Einleitung In Kooperation mit: CME Das Konzept der ... · Konjunktivitis, schmerzhafte Erytheme, Myalgien Neonal-onset- multsystemic- inflammatory disease (NOMID/ CINCA) Cryopyrin

1pädiatrische praxis 2019 Band 92 / 3

Autoinflammatorische Erkrankungen – angeborenes Immunsystem – genetische Diagnostik – Pathogenese – monogen erbliche Erkrankungen

pädiatrische praxis 92, 1–28 (2019) Mediengruppe Oberfranken – Fachverlage GmbH & Co. KG

Genetische autoinflammatorische

Syndrome

G. Horneff

Asklepios Klinik Sankt Augustin

Einleitung

Das Konzept der autoinflammatorischen Erkran-kungen geht zurück auf die Aufdeckung der ge-netischen Ursache des familiären Mittelmeerfie-bers vor nunmehr 20 Jahren in 1997 durch eine amerikanische Arbeitsgruppe um D. L. Kastner am National Institutes of Health (NIH), Wash- ington, USA. In der Folge wurde eine Reihe weiterer seltener, i. d. R. monogen erblicher Er-krankungen des angeborenen Immunsystems, gekennzeichnet durch multisystemische Entzün-dungsprozesse mit und ohne rekurrierende Fieber- attacken, genetisch aufgeklärt. Das Konzept der in der Regel monogen vererbten »Autoinflamma-tion« wurde den erworbenen oder allenfalls po-lygen vererbten »Autoimmunerkrankungen« wie dem systemischen Lupus erythematodes und der rheumatoiden Arthritis gegenübergestellt.

Gemeinsamkeiten der Erkrankungen aus der Gruppe der Autoinflammation sind (I) schein-bar grundloses Auftreten der Entzündungen in unregelmäßigen oder regelmäßigen Zeitab-ständen, (II) Beginn in der Kindheit und ins-besondere frühen Kindheit, (III) systemische Inflammation mit Fieber und erhöhten Entzün-dungsmarkern, und (IV) Manifestationen an der Haut, den Schleimhäuten, Gelenken, Knochen, Magen-Darm-Trakt aber auch Gefäßen und ZNS und (V) bei genetisch charakterisierten Erkran-kungen die monogene Kausa. Charakteristische Autoimmunphänomene wie Autoantikörper oder Autoantigen-spezifische T-Zellen werden in der Regel nicht nachgewiesen. Ausnahmen bilden hier ausgerechnet die Interferonopathien, de-ren Mechanismen der Pathogenese in Teilen beim systemischen Lupus erythematodes bedeutsam sind. Die Krankheitslast wird durch die kontinu-ierlich oder in Schüben vorliegenden entzündli-chen Manifestationen bedingt oder durch Amy-loidose vermittelte Organschäden und andere mögliche schwere langfristige Komplikationen.

Die zunächst genetisch charakterisierten Er-krankungen basieren auf einer Aktivierung des Interleukin-1-Wegs, wodurch die IL-1-Inhibiti-on sich als eine therapeutische Option anbie-tet. Weitere werden durch eine granulomatöse

cme.mgo-fa chverl

a ge .d e

CMEIn Kooperation mit:

2019 Band 92 / 3 pädiatrische praxis 2

Die zugrundeliegenden genetischen Aberrati-onen können unterschiedlichen Mechanismen entstammen. Entweder beeinflussen sie (1) die intrazelluläre Sensorfunktion, oder (2) führen zu vermehrter Ansammlung intrazellulärer Auslöser, die zu Zellstress führen und intrazelluläre Senso-ren aktivieren, oder (3) verursachen den Verlust eines negativen Reglers der Entzündung (Abb. 2). Eine Rolle spielen dabei Gain-of-function-Mutationen, die zu einer verstärkten Ak-tivierung von intrazellulären Sensoren oder/und vermehrter Produktion inflammatorischer Mediatoren führen. Beispiele sind die vermehrte Aktivierung des NALP-3-Inflamatoms beim Cryo-pyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS) mit erhöhter Freisetzung von Interleukin-1β oder die TMEM173/STING-Mutation, die zu vermehr-ter Produktion von Interferon-α führt. Solche Erkrankungen sind regelhaft autosomal-domi-nant vererbt. Dagegen führt auch der Verlust der negativen Regulation durch Loss-of-functi-on-Mutation zur Autoinflammation. Ein Beispiel hierfür ist die gestörte Produktion des Inter-leukin-1-Rezeptor-Antagonisten (IL1RA) bei Deficiency of interleukin 1 receptor antagonist (DIRA). Solche Erkrankungen sind regelhaft autosomal-rezessiv vererbt.

