 sintetasa

PGE 2 sintetasa

PGI 2 s

inte

tasa PGF

2 sintetasa

Tromboxano sintetasa



La probabilidad de presentar efectos adversos gastrointestinales incrementa con los siguientes factores de riesgo: historia previa de úlceras, edad > 60 años (el riesgo es aún mayor en pacientes con más de 75 años), uso de dosis altas de AINE, consumo concomitante de glucocorticoides y/o anticoagulantes, infección por Helicobacter pylori sin tratamiento previo5.

Cada uno de los AINE aumentan de manera diferente el riesgo de complicaciones gastrointes-tinales (Tabla 1).

¿los AntiinflAmAtorios no esteroideos pueden AlterAr lA miCrobiotA intestinAl? ¿existen fACtores de riesgo AsoCiAdos A lAs AlterACiones de lA miCrobiotA seCundAriAs A los AntiinflAmAtorios no esteroideos?

Al igual que la frecuencia de eventos adver-sos de los distintos AINE es diferente, se ha de-mostrado que de acuerdo al AINE utilizado por los pacientes existen diferentes patrones de com-posición microbiana intestinal7. En los pacientes que ingieren aspirina se observan Prevotella spp, Bacteroides spp, familia Ruminococaceae y Bar-nesiella spp. El perfil del microbioma de los usua-rios de celecoxib es similar al de los usuarios de ibuprofeno, mostrando un aumento de Acidami-nococcaceae y Enterobacteriaceae. En general, hay un incremento de las bacterias gramnegati-vas y una disminución de las grampositivas8. Se han observado más efectos adversos gastrointes-tinales con el uso de ketorolaco, naproxeno y ketoprofeno que con el de ibuprofeno o celeco-xib. De igual manera, los pacientes que consu-men estos fármacos presentan perfiles de micro-bioma distintos.

Respecto a los factores de riesgo asociados a las alteraciones de la microbiota por los AINE, existen estudios en los que se ha demostrado que, de acuerdo a la edad, el sexo y la presencia de estrés psicológico, se pueden inducir cambios en el microbioma intestinal, lo cual podría

favorecer la expresión de ciertos efectos adversos por los AINE. La edad es uno de estos factores, ya que de acuerdo con el grupo etario existen cambios en los perfiles de microbiota. Si se com-para a individuos jóvenes (28 años) con pacien-tes adultos mayores (70- 85 años), existe una disminución significativa de la cantidad bacteria-na en los adultos mayores, disminución que es más pronunciada en los pacientes que consumen AINE9. Con la edad existe un incremento de Bacteroidetes y una disminución de Firmicutes, así como una reducción de los productores de butirato del grupo Clostridium XIVa, como Rose-buria y Ruminococcus9. El butirato es un ácido graso de cadena corta que tiene un papel clave en la función del epitelio intestinal; la disminu-ción en la producción de butirato favorece la translocación bacteriana10. La permeabilidad in-testinal es selectiva, restringe el paso de patóge-nos, toxinas y antígenos intraluminales, mientras permite el paso de nutrientes, electrólitos y agua. El sexo es un factor determinante en la efectivad de la barrera intestinal. Se ha descrito que la barrera intestinal es más efectiva en las mujeres sanas que en los hombres sanos, ade-más de presentar una mayor diversidad de la microbiota intestinal11. En múltiples modelos murinos se ha reportado una asociación entre los estrógenos y la integridad de las uniones inter-celulares intestinales. Los estrógenos también incrementan la viscosidad y producción de mu-cina, lo cual refuerza la barrera intestinal. Estos factores pueden contribuir a estas diferencias entre hombres y mujeres12,13. El estrés psicológi-co exacerba múltiples padecimientos gastrointes-tinales. En modelos murinos se ha estudiado el impacto del estrés psicológico en la microbiota y se ha demostrado que el estrés induce cambios en la microbiota a nivel del íleon caracterizado por un incremento en el número de bacterias con predominio de las gramnegativas como los filos Bacteroidetes y Actinobacteria. Los ratones con enteropatía inducida por AINE (indometaci-na), al ser expuestos a estrés psicológico, presen-taron un aumento en la permeabilidad intestinal y cuadros con mayor gravedad de enteropatía10.

L.R. Valdovinos, N. Hamdan


¿existe AlgunA relACión entre lA enteropAtÍA por AntiinflAmAtorios no esteroideos y lA miCrobiotA?

Como ya se ha mencionado, existen cambios en la microbiota inducidos por el uso crónico de AINE, cambios que reciben la denominación de disbiosis. Se ha sugerido que la enteropatía se desarrolla a partir de esta disbiosis7. La patogé-nesis no está del todo clara, pero ocurre predo-minantemente con los AINE que presentan recir-culación enterohepática. La teoría apunta a que la disbiosis es el mecanismo fisiopatológico; es apoyada por estudios realizados en ratones libres de gérmenes en los que se ha mostrado una re-sistencia al daño intestinal secundario al uso de AINE14. La corrección de la disbiosis mediante el uso de antibióticos o probióticos, en algunos es-tudios en animales, ha llevado a la disminución de la gravedad de la enteropatía14.

