락탐화합물의 고리확장과 입체선택성에 관한 연구lib4.changwon.ac.kr/cwu_img/cwu61558.pdf · 12시간 반응시키면 ð-Lactam 14의 ð-위치의 탄소 질소

理學碩士學位論文

락탐화합물의 고리확장과 입체선택성에

관한 연구

2001年 12月

昌原大學校大學院

化學科化學專攻

河進烈

理學碩士學位論文

락탐화합물의 고리확장과 입체선택성에

관한 연구

The Study of Ring Expansion and Stereoselectivity

in Lactam Derivatives

指導敎授安撤鎭

이 論文을 理學碩士學位論文으로 提出함,

2001年 12月


化學科化學專攻

河進烈

河進烈의 理學碩士學位論文을 認准함.

審査委員長元泰軫 (인)

審査委員安澈鎭 (인)

審査委員李民注 (인)

2001年 12月


차 례 (Table of Contents)

List of Abbrevation --------------------------- ii

제 I 부. 서 론 -------------------------------1

제 Ⅱ 부. 결과 및 고찰 -------------------------- 7

제 Ⅲ 부. 결 론 ------------------------------20

제 Ⅳ 부. 실 험 ------------------------------21

제 V 부. 참 고 문 헌 --------------------------34

제 VI 부. 부 록 IR, NMR 스펙트럼 및 MS Spectrum-- 36

ABSTRACT

-i-

List of Abbreviations

Ac acetyl

anhyd anhydrous

aq aqueous

Bn benzyl

d day(s)

DMF dimethylformamide

Et ethyl

g gram(s)

hr hour(s)

Hz hertz

IR infrared

LDA lithium diisopropyl amide

M+ molecular ion

mCPBA meta-chloroperbenzoic acid

Me methyl

min minute(s)

mL milliliter(s)

mmol millimole(s)

NMR nuclear magnetic resonance

mp melting point

MS mass spectrometry

m/z mass-to-charge-ratio

Ph phenyl

Rf retardation factor

-ii-

rt room temperature

TBAF tetrabuthylammonium fluoride

THF tetrahydrofuran

TLC thin layer chromatography

UV ultraviolet

△ heat at reflux

-iii-

- 1 -

락탐화합물의 고리확장과 입체선택성에 관한연구

제 I 부. 서 론

Pyrrodine (1), pyrrolizidine (2), 그리고 indolizidine (3)과 같은 고

리골격을 가진 알카로이드 화합물들은 의약적인 생리활성을1 나타내기

때문에 오랜 세월 동안 다양한 경로를 거쳐 합성을2 하였고 현재 까지

도 중요한 연구과제 대상이 되어오고 있다. 또한, 2-pyrrolidinone (4)

중간체를 가진 알카로이드 화합물에 대한 다양한 합성방법들이 알려져

있고 입체선택적인 2-pyrrolidinone을 보다 효과적인 합성방법을 개발하

기 위해 노력을 하고 있다 (Figure 1).

[Fig.1]

최근에는 Lactam 고리의 확장을 통해 γ-Lactam 고리의 합성방법이

개발되면서 고리확장연구에 관심을 일으키고 있다. 기존에 알려진 방법

들은 β-Lactam 유도체를 이용하여 β-Lactam고리의 다양한 위치에

치환된 탄소를 β-Lactam 고리에 도입하여 고리가 확장된 γ-Lactam을

만드는 방법들이 개발되어 알려지고 있다. 따라서, 우리는 기존의 알려

진 방법들을 살펴보고 β-Lactam의 고리확장반응을 통하여 γ-Lactam

유도체를 합성하고 그에 따른 입체선택성과 아울러 메카니즘을 증명해

보고자 한다. 먼저 β-Lactam을 이용하여 γ-Lactam으로 고리 확장하

는 예를 살펴보면 다음과 같다.

NH

N N NH

O

R1 R2

R3

1 2 3 4

- 2 -

1. Bycroft approach

Barrie W. Bycroft와 그의 공동연구자들은3 삼각고리형태의 spiro

sulphenium ion 5을 이용하여 황과 탄소사이의 결합을 황으로 이동된

다음, 카르보닐의 탄소와 Lactam 고리의 α-위치의 탄소결합이 이동되

어 형성 되어진 6의 중간체를 가지게 되는데 이 중간체는 빠르게

deprotonation된 Lactam 고리의 α-위치에 탄소 하나가 도입된 링고리

확장 화합물 7을 얻을 수가 있었다 (Scheme 1).

2. Plumet approach

J. Plumet과 그의 공동연구자들은4 β-Lactam의 α-위치에 있는 acidic

한 proton을 제거시켜 형성되는 음이온의 불안정성을 이용하여 고리가

확장된 γ-Lactam을 합성하였다. 먼저 4-benzoyl-2-azetidinone (8)을

DMF 용매 하에서 염기 NaH를 처리한 후, alkylhalide를 첨가하면 β

-Lactam 고리의 α-위치의 proton이 제거되어 음이온이 형성된 중간체

9를 형성하고 불안정한 중간체의 음이온이 이동하면 탄소와 질소의 결

합전자가 카르보닐 탄소로 이동함으로 써 고리가 확장되는 γ-Lactam 10

을 75%의 수율로 합성할 수 있었다 (Scheme 2).

N

SS S

RO2CO

CH3CN

N

SS

S

O CO2RH N

SS

S

O CO2R

Scheme 1

-50o~ 80o, 20%

5 6 7

- 3 -

3. Palomo approach

C. Palomo와 그의 공동연구자들은5 3-alkyl β-Lactam 11을 이용하

여 acidic한 조건 하에서 Lactam 고리의 β-위치에 탄소고리가 하나 도

입된 γ-Lactam을 합성할 수 있었다. 먼저 출발물질로 3-alkyl-β

-Lactam 11을 메탄올 용매 하에서 ClSiMe3을 사용하면 탄소와 질소사

이의 결합전자가 N-Boc group의 탄소로 이동하고 N-Boc group이

Lactam 고리의 β-위치로 옮겨진 고리 확장된 γ-Lactam 12을 60%의

수율로 합성할 수 있었다 (Scheme 3).

4. Black approach

T. H. Black과 그의 공동연구자들은6 β-Lactam에서 hydride shift가

일어난 후 형성되는 탄소양이온의 안정성을 이용하여 고리가 확장된 γ

-Lactam을 합성할 수 있었다. 우선 카르보닐기가 도입된 화합물 13에

TiCl4와 CH2I2와 Zn을 처리한 후, ClO2SNCO를 첨가하면 상온에서 β

NPh

H PhPh

O

ON

PhPh

Ph

O

O

NO

Ph PhPhOCH2CH3

PhOMe

Scheme 2

1) NaH / DMF

2) CH3CH2X 75%

8 9 10

Ph OMePh OMe

NO

H3C HHN Boc

H

ClSiMe3

NH

O

H3C NHBoc

Scheme 3

MeOHreflux, 1.5h

11 12

- 4 -

-Lactam 14를 합성할 수 있었다. 합성된 β-Lactam 14를 상온에서

12시간 반응시키면 β-Lactam 14의 β-위치의 탄소 질소 결합에서 상

대적으로 전자가 부족한 탄소쪽으로 hydride shift가 일어나서 탄소양이

온이 형성되고 여기에 탄소와 질소의 결합전자가 rearrange하여 고리가

확장된 γ-Lactam 15를 71%의 수율로 합성할 수 있었다 (Scheme 4).

5. Deok-chan Ha approach

Deok-chan Ha와 그의 공동연구자들은7 치환기가 도입된 β-Lactam

을 wolff rearrangement를 이용하여 고리가 확장된 γ-Lactam을 합성

하였다. β-Lactam 화합물 16에 NaN(TMS)2를 처리한 후 TMSCHN2를

첨가하면 고리가 열린 diazoketone 17을 합성하고 여기에 xenon lamp

를 이용하여 uv파장의 빛을 쪼이면 카르보닐 탄소와 α-위치의 탄소 결

합이 diazoketone의 탄소쪽으로 rearrangement가 일어나 질소가 발생

되고 동시에 고리화 반응이 진행되어 고리가 확장된 γ-Lactam 18을

75~80% 수율로 합성할 수 있었다. (Scheme 5). 여기서 중요한 점은

입체화학인데 출발물질인 β-Lactam 16이 고리가 열린다고 하더라도

입체화학은 변하지 않기 때문에 결과적으로 stereospecific한 γ

-Lactam 18을 합성할수 있는 것이다.

Scheme 4

O

Me 2) ClO2SNCO

1) CH2I2, Zn, TiCl4NMe

H

O

SO2Clr.t

12h, 71% NO

H

Me SO2Cl13 14 15

- 5 -

본 연구는 기존의 알려진 방법과는 달리 β-Lactam 유도체 19의 N-

위치에 치환된 α-위치 수소를 제거함으로써 생성되는 탄소 음이온을

이용하여 γ-Lactam 유도체 22a를 만든다. 이때, 필요한 반응조건과

고리확장을 위한 electronic effect와 steric effect를 고려함으로써 α-,

β-위치의 치환체를 갖는 β-Lactam 고리가 확장될 때 형성되는 γ

-Lactam의 각 치환체에 대한 입체선택성과 그에 따른 메카니즘을 살펴

보고자 한다 (Scheme 6).

