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USO SEGURO DE MEDICAMENTOS
EFICACIA VS EFECTIVIDADen terapia cardiovascular
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
www.evidenciaterapeutica.com
TENGO UN TESORO……
NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….
““...si no fuera por la gran ...si no fuera por la gran vvariabilidadariabilidad entre entre los pacienteslos pacientes l la medicina podría ser a medicina podría ser consideradaconsiderada c como una ciencia y no un arteomo una ciencia y no un arte””
““The Principles and Practice of Medicine”The Principles and Practice of Medicine”William Osler, 1892William Osler, 1892
Variabilidad en la respuestaVariabilidad en la respuesta
““La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismosLa excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismosen los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dosen los que son observados impone respeto por el hecho que no hay dos
pacientes iguales”pacientes iguales”
EFICACIAEFICACIA TOXICIDADTOXICIDADEFECTIVIDADEFECTIVIDAD
C. Bernard 1895C. Bernard 1895
ETAPAS EN EL DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
ENSAYOS CLINICSO CONTROLADOS APROBACIÓN EVALUACIÓN POST-MARKETING
FASE I
3 AÑOS
VOLUNTARIOS
SANOS
FASE II
3 AÑOS
PACIENTES
SELECCIONADOS
FASE III
4 AÑOS
ECC
FASE IV-A
2 AÑOS
EXPERIENCIA
PRELIMINAR
FASE IV-B
8 AÑOS
USO EN
POBLACIÓN
GENERAL
FASE IV-C
> 10 AÑOS
EFECTOS
CRÓNICOS
Efectos adversos esperados Dosis dependientes
Efectos no esperados en algunos pacientes
Eventos de hipersensibilidad
Idiosincráticos
Cáncer y otras patologías
EFICACIA EFECTIVIDAD
Introducción
¿Que es un fármaco?
• Se entiende por fármaco, cualquier sustancia biológicamente activa, capaz de modificar el metabolismo de las células sobre las que hace efecto
• Composición definida con un efecto farmacológico
• ¿Cuál es el proceso del Desarrollo y Descubrimiento de Fármacos?
La tecnología impacta este proceso
Identificar la enfermedad
Aislar la proteína
Encontrar el fármaco
Pruebas preclínicas
GENOMICA, PROTEOMICA & BIOFARM.
CRIBADO DE ALTO RENDIMIENTO
MODELADO MOLECULAR
CRIBADO VIRTUAL
QUIMICA COMBINATORIA
MODELOS ADME IN VITRO & IN SILICO
Potencialmente produce muchas más dianas, personalizadas o no
Cribado de hasta 100,000 compuestos por día para probar su actividad contra la
proteína
Usar una computadora para predecir la actividad
Producir rápidamente un vasto número de compuestos
Las graficas y modelos por computadora ayudan a mejorar la actividad
Modelos computarizados y de tejidos comienzan a reemplazad las pruebas en animales
Química Combinatoria
• Al combinar “bloques de construcción” molecular, podemos crear un gran número de moléculas diferentes muy rápidamente
• Usualmente involucra a una molécula “plataforma”, y grupos de compuestos que han reaccionado con la plataforma para colocar diferentes estructuras en “puntos de unión”
Ejemplo de Biblioteca Combinatoria
NH
R1
R2R3
Plataforma grupos-“R”R1 = OH OCH3
NH2
Cl COOH
R2 = fenilo OH NH2
Br F CN
R3 = CF3
NO2
OCH3
OH fenoxy
Ejemplos
NH
OH
CF3
OH
NH
OH
OCH3
NH
C
OH
OHO
CF3
NH
C
OH
OHO
O
Para esta pequeña biblioteca el número de posibles compuestos es de5 x 6 x 5 = 150
Puntos de Química Combinatoria• Cuales grupos-R escoger
• Cuales bibliotecas hacer– ¿“Llenar” la colección existente de compuestos?– ¿Orientadas a un proteína en particular?– ¿Tantos compuestos como se posible?
