구리의 건강독성

충북대학교 의과대학 예방의학교실

김 헌

화학식: Cu(원자량 : 63.546)

비중: 8.92(20℃)

융점: 1,083℃

비점: 2,595℃

색상: 적색

용해성: 질산과 가열한 진한 황산에 녹음

구리의 성상 및 화합물 종류

상온의건조한공기중에서안정.

자연계에서는자연동으로서산출.

두가지동위원소: 63Cu, 65Cu.

진한황산, 질산등의산화력이있는산에잘녹고, 염산, 묽은황산등의에는서서히녹음.

뛰어난전기전도성과열전도성을가짐.

특성

구리자체

전선, 파이프, 밸브, 이음부분, 동전, 식기, 건축자재, 무기, 합금, 피복제

구리화합물살균제(fungicide), 살조제(algicide, copper sulfate pentahydrate), 살충제, 목재보존제, 도금원료, azo염료합성, 조판술(engraving), 석판인쇄, 석유정제, 불꽃놀이, 비료와사료의첨가제, 식품첨가제등

용도

분석방법

Atomic absorption spectrometry(AAS): 검출한계 20 μg/L

Graphite furnace atomic absorption spectrometry: 검출한계

0.7-3 μg/L

Inductively coupled plasma atomic emission spectrometry

Stabilized temperature platform graphite furnace atomic absorption

Inductively coupled plasma mass spectrometry(ICP-MS): 검출한계 0.02 μg/L

구리의생리적기능

필수금속

기능혈색소형성, 약물과이물질대사, 탄수화물대사, 카테콜아민합성, 콜라젠, 엘라스틴, 모발케라틴의 cross-linking, 항산화반어기전등에구리가작용

구리관련효소cytochrome c oxidase, superoxide dismutase, ferroxidases, monoamine oxidase, dopamine β-monooxygenase, 주로산화적손상을줄여주는효소

부족할때빈혈: normocytic, hypochromic백혈구감소증골다공증

흡수

위와소장(특히십이지장)을통해흡수가잘됨흡수된구리는간으로이동간세포내에서 ATP7B 단백의작용으로아포세룰로플라스민(apoceruloplasmin)과결합하여혈류로이동하거나담즙으로배출.위장관에서과량섭취된경우 metallothionein의합성을유도하고구리는 metallothionein과결합.세포가탈락되며배설됨.흡수율은몸에서구리를필요로하는양, 연령, 식이요인등에따라변화식이중아미노산과다른금속이온(아연, 카드뮴, 철, 주석, 몰리브덴) 함량, 그리고식물성단백과동물성단백의비등이영향을미침.

구리 섭취량

일반인하루구리섭취량: 1-5 mg/day

먹는물: 0.1-1mg/day

음식: 1-3 mg/day (IPCS, 1998; IOM, 2001)

WHO 기준 1일구리요구량(1996)

• 성인 12.5 μg/kg body weight

• 유아 50 μg/kg body weight.

IOM 지정 1일최대섭취량

• 10 mg/day(성인)

수돗물중의구리농도

서울시수돗물: 0.0039 – 0.0107 mg/L미국수돗물평균: 0.020 – 0.075 mg/L (ATSDR)지하수의경우 1.0 mg/L 이상되는경우도있음

구리수도관을이용하는경우, 오랫동안물을흘려주지않다가처음받은물은구리농도높음.

음식물을 통한 섭취

함유량이많은식품

동물의간이나장기, 견과류등(30∼40 ppm).

함유량이적은식품

유제품(0.5ppm이하), 야채와과일(2ppm정도).

미국의음식물섭취조사(1989-91)

음식물로섭취되는구리의약 40%가빵, 감자, 토마토, 곡물, 쇠고기. 콩으로흡수.

비타민또는미네랄복용: 1일섭취량의약 2 mg 증가.