Entzündung oder pustulöse oder psoriatiforme Hauterscheinungen gekennzeichnet. Neuere au-toinflammatorische Erkrankungen dagegen sind z. B. Interferon-getrieben und zeigen durch das z. T. häufige Auftreten von Autoantikörpern auch Eigenschaften von Autoimmunerkankungen [1].

Obwohl die genetische Analyse der im Folgenden beschriebenen monogenen Krankheiten heute in der Regel die finale Diagnose liefert, kann es Wochen bis Monate dauern, deren Ergebnisse zu erhalten. Nicht nur für die Entscheidung für eine gezielte genetische Diagnostik, sondern auch für die rechtzeitige Indikation einer notwendigen Therapie ist die Kenntnis klinischer Merkmale und Unterschiede der autoinflammatorischen Erkrankungen von Bedeutung. Hilfreich kann sein, diese zu gruppieren, z. B. basierend auf dem Fiebermuster, den leichter erkennbaren ver-schiedenen Haut- und unterschiedlichen Organ-manifestationen. Dennoch soll die vorliegende Übersichtsarbeit anhand der zugrundeliegenden Zytokindysregulation strukturiert sein, begin-nend mit den frühzeitig charakterisierten In-flammasomopathien mit einem Interleukin-1-ge-triebenen Entzündungsweg und nachfolgend z. B. die Gruppe der Interferonopathien (Abb. 1).

1997

1998

2001

2002

2005

2008

2009

2011

2012

2013

2014

2015

2016

2017

FMF

TRAPSHIDS

CAPSNOD2

PAPA

MAJEED

FCAS2

DIRA

DITRASPENCDI

CANDLECAMPSPLAID

APLAID

DADA2SAVI

NLCR4-MAS

SIFDCOPA

HA20OTULIN

Interleukin-1-getriebene Erkrankungen Interferon-Typ-1-getriebene Erkrankungen NF-kB-getriebene Erkrankungen anderer oder unklarer Mechanismus

Abb. 1 | Zeitstrahl der genetischen Aufklärung

pädiatrische praxis 2019 Band 92 / 3 3

Gruppe der Interleukin-1(IL-1)- vermittelten Erkrankungen – Inflammasomopathien

Die hier aufgeführten »klassischen« autoin-flammatorischen Erkrankungen waren die ersten genetisch charakterisierten Entitäten. Dies er-folgte aufgrund der höheren Häufigkeit und der

leicht erkennbaren genetischen Originität z. B. aufgrund der Herkunft der Patienten, die beim familiären Mittelmeerfieber namensgebend war, oder bei Hyper-IgD-Sysdrom, das als Dutch-Fever und bei TNF receptor-associated periodic syndro-me (TRAPS), das zunächst als Hibernian-Fever bekannt wurde, wobei es sich in diesen beiden Fällen eher um ein Founder-Phänomen handelt.

Intrazellulärer Sensor

Zytokinexkretion

Intrazellulärer Stress

1

Toll-like-Rezeptor Zytokinrezeptor

3

2Inflammator ischer Mediator

+

Abb. 2 | Mechanismen der Autoinflammation

1) Aktivierende Beeinflussung intrazellulärer Sensoren durch externe Trigger. Gain-of-function-Mutationen verursachen eine konstitutiv erhöhte Funktion des angeborenen Immunsensors und eine erhöhte oder fortgesetzte Produktion proinflammatorischer Mediatoren. Beispiele sind das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) und die STING-associated vasculopathy of infancy (SAVI).