• El perfil computacional de las bibliotecas puede ayudar– “Bibliotecas virtuales ” pueden ser evaluadas en la
computadora
Query
N
O
O
N NO
O
O
O
N N
N
N
NN
N
N O
N
N
O
O
NO
O
N
OO
2D Búsqueda de Subestructuras
3D Búsqueda de Subestructuras
• Relaciones espaciales• Define intervalos para
distancias y ángulos• Conformación almacenada
– generalmente la de más baja energía
C
(
u
)
O
(
s
1
)
O
(
s
1
)
A
A
[
O
,
S
]
O
3 . 6 - 4 . 6 Å
3 . 3 - 4 . 3 Å
6 . 8 - 7 . 8 Å
O
O N
a
b
c
a = 8.62 0.58 Angstroms
b = 7.08 0.56 Angstroms
c = 3.35 0.65 Angstroms +-
+-
+-
O
O
O
O
OO
N
O
O
O
N
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N O
O
O
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N
S
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O O P O
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O P O
O PO
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N
N
N
N
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O O
O
N
N
N
O
N
O
OO
3D Búsqueda de Subestructuras
Antecedentes
Talidomida
EL CASO DE LA TALIDOMIDA
Contexto Histórico• La tragedia de la talidomida
cambió el modo en que los medicamentos se desarrollan, prueban y regulan, ampliando la autoridad de la FDA considerablemente.
Proceso I+ D de un Medicamento: Regulación
Tiempo (años)
Fases en I + D
Moléculascandidatas
Costo (mill €)
Fase clínica
Toxicología Animal
Desarrollo químico
Desarrollo farmacéutico
Preclínica Clínica Registro
Síntesis
Desarrollo biológico
Tamizaje farmacológico
Registropatente
PEIIND
Solicitudaprobación
Lanzamiento
I II III~100sanos
~300pacientes
~3000pacientes
5000 15-8 8-4 13-2 1
0 550
IV
4 100 12
Millones depacientes
Fase Preclínica
Estudios preclínicos (Fase 0)
Estudios in vitro:farmacodinamia.
Estudios en animales
Resultados no concluyentesDefinir índice terapéuticoEstudios farmacocinéticos.Estudios toxicológicos
Índice Terapéutico (IT):
50
50
DE
DLIT =
Índice de Seguridad (IS):
99
1
DE
DLIS =
F A S E 0 – Etapa Preclínica
Evaluaciónclínica
Seguridad-seguridad-seguridad
Medicamentomedicamento ó
Duración de meses a un año
Fase I ¿Por qué?
• Dosis segura recomendada• Perfil de toxicidad• Farmacocinética y
farmacodinamia
Pero… ¿en realidad el fármaco produce algún efecto
terapéutico?
Al terminar Fase I…
Fase II ¿Por qué?
1) Acción terapéutica Si funciona o no
¿ ?
2)Dosis óptima Si es la adecuada o no, que dosis es la mejor para lograr
resultados
Fase II ¿Por qué?
3) Efectos indeseables ¿Aparecieron efectos secundarios?
Fase II ¿Por qué?
medicamento
Farmacólogos clínicos e investigadores clínicos
Fase II ¿Por quiénes?
Fase III• Establecer el valor terapéutico.• Ensayo clínico comparativo.• Se compara la eficacia y seguridad
del nuevo fármaco contra uno estándar.
Pacientes escogidos al azar
Nuevo fármaco Tratamiento estándar
Estudios aleatorizados
¿Por qué al azar, porque doble ciego?
SALIDAPacientes con la misma condición y un Tx
asignado al azar y ciego
META
Duración similar para opciones terapéuticas, idéntico manejo clínico en todo lo que no
sea el tratamiento asignado
Conjunto de métodos, observaciones y registros obtenidos durante el usoextendido de un medicamento en la etapa de su comercialización, para detectar reacciones adversas y los Problemas Relacionados con los
Medicamentos (PRM)
Fase IV Farmacovigilancia
• Post-aprobación o Post-comercialización• Se evalúan nuevas indicaciones, nuevas
aplicaciones, nuevos efectos terapéuticos.• Se detectan reacciones adversas previamente
desconocidas.• Se definen áreas no estudiadas previamente:
-Dosificación en ancianos-Dosificación en niños-Enfermos con falla renal
• Es importante “vigilar” lo que sucede.
