EFEK-EFEK TOKSIK SISTEMIK ANASTESI LOKAL

Abastrak

Efek-efek toksik obat anestesi lokal timbul jika obat-obat tersebut tidak terdapat pada

jumlah yang tepat pada tempat kerjanya, dan jaringan aktif elektrik lainnya seperti

otot jantung dan jaringan saraf pusat. Efek-efek toksik biasanya adalah akibat dari

blokade secara generalisata (menyeluruh) pada saluran sodium (sodium channel) di

jaringan saraf (dibandingkan dengan tempat kerjanya sendiri) dan di jantung, namun

dapat juga melibatkan ligand lain dan berbagai ion channel dan ion lainnya. Berbagai

gejala dan tandanya berjenjang mulai dari yang ringan dan tidak signifikan hingga

yang fatal, diserati dengan gabungan efek eksitasi kemudian depresi saraf dan

peningkatan aktivitas disritmia serta penurunan kekuatan kontraksi otot jantung.

Asidosis dan hipoksia adalah kondisi yang berbahaya pada kasus-kasus toksisitas

yang berat. Berbagai cara untuk mengurangi absorbsi anestesi lokal sistemik meliputi

teknik yang dilakukan secara hati-hati, kewaspadaan terhadap vaskularitas jaringan

dan penggunaan vasokonstriktor. Bupivakain hendaknya tidak digunakan untuk

anestesi regional intravena (misalnya Bier’s block). Toksisitas dapat dikurangi

dengan pemberian obat stereoisomer tunggal misalnya levobupivakain ataupun

ropivakain. Penatalaksanaan toksisitas berdasarkan penghentian injeksi obat anestesi

lokal dan antikonvulsan yang tidak memblok saluran sodium (misalnya

benzodiazepin, propofol dan barbiturat), penggantian volume intravaskular, dan

1

vasokonstriktor. Mungkin dibutuhkan tindakan pijat jantung. Penggunaan infus

Intralipid dan infus insulin-dekstrosa menawarkan berbagai pilihan terapi yang lebih

baik di masa mendatang. Methemoglobinemia merupakan komplikasi tambahan pada

penggunaan prilokain. Hal ini menyebabkan terjadinya pembacaan yang error pada

oksimeter dan diterapi dengan methylene blue.

Kata-kata Kunci

Bupivakain, konvulsi, levobupivakain, ropivakain, toksisitas.

Mekanisme Toksisitas Obat-obat Anestesi Lokal

Efek-efek toksik obat anestesi lokal timbul jika obat-obat tersebut tidak terdapat pada

jumlah yang tepat pada tempat kerjanya, dan jaringan aktif elektrik lainnya seperti

otot jantung dan jaringan saraf pusat. Efek toksik sistemik dari obat ini ditentukan

oleh konsentrasinya dalam plasma. Anestesi lokal menyebabkan terjadinya blok yang

sama terhadap sodium channel tipe cepat dalam suatu jaringan sebagaimana

diharapkan terjadinya blok saraf. Blok terhadap beberapa saluran kalium pun terjadi.

Berbagai faktor penentu konsentrasi plasma tercantum dalam Tabel 1. Sifat

psikokimia obat anastesi lokal penting terutama pada tempat pemberiannya.

Epinefrin setengahnya diabsorbsi dari subkutaneus dan sebagian kecilnya dari

daerah vaskular. Pada konsentrasi yang lebih besar, obat tersebut meningkatkan

kecepatan difusi pada derajat konsentrasi rendah. Semakin besar sifat lipofiliknya

2

semakin besar ikatannya namun semakin besar pula vasokonstriksinya yang secara

keseluruhan menurunkan absorbsinya.

