Efectul agenților farmacologici (blocante de canale de Na, blocante și stimulatori ai canalelor de Ca de tip L, digitalice) și ai hipoxiei asupra

potențialului de acțiune al fibrei miocardice de lucru

FiziologieFiziologie

2015

Universitatea de Medicină și Farmacie Victor Babeș TimișoaraDisciplina de Fiziologie

Apostu AlexandraAndrei Luiza KatiArdelean Iasmina EleonoraBaciu Miruna Petruța

CuprinsCuprins

1. Introducere

2. Blocante de canale de Na (Ardelean Iasmina)

3. Blocante și stimulatori ai canalelor de Ca de tip L (Baciu Miruna)

4. Digitalice (Apostu Alexandra)

5. Efectul hipoxiei (Andrei Luiza)

6. Referințe bibliografice

1. Introducere1. Introducere

• Potențialul de acțiune în fibra cardiacă contractilă reprezintă modificarea potențialului de membrană ca răspuns la acțiunea unui stimul, care determină modificarea secvențială a conductanței membranei pentru ioni.

• Principalii curenți ionici care intervin în fazele PA sunt: - influx de Na în faza 0 - depolarizare rapidă a potențialului

de acțiune - eflux de K tranzitoriu în faza 1 - repolarizarea rapidă

inițială, cu rol de a activa canalele de Ca tip-L - influx de Ca lent dar prelungit prin canale de Ca tip L în

faza 2 - platoul - eflux de K în faza 3 - repolarizare rapidă finală - pompa Na/K și pompa de Ca cu rol în refacerea

echilibrului ionic, în repaus - faza 4.

• blocarea canalelor de Na+ voltaj dependente

• interferă cu mecanismul de� poartă responsabil de închiderea şi deschiderea canalelor - efect de stabilizare membranară de tip chinidinic sau anestezic local

• �timpul de disociere de locurile de legare de la nivelul canalelor de sodiu

• foarte lent - flecainida• foarte rapid - lidocaina

2. Antiaritmicele clasa I. Blocantele canalelor de Na+2. Antiaritmicele clasa I. Blocantele canalelor de Na+

Ardelean Iasmina Eleonora

Antiaritmicele clasa I. Blocantele canalelor de Na+Antiaritmicele clasa I. Blocantele canalelor de Na+

• Blocarea canalelor de Na+ → ↑pragul pentru excitabilitate

• → necesară o depolarizare membranară mai mare pentru a aduce canalele de Na+ din stare de repaus în stare activată sau deschisă

• blocantele canalelor de Na+ se leagă mai rapid de canalele de sodiu aflate în stare activă (ambele porţi m, h deschise) sau inactivă, la începutul procesului de repolarizare (poarta h închisă, m deschisă)

• Afinitatea - foarte mică pentru canalele în stare de repaus (m închisă, h deschisă) Ardelean Iasmina Eleonora

Antiaritmicele Clasa IAAntiaritmicele Clasa IA

• Încetinesc viteza de ↑ PA (faza 0)• Prelungesc repolarizarea• ↑ durata PA

1. Chinidina• �Se leagă de canalele de Na+ activate şi în

stare inactivă• �Scade panta depolarizării lente diastolice

(faza 4)• Încetinește� faza 0

2. Procainamida - efecte similare chinidinei3. Disopiramida - efecte similare chinidinei

• Efectul inotrop negativ - mai accentuat� decât la chinidină• �Vasoconstricţie periferică Ardelean Iasmina Eleonora

Antiaritmicele Clasa IBAntiaritmicele Clasa IB

• Scurtează faza 3, a� repolarizării• ↓ durata potențialului de� acțiune

1. Lidocaina• Scade faza 3 a repolarizării• Scade durata potenţialului de acţiune• Efect antiaritmic – asupra aritmiilorproduse prin automatism anormal şi aboleşte reintrarea

2. Mexiletina• �Efecte similare lidocainei

3. Fenitoina• � Asemănătoare cu lidocaina

Ardelean Iasmina Eleonora

Antiaritmicele Clasa ICAntiaritmicele Clasa IC

• Încetinire marcată a fazei� 0 (depolarizarea rapidă)• Fără efect/efect� minim asupra repolarizării și duratei PA

1. Flecainida• �Încetineşte marcat depolarizarea sistolică

(faza 0)• �Scade conducerea marcat în toate ţesuturile

miocardice• �Efect minim asupra duratei potenţialului de

acţiune şi a PRE• �Scade automatismul• Efect inotrop negativ

2. Propafenona• Slaba activitate blocanta a canalului de sodiu�• Blocarea canalului de sodiu – similar cu �

flecainida Ardelean Iasmina Eleonora

2. Blocantele canalelor de Ca de tip L2. Blocantele canalelor de Ca de tip L

• Blocantele canalelor de calciu reprezintă un grup heterogen de agenți farmacologici importanți în terapia afecțiunilor cardiovasculare, cum ar fi aritmiile, spasmele vasculare, hipertensiunea arterialã și  angina pectoralã.