먼저 α-위치에 다양한 종류의 치환체가 도입된 β-Lactam 유도체

23이 고리 확장되어진 γ-Lactam 24가 될 때 α-위치의 치환체가 고리

확장시 미치는 입체선택성을 알아보고자 한다. 그리고 β-위치에 다양한

종류의 치환체가 도입된 β-Lactam유도체 25가 고리확장 되어진 γ

-Lactam 26이 될 때 β-위치의 다양한 치환체가 고리확장시 미치는 입

Scheme 5

N

R Ph

O H

TMSCHN2 NaN(TMS)2THF, -78oC, 1h

NH2

R

N2

O

PhUV

PhH, 6h NH

R

PhO

16 17 18

Scheme 6

N

Ph Ph

O Ph

H

base

N Ph

Ph

O

Ph

Ph

Ph

O

Ph Cyclization

NH

Ph

O

Ph

19 20 21 22a

- 6 -

체선택성에 대해서도 알아보고 마지막으로 N의 α-위치에 치환체가 도

입된 β-Lactam유도체 27이 염기를 사용하여 N의 α-위치에 수소를 제

거할 때 어떠한 영향을 미치는 지도 아울러 알아보고자 한다 (Scheme

7).

Scheme 7

N

Ph

O Phbase

NH

Ph

PhOH

R R

23 24

N

Ph

O Ph

N

Ph Ph

O

base

base

NH

PhO

Ph

NH

Ph

O

Ph

H

H

RR

RR

25 26

27 28

- 7 -

제 II 부. 결 과 및 고 찰

1. α-위치에 다양한 치환체가 도입된 β-Lactam의 고리확장과 입체

선택성에 관한 연구

β-Lactam 고리의 α-위치에 두 개의 수소가 존재하는 경우의 고리

확장과 입체선택성에 관한 연구를 수행하기 위해 Nitron 30과 TMS-

acetylene (29)을 고압 하에서 [3+2] 고리화반응을 시켜 isoxazaline

31을 91%의 수율로 합성하였다. 이를 TBAF를 처리하여 41%의 수율

로 β-Lactam 32을 합성하였다. 주어진 β-Lactam 32를 고리확장 반응

성 여부를 알아보기 위해 LDA 염기와 반응시킨 결과 고리가 확장된 γ

-Lactam 33a, 33b을 83%의 수율로 합성하였다. 이러한 결과로 우리

는 β-Lactam이 γ-Lactam으로 고리가 확장되는 사실과 고리가 열리고

다시 고리화가 될 때 phenyl group이 anti 33a, syn 33b의 형태를 가

지는 diastereomer가 4:1의 비율로 나옴을 알 수가 있었다.8 그리고 상

대적 입체화학 측면에서 고려해 볼때 열역학적으로 안정한 anti 33a형

태가 우세하게 나왔으리라고 추측되어진다 (Scheme 8).

이 연구의 결과를 바탕으로 하여, 본 연구에서 α-위치에 수소 대신

두 개의 phenyl group이 치환된 β-Lactam 38의 고리확장과 입체선택

성을 알아보기 위한 실험을 하였다 (Scheme 9). 먼저 benzyl amine

Scheme 8

TMS

Ph

NO Ph ON

TMS

Ph

Ph NO

Ph

Ph

NH

NH

O O

Ph Ph

Ph Ph

+Neat

rt, 1hr, 97%

TBAF/THF

0oC, 41%

LDA/THF

rt, 1hr, 83%+

29 30 31 32

33a 33b

- 8 -

(34)과 benzaldehyde를 일반적으로 알려진 방법으로 반응시켜 imine

36을 합성하고9 imine 36과 diphenylacetyl chloride (37)를 Et3N/Tol

조건하에서 [2+2] 고리화 반응에 의해 70%의 수율로 β-Lactam 38을

합성하였다.10 합성된 β-Lactam 38에 LDA 염기와 반응시킨 결과, anti

39a와 syn 39b의 diastereomer 비가 앞에서 (Scheme 8) 과는 달리

하나의 diastereomer만 관찰되었다 (Scheme 9). 본 연구에서 하나의

diastereomer만 관찰되는 이유가 α-위치의 수소보다 입체적으로 큰

phenyl group이 두 개가 도입됨으로 해서 고리가 확장될 때 열역학적

으로 안정한 β-와 γ-위치의 phenyl group들이 anti 관계인 γ-Lactam

39a을 형성했으리라 추측되어 진다.

두 번째 연구로는 α-위치에 하나의 phenyl group이 도입된 β

-Lactam 화합물 19의 고리확장과 입체선택성을 알아보기 위해 실험을

하였다 (Scheme 10). 물론 카이랄 센터가 3개가 존재하기 때문에 상

당히 많은 입체이성질체가 만들어질 수 있으나 입체장애 효과에 의해

서 하나의 우세한 주된 생성물이 형성되리라 추측을 하였으며, 이를 확

인하기 위해 고리확장 실험을 하였다. 먼저 α-위치에 하나의 phenyl

group을 도입하기 위해 phenylacetyl chloride (40)과 imine 36을 반

Scheme 9

Ph ClPh

O

Et3N / TolueneN

OPh

PhPhPh

Ph NH2 Ph H

ON Ph

Neat

rt, 1hr, 97%Ph+

, overnight, 70% H

LDA / THFrt, 2hr, 74% N

HO

Ph Ph Ph

Ph NH

O

Ph Ph Ph

Ph+

major minor

34 35 36

37

38

39a 39b

- 9 -

응시켜 51%의 수율로 β-Lactam 19을 합성하였다.10 합성된 β

-Lactam 19에 LDA 염기와 반응시킨 결과 다양한 입체이성질체 22a,

22b, 22c, 22d가 존재 할 것으로 예상되지만, 이 결과도 역시 열역학

적으로 안정한 α-, β-위치가 anti, β-, γ-위치가 anti 관계인

diastereomer가 우세한 γ-Lactam 22a가 형성되었으리라 예상되어 진

다.

세번째로는 α-위치에 두 개의 methyl group이 도입된 β-Lactam

화합물 42의 고리확장과 입체선택성을 알아보고자 실험을 하였다

(Scheme 11). α-위치에 두 개의 methyl group을 도입하기 위해

dimethylacetyl chloride (41)과 imine 36을 반응시켜서 50%의 수율로

β-Lactam 화합물 42을 합성하였다.10 여기에 합성된 β-Lactam 42에

LDA 염기와 반응시킨 결과 열역학적으로 우세한 하나의 γ-Lactam

43a가 합성됨을 추측할 수 있었다.

Scheme 10

N PhPhPh Cl

O+

Et3N / Toluene

, overnight, 51% NOPh

PhPh

H

LDA / THF

rt, 2hr, 80% NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph

Ph Ph Ph Ph+ + +

40 36 19

22a 22b 22c 22d

major minorminorminor

- 10 -

네번째로 이번에는 α-위치에 한 개의 methyl group이 도입된 β


하였다 (Scheme 12). 역시 여러 입체이성질체가 만들어지지만 입체장

애효과에 의해서 하나의 우세한 주된 생성물이 형성될 가능성을 확인하

기 위해 고리확장 실험을 해 본 결과 입체이성질체 46a, 46b, 46c,

46d가 합성되었으나 그 중에서도 역시 열역학적으로 안정한 α-, β-

위치가 anti, β-, γ-위치가 anti 관계인 diastereomer가 우세한 γ

-Lactam 46a가 형성되었으리라 추측되어진다.10

다섯번째로 이번에는 α-위치에 Methyl기 보다 큰 cyclohexyl group

Scheme 11

N PhPhCl

O+

Et3N / Toluene


H

LDA / THF

NH

O

Me Me Ph

Ph NH

O

Me Me Ph

Ph

PhMeMe

major minor

+

41 36 42

43a 43b

Scheme 12

N PhPhCl

O+

Et3N / Toluene

, overnight, 50%N

OPh

H

LDA / THF

NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph

PhMe

r.t, 2hr, 80% NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph

Me Me Me Me

+ + +

major minor minor minor

44 36 45

46a 46b 46c 46d

- 11 -

이 도입된 β-Lactam 화합물 44의 고리확장과 입체선택성을 알아보기

위해 실험을 하였다 (Scheme 13). α-위치에 cycrohexyl group을 도입

하기 위해 cyclohexylcarbonyl chloride (48)과 imine 36을 반응시켜서

50%의 수율로 β-Lactam 화합물 49를 합성하였다.10 여기에 합성된 β

-Lactam 49에 LDA 염기와 반응시킨 결과 두 개의 가능한

diastereomer가 존재하겠지만 열역학적으로 우세한 하나의 γ-Lactam

50a이 합성됨을 추측할 수 있었다.