Efek blok sodium channel lebih besar dengan pemberian obat anestesi lokal

jenis rectus atau dextro (positif) stereoisomer dibandingkan jenis sinister atau levo

(negatif), sehingga meningkatkan keamanan levobupivakain dan ropivakain. Absorbsi

terjadi berawal dari terjadinya deposit obat secara lokal dan selanjutnya dari

simpanan yang terikat pada jaringan. Paru secara temporer mengabsorbsi anestetik

amida namun tidak memetabolismenya. Aksi ini merupakan buffer sementara karena

pH rendah jaringan paru.

Berbagai Gambaran Toksisitas Sistemik

Toksisitas anestetik lokal adalah akibat dari blok saluran ion sodium yang

menyebabkan terjadinya gangguan atau hilangnya konduksi saraf ataupun jantung.

Toksisitas secara signifikan ditingkatkan oleh adanya hiperkarbia dan asidosis yang

memperburuk efek-efek toksisitas menciptakan suatu ’lingkaran setan’.

Sistem Saraf Pusat

Pada SSP, jalur kompleks eksitasi dan inhibisi saraf dimulai dari keseimbangan

melalui fenomena eksitasi (disebabkan inhibisi melalui jalur inhibisi) yang digantikan

peranannya oleh efek-efek depresan (Gambar 1). Efek-efek eksitasi mencakup

menggigil, kejang otot dan tremor, nampak terjadi pada sekelompok otot kecil

3

(misalnya wajah dan ekstremitas). Hal ini digantikan oleh terjadinya peningkatan

aktivitas konvulsif generalisata. Berbagai efek inhibisi misalnya koma dan apnu pun

terjadi.

Tabel 1. Faktor-faktor yang menentukan Konsentrasi Plasma____________________________________________________________________

Berat badan pasien

Dosis pemberian (mg)

Konsentrasi obat

Sifat psikokimia obat :

- Ikatan terhadap protein

- pKa

- Koefisien sekat

Daerah injeksi

Lokasi yang tepat untuk injeksi

- Vaskularitas jaringan perifger

- Anestesi regional intravena (Bier’s block)

Injeksi aksidental

- Intravaskular (arteri atau vena)

- Intramuskular

4

Tambahan

- Vasopresor

- Pengatur pH

pH jaringan dan plasma____________________________________________________________________

Gambar 1. Berbagai gambaran toksisitas agen anestesi lokal dengan Lidokain

sebagai contohnya.

30 Gagal ventrikel

25 Gagal respirasi Jantung aritmia

Konsentrasi 20 Koma Lidokain Depresi miokard Plasma (Mikrogram/ml) 15 Konvulsi

10 Kesadaran menurun Kejang otot

Gangguan penglihatan

5 TinnitusKepala terasa ringan

Lidah kakuParestesia sirkumoral

0

5

Sistem Kardiovaskular

Toksisitas spesifik dari anestesi lokal disebabkan oleh membrane-stabilizing action

pada otot jantung dan jalur konduksi. Agen tersebut membuat potensial membran

istirahat menjadi lebih negatif. Kecepatan maksimum depolarisasi mengalami

penurunan dan terjadi perlambatan terhadap depolarisasi jantung dan kontraksi

otot.Akibatnya, pada EKG tampak gambaran pemanjangan interval PR, pelebaran

QRS, pemanjangan interval ST dan penurunan automatisasi serta takiaritmia

(misalnya takikardi supraventrikular, ekstrasistol ventrikel). Lidokain berperan

dalam stabilisasi sel-sel miokard yang tidak stabil secara elektrik.

Beberapa efek tersebut disebabkan oleh stimulasi area medula dan

paraventrikel otak. Dosis obat anestesi lokal yang lebih tinggi menyebabkan aritmia

dan asistol yang serius. Secara teori, blok saluran ion bersifat reversibel, namun

mengakibatkan perfusi yang rendah yang menyebabkan meningkatnya konsentrasi

ion hidrogen (pH menurun). Pada intraseluler, peningkatan ionisasi oabt yang

menyebabkan peningkatan bentuk blok aktif obat dan menurunkan kadar bentuk non-

ionisasi yang dapat berdifusi keluar sel. Pemahaman sederhana tersebut memang

menjelaskan beberapa aspek toksisitas. Namun, hal tersebut tidak menjelaskan

mengapa proses pemulihan dari keadaan toksisitas sangat jelek,dan mengapa hal ini

terjadi khususnya pada pemberian bupivakain. Sekarang telah jelas bahwa selain

berkaitan dengan eksaserbasi efek terapeutik anestesi lokal terhadap saluran sodium

tipe cepat, hal tersebut juga berkaitan dengan pembukaan voltage-gated dan berbagai

