1

数理モデルの作り方

鈴木 貴

数理科学領域

システム創成専攻

基礎工学研究科

大阪大学

1724 懐徳堂, 一般教養（読み・書き・そろばん)

1838 適塾（蘭学）緒方洪庵, 福沢諭吉, 大村益次郎, …

1869 病院

1880 大阪医学校・病院

1896 大阪工業学校

1915 大阪府大学病院

1931 大阪帝国大学

1949 新制大阪大学

2004 独立行政法人化

2007 大阪外語大学との合併

大阪大学の歴史（81年）

2

学部 16,204

大学院

前期課程 4,525

8,037 後期課程 3,187

ロースクール 325

合計 24,241

教員 2,877

職員 常勤 2,369 5,531

非常勤 3,162

合計 8,408

学生、教職員

学生数

教職員数

(As of 1st May, 2008)

(As of 1st May, 2008)

・文学

・人間科学

・法学

・経済学

・理学

・医学

・歯学

・薬学

・工学

・基礎工学

10 研究科 5 独立研究科

・言語文化

・国際公共政策

・情報

・生命機能

・高等司法

学部と大学院

11 学部

・文学

・人間科学

・外国学

・法学

・経済学

・理学

・医学

・歯学

・薬学

・工学

・基礎工学

3

正田健次郎

第1代基礎工学部学部長

第7代大阪大学学長

The faculty, through devotion to the fundamental

developments of technology through a fusion of science and

engineering （科学と技術の融合）, contributes to the creation

of the true culture of mankind.

教育目標

実用技術への鋭い興味と確立された基礎科学理解をもつ科学者と技術者の育成. 先端専門技術と新技術開発能力の養成.

基礎工学部（1961年～） 学部長 岡村 康行

工学部 School of Engineering

理学部 School of Science

基礎工学部 School of Engineering Science

工学部・理学部との相違

工学共通の数学、物理、化学、情報などに重点

産業による分類ではない

基礎科学を生かした新分野への進出を期待

先端的技術・学問を志向

4

電子物理科学科

定員 100人

エレクトロニクスコース

定員 50人程度

物性物理科学コース

定員 50人程度

システム科学科

定員 170人

機械科学コース

定員 80人程度

電子システム学コース

定員 50人程度

生物工学コース

定員 40人程度

化学応用科学科

定員 85人

合成化学コース

定員 40人程度

化学工学コース

定員 45人程度

情報科学科

定員 70人

計算機科学コース

定員 30人程度

ソフトウェア科学コース

定員 30人程度

数理科学コース

定員 10人程度

学科

コース

83人

15人

学科→

コース（2年次）

34人

34人

大阪外語大学との統合

(2007)

数学

物理学

化学

生物学

情報科学

経済学

工学（物性, 機械, 電気, 合成化学, 化学工学）

医学

生命科学

数理モデル（名和、鈴木） 統計数理（下平、狩野）

計算機科学

ソフトウェア科学 情報科学研究科

数理科学 基礎工学研究科

数理科学コース講座・研究室

数理計量ファイナンス（内田、関根、選考中） 社会システム領域

数理科学領域 システム創成専攻

学部 大学院

5

マリーキューリープロジェクト

ギリシア

Karali, Kavallaris,

Latos, Goummas

イタリア

Ricciardi, Pisante, Ferroni

齋藤卓（特任研究員） 板野景子（特任研究員） 千喜良（技術補佐員） 井内裕子（事務補佐員）

Rouzimaimaiti (D3)

佐藤真（D3)

尾角正人（准教授） 高橋亮（助教）

王文彪(D2)

Bambang (D1)

張瀟 (D1)

鈴木貴（教授） 数理モデリング

数理医学

非線形数理

M2(7) , M1(4), B4(2)

Bardeaux, Toulouse（フランス） Dundee（イギリス） Max-Planck, Lipzig（ドイツ） Naples（イタリア） Grete（ギリシア） Vanderbilt（アメリカ） 武漢, 上海交通（中国） 浦項（韓国）

佐藤友彦（日大・生産工） 澤田謙（気象大学校）

足立善昭（招聘研究員） 雄山真弓（招聘教授）

鈴木研究室

金沢工業大学先端電子応用研究所

東京大学医科学研究所

大阪大医学大学院医学系研究科 数理医学研究

東京医科歯科大学

6

非線形偏微分方程式

数理モデリング – シミュレーション

数理科学の原理と現象の解明

工学 – 医学応用

応用から理論へ

得意分野を生かす

基礎を鍛錬

学生間の協力

プロジェクトへの参加

成果発表でフィードバック

研究分野

学部

応用線形代数 (基礎数理A, 数理科学コース2年, 20名)

