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Efecto de las Estatinas
en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. Estudio de Cohorte retrospectiva
Maestría de Investigación Clínica. Cohorte 2013-2014. Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires. Maestrando Peroni Héctor José [email protected]
Director Giunta Diego Hernán [email protected]
Tutora María Florencia Grande Ratti [email protected]
Colaboradores Maria Lourdes Posadas Martínez Fernán Bernaldo González de Quirós
Agradecimientos
A mi familia: por sus consejos, sus valores y la motivación constante, por enseñarme cuestiones tan preciadas como el trabajo, la responsabilidad, la dedicación y el esfuerzo.
A mi Esposa e hijas: por su apoyo constante y por su amor incondicional.
A mis maestros/mentores: por haberme brindado la oportunidad de descubrir este camino que me apasiona y haberme alentado a realizarlo.
Al Área de Investigación en Medicina Interna, en especial a Diego Giunta, por el conocimiento, el compañerismo, la presencia y el apoyo de siempre.
A Florencia Grande Ratti: por estar siempre a disposición para ayudar sin importar día u horario.
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 2
Índice Resumen 5
Introducción 6
Objetivos 7
Materiales y métodos 8
Diseño 8
Ámbito 8
Población / Criterios de inclusión y exclusión 8
Seguimiento 9
Definición de variables 9
Cálculo de tamaño muestral 10
Análisis Estadístico 11
Consideraciones Éticas 12
Conflictos de interés 12
Financiación 13
Resultados 13
Inclusión y análisis descriptivo 13
Frecuencia de SPT, RETV y fallecimiento 14
Asociación entre consumo de estatinas y SPT 14
Asociación entre consumo de estatinas y RETV 14
Asociación entre consumo de estatinas y fallecimiento 15
Discusión 16
Conclusión 22
Figuras y tablas 23
Referencias bibliográficas 36
Anexos 41
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 3
Anexo I. Abreviaturas y aclaraciones, en orden alfabético. 41
Anexo II. Aprobación por el Comité de Ética. 43
Anexo III. Descripción del Registro Institucional de Enfermedad Tromboembólica Venosa del Hospital Italiano de Buenos Aires. 44
Anexo IV. Evaluación de sesgo de selección 45
Anexo V. Propensity Score para consumo estatinas 46
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Resumen
Introducción. Una de las complicaciones crónicas más relevantes luego de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) es el Síndrome Postrombótico (SPT). Está reportado con una incidencia acumulada a los 2 años del 50%, siendo el resultado de la hipertensión venosa que sigue al desarrollo de la incompetencia valvular, al reflujo y a la obstrucción venosa. Dado que en estas fases actúan diferentes componentes inflamatorios como determinantes y las estatinas presentan un potente efecto pleiotrópico, nos propusimos evaluar la asociación entre el consumo de estatinas y el desarrollo de SPT.
Material y métodos. Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo conformado por pacientes con primer episodio de TVP entre el 06/2006 al 12/2017, incluidos en el Registro Institucional de Enfermedad TromboEmbólica (RIET) del Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA). Se consideró exposición al consumo de estatinas (CE) entre los 30 días previos y hasta 180 días posterior al diagnóstico de TVP. Se definió SPT según constaba este dato en la base de seguimiento del RIET. Se evaluó el desarrollo de SPT con un modelo de riesgos proporcionales de Cox, se reportaron los HR crudos y ajustados. Se consideró la confusión por indicación del consumo de estatinas y se utilizó un propensity score para el ajuste del riesgo estimado. Se reportan los HR con sus intervalos de confianza 95%, se consideró estadísticamente significativa las p < 0,05.
Resultados. De un total de 1393 pacientes, se incluyeron 905 para el análisis, de los cuales 273 fueron consumidor de estatinas (CE) y 632 no consumidor de estatinas (NCE). La prevalencia de SPT al seguimiento fue: 6,59% (18) en el grupo CE y 8,07% (51) en grupo NCE, con p=0,412. El HR crudo del consumo de estatinas fue de 0,78 (IC95% 0,43-1,41; p=0,414) para el desarrollo de síndrome postrombótico. El HR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, HTA, DBT, dislipidemia, IRC, enfermedad coronaria, ACV, ICC y enfermedad oncológica fue de 0,45 (IC95% 0,13-1,5; p=0,196) para el desarrollo de síndrome postrombótico. El HR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica y propensity score fue de 0,52 (IC95% 0,17-1,66; p=0,272) para el desarrollo de síndrome postrombótico.
Conclusión. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre consumo de estatinas y el desarrollo de SPT, aunque hubo escaso número de eventos detectados en ambos grupos.
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Introducción
La Trombosis Venosa Profunda (TVP) es una enfermedad grave que presenta una incidencia anual aproximada de un caso cada 1000 habitantes año [1,2]. Su evolución clínica puede presentar diferentes complicaciones como tromboembolismo pulmonar (TEP), hemorragias, TVP recurrente y/o desarrollo de graves secuelas post trombóticas [3].
Una de las complicaciones crónicas más relevantes es el Síndrome Postrombótico (SPT), el cual se caracteriza clínicamente por dolor crónico, edema y pesadez de la extremidad afectada. En casos severos, pueden desarrollarse úlceras venosas. El SPT se manifiesta entre el 17% y el 35% dentro del primer año, llegando a tener una incidencia acumulada a los 2 años del 50% [4]. Es importante destacar además que el 12% de los pacientes con SPT padecerá manifestaciones severas a los 5 años [3,5].
Para el diagnóstico de SPT disponemos en la actualidad de métodos de valoración clínica, a través de una escala estandarizada de signos y síntomas, conocida actualmente como escala de Villalta [6], la cual es el método clínico de elección para realizar el diagnóstico SPT. Contamos también con métodos complementarios como Eco-Doppler que es la técnica no invasiva de elección para detectar, localizar y evaluar la función venosa valvular y la obstrucción [7]. Además de contar con métodos como la Flebografía, la Angiorresonancia Magnética y otros para evaluar la microcirculación venosa, que son utilizados en menor cuantía.
La calidad de vida de los pacientes con SPT se encuentra significativamente comprometida. Además, estos pacientes tienen peor calidad de vida que algunos con otras enfermedades crónicas como por ejemplo Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) [8].
El SPT es el resultado de la hipertensión venosa que sigue al desarrollo de la incompetencia valvular, al reflujo y a la obstrucción venosa. La incompetencia valvular es la consecuencia del daño sufrido por las válvulas venosas en el momento del episodio trombótico agudo y la fase de recanalización venosa. En estas fases actúan diferentes componentes inflamatorios que son uno de los factores determinantes del desarrollo de SPT. Por un lado las células endoteliales microvasculares que son metabólicamente activas expresan diferentes moléculas de adhesión intracelular de clase 1 (ICAM-1), moléculas de adhesión vascular de clase 1 (VCAM-1) y menor expresión de selectina E que las células endoteliales normales [9]. Los leucocitos circundantes, en su mayoría neutrófilos, linfocitos T, monocitos y macrófagos potencian la respuesta inflamatoria al expresar ciertas moléculas de adhesión y al secretar mediadores inflamatorios como la interleucina (IL) IL-1, IL-6, IL-8, P-selectina, la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), factor de necrosis tumoral (TNF), Beta 1 (TNF-B1) y Alfa (TNF-a). Por otra parte, la liberación y activación de las células leucocitarias actúan sobre las células intersticiales,
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que como respuestas a los mediadores liberados por las células endoteliales vasculares y los leucocitos, estimulan el reclutamiento y la activación de macrófagos, fibroblastos y la expresión de diferentes proteínas del tejido conectivo, con la posterior reparación del tejido dañado [10].
Debido a que el SPT es consecuencia de una gran reacción inflamatoria, nos parece importante destacar que las estatinas, hipolipemiantes pero con un efecto pleiotrópico y antiinflamatorio, podrían ayudar a disminuir la inflamación crónica generada al actuar sobre la regulación, la disminución en la expresión y secreción de diferentes factores proinflamatorios como ICAM-1, VCAM-1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF-B1 y TNF-a [11,12]. De esta manera, al actuar sobre estos diferentes componentes de la inflamación podrían disminuir el desarrollo consiguiente de SPT en los pacientes que hayan tenido una TVP [13].
