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CASE REPORTJ Neurocrit Care 2010;3:38-41 ISSN 2005-0348

급성전골수성백혈병 환자에서 All-Trans Retinoic Acid 증후군의

일환으로 발생한 양측성 전대뇌동맥 부위 경색

차의과학대학교 신경과학교실

김 동 건·오 승 헌

Bilateral Anterior Cerebral Artery-Territory Infarction as a Manifestation of All-Trans Retinoic Acid Syndrome in a Patient with Acute Promyelocytic Leukemia

Dong-Gun Kim, MD and Seung-Hun Oh, MDDepartment of Neuroloy, CHA University School of Medicine, Seongnam, Korea

Background: All-trans retinoic acid (ATRA) syndrome is an adverse reaction of ATRA therapy for acute promyelocytic leukemia (APL). Although microthrombosis of lung or kidney is the main pathogenesis, arterial occlusion of large diameter in central nervous system is un-common. Case Report: A 32 year old woman with APL presented generalized edema, pneumonia, pulmonary edema, and pericardial ef-fusion 3days after ATRA therapy. During disease course, bilateral limbs weakness developed, and brain imaging study revealed cerebral in-farct caused by bilateral anterior cerebral artery occlusion. Discontinuation of ATRA and conservative management resulted in complete recovery of systemic manifestation but residual neurological deficits remained. Conclusion: Although systemic manifestations of ATRA syndrome are usually reversible, permanent neurological deficits may develop in rare case with cerebral arterial occlusion. Therefore, preventive treatment of cerebral arterial complication should be taken into account, especially in cases with high white blood cell count. J Neurocrit Care 2010;3:38-41

KEY WORDS: Acute promyelocytic leukemia · All-trans retinoic acid syndrome · Cerebral infarction.

Address for correspondence: Seung-Hun Oh, MDDepartment of Neurology, CHA University School of Medicine, 351 Yatap-dong, Bundang-gu, Seongnam 463-712, KoreaTel: +82-31-780-5196, Fax: +82-31-780-5269E-mail: ohsh72@chamc.co.kr

서 론

급성전골수성백혈병(acute promyelocytic leukemia:

APL)은 임상적으로 급성 골수성 백혈병의 다른 아형들에 비

해 혈액응고계의 장애가 특히 높다. 혈액응고장애는 대부분

파종성혈관내응고장애(disseminated intravascular co-agulopathy: DIC)와 유사한 양상을 보이는 심한 출혈로 나

타나며 매우 치명적이다.1 All-trans retinoic acid(ATRA)

는 APL 세포의 분화를 유도하여 성숙한 혈구세포로 전환시

킴으로써 단독 혹은 기존의 항암치료와 병용하면 80% 이상

의 환자에서 완전관해를 유도한다. 또한 ATRA 치료는 비정

상적인 혈액응고계를 정상적으로 교정시키는 작용도 있어

출혈에 의한 사망률 또한 낮춘다고 보고되어 ATRA는 APL

의 일차적인 치료약제로 사용되고 있다. 그러나 ATRA 치료

후 발열, 호흡곤란, 저혈압, 부종 등의 부작용이 드물게 발생

하는데 이를 ATRA 증후군이라 하며, 그 발병 기전은 주로 신

장이나 폐 등의 미세혈관 내 미세혈전의 과도한 생성으로 발

생한다고 알려져 있다. 그러나 ATRA 증후군에서 직경이 큰

동맥의 폐쇄는 흔치 않고 특히 뇌혈관의 폐색으로 인한 급성

뇌경색의 발생은 드물다.2

저자는 ATRA 증후군과 함께 양측성 전대뇌동맥 경색이

발생한 APL 환자 1예를 문헌고찰과 함께 보고한다.

증 례

32세 여성이 2주 전부터 진행하는 발열과 전신무력감, 인

후통을 주소로 내원하였다. 환자는 과거력과 가족력에서 특

online © ML Comm

Cerebral Infarction during ATRA Therapy ▌ DG Kim, et al.