数理モデリング（応用数理C, 基礎工3年, 110名） 応用解析学（応用数理B, 基礎工3年, 180名）

毎週レポート

講義録 (HP)

学生による授業評価

「原理と現象-数理モデリングの初歩」培風館

大学院

非線形現象解析（集中）

Applied Analysis – Mathematical Methods in

Natural Science, second edition Imperial College

Press - World Scientific , 2nd Edition, London,

2011

偏微分方程式講義-半線形楕円型方程式の理論, 培風館,2005

職歴

2002.4~ 大阪大学基礎工学研究科

1995.4~2002.3 大阪大学理学研究科

1993.1~1995.3 愛媛大学理学部

1988.10~1992.12 東京都立大学理学部

1978.4~1988.8 東京大学理学部

教育活動

数値計算の

数学的基礎

逆問題

非線形解析

有限要素法

(学位・1981)

Gel’fand-Levitan理論

とその応用(1983-1988)

楕円型方程式

(1988~) 放物型方程式

(1996~)

粘菌方程式

(2000~2007)

非線形問題

(1995-6, 2003)

自由境界問題

(2005) 輸送問題

(2005)

平行最適化

(2005) 未来開拓推進事業

(1997-2001)

非線形楕円型方程式の解(1988) 変分問題とその周辺(1989～) 京都大学数理解析研究所研究集会

漸近解析(1990)

大域解析(1992)

自己双対ゲージ理論(1996)

乱流平均場理論（1991, 1995)

東アジア偏微分方程式会議

2000~

自己組織化の理論

基礎工学研究科

未来研究ラボシステム

2002~

非適切問題の新しい数理的解法と

工学・医学応用2006~

新しい原理に基づく非線形・非平衡

現象の数理モデリングと数学解析

2008~

上岡友紀・鈴木貴 偏微分方程式講義－ 半線形楕円型方程式の理論 （培風館） 2005

日本応用数理学会

数理医学研究部会

２００４～

１．非平衡熱力学方程式

２．乱流平均場理論

３．Hamilton構造

４．非局所項方程式

５．自己相互作用流体

６．化学反応平均場

工学

理学

T. Senba and T. Suzuki

Applied Analysis

Imperial College Press

2nd Edition, in press

理論応用力学講演会

2007～

双対変分原理（変分構造） 爆発包の方法（スケーリング）

研究歴

7

授業内容

数理モデリングは現実の問題を数式で記述する技術である. また数理医学は数理科学と医学の協働による新しい研究領域で, 現在, 多くの創造的研究が生まれている. 数理医学を題材として数理モデリングの方法を学び, 実践体験をする

1. 脳活動の探索 (8)

2. がんとトポロジー (10)

3. 演習：基底膜分解酵素の活性化（6）

→

多数チャンネルからの時系列データ（信号）

超電導量子干渉計

脳磁図分析（MEG）

1. 脳活動の探索

神経活動 → 脳内電流→磁場

電磁誘導

1/24

8

V頭 皮

頭 蓋 骨

髄 液

皮 質

M E G

E E G

B

scalp

cranial bone

cerebrospinal fluid

cortex

electric current

inside cell

electric current

outside cell

head

surface

magnetic field magnetic flux

脳磁計

SUperconducting Quantum Interference Device

2/24

3/24

通常の方法では双極子（ソース, 未知数）の数を決めないで逆問題を解くことはできない

9

双極子解析

時系列

クラスタリング 先験情報選択

ソース数は決めない

瞬間データだけ使用

非一意

過剰決定系

双極子数を指定

最小2乗近似

極小を避けて最小を探す

ソース数を決める

信号の干渉を利用

決めたソース数は時間不変

不足決定系

要素（素片）を集める

平行最適化

ハウスドルフ測度

協力ゲーム

不足決定系（多数の推定ソース）から本当のソースを決める

一意性もないし, ソース数も指定しないのに正しく推定できる！ 4/24

0-次元ハウスドルフ測度

繰り返し

協力ゲーム

ヒント

A は狭い場所に集まる!