Dado que no se dispone de un tratamiento estándar para el SPT actualmente, algunos autores recomiendan la deambulación precoz o el ejercicio, pero estos no han demostrado tener grandes resultados [14]. Otros, recomiendan el uso de medios mecánicos para disminuir la inflamación que genera la TVP, como las medias elásticas de compresión graduada [15]. Sin embargo, ninguno de estos métodos resultó beneficioso.
Debido a que el SPT es generado en gran medida por el proceso inflamatorio que se genera en las venas afectadas por la TVP y como las estatinas presentan un potente efecto pleiotrópico que actúa disminuyendo la inflación, nos preguntamos si existe asociación entre el consumo de estatinas y el desarrollo de SPT luego del primer episodio de TVP.
Objetivos ● Objetivo primario: Evaluar la asociación entre consumo de estatina y desarrollo de
SPT.
● Objetivos secundarios: Evaluar la asociación entre consumo de estatinas y recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa (RETV).
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Materiales y métodos
Diseño
Se realizó un estudio de cohorte retrospectiva conformada por pacientes adultos con primer episodio de TVP, incluidos en el Registro Institucional de Enfermedad Tromboembólica (RIET) del Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA) entre Junio 2006 y Diciembre 2017.
Ámbito
El HIBA es un hospital universitario de alta complejidad de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires que funciona como una red integrada de salud. Cuenta con 18 centros de atención ambulatoria, dos hospitales (Hospital Italiano Central y Hospital Agustín Roca de San Justo), con aproximadamente 750 camas entre ambos y más de 2,5 millones de consultas ambulatorias anuales. En su sistema de atención, se atienden diferentes coberturas de salud incluyendo el sistema de medicina prepaga del hospital. La prepaga del HIBA (Plan de Salud del Hospital Italiano - PSHIBA) cuenta con aproximadamente 150.000 afiliados. La atención de los afiliados al PSHIBA se realiza en forma exclusiva y completa dentro de este sistema.
La atención en todos sus ámbitos correspondiente al sistema de salud del HIBA se centraliza en una Historia Clínica Electrónica única (HCE) [16,17]. En este repositorio de datos está contenida toda la información administrativa de los pacientes (como por ejemplo estudios, solicitud de turnos, turnos ambulatorios, internaciones, consumo de fármacos) y toda su información clínica (problemas de salud, diagnósticos clínicos, evoluciones médicas, resultados de laboratorios y estudios, entre otros). Todos los problemas de salud o comorbilidades de los pacientes son codificados automáticamente mediante un servidor de terminología con tesauro local que mapea y codifica la información con el vocabulario controlado SNOMED-CT [18–21].
Desde el año 2006 se implementó en el hospital el RIET. Se trata de un registro prospectivo de casos incidentes de Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV) diseñado y conducido por el Área de Investigación en Medicina Interna del servicio de Clínica Médica con participación de otros servicios y secciones del HIBA. Ver descripción abreviada en Anexo III.
Población / Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron todos los pacientes adultos mayores o igual a 18 años de edad, con un
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primer episodio de TVP confirmada de miembros inferiores, que se incluyeron en el RIET [22] del HIBA central, durante el periodo comprendido entre 06/2006 a 12/2017. Se incluyeron las trombosis diagnosticadas por ecografía doppler venoso de miembros inferiores con presencia de material ecogénico no compresible. Las venas incluidas fueron las venas profundas de miembros inferiores: el plexo sóleo o venas gemelares con afección del cayado o interpretación clínica de TVP; venas tibiales posteriores y anteriores; vena poplítea; vena femoral (femoral superficial); cayado de la safena; vena ilíaca externa; vena glútea inferior y superiores; vena iliaca interna. Se incluyeron pacientes correspondientes a todas las coberturas médicas. Se excluyeron todos los pacientes que se negaron a participar al proceso de consentimiento informado oral del RIET, las trombosis venosas de localizaciones atípicas, las de miembros superiores y cuello y aquellos que no tuvieran seguimiento telefónico ni información disponible en la HCE.
Seguimiento
Todos los pacientes fueron seguidos de manera prospectiva por el sistema del RIET. El inicio del seguimiento fue la fecha índice de TVP. Se los siguió prospectivamente hasta la fecha de muerte o pérdida de seguimiento o fin administrativo del estudio. Debido a que el seguimiento planteado se comporta como una cohorte dinámica, se siguieron todos los pacientes durante el tiempo de seguimiento disponible. En este sentido, se consideraron como pérdidas al seguimiento los pacientes sin registro de fallecimiento que perdieron su seguimiento y que no pudieron ser contactados telefónicamente. Durante el seguimiento se recolectaron los eventos de SPT, REVT y muerte. El seguimiento de los pacientes se realizó a través de la revisión sistemática de la HCE de todos los pacientes incluidos y la información obtenida a través del seguimiento telefónico sistemático del RIET.
Definición de variables
Todas las variables fueron recolectadas a través de la información contenida en la evaluación sistemática del RIET, bases de datos secundaria de alta calidad y por revisión sistemática de la HCE por el investigador principal.
A los fines de este estudio, el grupo expuesto estuvo constituido por pacientes que se encontraron consumiendo estatinas, entendiéndose como inhibidores de la Hidroximetilglutaril-Coa Reductasa según código ATC (C10AA HMG CoA reductase inhibitors https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=C10AA) [23], dentro del grupo se incluyen: Atorvastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, Pravastatina, Fluvastatina, y Lovastatina. Se definió consumidor de estatina (CE) aquel paciente que posee registro de compra en farmacia (central y/o periférica), y/o posee registro en la HCE de estatinas
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dentro de los 30 días antes y hasta 180 días posterior al diagnóstico del primer episodio de TVP.
Se definieron como variables de resultados el SPT, RETV y el Fallecimiento.
El SPT es un síndrome clínico caracterizado por edema, dolor, ectasias venosas e induración de la piel, de instalación crónica en pacientes que han padecido una TVP [24]. Se clasificaron los pacientes con desarrollo de SPT en el seguimiento con distintas estrategias. En las evaluaciones telefónicas sistemáticas del RIET se aplicó una adaptación del cuestionario de Villalta [25] de acuerdo a la sistemática de evaluación de seguimiento de pacientes habitual. Se revisaron todas las historias clínicas electrónicas de los pacientes en seguimiento y se detectó el diagnóstico de SPT por los médicos del paciente en su seguimiento habitual o por la presencia inequívoca de síntomas y signos consistentes con el diagnóstico en las evoluciones de seguimiento. Se definió como la fecha de SPT al momento del primer registro del SPT, la detección telefónica o la fecha de la descripción de los síntomas y signos compatibles durante el periodo de seguimiento.
Durante el seguimiento se definió RETV, a los pacientes a los que se les diagnóstico un nuevo episodio de ETV en el seguimiento luego de la fecha de la TVP índice, ya sea TVP por ecografía doppler venosa o TEP por angiotomografía o centellograma de ventilación perfusión. Se incluyeron los casos de TEP debido a que implica la presencia de un trombo venoso como manifestación de la misma enfermedad. Se recuperaron los re eventos por detección del sistema del RIET en el que son incluidos como re episodios. Adicionalmente, se detectaron todos los eventos por revisión sistemática de HCE. Se consideró la fecha de re evento como la primer fecha de diagnóstico de TVP o TEP según constataba en la HCE, durante el periodo de seguimiento.
Se detectaron los casos de fallecimiento y sus fechas utilizando bases de datos secundarias y captura primaria. Dentro de las bases de datos secundarias, se utilizaron las bases de internaciones que terminaron en alta por fallecimiento. Para los pacientes de PSHIBA se incorporó adicionalmente la baja por fallecimiento desde el padrón de los afiliados del PSHIBA. Se detectaron los fallecimientos durante el seguimiento telefónico sistemático del RIET y por revisión de HCE para el resto de los pacientes. Se consideró como fecha de defunción a la fecha reportada por los familiares en el seguimiento, la fecha de alta por defunción o la fecha de baja por fallecimiento del PSHIBA, en ese orden de prioridades de acuerdo a mayor similitud con la verdadera fecha de fallecimiento.