음식물을 통한 섭취

미국인의 1일구리섭취량(IOM, 2001)

성인남성: 1.2-1.6 mg/day

성인여성: 1.0-1.1 mg/day

유아(6개월-3세): 0.6-0.7 mg/day

Scandinavian(IPCS, 1998)

1.0-2.0 mg/day

호주(IPCS, 1998)

성인남성: 1.9 mg/day

성인여성: 2.2 mg/day

유아(2세): 0.8 mg/day

구리의 독성

소화기계증상, 간독성, 신독성, 빈혈, 면역독성, 발달독성등

과부하방어기전이존재하여도과량섭취하면독성이나타남

막이나거대분자에대한산화적손상에의한효과

sulfhydryl groups과결합glucose-6-phosphataseglutathione reductase

Free radical로부터세포를보호하는기능에이상발생

독성

위장관 독성

간독성

신독성

면역독성

생식독성, 발달독성

변이원성, 발암상

사망

위장관 독성

가장 흔한 증상.구역, 구토, 복통, 설사구리농도가 높은 과량 함유된 물이나 용액을 마신 직후에 나타남오래 지속되지 않으며 다른 건강이상으로 발전되는 경우 별로 없음기전

위장관 자극미주신경과, 5-HT3과 5-HT4 수용체도 관여

위장관 독성

증상역치1회 섭취시 소화기 증상의 역치는 4 - 6 ppm(0.11 mg/kg and 0.017–0.018 mg Cu/kg.

1 – 2 주 연속 섭취시 3 ppm 이상(0.0731 mg Cu/kg/day 이상)에서 증상 나타남

2개월 연속 섭취시 4 ppm (0.091 mg Cu/kg/day)에서 증상 나타남

구역 유발 NOAEL: 2 – 4 mg/L

구역 유발 LOAEL: 4 – 6 mg/L

동물실험에서 위 점막의 과도증식, 위투과도 증가 등이 보고된 적 있음.

간독성

간조직손상

괴사, 황달, 섬유화, 혈정검사상변화치사량을섭취한경우, Wilson씨병, ICC, ICT 등의경우발생유전적요인, 연령, 섭취량등이주요결정인자.

Wilson씨병, ICC, ICT, TIC간에구리가쌓임.ICC, ICT, TIC 등은과량의구리를섭취하는경우에발생

2 – 9달동안 0.14–0.17 mg Cu/kg/day를섭취한성인이나 0.315 mg Cu/kg/day 섭취한영아에서간효소치상승없음.먹는물에 0.8 ppm농도로구리가함유된지역에사는영아에서간손상의증거없음.2년동안 30 mg/day, 그후 1년동안 60 mg/day 구리를섭취한사람에서황달과간비대가발생

동물실험과량을투여한경우임상검사결과(AST, ALT) 이상, 간의염증, 괴사권장섭취량의 100배정도를투여한쥐에서만성간염등의간독성이나타남

간조직의구리농도가증가할수록손상정도증가14일투여최고 NOAEL: 92 mg/Kg/day14일투여최저 LOAEL: 198 mg/Kg/day13주투여시간독성역치: 8 - 16 mg/Kg/day

간독성

윌슨병

보통염색체열성으로유전되는유전성질환구리를세룰로프라스민에전달하는 P-type ATPase를만들어내는유전자인 ATP7B에유전적결함윌슨병에서는구리가담도로배출되지못하고축적되어장기에독성을나타냄.구리의담도배출이정상의 20%에불과

세룰로프라스민혈장내구리의 80% 이상을운반amine oxidase활성을갖기때문에간으로부터다른조직으로구리를운반할수있음.윌슨씨병환자의대부분에서다른구리효소들의양은정상이지만세룰로플라스민은감소.