5/24

10

数値計算例 6/24

方針

1. 測定値と推定源からの計算値の誤差をなくす

2. 素片をばらまいて集める

正中神経刺激連続時間データ分析

32×32 チャンネル 双極子の移動, 分離, 消滅, 生成

7/24

11

Element Number Increasing – Decreasing Method

New Solver ENIDM

・increasing number of elements

・determine number using instability concerning

moments

・decreasing process to adjust the number

・high speed/many source identification

・robust against noise

・basic research of brain activity

・diagnosis of epilepsy

・spinal evoked magnetic field

256 channels

10 dipole identification

GoF

N

GoF

N

Increasing Process

Decreasing Process

maximum moment criterion 特許申請中 8/24

2．がんとトポロジー

日本人の死亡原因の１位

約２人に１人が罹患し

３人に１人が亡くなる

がんの分類

がん腫 （Carcinoma）：上皮細胞由来（がん全体の８０％以上）

肉腫 （Sarcoma）：骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管細胞由来

白血病 （Leukemia）：造血細胞由来

およそ９０％のがん患者が転移により亡くなる

死因 割合

悪性新生物 30%

心疾患 16%

脳血管疾患 11%

平成２１年度死亡原因Top3（厚生労働省）

9/24

12

良性腫瘍と悪性腫瘍

■ 腺腫 (Adenoma)：腺組織からなる良性腫瘍

■ 腺がん (Adenocarcinoma)：対応する悪性腫瘍で周囲の組織に浸潤する

■ 間質 (Stroma)：腫瘍を取り囲む結合組織で細胞外基質, 線維芽細胞,

血球系細胞などからなる 10/24

がん・ポリープ・正常組織

11/24

13

２重チェックシステム

Current Problem of Cancer Diagnosis in Japan

病理医(A) 病理医(B) 診断

20 million slides from potential cancer patients

Examined by less than 2000 pathologists Takes 1-2 weeks

自動検査法はニーズ！

がん組織形態診断

12/24

トポロジー?

13/24

14

連結成分

ジーナス（穴, ハンドル）

ホモロジ―

基本群

トポロジーの計算

Klein bottle, non- orientable

ホモトピー?

free abelian group

observed in S^1 action

to the manifold

14/24

三角形分割によるホモロジー計算 – 人工内部境界の打ち消し

15/24

15

object

→ simplicial division

→ simplicial complex

→ homology group

0-simplex

1-simplex

2-simplex

q-simplex q-chain group

boundary operator

ホモロジ―群の定義

16/24

11172 5243 7742 5782 4116 3479 2744 8.44 2.89 6.58 4.37 1.68 3.74 1.93

8918 5733 5635 5194 1862 6370 2989 4.04 3.77 2.45 2.47 0.55 4.81 4.69

2695 4508 5243 1862 6321 3626 3626 0.76 1.31 1.53 0.46 3.39 1.3 5.69

490 1764 1715 882 3381 3528 2303 0.07 0.44 0.78 0.17 1.33 1.11 0.78

931 2548 931 2254 2597 980 1274 0.17 0.6 0.18 0.78 1.56 0.26 0.37

1029 1225 686 1127 392 1372 882 0.21 0.27 0.17 0.27 0.07 0.49 0.21

882 931 2646 1323 1421 1029 343 0.15 0.25 0.47 0.54 0.38 0.33 0.09

/ high speed, high accuracy, no fail negative

/ IPC accepted（transition applications USA (accepted), Euro）

/ UCSD technical assessment

photo data → threshold values

→ figures → Betti numbers

/ malignancy check

/ adaptive to photo data noise

/ application soft available (Auto-Patho)

/ real data analysis, collaboration with hospitals

/ collaboration with companies

臨床データの分析

17/24

16

血管新生 細胞外マトリックス浸潤

化学物質、食物、放射線、紫外線、ウィルス

遺伝子突然変異

クローン増殖

血管内浸潤

転移

腫瘍成長と生体階層

原発腫

18/24

臓器

組織

細胞

細胞器官

タンパク質

DNA

Zn

Zn

Pro

ProMMP-2

MT1-MMP

N C

TIMP-2

“Receptor”

Zn

TIMP-2-free MT1-MMP

Zn

Active MMP-2

“Activator”

運動先進部でMT1-MMPは ProMMP-2

を効率よく活性化する

19/24

コラーゲンIV

（基底膜） コラーゲンI, II, III

ラミニン 1, 5

（間質） 細胞膜

がん細胞

3．演習：基底膜酵素の分解

17

(active)