여섯번째로 hetero 원소를 α-위치에 치환하기 위해 O-phenoxy

group이 도입된 β-Lactam 화합물 53의 고리확장과 입체선택성을 알

아보기 위해 실험을 하였다 (Scheme 14). α-위치에 O-phenoxy

group을 도입하기 위해 O-phenoxyacetyl chloride (48)과 imine 36을

반응시켜서 전이상태 52를 거치면서 50%의 수율로 β-Lactam 화합물

53을 합성하였다. 여기에 합성된 β-Lactam 53에 LDA 염기와 반응시

킨 결과 예상과는 달리 γ-Lactam이 형성되지 않고 decompose되었다.

이는 α-위치의 수소도 acidic하여 LDA가 α-위치의 수소도 제거하여

고리가 열린 화합물이 생성되어 다른 물질들로 decompose되었다고

예상되어진다.

N PhPhCl

O+

Et3N / Toluene


H

LDA / THF

NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph

Ph

major minor

+

48 36 49

50a 50b

Scheme 13

- 12 -

지금까지의 연구결과를 바탕으로 이번에는 α-위치에 두 개의

chloride group이 치환된 β-Lactam 화합물 56의 고리확장과 입체선택

성을 알아보기 위해 실험을 하였다 (Scheme 15). α-위치에 두 개의

chloride group을 도입하기 위해 dichloroacetyl chloride (55)와

imine 36을 반응시켜서 69%의 수율로 β-Lactam 화합물 56을 합성하

였다.10 여기에 합성된 β-Lactam 56에 LDA 염기와 반응시킨 결과 예

상과는 달리 γ-Lactam 57이 형성되지 않고 decompose되었다. 이는

α-위치의 전기음성도가 큰 원소들이 있기 때문에 β-위치의 수소가

acidic하여 LDA가 β-위치의 수소도 제거하여 고리가 열린 화합물을 만

들고 다른 가능한 물질들로 decompose되었다고 예상할 수 있었다.

Scheme 14

N PhPhCl

O+

Et3N / Toluene

, overnight, 60%

LDA / THF

NH

O

Ph

Ph

51 36

OPh O

NH

PhO

H Ph

PhH2C

N

O Ph

O

Ph

Ph decompose

OPh*

**

52

53 54

- 13 -

계속해서 이번에는 α-위치에 한 개의 chloride group이 치환된 β


하였다 (Scheme 16). α-위치에 한 개의 chloride group을 도입하기

위해 chloroacetyl chloride (58)와 imine 36을 반응시켜서 60%의 수

율로 β-Lactam 화합물 59를 합성하였다.10 여기에 합성된 β-Lactam

59에 LDA 염기와 반응시킨 결과 역시 γ-Lactam 60이 형성되지 않고

decompose되었다. 이는 α-위치의 전기음성도가 큰 원소가 있기 때문

에 α-위치의 수소가 acidic하기 때문에 LDA가 α-,β-위치의 수소가 제

거되어 고리가 열린 화합물도 만들고 다른 가능한 물질들로

decompose되었다고 추측되어지고 TLC 에서도 많은 생성물에 해당하

는 spot이 존재함을 실험을 통해 확인할 수 있었다.

Scheme 15

N PhPhCl

O

+Et3N / Toluene

, overnight, 69%

LDA / THF

NH

O

Ph

Ph

55 36

Cl

decompose

**

57

ClN

O

ClCl

Ph

Ph

NO

ClCl

Ph

Ph

ClCl

56

56

- 14 -

본 연구에서는 β-Lactam 19고리의 α-위치에 수소대신 두 개의

phenyl 혹은 methyl, 한 개의 phenyl 혹은 methyl group을 도입함으로

써 고리확장과 그에 따른 입체선택성을 살펴보았다. 그 결과 우리는 γ

-Lactam으로 고리가 확장됨을 알 수 있었고 α-위치에 수소가 치환되

는 경우에 고리가 확장된 γ-Lactam이 anti 33a와 syn 33b의 비가

4:1로 anti 형태의 γ-Lactam이 우세하게 형성함을 알 수 있었다. 이런

결과와는 달리 α-위치에 입체적으로 큰 phenyl 혹은 methyl을 도입시

키면 하나의 diastereomer만 생성되었다. 하나의 diastereomer가 생성

되는 이유는 사각고리가 오각고리로 재고리화 될 때 α-위치에 입체적

으로 큰 phenyl 혹은 methyl 치환체들이 영향을 미쳐 열역학적으로 안

정한 α-, β-위치의 phenyl group들이 anti 관계인 γ-Lactam이 형성되

었다고 추측되어진다. 아울러 α-위치에 전기음성도가 큰 원소들이 존

재하면 고리확장이 되지 않고 decompose 된다는 사실도 알 수 있었

다.

Scheme 16

N PhPhCl

O

+Et3N / Toluene

, overnight, 60%

LDA / THF

NH

O

Ph

Ph

58 36

Cl

decompose

**

60

NO

Ph

Ph

NO

Ph

Ph

59

59

Cl*

Cl

Cl

- 15 -

2. N-α위치에 다양한 치환체들이 고리확장에 미치는 연구

이번 연구는 β-Lactam 고리의 N-α위치에 다양한 치환체들이 고리확

장에 미치는 영향에 대한 연구내용이다. 앞서 논한 내용인데 N-α 위치

에 phenyl group이 도입되었을 경우 고리확장에 어떠한 영향을 미치는

지 알아보고자 실험하였다 (Scheme 17). N-α 위치에 phenyl group이

도입된 β-Lactam 19에 염기 LDA를 반응시키면 예상대로 고리가 확

장된 γ-Lactam 22a를 합성할 수 있었다.10 그리고 이중결합이 도입되

었을 경우 고리확장에 어떠한 영향을 미치는지 알아보고자 실험하였다

(Scheme 17). N-α 위치에 이중결합이 도입된 β-Lactam 61에 염기

LDA를 반응시키면 예상대로 고리가 확장된 γ-Lactam 62를 합성할 수

있었다.10 이와 같이 고리가 확장되는 이유는 염기인 LDA가 N-α 위치

에 수소를 제거하여 생성되어진 음이온이 전체적인 사각고리에 영향을

미쳐 불안정하게 되고 이때 상대적으로 약한 사각고리의 탄소와 질소의

결합전자가 radical로 끊어지고 난 후 radical의 재배열에 따라 질소의

음이온이 형성되면 N-α위치의 탄소의 radical이 전자를 당기는 phenyl

group이 안정화 시켜줄 수 있기 때문에 가능하다고 생각되어진다. 그리

고 이중결합도 역시 conjugation된 전체적인 전자공명효과를 가지기 때

문에 고리확장이 가능하다고 생각되어진다.

Scheme 17

NO

PhPh

H

LDA

NH

PhPh

OTHF, rt, 42%

NO

PhPh

H

LDA

THF, rt, 80% NH

Ph

PhPh

O

19 22a

61 62

- 16 -

위의 결과를 바탕으로 다양한 치환체가 도입된 β-Lactam 고리의

N-α 위치에서의 고리확장에 대한 연구를 하였다 (Scheme 18). 이미

언급된 N-α 위치에 이중결합이나 phenyl group이 도입되었을 경우에

는 고리확장이 이루어짐을 알았기에, 이번에는 β-Lactam 고리의 N-α

위치에 단일고리 화합물과 alkyl group들을 도입해서 실험을 해보았다.

그 결과로 Scheme 18에서 보는바와 같이 β-Lactam에서 γ-Lactam으

로 고리확장이 이루어지지 않았다. 아마도 이러한 결과는 앞서 논한 것

과 같이 염기인 LDA가 N-α 위치에 수소를 제거할때 생성되어지는 탄

소 음이온이 electronic effect에 의해 안정화 할 수 없는 치환체가 도

입이 되었기 때문에 LDA가 수소를 제거하지 못해서 고리확장 반응이

진행되지 않았을 것이라 생각한다.

지금까지의 연구결과를 바탕으로 β-Lactam이 γ-Lactam으로 고리확

장이 되는 메카니즘을 예측해 보고자 한다. 첫 번째는 radical로 고리가

열리는 Homo Cleavage이다 (Scheme 19). 먼저 β-Lactam 19의 N에

NO

PhPh

H

LDA

NH

PhPh

OTHF, rt

NO

Ph

H

LDA

NH

Ph

OTHF, rt

Not Formed

Not Formed

NO

Ph

H

CH3H3C

NH

Ph

O

CH3H3C Ph

Scheme 18

63 64

65 66

67 68

Ph Ph

LDA

THF, rt

Not Formed

- 17 -

치환된 α-탄소를 음이온 69가 형성된 후 전체적으로 불안정한 사각고

리는 radical로 가장 약한 C-N 결합이 radical 중간체 70로 열리고

radical의 재배열에 따라서 N-위치의 음이온이 생성된 diradical 71을

만들고, 생성된 diradical이 재고리화로 합쳐서 오각형의 γ-Lactam

22a를 형성한다고 생각한다. 이런 고리화 과정에서 γ-Lactam 22a의

β-와 γ-위치에 새로운 카이랄 센터가 형성되면서 열역학적으로 안정한

anti-γ-Lactam 22a이 주된 생성물로 합성되리라 예측되어진다.

