EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI

EFFETTI INDESIDERATI1. REAZIONI INDESIDERATE

2. REAZIONI AVVERSE

3. CAUSE FARMACOLOGICHE ED EXTRA -FARMACOLOGICHE

4. FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA

➢ DEFINIZIONE:Effetti pericolosi o seriamente spiacevoli che si manifestano in seguito ad assunzione di un medicinale a dosi terapeutiche (o profilattiche o diagnostiche) e che impongono una diminuzione del dosaggio o la sospensione completa del farmaco.

EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI

➢ Questi effetti fanno ritenere che una successiva somministrazione possa risultare pericolosa.

➢INTERESSANO LA GLOBALITA’ DEI SOGGETTI DOPO UNA DOSE SUFFICIENTEMENTE ALTA DEL FARMACO.

➢ Sono caratterizzati dall'estensione dell'effetto farmacologico del farmaco e sono DOSE-DIPENDENTI.

➢ Queste reazioni, se si manifestano con un'intensità superiore alla norma sono chiamate REAZIONI di tipo A(es. ipotensione posturale, ipokaliemia, ipoglicemia).

EFFETTI INDESIDERATI (tipo A)

EFFETTI INDESIDERATI (tipo B)

➢INTERESSANO SOLTANTO ALCUNI INDIVIDUI.

➢ Non attribuibili alle caratteristiche dei farmaci, ma legati all‘eccezionalità del paziente.

➢Questi effetti non sempre sono prevedibili.

➢A questo gruppo appartengono le anomalie su base ereditaria (farmacogenetica) o immunologiche (farmacoallergia). Sono definite REAZIONI di tipo B.

EFFETTI INDESIDERATI (1/3)

❑ GENERALMENTE:

◦ Rappresentano il 2-3% delle afferenze negli ambulatori di medicina generale

◦ Costituiscono l'1% dei ricoveri in terapia intensiva (0.3% dei ricoveri in generale)

◦ Causano nel 2-10% dei casi un aumento della durata della degenza ospedaliera

◦ Fattori predisponenti: età< 1 mese e >60 anni.

❑ GENERALMENTE:

◦ Sono responsabili della morte dello 0.3% dei pazienti ospedalizzati

◦ Si sviluppano frequentemente dal 1 al 10 giorno di terapia

◦ In ambiente ospedaliero si verificano più spesso con farmaci quali i digitalici, antibiotici, diuretici, potassio, analgesici, sedativi, insulina


❑ GENERALMENTE:

◦ In ambiente extra-ospedaliero i farmaci che sono in grado di indurre il ricovero di un pazienti sono i digitalici, aspirina, steroidi, diuretici, antiipertensivi

◦ Meccanismo responsabile:

✓80% farmacologico

✓20% immunologico


CAUSE DELLE REAZIONI INDESIDERATE

❑ FATTORI FARMACOLOGICI

❑ FATTORI EXTRAFARMACOLOGICI

Effetti collateraliEffetti secondari Effetti tossiciEffetti in seguito a interazione

FATTORI FARMACOLOGICI (1/2)

❑EFFETTI COLLATERALI: INEVITABILI a concentrazioniterapeutiche, ma indesiderabili (es. sedazione daantiepilettici, vomito da digossina o morfina, depressionerespiratoria da morfina, ipokaliemia da diuretici tiazidici,etc)

❑EFFETTI SECONDARI: conseguenza INDIRETTA dell'azionefarmacologica (es. deficit vitaminici o sovra-infezioni daterapia con antibiotici per alterazione della flora battericaintestinale).

FATTORI FARMACOLOGICI (2/2)

❑ EFFETTI TOSSICI: dovuti all'azione DIRETTA del farmaco per sovradosaggio assoluto o relativo.

❑ EFFETTI DOVUTI A UNA INTERAZIONE FARMACOLOGICA

FATTORI EXTRAFARMACOLOGICI (1/3)

➢Fattori INTRINSECI al paziente

▪Età: Neonato e anziano

▪FARMACOALLERGIA

▪Costituzione genetica: FARMACOGENETICA

FATTORI EXTRAFARMACOLOGICI (2/3)➢Fattori INERENTI il paziente (patologie concomitanti)

▪ Insufficienza epatica e renale

▪Scompenso cardiaco congestizio

▪Tireopatie (depressivi del SNC negli ipotiroidei)

▪Pneumopatie

▪Asma (farmaci colinergici, β-bloccanti, es. gocce oculari per il glaucoma)

▪ Infarto del miocardio (aritmie con digitale o amine simpatico-mimetiche)