MT1-MMP_MT1-MMP_TIMP2_MMP2 MT1-MMP_MT1-MMP

MT1-MMP, TIMP2, pro-MMP2 →活性化MMP2

分泌型基底膜分解酵素

TIMP2初期濃度[M]

平衡状態での

MT1-MMP-MT1-MMP-TIMP2-MMP2濃度[M]

実験知見→数理モデル→MMP2活性化メカニズムの裏付け

キーパス探索→制御因子特定

着眼物質制御シミュレーション→創薬ツール開発

閾値

20/24

キーパス探索

M14 T2 M2

M14-T2

M14-T2-M2

T2-M2 M14-M14

M14-M14-T2

M14-M14-T2-M2 M14-T2-M14-T2

M14-T2-M14-T2-M2

M14-T2-M2-M14-T2-M2

①

②

③

④

⑤

⑥

パス切断シミュレーションによってキーパス候補の選定を行う

実線… 主 (3本） 破線 … 副 (3本）

M2=a, T2=b, M14=c

21/24

キーパスは結合パスから探索

（一般に解離パスは反応速度が遅い, 制御も困難）

・下の階層にある物質ほど制御しやすい

・3つの構成物質のうちでキーパスと関わるのはc (M14, MT1-MMP)

18

パスウェイモデリング

MT

1-M

MP

MT

1-M

MP

EG

FR

MMP2 proMMP2

plasmin

processing TIMP1

pro

cessin

g

laminine-5 DIII fragment

ECM 分解

TIMP4

TIMP3

collagen IV

MAPK

AD

AM

10

PKCd MEK Ca2+

proMT1-MMP

furin

RTK

PLCg

MMP7

proMMP7

processing

fibroblast

stress fiber

filopodia

lamellipodia

細胞変形

接着・剥離

CaM

Rho kinase

MLC

See elsewhere for more detail.

inte

grin

talin

vinculin

DAL-1

spectrin

TS

LC

-1

/CA

DM

1

PIP

2

Cdc42

Rac

RhoA

Ras

WASP

ER

GP

CR

PD

GF

R

TG

F-b

R

Src

CD44

merlin

P

IP

2

CD44

HRS

catenin actinin

cadheri

n

collagen I, II, III・・・

ProADAMs

TESK1

LIMK cofilin

CaMKII

CD44

70kD fragment

increase in cell motility

AD

AM

17

?

CD44

AD

AM

9

MLCK

HA

TIMP2 pro

av

MT

1-M

MP

MT

1-M

MP

MT

1-M

MP

MMP2’

internalization /recycling

IQGAP1

p190RhoGAP

CaM pro

MT

1-M

MP

inte

grin

vitronectin M

T

3-M

MP

N-Tes

MT

1-M

MP

proMMP2

TIMP2

RECK

MM

P

9

CD44

MMP3

MMP7

tumor cell

EG

FR

testican3

processing

MT

2-M

MP

CaM

TSP1

IgC

AM

profurin

×

×

×

初期浸潤パスウェイ

～インベードポディア形成

22/24

演習問題

・aはbに結合できる結合手が1本

・bはaと結合できる結合手の他にcと結合できる結合手が1本

・cはbと結合できる結合手の他に別のcと結合できる結合手が1本

・a, b, cにはこれ以外の結合手はない

a b

b a

c

c b c

23/24

a, b, c が結合してできる物質は何種類あるか

3種類のタンパク分子 a, b, c がある

19

a b c

ab bc cc

abc bcc

abcc bccb

abccb

abccba

階層図

結合規則（分子構造に基づく数理モデル）

・aはbに結合できる結合手が1本

・bはaと結合できる結合手の他にcと結合できる結合手が1本

・cはbと結合できる結合手の他に別のcと結合できる結合手が1本

・a, b, cにはこれ以外の結合手はない

(a:MMP2 b:TIMP2 c:MT1-

MMP)

a b

b a

c

c b c

結合

解離

閾値

24/24

まとめ

1. 数理医学は多数の標的のある新しい研究分野で様々なアプローチが可能

2. がんの制圧と脳内活動の分析は特に重要. 化学反応や電磁気の理論が問題の数学的定式化に役立つ

3. 臨床医学における二つの数理的方法, 不足決定系からの脳磁図分析法とホモロジーによる組織診断を紹介

4. タンパク分子の結合解離について細胞分子生物学の知見から数理モデルを構成した

http/www.sigmath.es.osaka-u.ac.jp/suzuki/index.html

阪大, 基礎工, 鈴木（貴）研究室