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EFFETS INDESIRABLES DES NOUVELLES THERAPIES

D’après les communications orales de E.Brissot, M. Van Gelder, R.Dulery et E. Olavaria, Session

Pharmaciens, EBMT 2016 – 3-6 avril 2016

Rédigé par le Docteur Martin Carré (Hôpital Michallon, Grenoble)

Blinatumomab

Ac bi-spécifique anti-CD3/anti-CD19

Redirige les cellules T non stimulées vers les cellules

cancéreuses lymphoïdes B

Etudes cliniques dans les LNH-B et LAL B en

rechute/réfractaires

Topp MS et al. Lancet Oncol 2015

• Etude de Phase II sur 189 patients avec LAL B R/R

• Perfusion continue pendant 28 jours

• 9 µg/j 7 jours puis 28 µg/j

• 43% de RC/RCh après 2 cycles

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D’après la communication orale de E. Brissot, EBMT 2016


Blinatumomab

83% des patients avec effets indésirables (EI) ≥3

Syndrome de relargage cytokinique (CRS)

• Par les lymphocytes (B, T, NK) et les cellules myéloïdes activées

• Symptômes: fièvre, céphalées, nausées, hypotension, cytolyse,

CIVD, Syndrome de fuite capillaire, HLH

• Corrélé avec la masse tumorale et la dose de Blinatumomab

• 2% de grade 3, pas de grade 4 ou 5

• Prophylaxie par Dexaméthasone

Toxicité neurologique

• Symptômes variés: confusion, ataxie, aphasie, tremblements,

somnolence, dysarthrie, convulsion, troubles cognitifs

• 87% des patients lors du cycle 1

Décès toxiques n=23 (infection n=17, hémorragie n=2, autre n=4)

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D’après la communication orale de E. Brissot, EBMT 2016


Ibrutinib

Inhibiteur de Bruton kinase (BTK)

Monothérapie dans le lymphome du Manteau et la LLC R/R

Syndrome hémorragique

• Fréquent jusqu’à 60%

• Grade 1 le plus souvent, pas de saignement majeur

• Surtout dans les 6 premiers mois du début du traitement

• Association à un antiagrégant ou à un anticoagulant (sauf AVK)

non pourvoyeuse de sur-risque hémorragique

• A arrêter 3-7 jours en péri-opératoire

• Pas assez de données pour associer des AVK

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D’après la communication orale de M. van Gelder, EBMT 2016

Ibrutinib

Pneumopathie jusqu’à 10%

AC/FA

HTA

Autres, le plus souvent < grade 3

• Diarrhées initiales spontanément résolutives

• Nausées-vomissements

• Fatigue

• Anémie, neutropénie, thrombopénie

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Idelalisib

Inhibiteur sélectif de PI3K delta

Indications:

• En association avec le Rituximab dans les LLC en 2ème ligne ou

en 1ère ligne si del 17p et « unfit » pour immunochimiothérapie

• Lymphome folliculaire en 3ème ligne

Physiopathologie présumée des EI:

• Inhibition de la PI3K des Treg avec ↑ des LT CD8 tissulaires

Rash cutané

• Jusqu’à 20%

Diarrhées NE JAMAIS LES NEGLIGER

• 50% des patients, grade ≥ 3 jusqu’à 20%

• Grade 1-2: tt symptomatique. Grade ≥ 3: Arrêt de l’Idelalisib

• Guidelines pour leur gestion

• Reprise à dose plus faible puis ré-escalade.

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Idelalisib

Hépatite cytolytique

• Dans les 12 premières semaines

• Sévère dans 15% des cas

Pneumopathie

• Fréquence 3%

• Clinique aspécifique (toux, dyspnée, hypoxie, infiltrat radio)

• Arrêt Idelalisib dès suspicion. Recherche d’une origine infectieuse.

• Corticoïdes si aggravation ou persistance

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ASAT/ALAT Conduite à tenir

≤ 5N Poursuite. Monitorage x1/semaine

5 < ≤ 20N Arrêt. Reprise à 100 mg BID

> 20N Arrêt définitif

Idelalisib

Infections opportunistes (CMV, pneumocystose)

• Décision récente de l’EMA

Pas d’initiation en 1ere ligne de LLC

Prophylaxie systématique de la pneumocystose

Screening régulier du CMV

Surveillance neutrophiles

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Neutro ≥ 1 G/L 0,5 ≤ Neutro < 1 G/L Neutro < 0,5 G/L

Même dose Même dose NFS x1/semaine

Arrêt Reprise à 100 mg BID quand neutro ≥ 0.5 G/L

!

Brentuximab Vedotin (BV)

Ac anti-CD30 couplé à un agent antitubuline (MMAE)

Maladie de Hodgkin en rechute/réfractaire

• Bridge to allo-transplant

• Rechute post-allogreffe

Maladie de Hodgkin en 1ère ligne BV + ABVD versus BV+

AVD (Younes A et al. Lancet Oncol 2013)

Perfusion IV sur 30 mn de 1,8 mg/Kg toutes les 3 semaines

pour un maximum de 16 cycles

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D’après la communication orale de R. Dulery, EBMT 2016

Brentuximab Vedotin

Neuropathie périphérique sensitive

• Fréquence 40% (majorée à 70% en association), grade 3 8%

• Toxicité cumulative, apparaît après plusieurs cycles

• Réversible dans 80% des cas

Neuropathie périphérique motrice moins fréquente

Nausées, di arrhées

Neutropénie (35%, grade 3 15%)

Autres: fatigue, arthralgies, myalgies, prurit, alopécie

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Brentuximab Vedotin après allogreffe

Etude rétrospective sur 16 patients en rechute post allogreffe,

BV en combinaison avec DLI (données non publiées)

BV + DLI efficace avec une toxicité minimale

Pas de résistance ou d’excès de toxicité chez les patients

préalablement traités

Fréquence des GVH moins importante que prévue,

d’évolution favorable sous traitement adapté.

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Nivolumab

Checkpoint inhibiteur, Ac anti-PD1

Maladie de Hodgkin en rechute ou réfractaire

Monothérapie, 3 mg/kg IV sur 60 minutes toutes les 2

semaines, jusqu’à progression (Ansell S et al. NEJM 2014),

23 patients

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Nivolumab

EIs non graves:

• Rash

• Hypothyroïdie

• Lymphopénie

• Stomatite

EIs sévères ≥ grade 3

• Pancréatite aiguë

• Myelodysplasies

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Nivolumab avant allogreffe

Etude rétrospective chez 19 patients avec Nivolumab (ou

Pembrolizumab) en « bridge to transplant » (Merryman et al.

ASH 2015)

Mortalité toxique 11% mais…

GVH

• Aiguë 2-4 32%, 3-4 11%

• Chronique 30%

3 SOS dont 1 fatal

Etude collaborative internationale en cours

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Inhibiteurs de JAK2 (Ruxolitinib)

EIs hématologiques

• La clé: adaptation des doses mais pas d’interruption

• Anémie

Hb initiale ≤ 100 g/l prédictif

Doses initiales basses ( 5 ou 10 mg BID)

Ajout danazol / EPO / thalidomide faible dose

• Thrombopénie

Plaquettes initiales ≤ 150 G/L prédictif d’une baisse de dose dans

les 8 semaines

EI: non-hématologiques

• Diarrhées

• Céphalées

• Douleurs des extrémités

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D’après la communication orale de E. Olavaria, EBMT 2016

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