2) Loss-of-Function-Mutationen oder Haploinsuffizienz von Enzymen, die für Kontrolle intrazellulärer Stressoren verantwortlich sind. Beispiele sind das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) und die Haploinsuffizienz A20 (HA20).

3) Loss-of-Function-Mutationen in Genen, die für negative Regulatoren kodieren, die proinflammatorische Reaktionen herabregulieren, führen auch zu autoinflammatorischen Erkrankungen. Beispiele sind die Mutationen im Zytokinre-zeptor-Antagonisten DIRA oder DITRA.


In Makrophagen können Wildtyp-Pyrin-ASC-Kon-jugate als negativer Regulator der NLRP3-In-flammasom-Bildung fungieren [6]. Es wird angenommen, dass krankheitsassoziierte Muta-tionen weniger wirksame negative Regulatoren produzieren, was zu einer Nettoerhöhung der NLRP3-Inflammasomaktivität führt.

Die physiologische Rolle von Pyrin liegt wahr-scheinlich in der bakteriellen Abwehr. Pyrin kann durch glycosylierende Wirkungen von bakteriel-len Exotoxinen A und B auf kleine GTPasen der Rho-Familie aktiviert werden. Diese Rho-GTPa-sen beeinflussen die Zellmigration. Bakterielle Toxine führen zur Inaktivierung der GTPase und zur Unfähigkeit Actin zu initiieren. Mutiertes Pyrin hat eine geringere Empfänglichkeit zur Aktivierung und bietet hierdurch einen gewis-sen Schutz vor schweren Infektionen. Hierdurch könnte sich, wie bei der Sichelzellkrankheit und der Malaria, ein Selektionsvorteil für heterozygot genetisch Betroffene ergeben haben.

In der Mehrzahl der Fälle entwickeln die betrof-fenen Kinder bereits in den ersten Lebensjahren periodisch auftretende, selbstlimitierende Fieber- attacken mit einer Dauer von 1–3 Tagen von variabler Frequenz (Tages- bis Monatsabstände) mit symptomfreien Intervallen zwischen den Schüben. Als Auslöser lassen sich in Einzelfäl-len u. a. Minimaltraumata, Kälteexposition oder

Die hier besprochenen Erkrankungen zeigen ein signifikantes klinisches Ansprechen auf eine IL-1-inhibierende Therapie.

IL-1β ist das stärkste endogene Pyrogen und ein wirksamer Aktivator von Neutrophilen und Makrophagen. Im Gegensatz zu seinem biologi-schen Homolog IL-1α erfordert IL-1β eine pro-teolytische Spaltung durch Interleukin-1-Conver-tig-Encyme (ICE, auch Caspase-1 genannt), um aktiviert zu werden. Dieser Prozess ist auf meh-reren Ebenen streng geregelt, zu denen das NL-RP-3-Inflammasom zählt. Die Wirkungen sowohl von IL-1α als auch von IL-1β werden außerdem auf Rezeptorebene reguliert, wo der IL-1-Rezep-tor-Antagonist (IL-1Ra, kodiert durch Gen IL1RN) um die Bindung konkurriert [2] und die IL-1α- und IL-1β-Signalübertragung herunterreguliert.

Das NLRP3-Inflammasom ist das bei weitem am besten untersuchte. Es kann durch vielfältige Ge-fahrensignale stimuliert werden, darunter K+-Aus-fluss, mitochondrialer Stress / Produktion reakti-ver Sauerstoffradikale und auch Harnsäurekristalle wie bei der Gicht [3]. Dabei interagieren die Py-rindomänen des NLRP3-Oligomers mit den Pyrin-domänen des Adapterproteins ASC. Dieser Prozess löst eine Kaskade von ASC-Polymerisation aus, die ASC zu großen Fasern zusammenfügt. Durch CARD-CARD-Wechselwirkungen rekrutieren und aktivieren ASC-Polymere mehrere Caspase-1-Mo-leküle und bilden so ein Inflammason. Dies er-möglicht die Spaltung von inaktivem pro-IL-1β in seine aktive Form IL-1β (Tab. 1)(Abb. 3).