6

ligand-gated ion channel. Telah ditunjukkan bahwa bupivakain menyebabkan

terjadinya saluran keluar potasium yang menggangu repolarisasi miosit ventrikel.

Pelepasan ion kalsium dari retikulum sarkoplasmik jantung mengalami gangguan,

menyebabkan terjadinya penurunan kontraktilitas. Adanya komponen hidrofobik dan

hidrofilik dalam molekul anestesi lokal memungkinkan terjadinya ikatan dengan

protein dalam sitosol dan membran lipid. Enzim carnitine acylcarnitine translocase

mungkin merupakan agen relevan khusus yang menyebabkan terjadinya toksisitas

jantung. Enzim ini berkaitan dengan membran dalam mitokondria dan berbagai

fungsi sebagai 1:1 antiport untuk pergerakan carnitine dan acylcarnitine antara

sitosol dan mitokondria. Hal ini menyebabkan masuknya asam lemak rantai panjang

ke dalam mitokondria dimana asam lemak tersebut mengalami oksidasi beta untuk

menghasilkan substrat energi ATP. Inhibisi enzim tersebut menyebabkan terjadinya

penurunan simpanan energi otot jantung karena otot jantung membutuhkan asam

lemak sebagai substrat energi dan untuk penggunaan energi tinggi. Resusitasi yang

berhasil tergantung pada waktu yang dibutuhkan untuk terjadinya penyimpanan

suplai energi.

Secara umum, anestesi lokal menyebabkan efek relaksasi langsung terhadap

otot polos yang menyebabkan terjadinya vasodilatasi. Namun, kokain dan EMLA

(kombinasi prilokain dan lidokain) menyebabkan terjadinya vasokonstriksi lokal yang

menyebabkan penurunan kecepatan absorbsi.

7

Penatalaksanaan

Kewaspadaan dan kehati-hatian tingkat tinggi terhadap berbagai risiko potensial

akan mengurangi kemungkinan toksisitas tingkat intravaskular. Jika terjadi pemberian

injeksi intravaskular yang kurang hati-hati, maka injeksi hendaknya segera

dihentikan. Gejala-gejala sering tidak dijumpai hingga selesainya injeksi.

Pencegahan : Dosis rekomendasi untuk agen anestesi lokal bertindak sebagai

penuntun untuk menentukan dosis maksimum yang dapat diberikan. Sebagian besar

blok saraf dalam bentuk injeksi ke dalam jaringan neurovaskular, dan pengetahuan

mengenai anatomi lokal diperlukan untuk menghindari terjadinya penempatan jarum

ke dalam vaskular. Aspirasi yang dilakukan sebelum dan selama injeksi penting

dilakukan dan hendaknya dilakukan dengan hati-hati untuk mencegah terjadinya

negative-false akibat vena kecil yang kolaps. Penambahan epinefrin dalam obat

anestesi lokal menyebabkan terjadinya peningkatan denyut jantung bila diinjeksikan

intravaskular. Namun, hal ini pastilah diinterpretasikan sebagai kemungkinan hasil

yang negative-false.

Batasan : Hendaknya ada indeks tinggi terhadap kecurigaan adanya berbagai gejala

dan tanda sugestif terhadap toksisitas sentral, selama dan segera setelah injeksi,

sehingga injeksi dapat dihentikan bila belum semuanya diberikan. Injeksi dengan

volume yang besar hendaknya diberikan secara perlahan dan dalam dosis terbagi

8

yaitu per 5 ml dengan waktu antara yang pendek untuk setiap pemberian dosis yang

digunakan untuk mengamati perkembangan berbagai efek yang muncul.