Cálculo de tamaño muestral
El muestreo fue consecutivo de todos los pacientes que cumplieron criterios durante el periodo. La incidencia esperada de SPT, según la literatura, es de 50% [1,3,26]. En el cálculo muestral realizado durante la fase de diseño del estudio, esperábamos que las
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estatinas lograran una reducción del 20% del evento, por lo tanto tomamos una incidencia de 0,5 para el desarrollo del SPT en el grupo no consumidores de estatinas (NCE) y del 0,3 para el grupo CE. Para un poder del 80%, con una probabilidad de error alfa de aproximadamente 5% y un test a dos colas se requieren mínimo 100 pacientes en cada grupo. A su vez, se evaluó la asociación entre consumo de estatinas y desarrollo de SPT ajustado por propensity score (PS). Para evaluar esta asociación, se requieren 10 eventos por variable incluida en el modelo. Considerando un modelo multivariado, con al menos 6 variables, se requieren 60 eventos del SPT.
Debido a la naturaleza retrospectiva del estudio, con el tamaño muestral alcanzado de 905 pacientes (273 y 632 en cada grupo), se realizó un cálculo de mínima diferencia detectable. Considerando un poder del 80% y un error alfa de 5%, la mínima diferencia detectable entre grupos en la proporción del SPT sería del 4,5%.
La estimación del tamaño muestral y de mínima diferencia detectable se realizaron utilizando el software Power and Precision versión 4.1 y STATA 13, respectivamente.
Análisis Estadístico
Se describieron las variables cuantitativas como media y desvío estándar (DS) o mediana e intervalo intercuartilo (IIC), según distribución observada y las variables categóricas como frecuencia absoluta y porcentaje. Se compararon las proporciones entre ambos grupos con el test de chi cuadrado o exacto de Fisher, según supuestos. Se compararon las medias con T test y las medianas con el test de Mann-Whitney.
Para evaluar la hipótesis principal del estudio, se estimó el tiempo al evento del desarrollo de SPT en ambos grupos con el método de Kaplan-Meier. Para esto, se consignaron: fecha de primer evento de TVP, fecha de último seguimiento, fecha del SPT, y fecha del fallecimiento. Se consideró como fecha de fin de seguimiento lo que ocurriera primero: el desarrollo del SPT, la muerte o la fecha de último contacto. El tiempo al evento para ambas variables dependientes se evaluó en meses.
Se estimaron las densidades de incidencias en ambos grupos y se presentaron con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%) por cada 100 personas/año. Se estimaron las razones de incidencias entre CE y NCE, y se presentaron con sus IC95%.
Se estimaron los hazard ratio (HR) con sus IC95% utilizando un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox bivariado. Se consideraron como potenciales confundidores las variables estadísticamente asociadas al desarrollo del SPT y aquellas consideradas de importancia clínica como confundidores según la opinión de los investigadores. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox multivariado para ajustar la asociación entre estatinas y desarrollo del SPT por estos potenciales
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confundidores. Para los objetivos secundarios se siguió la misma metodología con el evento RETV.
Considerando el natural sesgo de confusión por indicación del consumo de estatinas debido al diseño observacional sin aleatorización de la exposición, generamos un propensity score para consumo de estatinas. Se estimó un Propensity Score (PS) para consumo de estatinas. Se utilizó un modelo de regresión logística con las siguientes covariables: hipertensión arterial (HTA), enfermedad coronaria, diabetes (DBT), dislipemia (DLP), accidente cerebro vascular (ACV), insuficiencia cardíaca (ICC), insuficiencia renal crónica (IRC), edad y sexo. Para más detalles de la construcción del PS, (ver Anexo V).
Teniendo en cuenta que la población general presenta una alta tasa de mortalidad y pudiendo interferir esta con el desarrollo de SPT y de RETV, realizamos un análisis de sensibilidad con modelos de regresión que consideran eventos competitivos. Se utilizaron modelos de regresión de Fine y Gray [27,28] considerando al fallecimiento como evento competitivo. Se presentan los subHazard Ratios (sHR) con sus intervalos de confianza del 95%.
Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05. Se utilizó el software estadístico STATA 13 (Copyright 1985-2015 StataCorp LLC. Statistics/Data Analysis. StataCorp, 4905 Lakeway Drive - College Station, Texas 77845 USA).
Consideraciones Éticas
El estudio se llevó a cabo en total acuerdo con la normativa nacional e internacional vigente: Declaración de Helsinki de la Asociación Médica mundial y todas sus enmiendas, así como las normas de Buenas prácticas Clínica ICH E6.
Todos los datos del estudio fueron tratados con máxima confidencialidad de manera anónima, con acceso restringido sólo para el personal autorizado a los fines del estudio de acuerdo con la normativa legal vigente Ley Nacional de Protección de Datos Personales 25.326/00 (Ley de Habeas data) y la Ley 26.529/09.
El protocolo de este proyecto fue presentado y aprobado por el comité de ética institucional bajo el número 2453 (ver Anexo II).
Conflictos de interés
Los investigadores del estudio no presentan ningún conflicto de interés que declarar.
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Financiación
Este proyecto se realizó con apoyo del Servicio de Clínica Médica y del Área de Investigación en Medicina Interna.
Resultados
Inclusión y análisis descriptivo
De un total de 1393 pacientes potencialmente incluibles, con primer episodio de TVP confirmada e incluidos en el RIET, 488 fueron excluidos debido a la falta de seguimiento telefónico o fallecimiento en el mismo episodio. Se incluyeron 905 pacientes para el análisis de los cuales 273 fueron CE y 632 NCE (ver Figura 1). En el Anexo IV se presenta la evaluación de los pacientes excluidos del análisis debido a los potencial sesgo de selección en la inclusión y exclusión de casos.
Con respecto a las diferencias basales entre los pacientes CE y NCE, las diferencias estadísticamente significativas fueron: mayor edad (77,46 versus 73,65 años, p<0,001), mayor tasa de hipertensión arterial (76,92% versus 54,91%, p<0,001), de enfermedad coronaria (18,32% versus 5,06%, p<0,001), de diabetes (16,12% versus 7,75%, p<0,001), de dislipemia (80,95% versus 30,06%, p<0,001), de accidente cerebrovascular (17,58% versus 6,33%, p<0,001), de insuficiencia cardíaca (15,02% versus 7,75%, p<0,001), de insuficiencia renal crónica (14,29% versus 9,49%, p=0,034), y de consumo previo de Aines (28,94% versus 21,04%, p=0,010), en todos los resultados CE con respecto a NCE respectivamente. En la Tabla 1 se presentan todas las características evaluadas y la comparación entre CE y NCE.
La mayoría de los pacientes 140 (51%) recibía atorvastatina. En la Tabla 2 muestra detalles sobre sobre el consumo de estatinas, con la frecuencias de cada droga y las dosis.
El grupo CE tuvo mayor tasa de anticoagulación comparado con grupo NCE (91% versus 86%, p=0,036). El tipo de anticoagulante más prescrito fue anticoagulantes anti-vitamina K (AVK). Menos del 1% en ambos grupos recibieron nuevos anticoagulantes orales (NOA). La Tabla 3 muestra los detalles sobre el tratamiento anticoagulante completo de los pacientes incluidos.
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Frecuencia de SPT, RETV y fallecimiento
La cantidad de eventos de SPT detectados durante el seguimiento fue de 18 en el grupo CE y 51 en el grupo NCE. La mediana de tiempo de seguimiento global de la cohorte fueron de 15 meses (IIC 0 - 38). La Tabla 4 muestra los eventos detectados en el seguimientos luego del episodio de TVP: SPT, RETV, y fallecimiento.
Asociación entre consumo de estatinas y SPT
La densidad de incidencia de SPT en el grupo CE fue de 3,69 (IC95% 2,22 - 6,12) por cada 100 personas/año, y de 4,68 (IC95% 3,43 - 6,38) por cada 100 personas/año en el grupo NCE. La razón de densidad de incidencias fue de 0,79 (IC95% 0,4 - 1,46) para CE con respecto a NCE. La Tabla 5 presenta las incidencias acumuladas anuales para ambos grupos. No se pudo estimar la mediana de tiempo al evento porque ninguna de los dos grupos tuvo 50% de incidencia acumulada de eventos SPT. La mediana de tiempo de seguimiento al SPT de la cohorte global fue 9 meses, siendo de 8 meses en grupo NCE y 11 meses en CE. En la Figura 2 se presenta el gráfico de Kaplan Meier para desarrollo de SPT entre CE y NCE, (log rank test: p=0,412).