두 번째는 음이온으로 고리가 열리는 Hetero Cleavage이다

(Scheme 20). β-Lactam 19에 LDA 염기를 처리하면 N의 α-위치의

proton이 제거되어 β-Lactam에 음이온 72가 형성되고 음이온이 이동

할때 ring strain이 큰 β-Lactam 72의 고리가 열리게 되어 imine 음이

온 73이 형성된다. imine 음이온 73이 Michael-type으로 반응하여 열

역학적으로 안정한 anti-γ-Lactam 22a가 주된 생성물로 합성된다고

예측되어진다. 본 연구에서의 제안된 메카니즘은 라디칼로 고리가 열리

게되어 고리가 확장되는지 아니면 음이온으로 고리가 열리게 되어 고리

가 확장되는지에 대한 메카니즘을 규명하는 것도 연구과제로 남아있다.

Scheme 19

NO

Ph

PhPh

H

LDA

NO

Ph

PhPh

H+

NOH

Ph

Ph

Ph

N PhO

PhPh

N PhO

PhPh

19 69 70

7122a

- 18 -

여기서 지금까지 합성된 γ-Lactam의 고리확장시 나타난 입체선택성

의 결과를 뒷받침하기 위해서 PM3, HF/4-31G, BLYP/6-31G(d) 컴퓨

터 프로그램을 이용하여 4가지 입체선택적 구조에 대하여 상대적 에너

지 값을 구하였다 (Scheme 21). 계산결과는 열역학적으로 안정한 α-,

β-, γ-위치의 치환기가 모두 anti 형태의 γ-Lactam 22a가 가장 안정

한 구조로 판명이 되었고 이는 실험적 결과와 잘 일치한다 (Table 1).

Table 1

Lactam*

Program 22a 22b 22c 22d

PM3

ΔE(Kcal/mol)0 5.92 5.63 10.21

HF/4-31G

ΔE(Kcal/mol)0 5.79 3.77 7.14

BLYP/6-1G(d)

ΔE(Kcal/mol)0 4.51 3.52 5.73

* Structure are shown in Shown in Scheme 21

NO

Ph

PhPh

H

LDA

NO

Ph

PhPh

N

Ph Ph

PhON

Ph Ph

Ph

HO

Scheme 20

19 72 73 22a

Scheme 21

NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph NH

O

Ph

Ph

Ph Ph Ph Ph

22a 22b 22c 22d

- 19 -

따라서 이론적 계산으로 확인된 결과와 우리가 예측한 메카니즘을 확

인할 수 있는 실험적 근거를 확보하기 위해 β-Lactam고리의 α-와 β-

위치의 카이랄 센터를 anti 19인 경우와 syn 74인 경우 두가지의 β

-Lactam을 합성하여 이 두 개의 β-Lactam diastereomer가 고리가 확

장되고 입체선택적으로 조절되어 하나의 γ-Lactam 22a으로 합성 되어

지는지에12 대해서는 아직 연구 수행중에 있다 (Scheme 22).

Scheme 22

NO

Ph

PhPh

NO

Ph

PhPh

LDA

THF NH

O

Ph Ph

Ph

Anti-β-Lactam

Syn-β-Lactam

19

74

22a

- 20 -

제 III 부. 결 론

지금까지의 알려진 효과적인 β-Lactam 합성은 ketene과 imine 39의

[2+2] 고리화 반응을 이용하였다. 기존의 알려진 고리확장 반응을 이

해하면서 본 연구에서는 합성된 β-Lactam유도체들을 우리의 아이디어

인 β-Lactam의 N의 α-위치의 proton을 염기인 LDA를 이용하여 제거

하고 사각고리에 상대적으로 약한 결합인 C-N 결합이 끊어지고 난 뒤

β-위치의 탄소와 N의 α-위치의 탄소가 결합하여 고리 확장된 γ

-Lactam을 합성할 수 있었다. 그리고 β-Lactam의 α-위치에 다양한

치환체들이 도입됨으로 해서 고리확장과 그에 따른 입체선택성에 대하

여 살펴본 결과 전기음성도가 큰 산소나 염소 같은 hetero 원소가 도입

될 때 고리확장이 이루어지지 않았다. 그리고 α-위치에 치환체가 없는

경우는 anti, syn 관계의 diastereomer비가 4:1로 생성되었으며 수소보

다 입체적으로 큰 phenyl, methyl group을 도입하였을 경우 열역학적

으로 안정한 α-, β-, γ-위치의 치환체들이 anti 관계인 하나의 γ

-Lactam을 합성하였다. 또한, α-위치에 입체장애가 큰 치환체의 도입

이 입체선택성을 증가시킨다는 사실을 알 수 있었다.

지금까지의 결과를 바탕으로 β-Lactam의 N의 α-위치의 치환체들이

고리확장에 미치는 영향을 연구한 결과 이중결합이나 방향족 화합물이

도입될 경우 쉽게 음이온을 형성하여 고리확장이 되었지만, 음이온을

안정화 시킬 수 없는 단일고리화합물, 알킬치환체들이 도입되면 고리확

장이 되지 않았다.

- 21 -

제 IV 부. 실 험

녹는점은 모세관에 시료를 넣어 MEL-TEMP capillary melting point

장치를 이용하여 측정하였다.

Nuclear Magnetic Resonance (1H and 13C NMR) spetra는 JEOL

사의 JNM-LA300 spectrometer를 사용하였다. 화학적 이동 값은

tetramethylsilane을 기준으로 하여 δ (parts per million)로 나타내었다.

Coupling constants (J values)는 Hz (hertz)로 나타내었고, spin

multiplicities는 다음의 기호로 정하였다: s (singlet), d (doublet), t

(triplet), q (quartet), m (multiplet). 용매는 CDCl3를 사용하였다.

Infrared spectra 는 Nicolet Impact 410DSP FT-IR spectrometer

를 이용하여 측정하였다. Band 위치는 ㎝-1 (wave number)로 표시하

였고, 상대적 감도는 다음의 기호로 정하였다: br (broad), s (strong),

m (moderate), w (weak).

Mass spectral data는 JEOL사의 JMS-DX303 spectrometer를 이용

하였다.

Thin Layer Chromatography (TLC)는 Merck사의 sillica gel plates

60F254를 이용하였고, 확인은 UV와 PMA (phosphomolybdic acid)용

액을 사용하였으며, column chromatography용 silica gel은 Merck사의

D-6100 silica gel 60 (70-230 mesh ASTM)을 사용하였다.

용매 THF (tetrahydrofuran)는 sodium/benzophenon으로 증류하여

사용하였다.

유리반응기구는 oven (120oC)에서 12시간 동안 건조시킨 다음, 아

르곤하에서 건조제가 담긴 데시케이트에서 냉각 건조시켜 사용하였다.

합성된 화합물의 명명법은 ACD/Name IUPAC프로그램을 사용하였다.

락탐화합물의 컴퓨터를 통한 에너지 계산 값은 gaussian 98프로그램

을 사용하여 PM3, HF/4-31G, 그리고 BLYP/6-31G(d) level에서 계산

하였다.

- 22 -

1-benzyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (19). 아르곤 하에서, 용매

toluene (20ml)에 phenylacetyl chloride (40) (0.95g, 6.15mmol)와

phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene]methanamine (36) (1.2g, 6.15mmol)

을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에 triethyamine (0.18g, 8mmol)

을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용매인 toluene은 high vaccum

rotary evaporator에서 제거하였다. 잔여물에 EtOAc (80ml)을 넣고 증

류수 (100ml x 3)로 씻어준후, EtOAc을 모아 남아있는 수분을 anhyd.

MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후 rotary evaporator에서 EtOAc

를 제거하였다. crude한 화합물을 Column chromatography (n-Hexane

/EtOAc, 5:1)로 분리하여 노란색 고체 1-benzyl-3,4-diphenyl -2-

azetanone (19)을 0.97g(51%) 얻었다: Rf 0.38 (n-Hexane/EtOAc,

5:1); mp: 78oC; IR (KBr): 3024(m), 2962(w), 2900(w), 2850(w),

1750(s), 1620(m); 1H-NMR (CDCl3): 3.85(d, 1H, J=14.7), 4.2(s,

1H), 4.27(s, 1H), 4.99(d, 1H, J=14.7) 6.75-7.75(m, 15H).