두대립유전자가모두돌연변이형일때증상이발현

윌슨병

구리가축적되면우선메탈로치오닌생산을촉진시키고구리가메탈로치오닌에결합

메탈로치오닌결합능력이한계점에도달하면구리독성이나타남

초기에는마이토콘드리아에나중에는간세포에손상

간손상조직소견지방침윤과핵의당원(glycogen) 침착특징적인사립체(mitochondria) 병변진행되면괴사, 염증, 간경변증소견

미국에서의발생빈도는 1/40000우리나라보고 1/37000 (서정기, 2006)

윌슨병

임상양상구리축적에의한간손상심한경우간경화

황달, 혈중알부민저하, 복수, 혈액응고이상, 혈중암모니아증가신경학적증상간손상에의한뇌병증

손떨림, 운동기능이상, 언어장애정신적증상학교나직장에서수행능력저하

우울, 정신병용혈성빈혈간부전이급격히진행되면다량의구리가방출

Kayser-Fleischer ring

민감집단

구리중독에민감한경우윌슨병, 윌슨병유전자이형접합체, idiopathic copper cirrhosis (ICC), Indian copper toxicosis (ICT), Tyrolean 영아간경화(TIC) 등

유전적이요인이작용. 구리섭취가증가하면질병이발현되는경향.먹는물기준설정할때이러한집단을고려해야함.구리조절항상성(copper homeostasis)의장애가있는사람에게는음용수의구리농도를가급적낮게유지해야함.

기타민감집단

윌슨병이형접합체(heterozygote)돌연변이형대립유전자를하나만가지고있음.구리와세룰로프라스민사이의결합력저하

구리조절기능에장애가있으며, 장기간동안구리를많이섭취하면체내에구리가축적되는경향. 간조직의구리농도와소변의구리농도가높다.인구의대략 1%가해당.대개는증상이없으며, 잘모르고지냄.

기타민감집단

ICC와 ICT(TIC 포함)영아나소아에서간경화와같은간장질환을유발

보통염색체열성등의유전성

고용량으로구리를섭취할때발생

구리함유용기에담아놓았던우유나고농도로구리가함유된물을마셔서생김.생후 6개월 – 5년사이에발병: 섬유화, 간효소수치상승간조직에구리농도가상승

ICC 간조직의구리농도 790 – 6654 μg/g(평균 939 μg/g )ICT 간조직의구리농도 190 – 3360 μg/g정상대조군간조직의구리농도 8 – 118 μg/g(평균 42-45 μg/g )

신독성

사구체울혈, 곱슬세관세포벗김급성신부전

혈뇨, 요당, 단백뇨등곱슬세관손상증상동물에서콩팥의근위곱슬세관(proximal convoluted tubules) 손상투여후독성이나타날때까지시간이간에서보다콩팥에서김.NOAEL: 9 mg/Kg/day

혈액독성

용혈성빈혈18개월소아황산구리 3g이녹아있는용액을마신 2일후에발생

혈관내용혈많은양의구리를섭취한사람 125명중 5명에서발생

빈혈, 골수의조혈세포감소24 mg/kg/day 이상용량으로 14일이상투여한동물에서

심혈관 독성

관동맥심질환역학적연구에서관련성확인못함

수축기혈압상승쥐에게 14 mg/Kg/day의구리를 15 주동안투여수축기혈압유의하게상승

심장의조직변화동물실험에서관련성확인못함

면역독성

생쥐실험에서확인됨

세포매개면역과체액매개면역이모두손상됨. (13 mg/Kg/day)

배와태아의성장이저하됨.동물실험

Hebert et al.(1993)

아급성연구

쥐를대상으로사료에구리첨가

정자의형태와운동성분석, 고환과부고환무게비교등에서차이없음.