Terapi

Terapi utamanya terdiri dari berbagai tindakan yang menunjang.

1. Awalnya, pasien hendaknya ditenangkan jika terlihat adanya tanda-tanda

toksisitas sistemik sementara kita mempersiapkan segalanya untuk

menghadapi bilamana toksisitas menjadi lebih serius.

2. Volume intravaskular yang adekuat hendaknya dipertahankan, mungkin perlu

dilakukan vasokonstriksi.

3. Oksigenasi hendaknya dipertahankan dan dicegah terjadinya asidosis.

Asidosis terjadi akibat retensi obat yang terionisasi di dalam sel saraf.

Oksigenasi yang adekuat penting dilakukan (khususnya bila terjadi konvulsi)

karena terjadinya peningkatan penggunaan oksigen dan metabolik anaerobik

(asidosis metabolik). Pastikan ventilasi adekuat untuk mencegah terjadinya

asidosis respirasi.

Aktivitas neuro konvulsan hendaknya dihentikan, tanamkan dalam pikiran

bahwa ada potensi terjadinya penurunan kontraktilitas. Tiopental dengan dosis 2-3

mg/kgBB menekan aktivitas kejang secara elektrik dan bekerja secara cepat.

Midazolam dengan dosis 0,03-0,06 mg/kgBB serupa, namun memerlukan waktu yang

sedikit lebih lama untuk mulai bekerja. Diazepam tidak ideal digunakan karena

9

selama terjadinya penundaan onsetnya yang lambat, asidosis semakin berkembang

lebih jauh dan memperburuk pemulihan. Propofol juga bersifat antikonvulsan dan

dapat segera diberikan tanpa harus mencampurnya.

Suksametonium dengan segera mengontrol manifestasi konvulsi, mengangkut

asam laktat yang diproduksi oleh otot dan memungkinkan oksigenasi cepat serta

bersihan (clearance) karbondioksida, namun tidak menghambat aktivitas neural yang

terlibat. Suksametonium utamanya digunakan untuk memfasilitasi intubasi trakeal

untuk mengamankan jalan napas dan mengontrol ventilasi. Efek suksametonium

cepat dan pendek, sehingga pasien dapat segera terbangun serta membuat pasien

paralisis kecuali jika dikombinasikan dengan salah satu obat yang telah disebutkan

sebelumnya.

Resusitasi Jantung : hipotensi hendaknya diterapi dengan zat inotropik dan

vasopresor; vagolitik juga dapat membantu. Pijat jantung harus dipertahankan hingga

1 jam untuk obat yang berikatan kuat (misalnya bupivakain). Fibrilasi ventrikel

hendaknya diterapi dengan defibrilasi namun mungkin tidak akan berhasil hingga

terjadinya pemulihan miokard. Hal ini mungkin harus diulang hingga berhasil.

Lidokain eksaserbasi toksisitas disebabkan oleh agen anestesi lokal lainnya (ataupun

oleh agen tiu sendiri) pada kondisi additif. Pemberian vasopresin bisa

dipertimbangkan karena aksi vasokonstriktornya yang poten.

10

Situasi-situasi Spesifik

Kokain

Kokain merupakan agen anestesi lokal dengan rantai ester yang bersifat

vasokonstriktor lokal. Sebagaimana agen ester lainnya, sering terjadi reaksi alergi

namun dapat diminimalisir dengan pemberian secara topikal. Secara sistemik, kokain

yang terabsorbsi bekerja secara langsung pada transmisi sinaps dengan cara memblok

re-uptake katekolamin. Dalam kaitannya dengan aksi simpatomimetik saraf sentral,

terjadi peningkatan denyut jantung, isi sekuncup, vasokonstriksi dan tekanan darah.