▪Mononucleosi infettiva→ Rash da ampicillina (valore diagnostico)

▪Miastenia grave→ intolleranza per aminoglicosidici, chinidina

▪Ipertrofia prostatica→ ritenzione urinaria con farmaci anticolinergici (triciclici, fenotiazine) e simpatico-mimetici

▪Sindromi dolorose non trattate→ le benzodiazepine possono indurre uno stato confusionale

FATTORI EXTRAFARMACOLOGICI (3/3)

REAZIONI AVVERSE DA FARMACI (ADR)

➢ Tempo d’insorgenza:▪ acuto (<1 ora)▪ sub-acuto (1-24 ore)▪ ritardato (>1 giorno)

➢ Gravità:▪ lievi (nessuna modificazione della terapia)▪moderati (richiedono cambiamenti nella terapia,

trattamenti aggiuntivi, ospedalizzazione)▪ gravi (inducono disabilità o pericolo di vita)

Effetto nocivo o non voluto conseguente all’uso dei farmaci

PREVEDIBILI (tipo A)

LE ADR (Adverse Drug Reactions) SONO DI DUE TIPI PRINCIPALI

IMPREVEDIBILI (tipo B)



Classificazione di Aronson & Edwards (2000) sulla base del meccanismo del danno e di altri elementi distintivi quali frequenza o tempo di comparsa

REAZIONI PREVEDIBILI (tipo A)

➢Ad alta morbilità (rappresentano circa l'80% delle ADR)

➢A bassa mortalità

➢Dipendenti dal dosaggio

➢Correlate all’azione farmacologica

➢Si possono verificare in tutti gli individui

Esempi: reazioni tossiche, effetti collaterali, effettisecondari, da interazione tra farmaci

REAZIONI IMPREVEDIBILI (tipo B)

➢A bassa morbilità (20% circa delle ADR)

➢Ad alta mortalità

➢Indipendenti dal dosaggio

➢Non correlate all'azione farmacologica, ma dipendentiinvece dalla reattività individuale dei soggetti predisposti

Esempi: reazioni idiosincrasiche, da intolleranza, allergiche, pseudoallergiche

EFFETTI REATTIVI O DA IPERSENSIBILITA’

A. REAZIONI ALLERGICHE: in senso stretto poiché hanno una patogenesi immunologica

B. REAZIONI PSEUDO-ALLERGICHE (PAR) o da intolleranza.

REAZIONI ALLERGICHE

❑ I farmaci più frequentemente coinvolti sono:

➢Penicilline

➢Sieri Eterologhi

➢Insulina

➢Enzimi (Es. Streptochinasi)

➢Anestetici Generali

REAZIONI PSEUDOALLERGICHE (PAR)

❑ I farmaci più frequentemente coinvolti sono:

➢Analgesici e Antireumatici (aspirina e i FANS sono responsabili da soli di 2/3 di tutte le PAR)

➢Mezzi di contrasto iodati

➢Sulfamidici

➢Anestetici locali

➢Plasma expanders

N.B. Questo tipo di reazioni avviene con una notevole incidenza soprattutto nel sesso femminile (80-85% delle reazioni da ipersensibilità).

FARMACOALLERGIA

I distretti dell'organismo dove si manifesta sono soprattutto:

✓ Cute✓ Apparato respiratorio✓ Sistema emopoietico✓ Sistema vascolare

TEMPO DI COMPARSA

Malattie di organo, dermatiti

Esantema, porpora vascolare, pneumopatie agranulocitosi, trombocitopenia, malattia da siero, angioite allergica

Orticaria/angioedema/asma bronchiale/febbre

Shock anafilattico

1g-varie settimaneReazioni ritardate

1-24 oreReazioni subacute

0-60 minReazioni acute

REAZIONI ALLERGICHEA. REAZIONI DI I TIPO O IMMEDIATE (liberazione di IgE,

istamina, leucotrieni, prostaglandine). La reazione allergica ha luogo entro pochi minuti e dura 1-2 ore.

Es.: Sindrome orticaria-angioedema, shock anafilattico, asma, rinite.

B. REAZIONI DI II TIPO (citolitiche/citotossiche mediate da anticorpi di tipo IgG o IgM che si fissano a strutture cellulari). Il farmaco (o un metabolita) fungono da apteni→ formazione di anticorpi.

Es.: anemia emolitica da -metildopa o da penicillina, trombocitopenia, leucopenia.