El HR crudo del consumo de estatinas fue de 0,78 (IC95% 0,43-1,41; p=0,414) para el desarrollo de síndrome postrombótico. El HR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, HTA, DBT, dislipidemia, IRC, enfermedad coronaria, ACV, ICC y enfermedad oncológica fue de 0,45 (IC95% 0,13-1,5; p=0,196) para el desarrollo de síndrome postrombótico. El HR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica y propensity score fue de 0,52 (IC95% 0,17-1,66; p=0,272) para el desarrollo de síndrome postrombótico.
La Tabla 6 presenta los resultados del análisis univariado y multivariado por regresión de Cox al SPT, con los HR estimados crudos y ajustados, con sus respectivos IC95%.
Considerando los eventos competitivos como análisis de sensibilidad, el sHR crudo del consumo de estatinas fue de 0,84 (IC95% 0,46-1,51; p=0,555) para el desarrollo de síndrome postrombótico. El sHR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica y propensity score fue de 0,45 (IC95% 0,14-1,46; p=0,184) para el desarrollo de síndrome postrombótico.
Asociación entre consumo de estatinas y RETV
La densidad de incidencia de RTEV en el grupo CE fue de 4,99 (IC95% 3,25 - 7,65) por
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cada 100 personas/año, y de 6,4 (IC95% 4,92 - 8,34) por cada 100 personas/año en el grupo NCE. La razón de densidad de incidencias fue de 0,78 (IC95% 0,45 - 1,31) para CE con respecto a NCE. La Tabla 7 muestra las incidencias acumuladas por grupos, cada 12 meses. No se pudo estimar la mediana de tiempo al evento porque ninguna de los dos grupos tuvo 50% de incidencia acumulada de eventos de RETV. La mediana de tiempo de seguimiento al RETV de la cohorte global fue de 7 meses, siendo de 5,5 meses en el grupo NCE y 11 meses en CE. En la Figura 3 se presenta el gráfico de Kaplan Meier para el desarrollo de RETV entre CE y NCE (log rank test: p=0 ,403).
El HR crudo del consumo de estatinas fue de 0,81 (IC95% 0,49-1,34; p=0,406) para el desarrollo de recurrencia de de enfermedad tromboembólica venosa. El HR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante y enfermedad oncológica fue de 0,73 (IC95% 0,36-1,49; p=0,396) para el desarrollo de recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa. El HR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica y propensity score fue de 0,74 (IC95% 0,37-1,49; p=0,404) para el desarrollo de recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa.
La Tabla 8 evidencia el análisis univariado y multivariado por regresión de Cox al RETV, con los HR estimados crudos y ajustados, con sus respectivos IC95%.
Considerando los eventos competitivos como análisis de sensibilidad, el sHR crudo del consumo de estatinas fue de 0,87 (IC95% 0,53-1,44; p=0,598) para el desarrollo de recurrencia de enfermedad tromboembólica. El sHR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica y propensity score fue de 0,82 (IC95% 0,4-1,71; p=0,602) para el desarrollo de recurrencia de enfermedad tromboembólica.
Asociación entre consumo de estatinas y fallecimiento
Se evaluó el tiempo al fallecimiento. La Tabla 9 muestra las incidencias acumuladas por grupos, cada 12 meses. No se pudo estimar la mediana de tiempo al evento porque ninguna de los dos grupos tuvo 50% de mortalidad. La mediana de tiempo de seguimiento al fallecimiento de la cohorte global fueron 15 meses, siendo de 15 meses en grupo NCE y 17 meses en CE.
En la Figura 4 se presenta el gráfico de Kaplan Meier para mortalidad entre CE y NCE (log rank test: p=0 ,046). El HR crudo del consumo de estatinas para fallecimiento fue de 0,71 (IC95% 0,5-0,99; p=0,049). El HR del consumo de estatinas ajustado por edad, sexo, Aines, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica, score de comorbilidades de Charlson y propensity score fue de 0,62 (IC95% 0,4-0,98; p=0,04).
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Discusión
En nuestro estudio no encontramos asociación entre el consumo de estatinas y el desarrollo del SPT en una cohorte observacional de pacientes con enfermedad tromboembólica venosa de un hospital de alta complejidad en la Ciudad de Buenos Aires. Nuestros resultados corresponden a una cohorte pragmática que representa la efectividad en una muestra representativa del mundo real.
El efecto de las estatinas sobre la ETV se observó por primera vez gracias al estudio JUPITER, un ensayo clínico, controlado y aleatorizado. El mismo evaluó como objetivo secundario el efecto de rosuvastatina sobre la disminución de eventos de ETV en pacientes con proteína C reactiva (PCR) elevada. Evidenció una reducción del riesgo del 43% de TVP en pacientes tratados con rosuvastatina OR: 0,57 (IC95% 0,37-0,86), en asociación con niveles reducidos de PCR, en sujetos aparentemente sanos con una PCR inicial superior a 2 mg/l tratados con rosuvastatina durante casi dos años [29]. Si bien la validez externa de este estudio es limitada, motivó el desarrollo de diferentes estudios posteriores sobre el consumo de estatinas en prevención de ETV, su recurrencia y SPT.
Un estudio de investigación básica, publicado en el año 2015 por Kessinger y col., examinó el efecto de las estatinas sobre la disminución de la carga del trombo y de la lesión de la pared de la vena en ratones, dos características consideradas mediadores importantes para el desarrollo de SPT. Este estudio demostró que el tratamiento diario con atorvastatina o rosuvastatina redujo en un 25% la carga del trombo venoso sin cambiar los niveles de lípidos, los parámetros de coagulación o los recuentos de células sanguíneas. En este estudio no evaluamos estas dos características de forma directa, pero si indirectamente a través de los síntomas y signos del SPT utilizando como herramienta la escala de Villalta. Este estudio propone el uso de estatinas como un posible factor de protección para el desarrollo de SPT [30], a pesar de que resulta difícil extrapolar sus resultados ya que fue realizado en modelos animales.
San Norberto y col. realizaron un ensayo clínico aleatorizado abierto con 234 pacientes con diagnóstico de ETV sin TEP [31]. Como objetivo secundario evaluaron el efecto de las estatinas sobre el grado de SPT. El grupo de pacientes tratados con rosuvastatina presentó una reducción de los niveles de PCR y de la incidencia de SPT, 38,3% versus 48,5%, p=0,019, luego de tres meses de seguimiento. Los pacientes incluidos en este estudio tenían menor cantidad de comorbilidades que en el nuestro. Por ejemplo, la prevalencia de enfermedad oncológica en este estudio fue de entre 23% y 12%, la de accidente cerebrovascular fue de entre 0% y 2%. En nuestro estudio en cambio la prevalencia de enfermedad oncológica fue para CE 26% y 30% NCE, y la de accidente cerebrovascular fue 18% y 7%. Adicionalmente en nuestro estudio incluimos pacientes con TEP concomitante de 24% y 20% respectivamente. El estudio de San Norberto y col. presenta una población con menor comorbilidad y menor carga de enfermedad trombótica que en nuestro estudio, lo que podría favorecer el efecto de la rosuvastatina y explicar las
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discordancias con nuestros resultados.
Tanto en el estudio de San Norberto y col. [31], como en el de Ghanima y col. [32], se detectó la presencia de SPT a través de una entrevista clínica estructurada con la escala de Villalta. Estos estudios consideraron la presencia de STP si el puntaje de Villalta era > 5 o si presentaba úlcera venosa. Una puntuación de 5-9 se consideraba enfermedad leve, 10-14 enfermedad moderada y >15 enfermedad grave. En nuestro estudio, se identificaron los pacientes con SPT a través de una entrevista telefónica, utilizando una adaptación del cuestionario de Villalta [33] y por revisión sistemática de HCE por el investigador principal. Si bien la evaluación telefónica es más factible y máximamente práctica, es probable que solo detecte los casos graves o sintomáticos de SPT. Esta diferencia en los métodos de detección podría explicar la diferencia observada entre el SPT en nuestra cohorte de 7,62%, comparada con la de ambos estudios que rondan el 40%.