Dapat pula terjadi takiaritmia. Stimulasi global menyebabkan peningkatan kecepatan

metabolisme dan menyebabkan hipertermi. Kerja miokard menyebabkan terjadinya

iskemik dan infark. Secara sentral, terjadi penurunan aktivitas inhibisi berupa euforia,

perubahan terhadap kemampuan melihat dan mendengar, agitasi, halusinasi dan

konvulsi. Dosis tinggi menyebabkan blok jalur eksitasi, terjadinya sedasi secara

progresif, koma dan gagal napas.

Prilokain dan methemoglobinemia

Prilokain dimetabolisme menjadi O-toluidin yang mengoksidasi ion ferrum dalam

hemoglobin menjadi ion ferri untuk menghasilkan methemoglobin. Biasanya hal ini

mengandung sedikit konsekuensi, karena spektrum absorbsi methemoglobin

menunjukkan hasil error pada pengukuran berupa dua gelombang nadi yang panjang

pada oksimeter yang memberikan gambaran peningkatan saturasi sejati hingga 85%.

11

Jika terjadi hal yang mencurigakan, maka methemoglobinemia diterapi dengan

methylene blue 1-2 mg/kgBB. Methylene blue pada dosis yang lebih tinggi akan

menyebabkan presipitasi methemoglobin itu sendiri.

Anestesi Regional Intravena (Intravenous Regional Anaesthesia = IVRA)

Meskipun IVRA terkenal dengan tekniknya yang sederhana, namun perlu fasilitas

dan tangan yang berpengalaman. Teknik ini didasarkan pada pemberian obat anestesi

lokal ke dalam sistem vena dari anggota tubuh yang diisolasi sementara dengan

torniket. Manset ganda digunakan untuk menciptakan arus balik dan untuk

menganestesi jaringan yang berada lebih di bawah daripada manset. Anestesi lokal

menyebabkan anestesi (onset 15 menit dengan prilokain) dan manset tetap dibiarkan

mengembang hingga saat dimana terjadi fiksasi jaringan (20 menit dengan prilokain).

Manset kemudian dilepaskan dan secara perlahan obat dilepaskan dari jaringan dan

sirkulasi untuk dimetabolisme di hepar. Prilokain merupakan obat yang

direkomendasikan karena ikatannya yang cdepat dengan jaringan. Obat yang

ikatannya tinggi dengan protein plasma (misalnya bupivakain) hendaknya dihindari

penggunaannya karena obat tersebut akan tersisa dalam jumlah banyak di dalam

plasma dan menyebabkan sirkulasi berada pada tingkat yang toksik setelah manset

dilepaskan. Kekurangan utama IVRA adalah karena pengempisan prematur dari

manset dan kerusakan manset utamanya disebabkan oleh teknik yang jelek dan

pengecekan alat yang tidak adekuat.

12

Perkembangan Selanjutnya

Kedua perkembangan baru untuk terapi toksisitas anestesi lokal di masa mendatang

hendaknya disebutkan. Hal ini adalah penggunaan larutan lipid dan penggunaan infus

insulin/glukosa/potassium untuk meningkatkan suplai energi miokard.

Kim dan rekannya menginduksi kardiovaskular yang kolaps dan tidak

mengalami gagal jantung dengan menggunakan infus bupivakain pada anjing.

Mereka selanjutnya menghentikan infus dan memberikan infus glukosa. Pada

kelompok terapi, hal ini disamakan dengan pemberian bolus insulin 2 IU/kgBB.

Kelompok ini juga menerima infus potassium. Semua anjing dalam kelompok terapi

perlahan-lahan mengalami perbaikan dan bertahan hingga semua anjing yang

dijadikan sebagai kontrol mengalami deteriorasi dan mati. Hal ini menunjukkan

bahwa resusitasi yang berhasil dengan insulin/glukosa/potassium adalah karena

induksi bupivakain yang menyebabkan perubahan aliran ion potassium dan

pengangkutan kalsium ke dalam retikulum sarkoplasmik. Pemberian glukosa dan

piruvat ke dalam mitokondria pun mungkin relevan untuk hal ini.