Fase IV Farmacovigilancia
¿CUANDO PODEMOS DECIR QUE LOS RESULTADOS DE UN ESTUDIO
SON VALIDOS Y APLICABLES?
APRENDER A LEER ENTRE LÍNEAS
Tipos de Validez
Validez Interna
• Plantea si los resultados obtenidos proporcionan una respuesta correcta según el objetivo del estudio.
• Ausencia de sesgos en el diseño, ejecución y análisis.
Validez externa
• Informa sobre aplicabilidad de las conclusiones del mismo a otros pacientes de acuerdo con aspectos como:
• Definición de la enfermedad• Criterios de selección de los
sujetos• Intervención como referencia,
pauta y dosis
Aspectos básicos de la validez interna
Un buen nivel de validez se da por:
1.Asignación aleatoria.
2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.
3.Análisis por intención de tratar.
Un buen nivel de validez se da por:
1.Asignación aleatoria.
2.Seguimiento exhaustivo de todos los sujetos.
3.Análisis por intención de tratar.
RECLUTAMIENTO
ASIGNACION
SEGUIMIENTO
ANALISIS
3. Análisis por la intención de tratar
Exclusión de sujetos por no seguimiento del protocolo sesgo de comparación.
Sujetos se incluyen en el grupo al que han sido asignados independiente si recibieron o no correctamente la intervención, seguimiento o evaluación.
Refleja lo que ocurre realmente en la practica clínica
Aspectos secundarios
EnmascaramientoComparabilidad inicial de los gruposComparabilidad de los grupos debe
mantenerse a lo largo de todo el seguimientoVariables intermedias o vicariantes
EnmascaramientoComparabilidad inicial de los gruposComparabilidad de los grupos debe
mantenerse a lo largo de todo el seguimientoVariables intermedias o vicariantes
Variables intermedias o vicariantes
• Debe presentar una asociación consistente , fuerte e independiente con el desenlace
• Para evaluar resultados de eficacia• Deben reflejar el resultado final de manera
convincente fortaleza de las conclusiones
Resumen. Validez interna
Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la escala de A. Jaddad que permite descartar ensayos de baja calidad
Para la revisión crítica de un ensayo clínico puede emplearse la escala de A. Jaddad que permite descartar ensayos de baja calidad
2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.
Ensayos clínicos dan resultados de eficacia pero nos interesa conocer la efectividad al aplicarlo a los pacientes.
Se asocia al carácter multicéntrico (diferente procedencia, cultura y estilos de vida)
Criterios de selección, pauta y dosis del tratamiento adecuadas al problema de salud
2. Eficacia y validez externa o Aplicabilidad: hacia la efectividad.
3. Relevancia de los resultados
Una intervención no debe basarse exclusivamente en el resultado de una prueba de significación estadística.
Debe realizar una estimación de la magnitud del efecto.
Estimación de la precisión con sus intervalos de confianza
Variables binarias
Medidas absolutas: (diferencia entre frecuencias del resultado en cada grupo)
•Reducción absoluta del riesgo (RAR)•Número necesario a tratar (NNT)
Medidas relativas: (cociente entre las frecuencias)
•Reducción relativa del riesgo (RRR)•Riesgo relativo del grupo tratamiento respecto al control (RR)•Odds ratio (OR)
RR y OR: Estudios observacionales, ensayos clínicos y meta-análisis
Relevancia clínica de los resultados
Anterior + 2 puntos básicos:
-Magnitud del efecto de relevancia clínica (punto de vista clínico y estadístico)
Punto de vista clínico: (subjetivo)-variabilidad de los resultados en un medio asistencial
-En estudios de no inferioridad y bioequivalencia: valor delta (valor de la media de diferencias mínimas clínicamente relevantes)
Inst itucionesInstitucionesAdministraciones Administraciones Corporaciones/SociedadeCorporaciones/SociedadessCIMsCIMs Medios de comunicaciónMedios de comunicaciónInternetInternet
USO SEGURO DE LOS MEDICAMENTOS
PacientPacientee
Profesionales Profesionales de la Saludde la SaludPrescripciónPrescripciónInformación Información objetiva de calidad, en el momento objetiva de calidad, en el momento oportuno y forma adecuada.oportuno y forma adecuada. Administración SeguraAdministración Segura