Por otro lado, en relación al estudio de San Norberto y col. el mismo detectó una diferencia significativa en la escala de Villalta entre el grupo que consumía rosuvastativa versus el que no respectivamente (3,45-6,03 versus 7,79-5,58; p=0,035) con una tasa global de detección de SPT del 45% a los 3 meses del diagnóstico del caso incidente de TVP. En este estudio, se podría estar evaluando el efecto de las estatinas sobre los casos leves a moderados de SPT. Con el diseño planteado y la evaluación de SPT realizada en nuestro estudio no es posible concluir si las diferencias podrían deberse a la detección de casos más severos. Si bien estas diferencias podrían sugerir que las estatinas podrían no tener efecto sobre los casos más severos de SPT. Esta hipótesis debiera evaluarse en futuros estudios que permitieran estudiar el efecto de las estatinas por severidad de eventos de SPT. Sin embargo, es probable que la menor tasa de detección de casos de SPT y la menor sensibilidad de nuestra medición hayan afectado el poder del estudio para detectar diferencias entre ambos grupos, CE y NCE.
Debido a que la frecuencia de SPT en nuestro estudio fue menor a la esperada, la ausencia de diferencias estadísticamente significativas podría deberse a falta de poder para detectar diferencias entre los CE y NCE. La densidad de incidencia en el grupo CE fue del 3,69% y en el NCE del 4,68%, aunque ambos intervalos de confianza se superponen. A su vez, en nuestro estudio el HR ajustado de CE para SPT fue de 0,45, sin significancia estadística. En el estudio de San Norberto y col. se observó una incidencia de SPT del 38,3% en los consumidores de rosuvastatina versus el 48,5% en no consumidores, siendo esta una diferencia estadísticamente significativa. Por estas razones, la falta de diferencia entre ambos grupos en nuestro estudio podría deberse a falta de poder para detectar una diferencia con proporciones de SPT menores.
En referencia al consumo de estatinas, en nuestra cohorte la estatina de mayor frecuencia de uso fue la atorvastatina, 51,28% en una dosis de 10 mg por día, en contraste con otros estudios que describen el uso de rosuvastatina [34,35]. Las diferencias encontradas en
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cuanto a nuestros resultados, podrían ser secundarias a que la rosuvastatina presenta un mayor efecto pleiotrópico y antiinflamatorio que el resto de las estatinas [36]. Lo cual podría explicar los resultados obtenidos por San Norberto y col., ya que ellos estudiaron puntualmente la rosuvastatina y no el efecto de clase de las estatinas. Nos planteamos realizar un análisis post-hoc de subgrupo por tipo de estatina, pero esto no fue posible debido a la baja tasa de eventos.
En algunos estudios relacionan la incidencia de SPT con la localización de la TVP y los hallazgos de la ecografía doppler. Algunos ejemplos son el grado de oclusión o compromiso venosos del trombo inicial o las venas afectadas. Se postula que podría haber una relación entre la localización y el posterior desarrollo de SPT [3,37]. En este estudio esta información no estuvo disponible, por lo cual no se pudo incluir en el análisis. Futuros estudios sobre SPT debieran incluir información descriptiva de la ecografía doppler basal y la localización del trombo al diagnóstico.
En nuestro estudio, tampoco identificamos una asociación estadísticamente significativa entre el consumo de estatinas y el desarrollo de RETV, en concordancia con algunos estudios publicados. Sin embargo en los últimos años se han publicado algunos estudios que sugieren que el consumo de estatinas podría ser un factor protector en el desarrollo de RETV [38–40]. Nuestro registro detecta apropiadamente de manera prospectiva todos los casos de RETV con alta precisión y calidad para la población del PSHIBA, a diferencia de la medición del SPT. Asimismo el uso de una cohorte de pacientes pertenecientes al PSHIBA aseguró que todos los eventos clínicos fueron atendidos dentro del mismo sistema y registrados en el mismo repositorio de datos.
Nuestros resultados con respecto a la RETV se asemejan al estudio de Delluc y col. publicado en 2012 [41]. Se trata de un estudio de cohorte prospectiva de 432 pacientes con un primer evento de ETV primaria sin causa aparente. Se plantearon como objetivo primario evaluar la asociación entre la exposición a drogas hipolipemiantes (estatinas o fibratos) y el riesgo de RETV en pacientes con un primer episodio de ETV primario. En el análisis multivariado el riesgo de RETV asociado con la exposición a estatinas fue de 1,02 (IC95% 0,36-2,91) mientras que en nuestra cohorte el HR del consumo de estatinas ajustado fue de 0,74 (IC95% 0,37-1,49). Si bien ambos estudios fueron no estadísticamente significativos, ellos seleccionaron una población con menos comorbilidades que la nuestra, ya que excluyeron la ETV secundaria. Asimismo, ellos realizaron una evaluación más activa del consumo de drogas hipolipemiantes, tuvieron en cuenta el tiempo de anticoagulación y el sitio de trombosis aspectos que nosotros no pudimos evaluar. Nuestros resultados en cuanto al desarrollo de recurrencia de ETV y consumo de estatinas son similares.
El estudio de Tagalakis y col. [39], es un estudio de cohorte prospectiva de pacientes iguales o mayor a 65 años de edad, que incluyó 25.681 pacientes con ETV incidente primaria y/o secundaria. Es importante rescatar la forma de clasificación del consumo de
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estatinas que utilizaron en este trabajo, ya que el mismo difiere del nuestro. Ellos clasificaron el consumo en tres grupos: uso actual (uso en el momento de la recurrencia), uso anterior (uso durante el seguimiento pero no en el momento de la recurrencia) y no uso (a la falta de consumo entre el momento de la entrada a la cohorte y el momento de la recurrencia). Nosotros definimos CE si el paciente presentaba registro de compra en farmacia (central y/o periférica) y/o registro de consumo en la HCE de estatinas dentro de los 30 días previos y hasta 180 días posteriores al diagnóstico del primer episodio de TVP. En el citado trabajo, en el análisis multivariado ajustado por características basales y diferentes comorbilidades, se observó un HR: 0,74 (IC95%: 0,61-0,89) comparado con nuestra cohorte donde el HR del consumo de estatinas ajustado fue de 0,74 (IC95% 0,37-1,49; p=0,404), mientras que el uso anterior no se asoció con una disminución del riesgo siendo el HR: 0,98 (IC95% 0,76-1,25). Concluyeron entonces, que el uso actual de estatinas se asocia con una disminución del riesgo de RETV en pacientes mayores. La diferencia en nuestros resultados podría deberse a la diferente forma de clasificación del consumo de estatinas utilizada ya que nuestra definición se asemeja más a su clasificación de uso anterior que a la de uso actual, la cual se asoció en forma estadísticamente significativa con una disminución de la RETV. Por otro lado, tampoco tuvimos en cuenta el tiempo de uso, el cual parece ser de importancia a la hora de evaluar el efecto protector de las estatinas en la RETV, según dicho trabajo.
Por otro lado Smith y col. [32], desarrollaron un estudio de cohorte prospectiva en el que incluyeron pacientes que habían experimentado un primer EVT, ya sea con TVP y/o TEP. Evaluaron las comorbilidades y siguieron a cada individuo en búsqueda de RETV utilizando los datos administrativos y los registros médicos. Clasificaron el uso de estatinas según constaba en las farmacias. A lo largo del seguimiento, los participantes fueron categorizados como usuarios actuales de estatinas, interrupción reciente o no usuarios. La interrupción reciente de la terapia con estatinas se definió con un intervalo de tiempo de hasta 2 años luego de la última fecha de toma, después de 2 años se asignó el estado de no uso. El objetivo fue evaluar si el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de una RETV, y que la reducción del riesgo es mayor entre aquellos sin enfermedad cardiovascular clínicamente relevante. Obtuvieron como resultado que los usuarios actuales de estatinas, ajustado por características basales y comorbilidades de los participantes, comparado con el no uso, se asocia a una reducción del 26% de RETV, HR: 0,74 (IC95% 0,59-0,94) en la cohorte completa y un 38%, HR: 0,62 (IC95% 0,45-0,85) entre aquellos sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Nuevamente impresiona que nuestra definición de consumo de estatinas no contempla el uso a lo largo del seguimiento, sino que tiene en cuenta el consumo 30 días previos y 180 días posterior al evento incidente ETV, lo que podría favorecer la discordancia con nuestros resultados. Ellos realizaron una estandarización de la dosis consumida de estatina, en base a la equivalencia con simvastatina: baja (<20 mg), media (20 a <40 mg) y alta (≥40 mg), factor de importancia para evaluar si el efecto protector es dosis dependiente. Por otro lado se plantearon evaluar el efecto en diferentes subgrupos, aquellos con y sin antecedentes de
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enfermedad cardiovascular, donde el efecto impresiona ser más favorable. Además clasificaron a la ETV incidente como primaria o secundaria y luego la plantearon como un factor de ajuste para el análisis multivariado. Estos son otros factores que nosotros no discriminamos y que pueden haber influido en nuestros resultados.