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

FMF ist die weltweit häufigste monogene auto-inflammatorische Erkrankung und betrifft mehr als 100.000 Menschen. Hauptsächlich leidet die Bevölkerungen des östlichen Mittelmeerraums daran, sowie auch Migranten aus diesem Gebiet. Es wird durch autosomal-rezessive Mutationen im MEFV-Gen [4], das für das Protein Pyrin (auch Marenostrin genannt) codiert, verursacht. Auch autosomal-dominante Formen kommen vor. Die häufigsten und schwersten Mutationen sind M680I, M694V, M694I und V726A in Exon 10 [5].

Abb. 4 | Erysipel-artige Rötung im Rahmen eines FMF-Schubs


Kriterien Beschreibung

Fieber axilläre Temperatur von 38° C, 6–72 h Dauer, 3 Attacken

Bauchschmerzen 6–72 h Dauer, 3 Attacken

Schmerzen in der Brust 6–72 h Dauer, 3 Attacken

Arthritis 6–72 h Dauer, 3 Attacken, Oligoarthritis

Positive Familienanamnese

Bei Vorliegen von 2 der 5 Kriterien kann mit ausreichender Spezifität und Sensitivität die Diagnose eines FMF angenommen werden.

Tab. 2 | Vereinfachte Tel-Hashomer-Kriterien für ein FMF [7]

Akute Schübe werden symptomatisch mit NSAR behandelt, Steroide sind wenig hilfreich. Die dau-erhafte, tägliche orale Einnahme von Colchizin verhindert das Auftreten einer Amyloidose und bessert in der Regel Häufigkeit und Schwere der Attacken. Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen und Diarrhoe, ggf. durch eine Laktoseintoleranz. Die notwenige Dosis wird durch Titrierung ermit-telt. In Deutschland stehen Tabletten mit 0,5 mg sowie Tropfen zur Verfügung. Für Kinder wird eine Tagesdosis von bis zu 2 mg, bei Jugendlichen und Erwachsenen bis zu 3 mg benötigt. Für the-rapierefraktäre Fälle sind Interleukin-1-Rezepto-rant-Agonisten Anakinra und der IL-1β-Antikör-per Canakinumab zu erwägen.

Mevalonatkinase-Mangel (Hyperimmunglobulin D und periodisches Fiebersyndrom (HIDS) und Mevalonazidurie)

HIDS und die Mevalonazidurie werden durch autosomal-rezessive Mutationen im MVK-Gen (Mevalonatkinase) verursacht. Es wurden unge-fähr 30 krankheitsverursachende Varianten iden-tifiziert, aber die meisten Patienten mit HIDS

Menstruation eruieren. Fast immer bestehen Bauchschmerzen, häufig auch Mon-/Oligoarth-ritiden und Thoraxschmerzen. Weitere Symptome sind Myalgie, Perikarditis, Hodenschmerzen, ge-häufte Phasen einer Purpura Schoenlein-Henoch und auch eine Panarteriitis nodosa. Hautaus- schläge einschließlich Erysipel-ähnlichem Erythem sind selten (Abb. 4). Die Patienten sind z. T. durch die febrilen Schmerzattacken stark beeinträchtigt, zwischen den Attacken aber beschwerdefrei. Die Verdachtsdiagnose wird kli-nisch gestellt. Diagnosekriterien (Tab. 2) sind dabei hilfreich [7]. Durch den Mutationsnach-weis im MEFV-Gen wird die Diagnose bestätigt. Auch das Ansprechen auf eine Colchizintherapie ist für die Diagnose hilfreich.