• Diferențele legate de eficiența clinicã a acestor preparate sunt date de diferitele situsuri de legare la nivelul canalelor de calciu.

• Canalele de tip L sunt situate în miocardul ventricular si în muschiul neted vascular și contribuie efectiv la cuplarea excitație-contracție.

• Receptorii specifici pentru BCCa sunt situați în canalele de calciu de tip L (“long-lasting”) voltaj-dependente,  constituite din 5 subunitãți : a1, a2, d, g si b ; dintre aceste componente, cea mai importantã este subunitatea a1, care conține structurile:  

 

Blocantele canalelor de Ca de tip LBlocantele canalelor de Ca de tip L

• responsabile pentru cuplajul excitație-contracție

• responsabile pentru cinetica rapidã sau lentã

• detector de voltaj

Cum acționează ?Cum acționează ?

• BCCa au urmatoarele efecte cardio-vasculare : - contractilitatea musculară - frecvența cardiacă

- rata conducerii impulsurilor prin NSA și NAV • Efectele hemodinamice ale BCCa :

Interacțiunile dintre : vasodilatație și scaderea tensiunii arteriale

-depresia miocardică și SN simpatic • Se datorează interferării transportului de Ca din mediul

extracelular in mediul intracelular la nivelul țesuturilor dependente de translocarea Ca

• Mecanism comun de acțiune ( blocarea selectivă a canalelor potențial dependente cu prag înalt )

Exemple de BCCaExemple de BCCa

• Nifedipina- produce vasodilatație arterială cu scăderea postsarcinii

și vasodilatație pe coronarle mari cu scăderea aportului de O2 .

- reacții adverse : cefalee, hipotensiune, uneori tahicardie reflexă• Verapamil• Diltiazem

- sunt blocante ale canalelor de calciu care pe lângă efectele nifedipinei produc si deprimarea cardiacă cu scăderea consumului de O2

Exemple de BCCaExemple de BCCa

- blocantele canalelor de Ca sunt folosite ca tratament profilactic în angină pectorală vasospastică (prins meta), iar cele cu acțiune deprimantă cardiacă sunt folosite în tratamentul de fond - în angina pectorală stabilă de efort

- Varapamil și Diltiazem pot produce ca reacții adverse : hipotensiune, bradicardie, blocuri, decompesare cardiacă

- contraindicații : la pacienții cu insuficiență cardiacă

Exemple de stimulatori ai canalelor de CaExemple de stimulatori ai canalelor de Ca

• Teofilina

Este un alcaloid xantinic care produce stimulare cardiacă, stimulare a SNC, bronhodilatatie, stimulează secreția gastrică și

crește diureza.Mecanism de acțiune : Inhibă fosfodiesterazele si crește AMPc

, crește concentratia de Ca2+ intracelular si antagonizează adenozina.

Indicatii terapeutice :

·        în tratamentul unor forme de insuficiență cardiacă

·        în tratamentul astmului bronsic

3. Efectele digitalei asupra potentialului de actiune3. Efectele digitalei asupra potentialului de actiune

• Digitalicele (glicozizii cardiaci) reprezinta un grup de substante extrase din plante (exemplu: digoxina, digitoxina, strofantina) alcatuite dintr-o grupare sterolica (aglicon sau genina) si o grupare glucidica .

- sunt substante cardiotonice, adica au un efect inotrop pozitiv ( cresterea fortei de contractie a inimii) util in tratamentul insuficientei cardiace.

- o alta utilizare a tonicardiacelor este in tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, deoarece au si un efect dromotrop negativ (intarzierea conducerii atrio-ventriculare)

Mecanismul de actiune al digitalicelorMecanismul de actiune al digitalicelor

• Blocheaza pompa Na/K care: - reprezinta principalul mecanism de mentinere potentialului

de repaus, - rolul sau consta in refacerea echilibrului ionic, prin expulzarea excesului de Na din celula, rezultat in urma depolarizarii rapide ( faza 0 a potentialului de actiune) si reintroducerea ionilor de K, pentru fiecare ATP. - este cuplata cu antiporterul Na/Ca care utilizeaza gradientul

de Na creat de pompa pentru a expulza Ca din celula (la o rata de 3 Na influx/ Ca eflux) => declansarea relaxarii miocardice

Mecanismul de actiune al digitalicelorMecanismul de actiune al digitalicelor

Inhibarea ATP-azei Na/K

Acumularea intracelulara de Na

Cresterea concentratiei de Ca citosolic

Cresterea fortei de contractie a miocardului • Din acest motiv, digitalicele sunt utilizate in tratamentul

insuficientei cardiace. • Termenul de insuficienta cardiaca defineste incapacitatea inimii

de a pompa suficient sange pentru necesitatile organismului .• Manifestari : - scaderea debitului cardiac - acumularea sangelui in venele aflate in amonte

fata de inima

Alte efecte ale digitalei Alte efecte ale digitalei

• Efect cronotrop negativ ( scaderea frecventei cardiace) prin: - stimularea activitatii parasimpatice - inhibarea pompei Na/K => alungirea pantei DLD in faza 4 a

potentialului de actiune al fibrelor cu raspuns lent prin scaderea influxului de Ca si Na.