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이 소견은 없었다. 입원 시 시행한 말초혈액검사에서 헤모글

로빈(7.3g/dL), 헤마토크릿(22.1%), 혈소판(86k/uL) 수치

가 감소되었다. 말초혈액검사에서 총 백혈구 수치는 29,690/

uL로 증가되어 있었고 전골수세포(promyelocyte)가 71%

로 관찰되었다. 혈액응고검사에서 prothrombin time(PT)

15.5초, activated partial thromboplastin time(aPTT)

35.6초, D-dimer 5,002 ng/mL, fibrinogen 551 mg/dL, fi-brinogen degradation products 80 ug/mL, antithrom-bin-III 86%로 DIC에 합당한 소견을 보였다. 추후 시행한

골수생검에서 전골수세포가 증가되었고, 염색체검사상 15번

염색체와 17번 염색체의 전좌(translocation 15 : 17)를 관

찰하여 APL로 확진되었다. 환자는 입원 2일째부터 ATRA

(VesanoidⓇ, 35 mg, b.i.d.)를 3일간 경구 투여하였고 투여

3일 후부터 사지부종과 호흡곤란이 발생하였다. 흉부 X-ray

검사상 간질양 폐렴, 폐부종과 흉막삼출이 관찰되었다. 경흉

부 심장초음파검사에서 심박출량은 정상이었으나 심막삼출

이 관찰되어 심막천자(pericardiocentesis)를 시행하였다.

환자의 증상이 임상적으로 ATRA 증후군에 합당하다고 판단

되어 ATRA는 투여 4일째 중단하였고 cytosine arabinoside

(CytarabineⓇ, 154 mg/day)와 idarubicine(ZavedosⓇ,

18.4 mg/day)을 각각 3일, 4일 동안 격일로 투여하였다. 환

자는 심한 호흡곤란으로 기도삽관 후 기계호흡을 시행하였

다. 당시 환자의 의식은 혼미하였고 사지 근력검사에서 근력

저하는 관찰되지 않았다. 환자는 기계호흡에 심한 저항을 보

여 midazolam을 10 mg/hr으로 진정을 유도하였다. ATRA

증후군 발생 당일부터 부신피질호르몬(DexamethasoneⓇ,

20 mg/day)을 정맥주사하였다. 증상 발생 2주 후까지 전신

부종과 흉막삼출, 폐렴은 더욱 악화되어 증상발생 20일째

기관절개술을 시행하고 기계호흡을 유지하였다. 백혈구 수치

는 입원 5일째 81,030/uL(전골수세포: 85%)까지 상승하였

고 이후부터는 점차 감소하여 입원 13일째부터 전골수세포

는 관찰되지 않았다. 전신증상은 점차 호전되어 입원 26일째

midazolam 투여를 중단하였고 환자는 의식을 회복하였으나

사지에 근력저하가 의심되어 신경과로 의뢰되었다. 당시 신

경학적 검사상 의식은 명료하였으며, 기관절개술로 인해 말

은 할 수 없었으나 검사자의 지시에 적절한 반응을 보였으며

뇌신경장애는 보이지 않았다. 근력검사상 우측 상하지에서

medical research council(MRC) grade 2, 좌측 상지에서

MRC grade 4, 좌측 하지에서 MRC grade 3의 근력감소

가 관찰되었다. 우측에서 바빈스키 징후가 관찰되었고, 심

부건반사가 항진되어 있었다. 응급으로 시행한 뇌 전산화단

층촬영검사(computed tomography: CT)에서 양측 내측

전두엽에서 저음영의 병변이 관찰되었고 병변 주변으로 고

음영의 출혈성 전환이 관찰되었다(Fig. 1A). 뇌 자기공명영

상검사상 CT검사에서 저음영을 보였던 병변은 T2 강조영상

에서는 고신호로(Fig. 1B), 확산강조영상(diffusion-wei-ghted image: DWI)에서는 경도의 고신호로(Fig. 1C) 관찰

되어 아급성 뇌경색이 의심되었다. 뇌 자기공명영상 혈관조

영술(MR angiography)에서 양측 전뇌동맥이 기시부위부터

혈류량이 매우 감소된 소견을 보였다(Fig. 1D). 환자는 저혈

소판혈증과 대뇌 출혈성 전환을 보여 항응고제 치료는 시

도하지 않았고, 보존적 치료를 시행하였다.