Während der Attacken sind Akutphase-Parameter erhöht, im beschwerdefreien Intervall aber deut-lich niedriger oder normal. Häufig besteht eine mikrozytäre, hypochrome Anämie. Das spätere Auftreten einer Amyloidose (Urinanalysen!) ist bei unbehandelten Patienten eine häufige und gefürchtete Komplikation. Zur Risikoabschätzung trägt möglicherweise das Serumamyloid A bei.


Erkrankung Protein/Gen

Vererbung Dauer der Attacken

Klinik (Auswahl)

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)

Pyrin/MEFV AR 1–3 Tage Fieber, (Mon-)Arthritis, Pleuritis, Peritonitis, erysipelartige Erytheme

Hyper-IgD- Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinase- mangel (MKD)

Mevalonat-kinase/MVK

AR 3–7 Tage Fieber, Polyarthritis, Lymph- adenopathie, makulopapuläres polymorphes Exanthem

TNF-Rezeptor- assoziiertes periodisches Syndrom(TRAPS)

TNFR1/ TNFRSF1A

AD Tage/Wochen Fieber, Arthritis, Pleuritis, Konjunktivitis, schmerzhafte Erytheme, Myalgien

Neonal-onset- multsystemic- inflammatory disease (NOMID/CINCA)

Cryopyrin (NLRP-3)/ CIAS-1

AD Kontinuierlich Fieber, Exanthem, chronische Meningitis, Osteo- und Arthro-pathie, z. T. mit chronischer Uveitis und progredienter Innenohrschwerhörigkeit.

Muckle-Wells- Syndrom (MWS)


AD Tage/Wochen Fieber, Urtikaria, Arthritis, Innenohrschwerhörigkeit, Niereninsuffizienz, Bauch-schmerz

Familiäre Kälteurtikaria (FCAS-1)


AD Stunden/Tage, selten Wochen

Kälteinduzierte Fieberschübe, Urtikaria, Konjunktivitis

Phospholipase- Cγ2-Associated Antibody Deficiency and Immune Dysregu-lation (PLAID) bzw. Familiäre Kälteurtikaria (FCAS-3)

PLCG2 AD Provozierbar Kälteinduzierte Urtikaria, Erytheme, positiver Eiswürfel-test, Immundefekt mit Hypo- gammaglobulinämie und Verminderung von B-Zellen

Defekt des IL-1-Rezeptor-An-tagonisten (DIRA)

IL-1-RA/ IL1RN

AR Kontinuierlich Beginn im Neugeborenenalter, generalisierte Pustulose, Osteitis, Periostitis, kein Fieber

Tab. 1 | Interleukin-1-abhängige autoinflammatorische Erkrankungen




Klinik (Auswahl)

Majeed-Syndrom (Sonderform der CRMO)

Lipin2/LPIN2- Komplex

AR Variabel Sterile Osteitis, congenitale Dyserythropoese, Pustulose

Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne (PAPA- Syndrom)

CD2BP1/ PSTPIP1

AD Variabel Akne, Pyoderma gangraenosum, pyogene (sterile) Arthritis, Erosionen, Hautulzerationen

NLCR4-Makropha-genaktivierungs-syndrom/Familiäre Kälteurtikaria-4 (FCAS-4)

Caspase recruitment domain containing protein 12; CARD12/NLRC4

AD Variabel Macrophage Activation-like Syndrome mit kälteinduzierter Urtikaria und früher und schwerer Enterocolitis,MAS-Schübe sind bedrohlich

Tab. 1 | Fortsetzung

tragen mindestens ein Allel mit der V377I- oder I268T-Substitution [8]. Die HIDS-verursachen-den Mutationen beeinträchtigen die enzyma-tische Aktivität der Mevalonat-Kinase, einem Schlüsselenzym im Cholesterinsyntheseweg. Mutationen in MVK führen zu einem Mangel an Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpy-rophosphat, zwei Zwischenstufen für die Iso-prenoidsynthese und Substrate für die Protein-prenylierung. Es wird angenommen, dass eine unzureichende Erzeugung von Geranylgeranylpy-rophosphat zur unkontrollierten Freisetzung von IL-1β führt [9]. Beim HIDS besteht im Gegensatz zur Mevalon- azidurie (schweres neurologisch progredientes Krankheitsbild mit febrilen Krisen) eine Restak-tivität der Mevalonatkinase. Bei schwer betroffe-nen Patienten mit kontinuierlich massiv erhöhter Urinausscheidung von Mevalonsäure (Mevalon- azidurie) besteht eine schwere, oft tödlich ver-laufende Multisystemerkrankung mit Fehlbildun-gen, schwerer Dystrophie, Hepatopathie, Myo-