En nuestro estudio identificamos que el consumo de estatinas se asocia con menor mortalidad. Los pacientes CE comparados con los NCE presentaron una reducción del riesgo de muerte del 29% HR: 0,71 (IC95% 0,5-0,99; p=0,049) y un reducción del 38% en el análisis multivariado HR: 0,62 (IC95% 0,4-0,98; p=0,04). Nuestro registro detecta de manera prospectiva, a través del seguimiento telefónico sistemático del RIET, los fallecimientos y a través de la revisión de HCE, el resto de los fallecimientos. Para los pacientes del PSHIBA se utiliza adicionalmente la baja por fallecimiento desde el padrón del mismo. Estas herramientas nos permiten obtener información sobre la mortalidad de la cohorte de alta calidad.
En contraste con nuestros resultados, Harbi y col. [42], realizaron un estudio post-hoc de una cohorte observacional de pacientes que requerían internación en una unidad de cuidados intensivos [37]. Ellos observaron que el tratamiento con estatinas no se asoció con una reducción de la mortalidad hospitalaria, ni en el análisis crudo HR: 1,26 (IC95% 0,95-1,68; p=0,94), ni en el ajustado HR: 0,98 (IC95% 0,72-1,36; p=0,04). El citado estudio evaluó el efecto del tratamiento con estatinas a corto plazo, en una población de alto riesgo y con requerimiento de internación en una unidad de cuidados intensivos, lo cual podría explicar las diferencias con nuestros resultados, ya que en nuestro estudio evaluamos los beneficios a largo plazo del tratamiento con estatinas en una población ambulatoria.
En nuestro estudio se utilizó una cohorte retrospectiva de pacientes afiliado al PS del HIBA. Los pacientes afiliados a esta cobertura tienen seguimiento exclusivo dentro del sistema de salud del hospital. Toda su información se recupera y almacena en la historia clínica electrónica que funciona como un repositorio de datos único. Adicionalmente, todos los pacientes incluidos en este estudio pertenecen a la cohorte del Registro Institucional de Enfermedad Tromboembólica del HIBA, por lo cual tienen un seguimiento pragmático prospectivo. Esta población podría ser diferente de la población general con TVP en cuanto a características demográficas, sociales, comorbilidades y cuidado de su salud. Sin embargo, las características de ambas cohortes descriptas permiten el seguimiento completo y el acceso a toda la información relacionada con la salud de los pacientes incluidos.
Una de las principales fortaleza de nuestro estudio es que se trata de una cohorte pragmática, que representa la efectividad en una muestra representativa del mundo real de pacientes con primer episodio de TVP. Los estudios pragmáticos representan el escenario más parecido al seguimiento habitual de los pacientes en el mundo real. Este tipo de diseño aumenta la validez externa por contrapartida con los ensayos clínicos
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aleatorios que tienen alta validez interna a expensas de la validez externa. Sin embargo, los estudios pragmáticos tienen mayor variabilidad en todas sus mediciones y procesos, lo cual es la caracteristica tipica de la práctica clínica en escenarios reales. Algunas fuentes de variabilidad son la adherencia, las dosis, las diferentes estatinas, las comorbilidades de los pacientes, el seguimiento irregular, entre otras. Como consecuencia requieren tamaños muestrales mayores y es mucho más difícil identificar diferencias estadísticamente significativas en estudios pragmáticos. Este hallazgo es consistente con los resultados de estudios observacionales pragmáticos y ensayos clínicos que evalúan preguntas similares.
Es posible que los pacientes excluidos de nuestro estudio fueran diferentes que los incluidos. Esto podría representar un sesgo de selección que podría afectar los resultados de nuestro estudio. Sin embargo, al comparar los incluidos con los excluidos, no encontramos diferencias entre ambos grupos en sexo, BMI, TEP, Score de Charlson, TBQ, HTA, enfermedad coronaria, diabetes, dislipemia, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal crónica, enfermedad oncológica, EPOC y consumo de AINES (ver tabla 10 anexo IV). Solo encontramos diferencias en la edad (78 años versus 76, p<0,01), la frecuencia de ACV ( 9,72% versus 5,94%, p<0,01) y el consumo de estatinas (30% versus 16%, p<0,01), en los pacientes incluidos versus los excluidos respectivamente. Es decir, si bien la población excluida es más joven y presenta menor consumo de estatinas, ambas poblaciones parecen similares. En vistas de esta comparación, es poco probable que la exclusión de estos pacientes pudiera alterar los resultados del estudio.
Debido a las característica observacionales del diseño y la exposición no aleatoria a las estatinas en nuestro estudio, se utilizaron diferentes estrategias para minimizar el efecto de la confusión por indicación. En este sentido se realizó ajuste multivariado preespecificado utilizando diferentes factores de riesgo descritos en la bibliografía para el desarrollo de SPT y REVT [34,43–45]. Adicionalmente generamos un propensity score para consumo de estatinas y ajustamos por el PS estimado como análisis adicional. Tanto en el SPT como en el REVT los resultados del análisis crudo y ajustado por factores de riesgo y PS fueron similares y permanecieron sin significancia estadística.
En ambos análisis realizamos un análisis de sensibilidad utilizando modelos de regresión de tiempo al evento que consideran el efecto de la muerte como evento competitivo. En presencia de eventos competitivos, se puede considerar que se viola el supuesto de censura no informativa o perdida completamente aleatoria. Los resultados de este análisis de sensibilidad fueron consistentes con el análisis principal tanto en SPT como en REVT. Esta concordancia aumentó la robustez y consistencia de nuestros hallazgos.
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Conclusión
No se encontró asociación estadísticamente significativa entre el consumo de estatinas y el desarrollo del SPT. La falta de asociación podría deberse a la naturaleza pragmática del estudio o a la baja incidencia del SPT en nuestra cohorte.
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Figuras y tablas
Figura 1. Diagrama del flujo de inclusión de los pacientes en el estudio.
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Tabla 1. Características basales de los pacientes incluidos con TVP por grupo CE o NCE.
Consumidores de Estatinas (CE)
(n=273)
No Consumidores de Estatinas (NCE)
(n=632) p
Relacionadas al paciente
Edad, en años * 77,46 (9,68) 73,65 (15,33) <0,001
Género femenino 59,34% (162) 65,35% (413) 0,085
Índice de Masa Corporal * 27,43 (5,64) 27,21 (6,19) 0,334
Comorbilidades
Tabaquismo 5,86% (16) 7,12% (45) 0,488
Hipertensión Arterial 76,92% (210) 54,91% (347) <0,001
Enfermedad Coronaria 18,32% (50) 5,06% (32) <0,001
Diabetes 16,12% (44) 7,75% (49) <0,001
Dislipidemia 80,95% (221) 30,06% (190) <0,001
Accidente cerebro vascular 17,58 (48) 6,33% (40) <0,001
Insuficiencia Cardiaca 15,02% (41) 7,75% (49) <0,001
Insuficiencia Renal Crónica 14,29% (39) 9,49% (60) 0,034
Inmovilidad 61,90% (169) 57,28% (362) 0,195
Enfermedad Oncológica 25,27% (69) 30,38% (192) 0,120
EPOC 13,55% (37) 9,49% (60) 0,070
Consumo de Aines 28,94% (79) 21,04% (133) 0,010
Consumo de Corticoides 24,91% (68) 24,84% (157) 0,983
Consumo de Cilostazol 2,93% (8) 1,27% (8) 0,081
Relacionadas con ETV
Embolia Pulmonar concomitante 23,44% (64) 19,62% (124) 0,193 Todas las variables en porcentaje (cantidad de observaciones); Abreviaturas: *Media (± desvío estándar); DS, Desvío Estándar; n, Número; %, Porcentaje; AINES, anti-inflamatorios no esteroideos; EPOC,Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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Tabla 2. Detalles sobre consumo de estatinas en el grupo CE.