3,4,5-triphenyl-2-pyrrolidinone (22). 1-benzyl-3,4-diphenyl

-2-azetanone (19) (1g, 3.2mmol)이 THF (30ml)에 녹아있는 용액에

2M LDA 용액 (3.2ml, 6.4mmol)을 천천히 넣었다. 실온에서 2시간 교

반시킨후에 rotary evaporator에서 THF를 제거하였다. 잔여물에 EtOAc

(100ml)을 넣고 증류수 (80ml x 2)와 포화된 aq. NH4Cl (30ml)로 씻어

준 후, EtOAc층을 모아 남아있는 수분을 anhyd. MgSO4을 이용하여

제거하고, 여과한 후 rotary evaporator에서 EtOAc를 제거하였다.

crude한 화합물을 Column chromatography (n-Hexane/EtOAc, 5:1)로

분리하여 흰색고체 결정 3,4,5-triphenyl-2-pyrrolidinone (22a)을

0.5g(50%)을 얻었다: Rf 0.12 (n-Hexane/EtOAc, 5:1); IR (KBr):

3170(m), 3080(m), 3027(w), 2915(m), 2380(m), 1702(s), 1432(w);

- 23 -

1H-NMR (CDCl3): 3.37(dd, 1H, J=9), 4.04(d, 1H, J=9), 4.75(d, 1H),

6.16-7.38(m, 15H).

4,5-Diphenyl-2-pyrrolidinone (33). 1-benzyl-4-phenyl-2-

azetidinone (32) (12mg, 0.05mmol)이 THF (3ml)에 녹아있는 용액에

LDA (0.05ml, 0.076mmol)를 천천히 넣었다. 실온에서 1시간 동안 교

반시킨후에 포화된 aq. NH4Cl (3ml)로 quenching 하고, rotary

evaporator에서 THF를 제거하였다. 반응물질을 EtOAc (10ml x 3)로

추출하고, 유기층을 모아 남아있는 수분을 anhyd. Na2SO4을 이용하여

제거하고, 여과한 후 rotary evaporator에서 용매를 제거하였다.

Column chromatography (80%, EtOAc/n-Hexane)로 분리하여 흰색

고체의 부분입체이성질체 혼합물, major인 anti 4,5-diphenyl-2-

pyrrolidinone (33a)과 minor인 syn 4,5-diphenyl-2-pyrrolidine (33b)

을 10mg(83%)얻었다. Major, anti 4,5-diphenyl-2-pyrrolidinone (33a)

: Rf 0.36 (80%, EtOAc/n-Hexane); mp 198-200oC; IR (CCl4):

3431(m), 1703(s), 1443(m), 1398(m), 1353(m), 905(s); 1H-NMR

(CDCl3): 2.69(dd, 1H, J=17.1, 9.7), 2.87(dd, 1H, J=17.1, 8.8),

3.37(ddd, 1H, J=9.7, 8.8, 7.4), 4.67(d, 1H, 7.4), 6.03(brs, 1H),

7.03-7.34(m, 10H); 13C-NMR (CDCl3): 14.2, 38.4, 51.3, 125.9,

127.4, 128.2, 128.9, 176.5: Minor, syn 4,5-diphenyl-2-pyrrolidine

(33b): Rf 0.35 (80%, EtOAc/n-Hexane); IR (CCl4): 3431(m),

1703(s), 1443(m), 1398(m), 1353(m), 905(s); 1H-NMR (CDCl3):

2.68(dd, 1H, J=17.1, 9.7), 2.86(dd, 1H, J=17.1, 8.8), 4.03(ddd,

1H, J=9.7, 8.8, 7.5), 5.01(d, 1H, 7.5), 5.96(brs, 1H), 7.03-7.36(m,

10H); 13C-NMR (CDCl3): 21.0, 60.4, 66.0, 125.9, 127.4, 128.3,

128.9, 166.3.

- 24 -

1-Benzyl-3,3,4-triphenyl-2-azetidinone (38). 아르곤 하에서,

용매 toluene (20ml)에 diphenylacetyl chloride (37) (3.5g, 15.2mmol)

와 phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene] methanamine (36) (2.96g,

15.2mmol)을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에 triethyamine

(1.84g, 18.2mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 침전물은 여과하

여 제거시키고, 여과액은 high vaccum rotary evaporator에서 제거하

였다. 잔여물에 CH2Cl2 (150ml)을 넣고 증류수 (100ml x 3)로 씻어준

후, CH2Cl2을 모아 남아있는 수분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하

고, 여과한 후 rotary evaporator에서 CH2Cl2를 제거하였다. crude한

화합물을 Column chromatography (n-Hexane/Ether, 5:1)로 분리하여

노란색 고체 1-Benzyl-3,3,4-triphenyl-2-azetidinone (38)을 4.13g(70%)

얻었다: Rf 0.62 (n-Hexane/Ether, 3:1); IR (KBr): 3062(m), 3035(m),

2945(m), 2914(m), 2914(m), 1951(w), 1874(w), 1756(s), 1640(m),

1392(m), 960(m), 712(s); 1H-NMR (CDCl3): 3.88(d, 1H, J=14.7),

5.01(d, 1H, J=14.7), 5.15(s, 1H), 6.95-7.47(m, 20H).

3,3,4,5-Tetraphenyl-2-pyrrolidinone (39). 1-Benzyl-3,3,4-

triphenyl-2-azetidinone (38) (0.3g, 0.77mmol)이 THF (20ml)에 녹아

있는 용액에 2M LDA 용액 (0.8ml, 1.54mmol)을 천천히 넣었다. 실온

에서 2시간 교반시킨후에 rotary evaporator에서 THF를 제거하였다. 잔

여물에 CH2Cl2 (70ml)을 넣고 증류수 (50ml x 2)와 포화된 aq. NH4Cl

(30ml)로 씻어준후, CH2Cl2층을 모아 남아있는 수분을 anhyd. MgSO4

을 이용하여 제거하고, 여과한 후 rotary evaporator에서 CH2Cl2를 제

거하였다. crude한 화합물을 Column chromatography (n-Hexane/

Ether, 3:1)로 분리하고, 재결정화 (CH2Cl2/n-Hexane, 1:4)하여 흰색고

체결정 3,3,4,5-Tetraphenyl-2-pyrrolidinone (39a)을 0.22g(74%) 얻

었다: Rf 0.14 (n-Hexane/EtOAc, 3:1); mp 247-247.5oC; IR (KBr):

- 25 -

3242(m), 3066(w), 1930(w), 1890(w), 1691(s), 1442(m), 639(s);

1H-NMR (CDCl3): 4.85(s, 1H), 5.62(s, 1H), 6.69-7.15(m, 20H),7.48

(brs, 1H); 13C-NMR (CDCl3): 55.7, 63.5, 64.6, 77.2, 126.5, 122.6,

126.8, 127.2, 127.3, 127.4, 127.6, 127.8, 129.4, 129.9, 130.3,

134.7, 138.1, 142.4, 142.5, 177.8; mass spectrum, m/z(relative

intensity, %): 389 (M+, 35), 256 (100), 239 (8), 178 (32), 165

(16), 106 (40), 77 (11), 51 (5).

1-benzyl-3,3-dimethyl-4-phenyl-2-azetanone (42). 아르곤

하에서, 용매 toluene (20ml)에 isobutyryl chloride (41) (0.33g,

3.07mmol)와 phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene] methanamine (36)

(0.6g, 3.07mmol)을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에

triethyamine (0.4g, 4mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용매

toluene을 high vaccum rotary evaporator에서 제거하였다. 잔여물에

EtOAc (100ml)을 넣고 증류수 (80ml x 3)로 씻어준후, EtOAc을 모아

남아있는 수분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후

rotary evaporator에서 EtOAc를 제거하였다. 화합물을 Column

chromatography (n-Hexane/EtOAc, 10:1)로 분리하여 1-benzyl-3,3-

dimethyl-4-phenyl-2-azetanone (42)을 0.614(76%) 얻었다: Rf 0.12

(n-Hexane/EtoAc, 10:1); IR (neat): 3045(w), 3018(w), 2980(m),

2914(m), 1750(s), 1440(m), 1397(m); 1H-NMR (CDCl3): 0.65(s,

3H), 1.32(s, 3H), 3.82(d, 1H, J=15), 4.21(s, 1H), 4.94(d, 1H, J=15)

7.09-7.36(m, 10H); 13C-NMR: 174.5, 136.2, 135.9, 128.7, 128.5,

128.3, 127.9, 127.6, 126.9, 65.9, 56.2, 44.2, 22.3, 17.7.

3 , 3 - d i m e t h y l - 4 , 5 - d i p h e n y l - 2 - p y r r o l i d i n e ( 4 3 ) .