¿hAy relACión entre lA infeCCión por clostridioides difficile y el uso de AntiinflAmAtorios no esteroideos?

Los AINE inhiben la producción de prostaglan-dinas, entre ellas la PGE2, la cual previene la muer-te celular e induce la proliferación celular a nivel colónico. Las células del epitelio intestinal consti-tuyen la barrera protectora en contra de los pató-genos; los AINE inducen cambios en la permeabi-lidad paracelular promoviendo la translocación bacteriana. Además el uso de estos fármacos produce cambios en la estructura del microbioma; se ha observado un incremento de Bacteroides, Akkermansia, Porphyromonadaceae y Parasutte-rella, con una disminución de Turicibacter y Por-phyromonadaceae15. Se ha descrito que la presen-cia de Turibacter se asocia con resistencia a la colonización de Clostridioides difficile, por lo que el uso de AINE al disminuir su presencia puede favorecer la infección por C. difficile15. Parece ser que los AINE, además de favorecer la infección,

pueden aumentar la gravedad aumentar la grave-dad de la colitis pseudomenbrazona pos C. diffi-cile; en modelos murinos el uso de indometacina incrementa la gravedad de la infección por C. difficile16.

¿los inhibidores de lA bombA de protones usAdos Como proteCCión ContrA los efeCtos gAstrointestinAles de los AntiinflAmAtorios no esteroideos AfeCtAn A lA miCrobiotA?

El ácido gástrico actua como un mecanismo protector en contra de patógenos entericos. Al suprimir el ácido gástrico, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) alteran la microbiota del tracto digestivo superior; además, favorecen la presencia de infecciones entéricas. Los sujetos con hipoclorhidria asociada al consumo de IBP presentan predominantemente una colonización de la flora orofaríngea, la cual da como resultado una disminución de los anaerobios en el intestino delgado que normalmente se encargan de des-conjugar ácidos biliares Bacteroides y Clostridium; estos cambios no producen alteraciones en el proceso digestivo o absortivo a nivel intestinal17. En modelos murinos se ha observado una dismi-nución de Bifidobacterias y Actinobacterias en el yeyuno con el uso de IBP14. El uso de IBP favore-ce la disbiosis9; en los estudios de la composición del microbioma los sujetos que utilizan ANIE en conjunto con IBP presentan características distin-tas a los que únicamente utilizan AINE7.

Existe evidencia que indica que los IBP utiliza-dos como protectores de la mucosa gástrica para evitar la formación de úlceras por el uso crónico de AINE. Los IBP son útiles para prevenir las com-plicaciones gástricas, pero parece que son dele-téreos para las complicaciones en el intestino delgado, posiblemente por la disbiosis, lo cual se aúna a alteraciones en la permeabilidad intesti-nal18. Se ha observado que el restablecimiento de bifidobacterias intestinales revierte las alteracio-nes inducidas por los IBP19.



¿existe AlgunA mAniobrA que puedA prevenir los efeCtos de estos fármACos en lA miCrobiotA?

Los AINE producen cambios en la microbiota al inhibir la enzima COX, y de forma secundaria a este bloqueo se producen cambios en la per-meabilidad intestinal, lo que genera disbiosis. Se han estudiado otros factores como la circulación enterohepática de los AINE, esto basados en las observaciones de mayor frecuencia de enteropa-tía por AINE en los medicamentos que presentan mayor circulación enterohepática.

Actualmente no existen fármacos específicos que prevengan la enteropatía por AINE, pero se han realizado múltiples estudios en los que se han utilizado diferentes fármacos. De forma posterior a la absorción de los AINE, se glucuronidizan en el hígado y son excretados por la bilis. La bilis que contiene estos glucurónidos presenta citotoxidad a nivel intestinal. En ratones se ha estudiado el uso de un donador de hidrógeno de sulfuro como protector de las células intestinales: atenuó la citotoxicidad de la bilis y el daño a nivel intesti-nal20. En modelos murinos el uso de mifepristona, un antagonista del receptor glucocorticoide, blo-quea los cambios en la permeabilidad intestinal inducidos por el estrés psicológico disminuyendo la disbiosis9. Respecto al uso de probióticos, en algunos modelos experimentales han demostrado mejoría en los cambios de la permeabilidad intes-tinal19,21. Entre las cepas utilizadas que han sido efectivas se hallan Lactobacillus acidophilus, Lac-tobacillus casei y Bifidobacterium adolescentis, los cuales se han administrado días antes del uso de AINE y han mostrado una disminución en la for-mación de úlceras intestinales21.

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