Weinberg dan rekannya telah menuliskan sejumlah tulisan mengenai

Intralipid sebagai penetral efek anestesi lokal. Telah ditunjukkan bahwa cara ini

efektif untuk mengatasi gagal jantung pada tikus dan anjing akibat bupivakain.

Mekanisme kerjanya tidak diketahui. Bupivakain intravaskular diambil secara

sederhana ke dalam emulsi lemak, yang tentunya akan terjadi dalam beberapa

13

tingkatan. Koefisien sekat plasma intralipid/aqueous adalah 12 : 1 pada tikus dan

dengan campuran 50 : 50 dari 30% intralipid dan 15% lipid, rasio 75 : 1 pada sekat

lipid. Namun, efek pemberian ini pada tingkatan miokard bupivakain merupakan

suatu proses yang relatif lambat. Kemungkinan yang lain adalah lipid menyebabkan

pengangkutan sejumlah asam lemak dengan konsentrasi tertentu menjadi energy-

starved miocard, memungkinkan terjadinya ATP selama proses resusitasi jantung

berlanjut. Picard dan Meek mengadakan suatu diskusi mengenai keuntungan

potensial Intralipid. Weinberg meramalkan kemungkinan hewan penelitian untuk

diberikan regimen dengan Intralipid 20% untuk terapi gagal jantung yang tidak

responsif sekunder terhadap toksisitas anestesi lokal sebagai berikut : 1 ml/kg selama

lebih dari 1 menit, diulang sebanyak 2 kali dengan interval waktu 3-5 menit,

kemudian (segera atau pada saat terjadinya ketidakstabilan) dilakukan pemberian

infus dengan kecepatan 0,25 ml/kg/menit dan berlanjut hingga tercapai kondisi

hemodinamik yang stabil. Terlalu dini untuk merekomendasikan cara terapi ini

sebagai terapi standar, namun penelitian terhadap manusia tampaknya tidak layak

secara etis dan pengambilan cara terapi yang demikian bisa saja terjadi. Propofol

yang efektif untuk terapi konvulsi sejauh ini memiliki kadar lipid yang terlalu sedikit

untuk menyebabkan terjadinya toksisitas miokard.

Singkatnya, toksisitas anestesi lokal sistemik selalu berisiko pada pemberian

anestesi lokal secara injeksi, namun risiko ini dapat diminimalisir dengan pemberian

14

tambahan yang selayaknya, teknik perawatan dan pengecekan yang sangat teliti, dan

kewaspadaan terhadap berbagai gejala dan tanda suatu masalah yang akan terjadi.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Lee CH. The effect of insulin on the resuscitation of bupivacain-induced

severe cardiovascular toxicity in dogs. Anesth Analg ; 99: 728-33.

2. Wolkwirz PE, Paul DF, Van Winkle WB, McMillin JB. Chymotrypsin actived

cardiac mitochondrial carnitineacylcarnitine translocase. Biocherr / 1989 ;

261: 363-70.

3. Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, Garcia-Amaro MF, Cwik MJ.

Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response yo

bupivacaine-induces asystole in rats. Anaesthesiology 1998 ; 88: 1071-5.

4. Weinberg G, Ripper R, Feinstein DL, Hofman W. Lipid emulsion infusion

rescues dogs from bupivacain-induced cardiac toxicity. Reg Anesth Pain Med

2003 ; 28: 198-201.

5. Picard J, Meek T. Lipid emulsion to treat overdose of local anaesthetic : the

gift of the glob. Anaesthesia 2006 ; 61: 107-9.

6. Weinberg G. Lipid rescue : caveats and recommendations for the ’silver

bullet’ (letter). Reg Anesth Pain Med 2004 ; 29: 74.

16

17