REAZIONI ALLERGICHEC. REAZIONI DI III TIPO (o da immunocomplessi

circolanti). Formazione di complessi voluminosi con attivazione del complemento→ reazione infiammatoria con malattia da siero, alveoliti, glomerulonefriti, vasculiti, etc.

D. REAZIONI DI IV TIPO (IPERSENSIBILITA’ ritardata o cellulo-mediata). Formazione di recettori antigene-specifici sui linfociti T. Dà luogo ad una reazione allergica tissutale con l'insorgenza di dermatiti da contatto, rash maculo papulosi, ecc.

Reazioni di tipo I:ORTICARIA (1/5)

➢ I caratteristici pomfi*, in genere multipli esubentranti, insorgono e scompaiono rapidamentenel giro di qualche ora (entro le 24 ore) con tendenzaa confluire tra loro.

➢ I pomfi sono molto pruriginosi ed evocano ilfenomeno del grattamento.

➢ Spesso le forme acute di orticaria si associano adangioedema delle palpebre, delle labbra e del laringe,il cui interessamento si manifesta con raucedine edabbassamento della voce, stridore e dispnea.

*lesione edematosa del derma caratterizzata da un rilievo cutaneo tondeggiante e liscio, rosato o rosso.


❖Principali fattori causali (spesso concomitanti):

✓Farmaci ✓Alimenti ✓Additivi di alimenti ✓Pneumo-allergeni ✓Infezioni ✓Insetti e artropodi ✓Malattie interne ✓Fattori psichici

➢I medicamenti e i loro additivi sono i fattori causali più frequenti, sia per os che per via parenterale, responsabili di circa il 70% di tutte le orticarie di causa nota.

➢Il meccanismo di insorgenza è per lo più su base allergica di tipo I o III.

➢Teoricamente tutti i farmaci possono provocare reazioni orticarioidi, ma alcuni sono coinvolti più frequentemente


a)ANTIBIOTICI:

▪ Penicillina e suoi derivati, e alimenti contenenti sue tracce (prodotti caseari)

▪ Cefalosporine

▪ Sulfamidici

b)FANS:

▪ ASA (acido acetilsalicilico o aspirina) → può riacutizzare alcune forme croniche, attraverso la liberazione non allergica di istamina

▪ derivati dell’ac. Proprionico (ibuprofene) e altri analgesici

Reazioni di tipo I:ORTICARIA (4/5)farmaci responsabili

c)BENZODIAZEPINE

d)ORMONI

e)LASSATIVI

f) ADDITIVI

o Coloranti azoici: giallo di tartrazina (E 102), eritrosina (E127)

o Conservanti (benzoato di sodio, paraidrossibenzoato di metile, bisolfito di sodio)


PRINCIPALI QUADRI CLINICI (1/2)

➢Eruzioni orticarioidi o edema angioneurotico (tipo I o III).Manifestazioni molto comuni, caratterizzate da

prurito ed edema delle palpebre, labbra e volto (l’edema della glottide è raro). Generalizzate o localizzate in corrispondenza del sito di assorbimento.

Terapia: simpatico-mimetici, antistaminici, cortisonici.

➢Eruzioni di tipo non orticarioide (tipo I, II e IV)Estrema varietà di sintomi, di frequenti lesioni essudative.

PRINCIPALI QUADRI CLINICI (2/2)

➢Shock anafilattico (tipo I).

Terapia urgente con adrenalina e corticosteroidi e.v.

➢Asma bronchiale

➢Emodiscrasie

EMODISCRASIE (1/3)➢TROMBOCITOPENIA (tipo II o pseudo-allergica)

Sporadiche segnalazioni per numerosissimi farmaci quali sali d'oro, sulfamidici, chinina, antimitotici, tetracicline, rifampicina, fenobarbital, diuretici tiazidici, estrogeni.

Terapia con corticosteroidi può giovare.

➢GRANULOCITOPENIA (tipo II o pseudo-allergica)

Forma molto grave causata da numerosi farmaci: cloramfenicolo, sulfamidici, colchicina, antiepilettici, metildopa, etc. Talvolta evolve in agranulocitosi.

Comporta immediata sospensione del farmaco e somministrazione di antibiotici per combattere o prevenire infezioni. Se il quadro non regredisce somministrare corticosteroidi più androgeno.

➢ ANEMIA APLASTICA (tipo II, ma non sempre di origine immunologica)

~ il 50% delle anemie aplastiche è causato da farmaci quali il cloramfenicolo, ma anche sulfamidici, diuretici, ipoglicemizzanti, fenitoina.

La morte sopravviene nel 50% dei casi. Trattamento principale: emotrasfusioni.