Tipo de Estatina Consumidores de Estatinas (CE) (n=273)
Rosuvastatina
5 mg
10 mg
20 mg
24,91% (68)
22,05% (15)
64,70% (44)
13,25% (9)
Atorvastatina
10 mg
20 mg
51,28% (140)
52,14% (73)
47,86% (67)
Simvastatina
10 mg
20 mg
40 mg
23,81% (65)
46,15% (30)
47,69% (31)
6,16% (4)
Tabla 3. Tratamiento recibido de anticoagulación según grupo de CE y NCE.
Consumidores de Estatinas (CE)
(n=273)
No Consumidores de Estatinas (NCE)
(n=632) p
Anticoagulación
Heparina bajo peso molecular
AVK
NAO
91,21% (249)
50,92% (139)
54,21% (148)
0,37% (1)
86,23% (545)
49,37% (312)
46,20% (292)
0,63% (4)
0,036
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Tabla 4. Cantidad de eventos evaluados durante al seguimiento por grupo CE y NCE.
Consumidores de Estatinas (CE) (n=273)
No Consumidores de Estatinas (NCE) (n=632) p*
SPT 18 51 0,412
RETV 30 68 0,403
Fallecimiento 120 322 0,047
Mediana de seguimiento a la última fecha de contacto, en meses
17 (IIC 0 - 44) 15 (IIC 0 - 36,5) 0,177
*p valor estimado de test de Log Rank
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Tabla 5. Incidencias acumuladas de SPT estimadas con el método de Kaplan Meier, en ambos grupos CE y NCE.
Incidencia acumulada de SPT (meses)
Consumidores de Estatinas (CE) (% con IC95%)
No Consumidores de Estatinas (NCE) (% con IC95%)
12 5,03 (2,54 - 9,85) 4,62 (2,85 - 7,47)
24 7,57 (4,22 - 13,38) 7,9 (5,24 - 11,82)
36 10,69 (6,05 - 18,52) 12,58 (8,69 - 18,03)
48 12,59 (7,19 - 21,55) 18,57 (13,13 - 25,91)
60 17,19 (8,92 - 31,65) 22,59 (15,58 - 32,09)
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Figura 2. Incidencia acumulada de SPT estimada en función del tiempo para los pacientes con CE (rojo) y NCE (azul).
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Tabla 6. Asociación entre el consumo de estatinas y el desarrollo de SPT. Modelo de regresión de Cox.
HR IC95% p Edad, por cada aumento en 1 año
0,99 (0,97 - 1) 0,1
Sexo femenino 1,56 (0,86 - 2,84) 0,144
AINES 0,86 (0,47 - 1,59) 0,639
Corticoides 1,18 (0,62 - 2,24) 0,619
Inmovilidad 3,03 (1,57 - 5,87) 0,001
Recibió tratamiento anticoagulante
1,1 (0,32 - 3,8) 0,883
Enfermedad oncológica 0,87 (0,42 - 1,78) 0,702
CE vs NCE cruda 0,78 (0,43 - 1,41) 0,414 CE vs NCE ajustado* 0,45 (0,13 - 1,5) 0,196 CE vs NCE ajustado por** propensity score
0,52 (0,17 - 1,66) 0,272
*ajustada por edad, sexo, AINES, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, HTA, DBT, dislipidemia, IRC, enfermedad coronaria, ACV, ICC y enfermedad oncológica. **ajustada por edad, sexo, AINES, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica y propensity score para consumo de estatinas.
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Tabla 7. Incidencias acumuladas de RETV, estimadas con el método de Kaplan Meier, en ambos grupos CE y NCE.
Incidencia acumulada de RETV (meses)
Consumidores de Estatinas (CE) (% con IC95%)
No Consumidores de Estatinas (NCE) (% con IC95%)
12 6,55 (3,77 - 11,26) 8,44 (6,02 - 11,77)
24 7,4 (4,33 - 12,47) 12,5 (9,23 - 16,83)
36 11,68 (6,91 - 19,37) 15,44 (11,54 - 20,49)
48 15,48 (9,29 - 25,17) 18,57 (13,73 - 24,86)
60 22,52 (13,14 - 37) 19,93 (14,64 - 26,81)
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Figura 3. Incidencia acumulada de RETV estimada con el método de Kaplan Meier en función del tiempo para los pacientes con CE (rojo) y NCE (azul).
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Tabla 8. Asociación entre el consumo de estatinas y el desarrollo de RETV. Modelo de regresión de Cox.
HR IC95% p Edad, por cada aumento en 1 año
1 (0,98 - 1,02) 0,972
Sexo femenino 0,77 (0,49 - 1,23) 0,277
AINES 1,06 (0,65 - 1,74) 0,812
Corticoides 2,21 (1,37 - 3,55) 0,001
Inmovilidad 1,26 (0,78 - 2,04) 0,336
Recibió tratamiento anticoagulante
0,73 (0,31 - 1,71) 0,469
Enfermedad oncológica 1,85 (1,13 - 3, 05) 0,015
CE vs NCE cruda 0,81 (0,49 - 1,34) 0,406
CE vs NCE ajustado* 0,73 (0,36 - 1,49) 0,396
CE vs NCE ajustado por** propensity score
0,74 (0,37 - 1,49) 0,404
*ajustada por edad, sexo, AINES, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, HTA, DBT, dislipidemia, IRC, enfermedad coronaria, ACV, ICC y enfermedad oncológica. **ajustada por edad, sexo, AINES, corticoides, inmovilidad, tratamiento anticoagulante, enfermedad oncológica y propensity score para consumo de estatinas.
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Tabla 9. Incidencias acumuladas de fallecimiento, estimadas con el método de Kaplan Meier, en ambos grupos CE y NCE.
Incidencia acumulada de Fallecimiento
(meses)
Consumidores de Estatinas (CE) (% con IC95%)
No Consumidores de Estatinas (NCE)
(% con IC95%)
12 11,36 (7,63 - 16,74) 14,41 (11,42 - 18,1)
24 14,86 (10,39 - 21,04) 20,45 (16,79 - 24,77)
36 18,58 (13,26 - 25,7) 27,56 (23,09 - 32,7)
48 20,79 (14,96 - 28,49) 34,58 (29,33 - 40,47)
60 27,13 (19,57 - 36,85) 36,47 (30,98 - 42,6)
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 33
Figura 4. Mortalidad estimada con el método de Kaplan Meier en función del tiempo para los pacientes con CE (rojo) y NCE (azul).
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 34
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Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 39
Anexos
Anexo I. Abreviaturas y aclaraciones, en orden alfabético.
ACV accidente cerebro vascular
AINES anti-inflamatorios no esteroideos
AVK anticoagulantes anti-vitamina K
CDLP dislipemia
CE consumidor de estatina
Col. colaboradores
DBT diabetes
DS desvío estándar
EPOC Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
ETV Enfermedad Tromboembólica Venosa
HCE historia clínica electrónica
HIBA Hospital Italiano de Buenos Aires
HR Hazard Ratio
HTA hipertensión arterial
IC95% intervalos de confianza del 95%
ICAM-1 moléculas de adhesión intracelular de clase 1
ICC insuficiencia cardíaca
IIC intervalo intercuartilo
IL interleucina
IRC insuficiencia renal crónica
IRTD Institutional Registry of Thromboembolic
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 40
KM Kaplan Meier
mg Miligramos
mMCO-1 proteína quimiotáctica de monocitos 1
NCE no consumidores de estatinas
NOA nuevos anticoagulantes orales
PCR Proteína C Reactiva
PSHIBA Plan de Salud del Hospital Italiano
PS Propensity Score
RETV Recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa
RIET Registro Institucional de Enfermedad Tromboembólica
sHR Sub-hazard ratio
SPT Síndrome Postrombótico
TEP tromboembolismo pulmonar
TNF factor de necrosis tumoral
TNF-a factor de necrosis tumoral Alfa
TNF-b1 factor de necrosis tumoral Beta 1
TVP Trombosis Venosa Profunda
VCAM-1 moléculas de adhesión vascular de clase 1
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Anexo II. Aprobación por el Comité de Ética.
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 42
Anexo III. Descripción del Registro Institucional de Enfermedad Tromboembólica Venosa del Hospital Italiano de Buenos Aires.
La Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETV) es la causa más frecuente de mortalidad prevenible en pacientes hospitalizados. Los anticoagulantes sirven para la prevención del desarrollo de la misma y son el tratamiento inicial para la ETV dado que mejora la supervivencia después del TEP y reduce la extensión asintomática de la TVP y posiblemente la recurrencia de ETV a los 3 meses.
En el Hospital Italiano contamos desde el 2006 con un registro prospectivo con reclutamiento activo de enfermedad tromboembólica venosa que cuenta con alrededor de 6000 eventos confirmados de ETV. Los reportes que surgen de este registro son de suma utilidad para brindar datos locales epidemiológicos que puedan ser utilizados en la toma de decisiones y generación de estrategias para el manejo integral de pacientes en nuestro medio. El RIET se encuentra registrado como Institutional Registry of Thromboembolic (IRTD) en la página de ClinicalTrials.gov, NCT01372514.
El RIET se caracteriza por ser un registro prospectivo con reclutamiento activo desde el 2006, que incluye a todas las sospechas y casos de TEP y TVP documentados y diagnosticados en todos los ámbitos del hospital, tanto en consultorios de atención ambulatoria e internación en sala general de todas las especialidades (clínicas y quirúrgicas) como en áreas de cuidados críticos. Actualmente, cuenta con alrededor de 6000 episodios de ETV. Se incluyen a todos los pacientes mayores de 17 años que presentan TEP y/ó TVP. Se considera caso de TEP a aquellos confirmados a través de angio tomografía computada de pulmón, centellograma de ventilación/perfusión o caso de TVP confirmado a través de ecodoppler de las venas de los miembros inferiores y superiores. Se excluyen a aquellos que se negaron a participar al proceso de consentimiento informado. Los pacientes son evaluados de forma estandarizada y protocolizada según consta en el manual de operaciones del registro. Las evaluaciones son efectuadas por investigadores auxiliares especialmente entrenados para ese fin quienes completaron la ficha informatizada del RIET.
El seguimiento del RIET es un procedimiento que se realiza de manera sistemática para los pacientes incluidos con ETV (TVP y/o TEP) a los 30 y 90 días, y luego anual durante los primeros 4 años. El objetivo es relevar, mediante forma telefónica y sistemática, las complicaciones más frecuentes y la evolución post evento como: recurrencia (re evento o RETV), progresión de la enfermedad, sangrado/s, SPT, evolución del tratamiento instaurado (tipo de tratamiento, tiempos o fecha de suspensión, entre otros), y/o muerte.
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 43
Anexo IV. Evaluación de sesgo de selección
Debido al 35% (488/1393) de pérdida de los pacientes potencialmente incluibles, la Tabla 10 muestra la comparación entre los incluidos y los excluidos. Las diferencias estadísticamente significativas detectadas fueron: el grupo de excluidos presentó menor tasa de consumo de estatinas (16% versus 30%, p<0,01), menor edad (76 años versus 78, p<0,01) y menor tasa de ACV (5,94% versus 9,72%, p<0,01), comparado con los pacientes incluidos.
Tabla 10. Comparación entre incluidos versus excluidos (por falta de seguimiento).
Incluidos
(n=905)
Excluidos
(n=488) p valor
Embolia pulmonar concomitante a la TVP
20,77% (188) 21,11% (103) 0,884
Estatina 30,17% (273) 16,39% (80) 0,001
Edad, en años ** 78 (16) 76 (16) 0,001
Género femenino 63,54% (575) 60,25% (294) 0,227
Índice de Masa Corporal * 27,28 (6,02) 27,42 (5,42) 0,675
Comorbilidades
Score de Charlson ** 2 (3) 2 (4) 0,417
Tabaquismo 6,74% (61) 7,17% (35) 0,761
Hipertensión Arterial 61,55% (577) 65,16% ( 318) 0,183
Enfermedad Coronaria 9,06%
(82)
7,58% (37) 0,346
Diabetes 10,28% (93) 12,70% (62) 0,169
Dislipidemia 45,41% (411) 47,13% (230) 0,540
Accidente cerebro vascular 9,72% (88) 5,94% (29) 0,015
Insuficiencia Cardiaca 9,94% (90) 10,66% (52) 0,676
Insuficiencia Renal Crónica 10,94% (99) 8,61% (42) 0,168
Enfermedad Oncológica 28,84% (261) 33,40% (163) 0,078
EPOC 10,72% (97) 11,07% (54) 0,842
Consumo de AINES 23,43% (212) 23,98% (117) 0,818 Todas las variables en porcentaje (cantidad de observaciones); **Mediana (intervalo intercuartil). *Media (± desvío estándar); Abreviaturas: DS, Desvío Estándar; n, Número; %, Porcentaje; AINES, anti-inflamatorios no esteroideos;
EPOC,Enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TVP,Trombosis venosa profunda.
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Anexo V. Propensity Score para consumo estatinas
En los estudios observacionales las exposiciones medicamentosas nunca son asignadas al azar. Las diferencias entre las características de los pacientes que reciben una intervención y los que no la reciben recibe el nombre de sesgo de confusión por indicación. El Propensity Score (PS) es una metodología causal diseñada para disminuir el efecto de esta amenaza a la validez de los resultados.
A los fines de este proyecto, construimos un PS utilizando un modelo de regresión logística multivariado. Se consideró el consumo de estatina como la variable de respuesta. Se analizaron las potenciales causas del consumo de estatinas con modelos de regresión logística bi-variados. Se seleccionaron todas las variables evaluadas como potenciales causas del consumo de estatinas con p-valores estadísticamente significativas en el análisis bivariado y aquellas clínicamente relevantes para el modelo propuesto. Se consideraron como estadísticamente significativos los p-valores menores a 0,05.
Se construyeron varios modelos. Se compararon los mismos con el criterio de información de Akaike (AIC) y el área bajo la curva (AUC) de la probabilidad predicha por el modelo. Se seleccionó el modelo con menor AIC y mayor AUC de los valores predichos por el modelo.
Se estimó el propensity score con el mejor modelo predictivo seleccionado. Se presenta el valor del área bajo la curva (c statistic) con su intervalo de confianza del 95%. Se testeo la superposición del propensity score entre los pacientes que consumían estatinas y los que no con histogramas superpuestos.
Construcción del Propensity Score
Se realizó un análisis univariado entre cada covariable evaluada como variable explicativa, y recibir estatinas como variable de resultado, con regresión logística:
Variable OR crudo IC 95% p
HTA 2,73 1,98 - 3,77 <0,01
Enfermedad coronaria 4,20 2,62 - 6,72 <0,01
DBT 2,28 1,47 - 3,53 <0,01
DLP 9,88 6,99 - 13,98 <0,01
ACV 3,15 2,01 - 4,93 <0,01
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ICC 2,10 1,35 - 3,27 <0,01
IRC 1,58 1,03 - 2,44 0,035
Edad 1,02 1,01 - 1,03 <0,01
Sexo femenino 0,77 0,57 - 1,03 0,085
Se realizó análisis multivariado con las siguientes covariables: HTA, enfermedad coronaria, DBT, DLP, ACV, ICC, IRC, edad y sexo. Se muestran los resultados en la siguiente tabla:
OR ajustado IC 95% p
HTA 0,86 0,57 - 1,30 0,486
Enfermedad coronaria 2,26 1,33 - 3,84 0,003
DBT 1,30 0,78 - 2,14 0,302
DLP 8,76 5,91 - 12,97 0,000
ACV 1,78 1,07 - 2,96 0,025
ICC 1,09 0,65 - 1,82 0,726
IRC 0,87 0,52 - 1,45 0,608
Edad 1,01 1,00 - 1,03 0,045
Sexo femenino 0,88 0,61 - 1,25 0,481
Construcción de modelos
Modelo 1: covariables HTA, enfermedad coronaria, DBT, DLP, ACV, ICC e IRC. Se muestran los siguientes resultados: histogramas (según CE y NCE), la curva ROC del modelo y los criterios (AIC, BIC y AUC).
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 46
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Modelo 2: covariables edad, sexo, HTA, enfermedad coronaria, DBT, DLP, ACV, ICC e IRC.
Héctor José Peroni. Efecto de las Estatinas en el desarrollo de Síndrome Postrombótico. 48
Comparación de modelos
Akaike (AIC) BIC AUC ROC
Modelo 1 899,44 937,90 0,787
Modelo 2 899,12 947,20 0,794
En base a estos resultados, los investigadores seleccionaron el modelo 2.
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