항암제 투여 후 APL 세포는 말초혈액에서 소실되었고 백

혈구 수치도 정상으로 전환되었고, PT 및 aPTT 수치도 정

상 소견을 보였다. 발열, 부종 등의 전신증상은 호전되었고

폐렴과 간질양 폐침범 소견도 호전되어 환자는 기계호흡을

제거하였다. 입원 한달 후부터 ATRA(VesanoidⓇ, 70 mg/

day)를 다시 투여하였고, 이 후 치료 16개월 동안 완전관해

를 보였다. 추적관찰 기간 동안 좌측 상하지의 근력은 거의 정

상으로 회복되었고 우측 상하지는 MRC grade 4의 위약이

있었으나 부축 없이 보행이 가능하였다.

고 찰

본 증례는 APL로 진단받은 후 ATRA 투여 3일째 ATRA

증후군이 발생하였고 양측 전뇌동맥 영역에 뇌경색이 발생

하였다. 뇌경색이 발생한 시점은 환자에게 midazolam으로

진정을 유도하였기 때문에 정확히는 알 수 없었으나 환자가

ATRA 투여 전 신경학적 이상이 없었고 뇌 DWI상 아급성

뇌경색에 준하는 소견이 나타난 점으로 미루어 보아 본 환자

에서 뇌경색은 ATRA 증후군의 전신증상이 발생한 기간 동

안에 발생하였다고 추측된다.

ATRA 치료가 도입된 후 APL 환자의 80% 이상에서 완전

관해를 보일뿐만 아니라 출혈의 빈도를 유의하게 감소시켜

ATRA요법은 APL의 일차선택 약물로 알려져 있다. APL의

주된 증상은 심각한 출혈로서 이는 APL 세포가 D-dimer,

u-plasminogen activator를 활성화시키고 plasminogen

과 alpha-2-antiplasmin의 활성도를 감소시켜 출혈성 경

향을,1,3 종양세포의 골수침범과 고전적 항암제에 의한 골수

억제 등에 의한 혈소판감소증은 이차적으로 출혈을 더욱 악

화시키기 때문인 것으로 알려져 있다. ATRA 치료가 출혈성

경향을 감소시키는 기전으로는 골수 내 APL세포로 인해 저

하된 plasminogen activator 억제제들의 합성을 증가시키

고 annexin-II의 합성을 감소시킴으로써 plasminogen의

활성도를 감소시켜 섬유용해를 저해한다.4 그러나 이러한 효

과는 반대로 전응고효과(procoagulant effect)를 비정상적

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으로 증가시켜 일부의 환자들은 ATRA 투여 중 혈전생성의

발생이 증가하는 결과를 보이기도 한다. ATRA 증후군은 환

자의 1/4에서 발생하는 부작용으로서 일반적으로 치료 후

2일부터 3주 이내에 발생하며 신속하게 진단하여 치료하지

않으면 저산소증이나 다발성 장기부전으로 사망을 초래할

수 있다. 주된 증상으로는 발열, 호흡곤란, 폐실질 침범, 늑

막심장주위 삼출, 부종의 다양한 형태로 나타나며 주된 병리

학적 소견은 혈관내피세포의 손상과 신장과 폐의 소동맥의

미세혈전이 발견되며 이는 분화과정과 세포고사(apoptosis)