EMODISCRASIE (2/3)

➢SINDROMI EMOLITICHE (di tipo II o allergiche).

▪dose-dipendenti→ tossiche

▪Dovute ad idiosincrasia* (es. G6PDH carenza) e assunzione di farmaci quali metildopa, levodopa, fenacetina, penicillina, chinina, chinidina, sulfasalazina.

Terapia: sospensione del farmaco, corticosteroidi, qualche volta necessaria una emotrasfusione.

*reazione eccezionale a un farmaco per «costituzione propria» da deficit enzimatico (es. anemia emolitica da carenza di G6PDH)

EMODISCRASIE (3/3)

PRINCIPALI QUADRI CLINICI➢STATI FEBBRILI (patogenesi oscura)

Sindromi simili alle collagenopatie.

Causate da: idralazina, procainamide, isoniazide, antiepilettici, sulfamidici.

Trattamento steroideo

PRINCIPALI QUADRI CLINICIEpatite ed ittero colestaticoa) NECROSI EPATOCELLULARE ACUTA: lieve e transitoria o grave. Causata da alotano, anticonvusivanti (carbamazepina, valproato, fenitoina, fenobarbital), antidepressivi (IMAO), FANS (indometacina, ibuprofene), antibatterici (isoniazide, etionamide, sulfamidici), metildopa, chinidina

b) EPATITE CRONICA ATTIVA: trattamento cronico con metildopa, isoniazide, dantrolene e nitrofurantoina

c) EPATITE COLESTATICA: Blocco biochimico (più che meccanico) causato dalle fenotiazine (soprattutto clorpromazina) o dal tiouracile

ATTUALI PROBLEMATICHE DEI FARMACI

FARMACOGENETICA

FARMACOGENETICA E FARMACOGENOMICA

➢La farmacogenetica studia il rapporto tra le mutazioni nellasequenza del DNA e la differente efficacia e sicurezza di unfarmaco.

➢Il termine è stato coniato nel 1959 da Vogel con l’intento dicaratterizzare gli studi che si occupavano delle basi genetichedella risposta farmacologica.

➢farmacogenomica- il DNA oggi viene visto come unastruttura dinamica, dove i geni, la loro espressione,combinazione e modulazione devono essere studiate nellaloro complessità, cioè nel genoma.

Genoma= l’intero patrimonio ereditario contenuto in una cellula sotto forma di DNA. Il genoma umano contiene approssimativamente 80.000 geni.

FARMACOGENETICA❑Variazioni continue nel legame proteico e nell'escrezione dei farmaci. Carattere dovuto a più geni (poligenici). Poco importante.

❑Variazioni discontinue: dovute ad un singolo gene mutante (omozigote o eterozigote).

FARMACOGENETICA❑ Polimorfismo di acetilazione (N-Acetiltransferasiepatiche):

→ Acetilatori lenti o rapidi dell'isoniazide o della idralazina, nitrazepam e clonazepam

❑Polimorfismo del fenotipo di ossidazione:

→Metabolizzatori lenti del metoprololo, timololo, propanololo, fenitoina, encainide

❑Sensibilità alla succinilcolina

❑Carenza G6PDH

❑Porfiria

FARMACOGENOMICA

❑E’ ESPLOSA DOPO IL SEQUENZIAMENTO COMPLETO DELGENOMA UMANO (Venter e coll., Science 2001).

‘La conoscenza della sequenza di alcuni geni fondamentaliper il metabolismo dei farmaci (o che hanno un ruoloimportante in alcune reazioni cellulari) può aiutare iricercatori a comprendere la struttura della proteina cheviene codificata dal gene e a prevedere, attraversol’utilizzo di simulazioni al computer, come essa puòinteragire con i farmaci’.

FARMACOGENOMICA

PRODURRE FARMACI SU MISURA RIDURRE AL MINIMO GLI EFFETTI COLLATERALI

MASSIMIZZARE L’EFFICACIA DEL FARMACO

FARMACOGENOMICA

❑ I farmaci attualmente sul mercato sono diretti solo verso l’1% dei geni, per un totale di meno di 500 target.

❑Molti altri target farmacologici devono ancora essere scoperti.

❑Grazie alla farmacogenomica, la ricerca farmaceutica potrebbe essere in grado di identificare nuovi geni legati alle malattie, sulla base dei quali disegnare nuovi farmaci.

N.B. In passato i farmaci capostipiti venivano scoperti per caso (es. la scoperta della penicillina nel 1928 da parte di Alexander Fleming)

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