• Efect dromotrop negativ (intarzierea conducerii atrio-ventriculare)

Potentialul membranar de repaus se pozitiveaza partial, datorita concentratiei crescute de Na intracelular ( ATP-aza Na/K) si conform legii responsivitatii membranare ( care anunta ca viteza depolarizarii sistolice este cu atat mai mare, cu cat depolarizarea porneste de la un potential de repaus mai electronegativ) viteza depolarizarii sisitolice va scadea, ceea ce va antrena intarzierea conductibilitatii.

Semne de impregnare digitalica pe EKG Semne de impregnare digitalica pe EKG

• Toate aceste efecte se reflecta pe EKG prin semne de impregnare digitalica: scaderea frecventei cardiace (prin deprimarea automatismului=>bradicardie), alungirea intervalului PR (prin intarzierea conducerii atrio-ventriculare), micsorarea intervalului QT (datorita scurtarii perioadei refractare a miocardului contractil, are efect batmotrop pozitiv=> aritmii, extrasistole ), subdenivelarea concava superior de segment ST si aplatizarea/inversarea undei T.

4. Cum se desfasoara metabolismul miocardului ?4. Cum se desfasoara metabolismul miocardului ?

• Din sângele arterial O2 trece în lichidul interstiţial prin difuziune, iar în celula miocardului trece tot prin difuziune. O2 se transformă în CO2 care este recoltat în venel coronare, iar apoi ajunge în atriul drept.

• Pentru o buna functionare a celului musculare miocardice este necesar ca intre oferta de O2 si necesarul de O2 la nivelul miocardului sa existe un echilibru .

• Oferta de O2 variaza direct proportional cu fluxul sanguin coronarian. Fluxul sanguin coronarian este:

direct proportional cu presiunea de perfuzie

invers proportional cu rezistenta vasculara coronariana.

• Efectul hipoxiei asupra miocardului de lucru consta in scaderea dramatica a concentratiei de O2 in tesut.

• In aceste situatii celule miocardului dispun doar de cateva secunde de metabolism aerob deoarece ele folosesc rapid sursele de oxigen ramase.

• Metabolismul miocardului se modifica pentru a folosi gliconenul (in cantitate redusa ) sau glucoza pentru glicoliza anaeroba .

Efectele hipoxiei:Efectele hipoxiei:

 1.Scăderea ATPde sursă aerobă:

producţie anaerobă de ATP (efect Pasteur)

modificări ale transortului de ioni prin membrană (potenţial de membrană) mai exact scaderea concentratiei de O2 influenteaza influxul de Ca ++ la nivelul platoului , scazandu-l cu accentueaza panta de depolarizare diastolica provocand tahicardie .

2.Creşterea fosfor anorganic, ADP, adenozină:

creşte captarea de glucoză

 acumulare de lactat => scade pH-ul cu efect inotrop negativ

 stimularea glicogenolizei

formare adenozină => vasodilataţie coronariană

3.Blocarea fosforilărilor oxidative:

acumulare de vacuole de lipide

4.      stimularea eliberarii de catecolamine => anoxie

5.      blocarea sintezei de proteine:

Efectele supraîncarcarii mecaniceEfectele supraîncarcarii mecanice

1.Cresterea consumului energetic a. cresterea consumului de O2 => vasodilatatie

coronariana => creste debitul coronarian b. creste consumul de substrat - acizi grasi neesterificati

2.Stimularea sintezei de proteine aparitia poliribozomilor  (½ h de anoxie) încorporare marcata de acizi aminati în miofibrile insuficienta cardiaca Þ sinteza de proteine anormale

1. http://farmacologie.umfcluj.ro/wp-content/uploads/downloads/2014/06/MEDICAMENTE-ANTIARITMICE-curs.pdf

2. http://www.scritub.com/medicina/Aparatul-cardio-vascular-Subst151164716.php

3. http://www.mymed.ro/medicaia-tonicardiac.html4. Carmen Bunu - Fiziologia aparatului cardiovascular, Editura Orizonturi

Universitare, Timisoara5. Arthur C. Guyton – Fiziologie , Editura Medicala Amaltea 6. http://www.scritub.com/medicina/Fiziologia-speciala-METABOLISM63314.p

hp7. http://www.bio.unibuc.ro/pdf/licenta_2014/biochimie/Biochimie_clinica.pdf8. http://atimures.ro/wp-content/uploads/2013/09/Constantin-Bodolea-Electr

ofiziologia-fibrei-miocardice.pdf

6. Referințe bibliografice6. Referințe bibliografice