에 의해 유발되는 전유착인자(proadhesion), 전응고인자

(procoagulant)와 염증성 사이토카인이 활성화되기 때문

으로 추측하고 있다.2,5 ATRA 증후군에서 미세혈전 생성은

주로 신장이나 폐실질 내 직경이 작은 소동맥(arteriole)에

국한되어 흔히 발생하지만 직경이 큰 혈관의 폐쇄, 특히 대

뇌혈전증은 극히 드물다. Breccia 등6은 124명의 ATRA요

법을 시행한 APL 환자들을 조사한 결과 11명의 환자에서 관

상동맥허혈증 혹은 심부정맥혈전증이 발생하였으나 대뇌혈

전증이 나타난 예는 없었다고 보고하였다. 문헌에서 보고된

ATRA 치료 후 대뇌혈전증이 보고된 예는 매우 드물어 총 4

명의 환자가 보고되었다.7-10 환자들의 나이는 27세에서 71

세까지 다양하였으며 DIC를 동반한 경우가 3명이었다. 뇌경

색의 위치는 소뇌, 기저핵, 중뇌동맥 영역에서 보고되었으며,

대뇌 정맥동 혈전증에 의한 양측대뇌영역의 뇌경색이 1명

이었다. 전신증상의 예후는 대부분 호전된 반면 대뇌혈전증

과 관련된 예후는 2명에서는 완전회복이 가능하였으나 2명

에서는 구음장애, 실어증, 마비 등의 신경학적 후유증이 지속

되어 ATRA 증후군에서 전신증상은 적절한 치료를 받으면

대개 회복되지만 대뇌혈전증의 후유증은 심각한 장애를 초

래함을 알 수 있다(Table 1). 본 환자에서도 높은 백혈구 수치

와 DIC 소견이 관찰되어 이전 문헌보고의 증례들과 유사한

혈청학적 이상 소견을 보였고 뇌경색은 양측성으로 발생하였

는데 이전 증례에서 대뇌정맥동 혈전증에 의한 양측 뇌경색

은 보고되었으나 동맥혈전증에 의한 양측성 뇌경색은 보고

된 바가 없다. 대뇌혈전증의 기전은 현재까지 확실히 알려져

있지 않으나 직경이 큰 동맥의 폐쇄는 높은 말초 백혈구 수치

와 관련이 높고 이는 백혈구정체(leukostasis)에 의한 효과

로 추측된다.6 또한 종양세포가 자체적으로 혈관을 폐색시킨

다는 보고가 있어 동맥혈전증의 다양한 기전을 시사한다.11

A

C

B

D

FIGURE 1. Brain CT and MR find-ings of a case with ATRA syndrome. Brain CT on 26 days after admission reveals bilateral hypodense lesions with hemorrhagic transformation (white arrow) on bilateral medial fron-tal lobes (A). The lesion shows hyper-intensities on T2-weighted image (B) and diffusion-weighted image on 31 days after admission (C). There was a non-visualization of bilateral ACAs on brain MR angiography (D).

Cerebral Infarction during ATRA Therapy ▌ DG Kim, et al.

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본 증례에서는 ATRA 치료 후 말초 백혈구 수치가 급격히 상

승하였고 양측 전뇌동맥에서 매우 심한 혈류량의 감소가 나

타났는데, 이러한 소견은 동맥경화나 혈전에 의한 동맥폐쇄

보다는 백혈구정체와 응고작용의 활성화 등에 의한 혈액점

도의 증가로 인해 발생하였다고 추측된다.

저자 등은 ATRA 투여 중 양측성 전대뇌동맥 경색이 발생

한 APL 증례를 보고한다. ATRA 투여 중 대뇌혈전증의 발생

은 드물지만 치명적인 장애를 초래할 수도 있으며, 특히 말

초혈액 내 높은 백혈구 수치를 보이는 환자는 대뇌혈전증의

가능성을 고려하여 이에 대한 예방적 치료를 고려해야 한다

고 생각된다.

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TABLE 1. Clinical, laboratory and radiological characteristics of cases with cerebral thrombosis after ATRA therapyCase

(Ref. No.)Age (yrs)

SexMax WBC

(/uL)*PMC(%)

CTx DICInterval(days)†

Infarct location

Vascular territory

TreatmentNeurological

outcome1 (7) 27 F 60,000 50 + + 3 Temporoparietal lobe MCA Conservative Poor2 (8) 53 F ND ND - + 29 Cerebellum ND Conservative Poor3 (9) 71 M 31,000 ND - + 24 Basal ganglia ND Conservative Good4 (10) 35 F ND ND - + ND Bilateral cerebral

hemispheresSSS, SS LMWH Good

Present case

31 F 81,030 85 + + Unknown(3~26?)

Bilateral frontal lobes Bilateral ACAs

Conservative Good

*maximal WBC count during ATRA syndrome, †time interval between ATRA therapy and cerebral infarction. ATRA: all-trans retino-ic acid, WBC: white blood cell, DIC: disseminated intravascular coagulation, PMC: promyelocyte, CTx: chemotherapy, MCA: middle cerebral artery, ACA: anterior cerebral artery, SSS: superior saggital sinus, SS: straight sinus, ND: no description, LMWH: low molecular weight heparin