NOAEL • 사료 1 Kg당 8,000 mg

• 140 mg/kg body weight/day(♂)와 134 mg/kg body weight/day(♀)에해당

생식독성, 발달독성

동물실험

Lecyk(1980)

암컷생쥐에한달간구리먹임

사료 1 Kg당 0, 500, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000 mg 구리첨가

(0, 65, 130, 195, 260, 390, 520 140 mg/Kg/day에해당)

태아운동성과한배새끼마리수감소(사료 1Kg 당 3000, 4000 mg 구리함유군)

사료 1 Kg당 500mg과 1000 mg을첨가한군에서는발달에상승효과보임

생식독성, 발달독성

태아와어린이에미치는영향

어린이가어른보다더민감한가?확실하지않음.동물실험에서는어린동물이다자란동물보다독성에민감

구리독성에민감한어린이들이있음.윌슨병이형접합체어린이(전체인구의 1% 정도)

구리가선천성기형을유발하는가?확실하지않음.

구리가성장발달장해를유발하는가?동물실험에서는태아의성장이저하됨.

그러나사람에서는확실하지않음.

Salmonella typhimurium TA98, TA100 strains에서reverse mutation 발견안됨(Moriya et al., 1983)쥐간세포를이용한 in vitro 실험에서 1.0 mmol/L(63.5 mg/L)에서 DNA strand breakage 증가(Sina et al,1983).0.008–0.079 mmol/L(0.5 – 5 mg/L)농도에서unscheduled DNA repair 발생(Denizeau & Marion, 1989).

변이원성

발암성

연구결과가미흡함.구리제련공에서암발생이증가하였다는보고가있으나, 비소에의한영향을배제하지못하였음.폐암과위암? 구리광부에서폐암과위암발생률이증가하였다는보고흡연, 방사능, 규소, 철, 비소등의영향이통제되지못함.

동물실험소화기를통해투여한경우는암발생증가결과없음

발암성분류IARC

copper 8-hydroxyquinoline을 Group 3(unclassifiable as to carcinogenicity in humans)로분류

EPAGroup D - not classifiable as to human carcinogenicity)

사망

사망사례의구리섭취량: 6 – 637 mg/Kg사망원인쇼크

간부전

신부전

중추신경계억제

단기간 섭취시 인체 독성

단기간노출

성인의치사량: 4-400 mg Cu/Kg body weight

재해에의한노출과자살자료로부터산출

고농도노출시증상:

위장관출혈(gastrointestinal bleeding), 혈뇨(haematuria), 혈관내용혈(intravascular haemolysis), 메트헤모글로빈혈증(methaemoglobinaemia), 간독성(hepatocellular toxicity), 급성신부전(acute renal failure), 핍뇨증(oliguria)

저농도노출시증상

노출후 15-60 분부터증상이나타남.

두통, 구역, 구토, 설사

단기간섭취시인체독성

Araya et al.(2001) double-blinded clinical study

칠레, 미국, 북아일랜드 179명대상

황산구리(0, 2, 4, 6, 8 mg/L)를이용.

증상

15-60분후

4, 6, 8 mg/L 노출군에서발생

구역, 복통, 구토, 설사

위장관증상유발 NOAEL: 4 mg/L

위장관증상유발 LOAEL: 6 mg/L

Olivares et al.(2001)칠레 61명대상

황산구리(0, 2, 4, 6, 8, 12 mg/L)를이용.

구역유발 NOAEL: 2 mg/L

구역유발 LOAEL: 4 mg/L

구토유발최저농도: 6 mg/L

Araya et al.(2001)칠레, 아일랜드, 미국, 중국, 269명의여성대상

황산구리(0.4, 0.8, 1.2 mg/100, 150, 200 ml)

구리농도에비례하여구역횟수증가.

구역유발 NOAEL: 4 mg/L

단기간섭취시인체독성

Pizarro et al.(1999) 추적조사연구

칠레여성 60명대상

2주간 0, 1, 3, 5 mg/L 섭취.

혈청구리농도와혈청세룰로프라스민농도, 그리고간효소수치에유의한차이없음.

구역, 복통, 구토, 설사: 0, 1, 3, 5 mg/L 섭취시각각 5%, 2%, 17%, 15%에서관찰.