pathie, psychomotorischer Retardierung, Ataxie, Katarakte und Retinitis pigmentosa. Besonders beeinträchtigend sind rezidivierende fieberhafte Krisen, welche bei »leichterem« Krankheitsver-lauf die einzige Manifestation sein können (Hy-per-IgD-Syndrom) [10]. Etwa 90 % der Patienten erleben ihren ersten HIDS-Schub im Säuglings- alter. Traumen, Stress oder auch Impfungen können Auslöser sein. Die Episoden dauern drei bis sieben Tage und treten alle zwei bis sechs Wochen auf und werden von einer abdominellen Symptomatik mit Erbrechen, Diarrhoen, Lymph-knotenschwellungen und makulopapulösen Exanthemen begleitet. Andere Symptome sind Polyarthralgie oder nichterosive Arthritis großer Gelenke, periorbitale Ödeme und Aphthen. Gelenk- und Hautmanifestationen können nach Entfieberung persistieren, ansonsten sind die Patienten im Intervall beschwerdefrei. Schwer betroffene Patienten zeigen eine ausgeprägte psychomotorische Entwicklungsverzögerung, Dysmorphien, Ataxien, muskuläre Hypotonien,


begleitet von Myalgien, Erythemen, Arthritiden, Bauchschmerzen, Erbrechen, Obstipation peri-orbitalen Ödemen und Konjunktivitis. Zwischen den Attacken sind die Patienten beschwerdefrei. Bei Erwachsenen kann Fieber auch fehlen. Etwa 25 % der Patienten entwickeln eine Amyloidose.

Während der Attacken sind die Akutphasepro-teine deutlich erhöht. Erniedrigte Spiegel des löslichen TNF-Rezeptors (sTNFRSF1A) sind hin-weisend, die Diagnose wird molekulargenetisch (Mutation im TNFRSF1A-Gen) gesichert. Die ge-netische Variante R92Q geht mit einem milde-ren Verlauf oder einer verminderten Penetranz einher.

Die symptomatische (kurzfristige) Therapie mit Glukokortikoiden und/oder NSAR führt zur Linderung der Schwere der Attacken, nicht der Anfallsfrequenz. Die Therapie mit Etanercept, einem löslichen TNF-Rezeptor-Immunglobulin-fusionsprotein, ist bei einem Teil der Patienten wirksam (Cave: off-label). TNF-Antikörper kön-nen die Schübe dagegen aggravieren. Anakinra, ein IL-1-Inhibitor, ist eine weitere therapeuti-sche Alternative (Cave: off-label). Canakinumab ist bislang das einzige in kontrollierter Studie überprüfte und zugelassene Biologikum [11].

Cryopyrin-assoziierte Erkrankungen

Das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) wird autosomal-dominant vererbt (Fami-lienanamnese!). Bereits heterozygote Mutatio-nen im CIAS-1 (cold-induced autoinflammatory syndrome 1) sind auslösend. Das Protein wird NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing 3) oder auch im Hinblick auf die Kälte-Assoziation Cryopyrin genannt. Klinisch verbirgt sich hinter CAPS eine Gruppe von genetischen entzündli-chen Erkrankungen unterschiedlicher Schwere, bestehend aus der leichteren Erkrankung »fami-liäres Kälte-induziertes autoinflammatorisches Syndrom-1 (FCAS-1)«, dem moderat schweren »Muckle-Wells-Syndrom (MWS)« und der schwers-ten Erkrankung, der »Neonatal-onset Multisys-tem-entzündlichen Erkrankung (NOMID, auch be-kannt als chronisches infantiles neurologisches-,

Wachstumsverzögerung und Katarakt. Teilweise nimmt die klinische Ausprägung mit zunehmen-dem Alter ab.