FarmacéuticoFarmacéuticoDispensación/Consejo Dispensación/Consejo Atención farmacéutica(AF)Atención farmacéutica(AF)
Laboratorio F.Laboratorio F.Ficha TécnicaFicha TécnicaPromociónPromociónPublicidad Publicidad ProspectoProspectoInformación directa Información directa (DTC)(DTC)
USO SEGUROMEDICAMENTOS
Mulrow et. al. Ann Intern Med 1997;126:389-391
Factores que Influyen en la Decisiones Clínicas
Generación de la Evidencia• RCTS fueron recomendados en 49 de las 100
CER prioridades de investigación identificadas por el IOM
• “La paradoja de la RCTS es que es la mejor manera de evaluar si una intervención funciona, pero sin duda la peor forma de evaluar que se beneficiarán de ella.” (Mant. Lancet 1999;353:743-46)
• Saber si un tratamiento es eficaz es necesario pero no suficiente para saber si es efectivo
Transformando los Ensayos Clínicos;Objectivos:
Aumentar la eficiencia estructural, organizacional y operacional • Reclutamiento• Estandarización de acuerdos• Calidad de la monitorización
Aumentar el diseño analítico y la eficiencia• Reducir el tamaño de la muestra, tiempo y costos
Ensayos más ´tiles para los que toman decisiones • Ensayos clínicos pragmáticos
Luce BR, Kramer JM, Goodman SN, Connor JT, Tunis S, Whicher D, Schwartz JS. Rethinking randomized clinical trials for comparative effectiveness research: The need for transformational change. Annals of Internal Medicine. 2009;151:206-209.
Reflexión• Cómo diseñar los RCTs para el mejor beneficio
de la CER?• Cuando y cómo los estudios observacionales
complementan a los estudios experimentales para responder las preguntas de la CER?
RCTs ≡ eficacia
Estudios Observacionales ≡ efectividad
Relaciones entre los Procesos de la Evidenicia: EBM, CER, and HTA
International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B, Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the Confusion. Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.
Proceso de la Evidencia
International Working Group for HTA Advancement. Luce BR, Drummond MF, Jonsson B, Neumann PJ, Schwartz JS, Siebert U, Sullivan SD. EBM, HTA, and CER: Clearing the Confusion. Milbank Memorial Fund Quarterly. In press.
Como los Métodos Estadísticos Contribuyen a la Investigación de la Efectividad Comparativa ?
Comunicación de la Evidencia: divulgación de los
hallazgos
Generación de Evidencia:
Análisis prospectivos y
retrospectivos de bases
secundarias como registros médicos
Síntesis de la Evidencia:
analisis costo-efectividad y modelos de
decisión
Síntesis de la Evidencia: revisiones
sistemáticas and meta-
analisis
Generación de Evidencia:
Ensayos Clínicos y estudios
observacionales
Traslación de la Evidencia:
generación de la información para la
toma de decisiones, como guías de práctica
clínica
Priorizar los Vacios en la generación de evidencia, sintesis,
comunicación o traslación
DEPARTAMENTO INTEGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
PREGRADO Y POSGRADO DE FARMACOLOGIA CLINICAGRUPO DE INVESTIGACION EVIDENCIA TERAPEUTICA
-Comité de Farmacovigilancia. Clínica Universidad de La Sabana. Acta 19. Enero 2012.
- IV encuentro Internacional de Farmacovigilancia. Noviembre 2011. OPS, INVIMA, MPS
Frecuencias de tipo de PRM por grupos farmacológicos
Incidencia de problemas relacionados con medicamentos durante la estancia hospitalaria
Ochoa A, Molina J, García JC, Oliveros H
Eventos Adversos a los Medicamentos en el Servicio de UrgenciasLehman C, Garcia JCLehman C, García JC
Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad de La
Sabana.Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC
Costos directos por problemas prevenibles relacionados con medicamentos en los pacientes que consultan al Servicio de Urgencias de la Clínica Universidad
de La Sabana.Casallas C, Briceño W, Oliveros H, García JC
INFORMACION TERAPEUTICA
Educación Continuada
El Soñador: 1999
El fundador: 2008
Nuestros Colaboradores
MEDICINA TRASLACIONAL