- 26 -

1-benzyl-3,3-dimenyl-4-phenyl-2-azetanone(42) (0.55g, 2.08mmol)

이 THF (20ml)에 녹아있는 용액에 2M LDA 용액 (2.08ml, 4.16mmol)

을 천천히 넣었다. 실온에서 2시간 교반시킨후에 rotary evaporator에서

THF를 제거하였다. 잔여물에 EtOAc (100ml)을 넣고 증류수 (80ml x

2)와 포화된 aq. NH4Cl (30ml)로 씻어준후, EtOAc을 모아 남아있는 수

분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후 rotary

evaporator에서 EtOAc를 제거하였다. crude한 화합물을 Column

chromatography (n-Hexane/ EtOAc,5:1)로 분리하여 3,3-dimethyl

-4,5-diphenyl-2-pyrrolidine (43a)을 0.107g(21%)을 얻었다; Rf 0.09

(n-Hexane/EtOAc, 10:1); IR (KBr): 3198(m), 3096(m), 2965(w),

2900(w), 2380(w), 1707(s), 1600(w), 1500(m), 1460(m); 1H-NMR

(CDCl3): 0.87(s, 3H), 1.2(s, 3H), 3.15(d, 1H, J=9.9), 5.02(d, 1H,

J=9.9); 13C-NMR: 181.3, 140.3, 135.3, 129.2, 128.6, 128.2, 127.9,

127.3, 126.1, 63.2, 58.8, 45.3, 23.5, 20.6.

1-benzyl-3-methyl-4-phenyl-2-azetanone (45). 아르곤 하에

서, 용매 toluene (20ml)에 propionyl chloride (44) (0.3g, 3.2mmol)

와 phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene] methanamine (36) (0.625g,


(0.42g, 4.16mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용매 toluene을

high vaccum rotary evaporator에서 제거하였다. 잔여물에 EtOAc

(100ml)을 넣고 증류수 (80ml x 3)로 씻어준후, CH2Cl2을 모아 남아있

는 수분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후 rotary

evaporator에서 EtOAc를 제거하였다. 화합물을 Column chromatography

(n-Hexane/EtOAc, 5:1)로 분리하여 1-benzyl-3-methyl-4-phenyl-2-

azetanone (45)을 0.4(50%) 얻었다: Rf 0.13 (n-Hexane/EtoAc,10:1);

IR (neat): 3050(w), 3011(w), 2965(w), 2900(w), 2310(w), 1750(s),

- 27 -

1591(w), 1493(m): 1H-NMR (CDCl3): 1.28(d, 3H), 3.02-3.10(m,

1H), 3.7(d, 1H, J=14.7), 3.95(d, 1H, J=1.97), 4.86(d, 1H, J=14.7)

7.12-7.37(m, 10H).

1-methyl-4,5-phenyl-2-pyrrolidinone (46). 1-benzyl-3-methyl

-4-phenyl-2-azetanone (45) (0.234g, 0.93mmol)이 THF (10ml)에

녹아있는 용액에 2M LDA 용액 (0.94ml, 1.87mmol)을 천천히 넣었다.

실온에서 2시간 교반시킨후에 rotary evaporator에서 THF를 제거하였

다. 잔여물에 EtOAc (80ml)을 넣고 증류수 (80ml x 2)와 포화된 aq.

NH4Cl (30ml)로 씻어준후, EtOAc층을 모아 남아있는 수분을 anhyd.


를 제거하였다. 화합물을 Column chromatography (n-Hexane/EtOAc,

1:1)로 분리하여 3-methyl-4,5-diphenyl-2-pyrrolidine (46a)을 0.19g

(21%)을 얻었다: Rf 0.24 (n-Hexane/EtOAc, 1:1); IR (KBr): 3045(w),

2915(w), 2800(m), 1702(s), 1586(w), 1486(w), 1430(m); 1H-NMR

(CDCl3): 1.2(d, 3H), 2.7-2.92(q, 1H), 2.8(dd, 1H, J=8.7), 4.6(d,

1H, J=8.7), 5.9(s, 1H), 7.08-7.33(m, 10H).

2-benzyl-3-phenyl-2-azaspiro[3,5]nonan-1-one (49). 아르

곤 하에서, 용매 toluene (20ml)에 cyclohexanecarbonyl chloride(48)

(0.66ml,4.92mmol)와phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene]methanamine

(36) (0.649g, 3.28mmol)을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에

triethyamine (0.59ml, 4.26mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용

매 toluene을 high vaccum rotary evaporator에서 제거하였다. 잔여물

에 EtOAc (100ml)을 넣고 증류수 (80ml x 3)로 씻어준후, EtOAc을 모

아 남아있는 수분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후

- 28 -


chromatography (n-Hexane/EtOAc, 20:1) 로 분리하여 2-benzyl

-3-phenyl-2-azaspiro[3,5]nonan-1-one (49)을 0.49g(49%) 얻었다;

Rf 0.083 (n-Hexane/EtoAc, 20:1); IR (neat): 3050(w), 3025(w),

2923(s), 2853(m), 2320(w), 1740(s), 1591(w), 1493(m), 1445(m):

1H-NMR (CDCl3): 1.02-2.14(m, 10H), 3.09(d, 1H, J=8.43), 4.99(d,

1H, J=8.43) 6.15(s, 1H), 7.02-7.58(m, 10H).

3,4-diphenyl-2-azaspiro[4,5]decan-1-one (50). 아르곤 하에

서, 2-benzyl-3-phenyl-2-azaspiro[3,5]nonan-1-one (49) (0.49g,

1.69mmol)이 THF (15ml)에 녹아있는 용액에 2M LDA 용액 (1.6ml,

3.20mmol)을 천천히 넣었다. 실온에서 2시간 교반시킨후에 rotary

evaporator에서 THF를 제거하였다. 잔여물에 EtOAc(100ml)을 넣고 증

류수 (80ml x 3)와 포화된 aq. NH4Cl (30ml)로 씻어준후, EtOAc층을

모아 남아있는 수분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후


chromatography (n-Hexane/EtOAc,1:1)로 분리하여 3,4-di-phenyl-

2-azaspiro[4,5]decan-1-one (50a)을 0.32g(65%)을 얻었다; Rf

0.28 (n-Hexane/EtOAc, 5:1); IR (KBr): 3160(m), 3063(m), 2896(m),

2300(w), 1696(s), 1490(w), 1445(m); 1H-NMR (CDCl3): 1.02-2.04

(m, 10H), 3.8(d, 1H, J=15), 4.15(s, 1H), 4.9(d, 1H, J=15),

7.1-7.55(m, 10H).

cis-3-phenoxy-4-phenyl-1-benzyl-2-azetidinone (53). 0oC,

아르곤 하에서, phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene]methanamine (36)

(1.5g, 7.68mmol)이 CH2Cl2(30ml)에 녹아있는 용액에 triethyamine

- 29 -

(1.71g, 16.89mmol)을 넣은후, EtOAc(20ml)에 phenoxy-acethylchloride

(51) (2.62g, 15.36mmol)를 희석하여 천천히 넣었다. 반응물을 0oC에

서 실온까지 온도를 올리면서 6시간 교반시킨후에 증류수(200ml)에 넣

어 CH2Cl2(70ml x 3)으로 추출하였다. CH2Cl2층을 모아남아있는 수

분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후 rotary

evaporator에서 CH2Cl2를 제거하였다. crude한 화합물을 Column

chromatography (CH2Cl2, 100%)로 분리하고, 재결정화(CH2Cl2/ n-Hexane,

1;6) 하여 흰색 결정고체 cis-3-phenoxy-4-phenyl-1-benzyl-2

-azetidinone (53)을 1.52g(60%) 얻었다; Rf 0.083 (n-Hexane/EtoAc,

3:1); mp 126-127oC; IR (KBr): 3041(w), 2945(w), 1756(s),

1589(m), 1241(s), 745(s, 704(s); 1H-NMR (CDCl3): 3.84(d, 1H,

J=14.8), 4.74(d, 1H, J=4.4), 4.92(d, 1H, J=14.8), 5.38(d, 1H,

J=4.4), 6.68-7.34(m, 15H).