장기간섭취시인체독성

Pizarro et al.(2001) double-blinded study:

칠레, 45명여성대상

5주간 5 mg/L 섭취

5 mg copper/L 노출자에서위장증상이 4배증가.

Araya et al.(2003):2달간 1365명대상.

0.01, 2, 4, 6 mg/L 노출

6 mg copper/L에서위장관증상증가.

혈청구리농도, 간효소수치, SOD 활성에차이가없음.

장기간섭취시인체독성

Zeitz et al.(2003)독일, 541명영아(1-18 개월)

식수농도가 0.8 mg/L 이상.

간기능장애없음(AST, ALT, GGT, ceruloplasmin, bilirubin)

면역글로불린(IgG, IgM, IGA) 이상없음

IOM(2001)음식물을통한장기간섭취

성인에서 1-10 mg/day 농도는무해

구리를권장섭취량이하로장기간섭취시소아에서빈혈, 중성백혈구감소증, 골다공증발생

장기간섭취시인체독성

단기간노출실험

담비, 양, 개, 고양이는설치류, 돼지, 가금류보다더민감.

Makale & King(1992)

담비(ferret)

위장과십이지장에투여

위장투여군: 7/9 마리구토.

십이지장투여군: 1/9 마리구토.

구리유발구토에위장관신경경로와수용체가관련되어있음.

동물실험

단기간노출

Hebert et al.(1993)

F344/N rat 이용

사료를통한투여가먹는물이나 gavage를통하여투여하는것에비하여독성이덜함.

LOAEL(♂ rat): 10 mg/kg/day.

NOAEL(♀ rat): 26 mg/kg/day.

동물실험

단기간노출

2주간 23 mg/kg/day(♂, ♀), 3주간 16 mg/kg/day(♂) 혹은 17 mg/kg/day(♀) 투여

변화없음.

2주간 46 mg/kg/day(♂) 혹은 41 mg/kg/day(♀) , 13주간 33 mg/kg/day(♂) 혹은 34 mg/kg/day(♀)

위상피세포의과형성 (hyperplasia)과과각화(hyperkeratosis)

신장 protein droplet

간조직의염증

용량-반응관계를보임

수컷이암컷보다더민감

동물실험

단기간노출

13주간 66 mg/kg/day(♂) 혹은 68 mg/kg/day(♀), 13주간 134 mg/kg/day(♂) 혹은 140 mg/kg/day(♀)

빈혈

간효소수치증가: 간손상

비장의저장철소진

동물실험

장기간노출

Haywood & Loughran(1985):

수컷위스타쥐이용

• 표준사료: 먹이 1 Kg 당 10-20 mg 구리함유

• 구리첨가사료: 먹이 1 Kg 당 3000, 4000, 5000 mg 구리함유

15주투여

구리첨가사료먹인쥐

• 체중감소

• 간세포괴사

• 52주후간조직의구리농도: 440 μg/g > 표준사료먹인쥐(23 μg/g)

동물실험

Biomarker

혈중구리농도

요중구리농도

모발중구리농도

손톱구리농도

한국의 구리 규제법규 및 기준

규제법령 규제기준구분 구리의각종기준

환경정책기본법 수질환경기준 0.02 mg/L 이하(전수역)

수질환경보전법

오염물질의배출허용기준

방류수수질기준

구리및그화합물

청정지역: 1 mg/L 이하가: 3 mg/L 이하나: 3 mg/L 이하특례: 3 mg/L 이하

3 mg/L 이하

먹는물관리법먹는물의수질기준

먹는샘물의수질기준

1 mg/L 이하1 mg/L 이하

각국의먹는물기준 (단위 : mg/L)

기준 해당국가또는기구

2 mg/L WHO, 영국, 호주, 홍콩

1.3 mg/L 미국

1 mg/L 우리나라, 일본, 캐나다

0.05 mg/L 스웨덴

WHO 먹는물권고기준

Guideline: 2 mg/L근거: 급성위장관계증상이나타나지않으며

정상적으로체내구리농도가항상성을유지하는인구집단에대하여적절한 margin of safety 확보함

구리농도 1 mg/L 이상: 세탁물의얼룩구리농도 2.5 mg/L 이상: 물맛이쓰게됨, 물색깔변화구리로된수도관을사용하는경우에도일반적으로 2 mg/L 이하가대부분이지만, 산성이강하거나, 알칼리성이며 carbonate 농도가높은경우에는구리농도가현저히상승하는경우도있음.