1-benzyl-3,3-dichloro-4-phenyl-2-azetanone (56). 아르곤

하에서, 용매 toluene (20ml)에 dichloroacetyl chloride (55) (0.46ml,

4.75mmol)와 phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene] methanamine(36)

(0.772g, 3.95mmol)을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에

triethyamine (0.63ml, 6.18mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용

매 toluene을 high vaccum rotary evaporator에서 제거하였다. 잔여물

에 EtOAc (100ml)을 넣고 증류수 (80ml x 3)로 씻어준후, EtOAc을 모

아 남아있는 수분을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후


chromatography (n-Hexane/EtOAc, 10:1)로 분리하여 1-benzyl-3,3

-dichloro-4-phenyl-2-azetanone (56)을 0.83g(69%) 얻었다; Rf 0.2

(n-Hexane/EtoAc, 10:1); IR (neat): 3040(w), 3000(w), 2918(m),

2822(w), 1788(s), 1734(m), 1500(w), 1420(w): 1H-NMR (CDCl3):

- 30 -

3.85(d, 1H, J=15), 4.77(s, 1H), 4.92(d, 1H, J=15), 7-7.4(m,

10H); 13C-NMR (CDCl3): 161.8, 133.6, 131.7, 129.8, 129.2,

128.9, 128.8, 128.3, 128.2, 84.7, 73.1, 44.9

1-benzyl-3-chloro-4-phenyl-2-azetanone (59). 아르곤 하에

서, 용매 toluene (20ml)에 chloroacetyl chloride(58) (0.26ml,3.23mmol)

와 phenyl-N-[(E)-phenylmethylidene] methanamine(36) (0.63g,


(0.6ml, 4.2mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용매 toluene을


(100ml)을 넣고 증류수 (80ml x 3)로 씻어준후, EtOAc을 모아 남아있



(n-Hexane/EtOAc, 10:1)로 분리하여 1-benzyl-3-chloro-4-phenyl-2-

azetanone (59)을 0.38g(60%) 얻었다; Rf 0.32 (n-Hexane/EtoAc,

5:1); IR (neat): 3050(w), 3008(w), 2900(w), 1980(w), 1776(s),

1690(w), 1598(w), 1540(w); 1H-NMR (CDCl3): 3.81(d, 1H, J=15),

4.3(d, 1H, J=1.5), 4.52(d, 1H, J=1.5), 4.85(d, 1H, J=15), 7.1-7.4

(m, 10H).

1-allyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (61). 아르곤 하에서, 용매

toluene (20ml)에 phenylacetyl chloride (40) (0.9ml, 6.89mmol)와

N-[(E)-phenylmethylidene]-2-propen-1-amine (1.0g, 6.89mmol)을

넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에 triethyamine (1.24ml,

8.96mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용매 toluene을 high

vaccum rotary evaporator에서 제거하였다. 잔여물에 EtOAc (100ml)

- 31 -

을 넣고 증류수 (80ml x 3)로 씻어준후, EtOAc을 모아 남아있는 수분

을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후 rotary evaporator

에서 EtOAc를 제거하였다. 화합물을 Column chromatography

(n-Hexane/EtOAc,5:1)로 분리하여 1-allyl-3,4-diphenyl-2-azetanone

(61)을 0.91g(51%) 얻었다; Rf 0.16 (n-Hexane/EtoAc, 5:1); IR

(neat): 3070(m), 3031(m), 2975(w), 2918(m), 2380(w), 1965(w),

1756(s), 1664(w), 1592(m): 1H-NMR (CDCl3): 3.37-3.4(dd, 1H,

J=7.2, 6.9), 4.17(d, 1H), 4.25-4.32(dd, 2H, J=5.1), 4.5(d, 1H), 5-

5.13(dd, 1H), 5.7-5.85(m, 1H), 7.05-7.5(m, 10H);13C-NMR (CDCl3)

: 168.4, 137.5, 135.2, 131.6, 129.1, 129, 128.7, 127.7, 127.4,

126.5, 118.9, 65.1, 63.4, 43.1.

3,4-diphenyl-5-vinyl-2-pyrrolidinone(62). 아르곤 하에서, 1-allyl-

3,4-diphenyl-2-azetanone (61) (0.89g, 3.38mmol)이 THF (20ml)에

녹아있는 용액에 2M LDA 용액 (3.4ml, 6.760mmol)을 천천히 넣었다.

실온에서 2시간 교반시킨후에 rotary evaporator에서 THF를 제거하였

다. 잔여물에 EtOAc (100ml)을 넣고 증류수 (80ml x 3)와 포화된 aq.

NH4Cl (30ml)로 씻어준후, EtOAc층을 모아 남아있는 수분을 anhyd.


를 제거하였다. 화합물을 Column chromatography (n-Hexane/EtOAc,1:1)

로 분리하여 3,4-diphenyl-5-vinyl-2-pyrrolidinone (62) 0.37g(42%)얻

었다; Rf 0.22 (n-Hexane/EtOAc, 1:1); IR (KBr): 3187(m), 3074(m),

3020(w), 2890(w), 2575(w), 2600(w), 1696(s), 1600(w); 1H-NMR

(CDCl3): 3.23(t, 1H), 3.91(d, 1H, 11.45), 4.2(t, 1H), 5.06-5.14(t, 1H),

5.15(d, 1H, J=11.45), 5.71-5.82(m, 1H), 7.12-7.28(m, 10H), 7.6(s,

1H); 13C-NMR (CDCl3): 176.8, 138.3, 137.6, 136.5, 128.7, 128.6,

128.4, 128, 127.4, 127.2, 117.5, 62.2, 58.2, 56.3.

- 32 -

1-(cyclohexylmethyl)-3,4-diphenyl-2-azetanone (63). 아르곤

하에서, 용매toluene (20ml)에 phenylacetyl chloride (40) (0.55ml,

4.14mmol)와 cyclohexyl-N-[(E)-phenylmethylidene] methanamine

(0.75g, 3.45mmol)을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에 triethylamine






(n-Hexane/EtOAc, 10:1)로 분리하여 1-(cyclohexylmethyl)-3,4-diphenyl

-2-azetanone (63)을 얻었다; Rf 0.33(n-Hexane/EtoAc, 5:1); IR (neat):

3045(w), 3011(w), 2923(m), 2850(w), 2375(w), 1750(s), 1660(w),

1600(w); 1H-NMR (CDCl3): 0.8-2.388(m, 11H), 3.84-4.03(dd, 1H,

J=14.7), 4.15(d, 1H, J=7.2), 6.4-8.1(m, 10H).

1-cyclohexyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (65). 아르곤 하에서,

용매 toluene (20ml)에 phenylacetyl chloride (40) (0.71ml, 2.81mmol)

와 -N-[(E)-phenylmethylidene]cyclohexanamine (0.527g, 2.81mmol)

을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에 triethylamine (0.51ml,

3.66mmol)을 넣고 하루동안 reflux 시킨 후, 용매 toluene을 high

vaccum rotary evaporator에서 제거하였다. 잔여물에 EtOAc (100ml)

을 넣고 증류수 (80ml x 3)로 씻어준후, EtOAc을 모아 남아있는 수분

을 anhyd. MgSO4을 이용하여 제거하고, 여과한 후 rotary evaporator

에서 EtOAc를 제거하였다. 화합물을 Column chromatography(n-Hexane/

EtOAc, 10:1)로 분리하여 1-cyclohexyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (65)

을 얻었다; Rf 0.35(n-Hexane/EtoAc, 5:1); IR(neat): 3035(w), 3015(w),

- 33 -

2934(s), 2830(m), 2325(w), 1750(s), 1625(w), 1600(w); 1H-NMR

(CDCl3): 0.99-2.037(m, 10H), 3.4-3.5(q, 1H), 4(d, 1H, J=1.8), 4.5(d,

1H, J=2.1), 7.2-7.36(m, 10H).

3,3-dimethyl-1-phenethyl-4-phenyl-2-azetanone (67). 아르

곤 하에서, 용매 toluene (25ml)에 isobutyryl chloride (41) (0.65ml,

6.21mmol)와 2-phenyl -N-[(E)-phenylmethylidene]-1-ethanamine

(1.3g, 6.21mmol)을 넣고 reflux 시켰다. 끓고 있는 용액에 triethylamine





evaporator에서 EtOAc를 제거하였다. 화합물을Column chromatography

(n-Hexane/EtOAc, 10:1)로 분리하여 3,3-dimethyl-1-phenethyl-4-

phenyl-2-azetanone (67)을 얻었다; Rf 0.35 (n-Hexane/EtoAc, 5:1);

IR(neat): 3070(w), 3031(w), 2966(s), 2920(m), 2880(w), 1950(w),

1750(s), 1640(w), 1600(w); 1H-NMR (CDCl3): 0.71(s, 3H), 1.21(s,3H),

2.84-2.99(m, 2H), 3.09-3.19(q, 1H), 3.87-397(q, 1H), 7.08-7.38

(m, 10H); 13C-NMR (CDCl3): 174.2, 138.2, 136.2, 128.6, 128.5,

127.9, 126.7, 126.5, 67.5, 55.6, 41.1, 33.8, 22.4, 17.5.