MCLG (최대오염수준목표치, maximum contaminant level Goal) 1.3mg/L 규제치 (Action level) 1.3mg/L 구리농도의 90th percentile이 1.3 mg/L 이상일때 action level을초과

인체건강기준 1.3mg/L 수생생물보전기준담수

CMC 0.013mg/LCCC 0.009mg/L

해수CMC 0.0048mg/LCCC 0.0013mg/L 해수

CMC : criterion maximum concentration (급성독성기준) CCC : criterion continuous concentration (만성독성기준)

미국의 먹는물 기준

식품을통한섭취Acceptable range of oral intake대략 2 – 3 mg/day (IPCS)소화기증상을근거로함.동물실험결과는 uncertainty factor 가불분명하여사람에게적용하기어려움.소화기증상은구리총량보다는물속의구리농도에의해좌우됨.장기적인효과에대하여아직불분명함.특히Wilson씨병이나, 구리대사관련질환자등이민감군에속함.

Minimal Risk Levels(MRLs)

일정기간동안매일섭취하여도유의한건강이상이나타나지않을것으로생각되는사람의하루노출수준

비발암성건강이상에대한부분만참고

구리섭취의MRL

1- 14일의단기간동안구리를섭취한경우에대한MRL: 0.01 mg/kg/day식이를통한구리섭취가정상범위일때, 먹는물속에함유된구리가건강이상을유발하지않도록하기위하여설정

위장관이가장민감: 구역, 구토, 복통인체시험

1회섭취• 밤새금식하고한번섭취할때구역, 구토, 복통, 설사등이나타나는수준: 0.011–0.03 mg Cu/kg

• 이때역치는 0.011 - 0.017 mg Cu/kg 사이

1주간섭취시• 5 ppm (0.096 mg Cu/kg/day): 위장관증상발생 (Pizarro et al. 2001).

2주간섭취시• 1 ppm: 이상없음• 3 ppm (0.0731 mg Cu/kg/day): 위장관증상발생(Pizarro et al. 1999)

동물실험사료로 44 mg Cu/kg/day 이상투여: forestomach점막의증식

Pizarro et al. (1999)no-observed-adverse-effect level (NOAEL): 0.0272 mg Cu/kg/day

• Uncertainty factor를 3으로계산하여사람의MRL 산출lowest-observed-adverse effect(LOAEL): 0.0731 mg Cu/kg/day

구리섭취의MRL

구리섭취의MRL

15- 365일의중기간동안구리를섭취한경우에대한MRL: 0.01 mg/kg/day

2개월노출실험2 ppm(0.042 mg Cu/kg/day)

• 위장관증상발현율증가없음4 ppm(0.091 mg Cu/kg/day)

• 위장관증상발현율증가가 marginal6 ppm(0.17 mg Cu/kg/day)

• 위장관증상발현율유의하게증가

이결과를근거로다음과같이정함(Araya et al, 2003)NOAEL: 2 ppm(0.042 mg Cu/kg/day)LOAEL: 4 ppm(0.091 mg Cu/kg/day)

이 NOAEL 수치와 uncertainty factor를 3으로계산하여사람의MRL 산출

식이섭취량

미국식품영양위원회(The Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine)의권장식이섭취량(recommended dietary, allowances RDAs)

1 – 3 살: 340 μg/day 4 – 8 살: 440 μg/day 9 – 13 살: 700 μg/day 14 – 18 살: 890 μg/day 성인: 900 μg/day

음식을통한구리섭취량: 미국평균 1 mg/day (ATSDR)

미국/캐나다와우리나라의구리식이섭취기준

국가구분 연령평균필요량

(mg/day) 권장섭취량

(mg/day) 상한섭취량

(mg/day)

1～3세 - 0.34 1

4～8세 - 0.44 3

성 인 - 0.90 10

1～2세 0.23 0.30 2

3～5세 0.29 0.38 2

6～8세 0.34 0.44 3

성 인 0.60 0.80 10*

우리나라(‘05년개정)

미국/캐나다(‘01년개정)

1) 미국 : 식품영양위원회(The Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine) 2) 우리나라한국영양학회상한섭취량 10mg/day는사람을대상으로한연구에서간독성을독성종말점으로하여산정한 NOEAL값에서산출(UF=1)

Reference Agency for Toxic Substances and Disease Registry. TOXICOLOGICAL PROFILE FOR COPPER. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp132.pdf. 2004Araya M et al. (2001) Determination of an acute no-observed-adverse-effect level (NOAEL) for copper in water. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 34:137–145.Araya M et al. (2003) Gastrointestinal symptoms and blood indicators of copper load in apparently healthy adults undergoing controlled copper exposure. American Journal of Clinical Nutrition, 77:646– 650.Haywood S, Loughran M (1985) Copper toxicosis and tolerance in the rat. II. Tolerance — a liver protective adaptation. Liver, 5:267–275.Hébert CD et al. (1993) Subchronic toxicity of cupric sulfate administered in drinking water and feed to rats and mice. Fundamental and Applied Toxicology, 21:461–475.IOM (2001) Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium and zinc. A report of the Panel on Micronutrients, Subcommittees on Upper Reference Levels of Nutrients and of Interpretation and Use of Dietary Reference Intakes, and the Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Washington, DC, National Academy Press.

Lecyk M (1980) Toxicity of cupric sulfate in mice embryonic development. Zoologica Poloniae, 28(2):101–105.Moriya M et al. (1983) Further mutagenicity studies on pesticides in bacterial reversion assay systems. Mutation Research, 116(3–4):185–216.Makale MT, King GL (1992) Surgical and pharmacological dissociation ofcardiovascular and emetic responses to intragastric CuSO4. American Journal of Physiology, 263:R284–291.Olivares M et al. (2001) Nausea threshold in apparently healthy individuals who drank fluids containing graded concentrations of copper. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 33(3):271–275.Pizarro F et al. (1999) Acute gastrointestinal effects of graded levels of copper in drinking water. Environmental Health Perspectives, 107(2):117–121.Pizarro F et al. (2001) Gastrointestinal effects associated with soluble and insoluble copper in drinking water. Environmental Health Perspectives, 109(9):949–952.Sina JF et al. (1983) Evaluation of the alkaline elution/rat hepatocyte assay as a predictor of carcinogenic/mutagenic potential. Mutation Research, 113(5):357–391.US EPA (1991) Maximum contaminant level goals and national primary drinking water regulations for lead and copper; final rule. US Environmental Protection Agency. Federal Register, 56(110):26460– 26564.Wang SC, Borison HL (1951) Copper sulfate emesis: a study of afferent pathways from the gastrointestinal tract. American Journal of Physiology, 164:520–526.

WHO (2004) Copper in Drinking-water: Background document of WHO Guidelines for drinking-water quality, Geneva.Zeitz BP et al. (2003) Epidemiological investigations on chronic copper toxicity to children exposed via the public drinking water supply. The Science of the Total Environment, 302:127–144.서울대학교 의학연구원 환경의학연구소 (2006) 서울의 수돗물(아리수)의 인체에 미치는 영향 분석 및 평가. 서정기(2006) 윌슨병: 진단과 치료의 최근 동향. 대한간학회지. 12:333-363

Copper Mine, Utah

감사합니다.