- 34 -

제 VI 부. 참 고 문 헌

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- 36 -

제 VI 부 부 록 : 1H, 13C-NMR 및 MS Spectrum

- 37 -

Fig. 2 IR spectrum of 1-benzyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (19)

Fig. 3 1H-NMR spectrum of 1-benzyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (19)

- 38 -

Fig. 4 IR spectrum of 3,4,5-triphenyl-2-pyrrolidinone (22)

Fig. 5 1H-NMR spectrum of 3,4,5-triphenyl-2-pyrrolidinone (22)

- 39 -

Fig. 6 IR spectrum of 1-benzyl-3,3,4-triphenyl-2-azetidinone (38)

Fig. 7 1H-NMR spectrum of 1-benzyl-3,3,4-triphenyl-2-azetidinone (38)

- 40 -

Fig. 8 IR spectrum of 3,3,4,5-tetraphenyl-2-pyrrolidinone (39)

Fig. 9 1H-NMR spectrum of 3,3,4,5-Tetraphenyl-2-pyrrolidinone (39)

- 41 -

Fig. 10 13C-NMR spectrum of 3,3,4,5-Tetraphenyl-2-pyrrolidinone (39)

Fig. 11 Mass spectrum of 3,3,4,5-Tetraphenyl-2-pyrrolidinone (39)

- 42 -

Fig. 12 IR spectrum of 1-benzyl-3,3-dimethyl

-4-phenyl-2-azetanone (42)

Fig. 13 1H-NMR spectrum of 1-benzyl-3,3-dimethyl


- 43 -

Fig. 14 13C-NMR spectrum of 1-benzyl-3,3-dimethyl


Fig. 15 IR spectrum of 3,3-dimethyl-4,5-diphenyl-2-pyrrolidine (43)

- 44 -

Fig. 16 1H-NMR spectrum of 3,3-dimethyl-4,5-diphenyl-2-pyrrolidine (43)

Fig.17 13C-NMR spectrum of 3,3-dimethyl-4,5-diphenyl-2-pyrrolidine (43)

- 45 -

Fig. 18 IR Spectrum of 1-benzyl-3-methyl-4-phenyl-2-azetanone (45)

Fig. 19 1H-NMR Spectrum of 1-benzyl-3-methyl-4-phenyl-2-azetanone (45)

- 46 -

Fig. 20 IR-Spectrum of 1-methyl-4,5-phenyl-2-pyrrolidinone (46)

Fig. 21 1H-NMR Spectrum of 1-methyl-4,5-phenyl-2-pyrrolidinone (46)

- 47 -

Fig. 22 IR spectrum of 2-benzyl-3-phenyl-2-azaspiro[3,5]nonan-1-one (49)

Fig. 23 1H-NMR spectrumof 2-benzyl-3-phenyl

-2-azaspiro[3,5]nonan-1-one (49)

- 48 -

Fig. 24 IR spectrum of 3,4-diphenyl-2-azaspiro[4,5]decan-1-one (50)

Fig. 25 1H-NMR spectrum of 3,4-diphenyl

-2-azaspiro[4,5]decan-1-one (50)

- 49 -

Fig. 26 IR spectrum of cis-3-phenoxy-4-phenyl-1-benzyl-2-azetidinone (53)

Fig. 27 1H-NMR spectrum of cis-3-phenoxy-4-phenyl

-1-benzyl-2-azetidinone (53)

- 50 -

Fig. 28 IR spectrum of 1-benzyl-3,3-dichloro-4-phenyl-2-azetanone (56)

Fig. 29 1H-NMR spectrum of 1-benzyl-3,3-dichloro-4-phenyl

-2-azetanone (56)

- 51 -

Fig. 30 13C-NMR spectrum of 1-benzyl-3,3-dichloro-4-phenyl

-2-azetanone (56)

Fig. 31 IR spectrum of 1-benzyl-3-chloro-4-phenyl-2-azetanone (59)

- 52 -

Fig. 32 1H-NMR spectrum of 1-benzyl-3-chloro-4-phenyl-2-azetanone (59)

Fig. 33 IR spectrum of 1-allyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (61)

- 53 -

Fig. 34 1H-NMR spectrum of 1-allyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (61)

Fig. 35 13C-NMR spectrum of 1-allyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (61)

- 54 -

Fig. 36 IR spectrum of 3,4-diphenyl-5-vinyl-2-pyrrolidinone (62)

Fig. 37 1H-NMR spectrum of 3,4-diphenyl-5-vinyl-2-pyrrolidinone (62)

- 55 -

Fig. 38 13C-NMR spectrum of 3,4-diphenyl-5-vinyl-2-pyrrolidinone (62)

Fig. 39 IR spectrum of 1-(cyclohexylmethyl)

-3,4-diphenyl-2-azetanone (63)

- 56 -

Fig. 40 1H-NMR spectrum of 1-(cyclohexylmethyl)

-3,4-diphenyl-2-azetanone (63)

Fig. 41 IR spectrum of 1-cyclohexyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (65)

- 57 -

Fig. 42 1H-NMR spectrum of 1-cyclohexyl-3,4-diphenyl-2-azetanone (65)

Fig. 43 IR spectrum of 3,3-dimethyl-1-phenethyl-4-phenyl-2-azetanone (67)

- 58 -

Fig. 44 1H-NMR spectrum of 3,3-dimethyl-1-phenethyl


Fig. 45 13C-NMR spectrum of 3,3-dimethyl-1-phenethyl


- 59 -

ABSTRACT

The Study of Ring Expansion and Stereoselectivity

in β-Lactam Derivatives

by Ha Jin-Ryul

Department of Chemistry

Graduate School, Changwon National University

Changwon, Korea

Alkaroids with pyrrolidine(1), pyrrolizidine(2), and indolizidine(3)

ring skeletons have long been the targets of many synthetic efforts

due to their diverse and interesting biolosical activities. Many of

the synthetic approaches to these alkaloids involve 2-pyrrolidine

intermediate(4), and it is highly desirable to develop a method for

the efficient conversion of routinely available materials to

2-pyrrolidine in a stereoselective manner. β-Lactam are probably

the most intensively studied molecules due to their potent

antibacterial activities. As a result of such interest, diverse

methods for the ring formation have been developed, including

ketene-imine cycloadditions and ester enolate-imine condensation.

In this study, we will discuss about γ-lactam ring expansion with

stereochemistry form β-lactam, using elimination of N-benzyl

group's Proton by base and make anion. This anion making

unstable 4-membered lactam intermediate, at this time ring

opened by homo cleavage and then re-cyclization to one carbon

inserted γ-lactam ring.

- 60 -

감사의 글

어느덧 3년 가까이 유기실험실 생활을 정리하고, 논문의 마지막을

쓰려니 쑥스럽기도 하고 감회가 새롭습니다.

먼저 부족한 저에게 학문적 가르침과 연구과정에서 희망과 격려를

아끼지 않으신 존경하는 안철진 지도교수님께 머리숙여 감사드립니

다. 그리고 지금은 미국에 계시지만 항상 넉넉한 웃음을 주셨던 신

동수 교수님께도 진심으로 감사의 말씀을 드립니다. 또한, 논문이

완성되기까지 심사는 물론 문장 하나하나에 까지 세심하게 교정하여

주신 이민주, 원태진 교수님께 감사드립니다. 아울러 화학과에 재직

중이신 백건호, 이창순, 유영재, 이용일 교수님께도 감사의 말씀을

드립니다. 실험을 열심히 할 수 있도록 도와준 유기합성 연구실의

조수동 박사님, 대학원 동기인 주희, 중호, 언제나 마음이 넓은 얼

마전 결혼한 은주, 멋진 경민선배, 똑똑한 기환, 얘교 덩어리 상용,

착한 수원, 경현, 정경, 선주, 기훈에게 감사드립니다. 그리고 분석

실험실의 멋쟁이 상윤이, 예쁜 영수, 잘 생긴 상득을 비롯한 모든

분들에게 감사드립니다.

나의 다정한 꼬치친구인 건목, 병수, 정아, 진희, 유순.. 형을 믿

고 아직도 잘 따라주는 멋진 동생들인 성춘, 원범, 성희... 스무살

의 청춘에 정을 나눈 대규, 형섭...나를 아는 모든 친구분들에게 감

사를 드립니다.

서울에 사는 큰 이모, 작은 이모, 멋쟁이 용암이 삼촌, 요즘 몸이

편찮으신 할머니 빨리 나으시고, 외가친척 모두에게 깊은 감사를 전

하고 싶습니다.

현재 저는 한국화학연구원에서 연구원 생활을 시작 하였습니다. 이

곳에 왔을 때 따스하게 대해주신 유응걸, 김형래, 전동주 박사님,

송종환 선생님을 비롯한 생물유기연구팀의 관용, 승우, 형철, 숙영,

민정, 수연, 영미님께도 감사를 드립니다.

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형이 하는 일이라면 전적으로 믿어주는 사랑하는 나의 동생 진욱과

오늘이 있기까지 인내로써 나의 곁에 있는 나의 영원한 동반자가 될

은숙님께 사랑을 담아 논문을 드립니다.

마지막으로 지금껏 길러주시고 베풀어 주신 은혜 무엇으로 대신할

수 없지만 소중한 한편의 논문을 존경과 사랑을 담아 저의 부모님께

바칩니다.

이제 저는 또다른 삶을 위해 뛰기 시작했습니다. 저를 아는 모든 분

들게 실망시키지 않게 열심히 살겠습니다.

감사합니다.

2001년 12월......

하 진 렬

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락탐화합물의 고리확장과 입체선택성에 관한 연구lib4.changwon.ac.kr/cwu_img/cwu61558.pdf · 12시간 반응시키면 ð-Lactam 14의 ð-위치의 탄소 질소