Die Diagnose wird durch den Nachweis der ver-minderten Aktivität der Mevalonatkinase gestellt und genetisch bestätigt. Das namensgebende Immunglobulin D ist nicht obligat erhöht, eine Erhöhung ist auch nicht spezifisch. Akutphase-proteine, CRP und die Mevalonsäure im Urin sind während der Attacken erhöht. Schübe werden mit Kortikosteroiden (Prednisolon) gemildert. Auf-grund der erhöhten IL-1β-Aktivierung sind der Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra und der IL-1-Antikörper Canakinumab therapeutische Optionen (Cave: Zulassung beachten) [11].

Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)

TRAPS wird durch autosomal-dominante Muta-tionen (Familienanamnese!) im TNFRSF1A-Gen verursacht, das für p55 TNF-Rezeptor-1 kodiert. Bislang wurden mehr als 100 Mutationen be-schrieben, die TRAPS verursachen, entweder durch Beeinträchtigung der intrazellulären Pro-zessierung des Rezeptors, wodurch ein intrazel-luläres Stresssignal ausgelöst wird. Die Bindung von TNF an den Rezeptor verursacht ein Shed-ding der Rezeptoren mit verminderter Stimu-lierbarkeit. Fast alle Mutationen liegen in der extrazellulären Domäne des TNF-Rezeptors [12]. Wenn Mutationen das Shedding beeinträchtigen, bleibt der Rezeptor aktivierbar. Außerdem feh-len die antiinflammatorisch wirkenden, löslichen Rezeptoren, es resultieren netto mehr freies TNF und mehr Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Bei anderen Mutationen bleibt das hierdurch fehlge-faltete Protein im endoplasmatischen Retikulum (ER) und induziert auf diese Weise eine Aktivie-rung der proinflammatorischen IL-1-Achse.

Erste klinische Manifestationen treten in der Re-gel im Kindes- und Jugendalter auf, zu ca. 20 % aber auch erst im Erwachsenenalter. Die Schübe sind länger als bei anderen Erkrankungen mit ei-ner mittleren Länge von 14 Tagen, manchmal bis zu 4 Wochen. Klinisch werden die Fieberschübe


Abb. 3 | Funktion des NALP3-Inflammasoms

Extrazelluläre oder intrazelluläre Trigger führen zur Oligomerisierung von NLRP3. Die Komplexierung über Pyrin- Domänen mit ASC und die weitere Komplexierung über CARD-Domänen mit Procaspase-1 führt zur Bildung des Inflammasoms. Die Caspase-1 wird aktiviert und generiert aus Pro-IL-1β das inflammatorische IL-1β. Diese wird ausgeschleust und stimuliert in einem Loop selbst die weitere IL-1β-Produktion. Der natürliche Interleukin-1-Rezep-tor-Antagonist (IL-1RA) bindet auch an den IL-1-Rezeptor ohne eine Signalinduktion und reguliert/unterbricht die IL-1-Stimulation.

NALP3-Inflammasom

NALP-3 Oligomerisierung,ASC und Caspase-1-Rekrutierung

IL-1βPro-IL-1β

IL-1βPro-IL-1β

IL-1βPro-IL-1β

IL-1βPro-IL-1β

IL-1β

PYD

NAC

HT

LR

R

PYD

CARD

CARD

CA

SPAS

E

NLRP3 ASC Procaspase-1

IL-1RIL-1RaP

+

- IL-1RA

IntrazellulärerStress

TOLL-Rezeptoren Zytokin-Rezeptoren

Interleukin-1- induzierende Sensoren


phie, Papillenödem, Optikusatrophie, Uveitis und Hörverlust gekennzeichnet. Laborchemisch sind Akutphaseproteine, Blutsenkgeschwindigkeit und Leukozytenzahl permanent erhöht.

Die Diagnose wird klinisch gestellt und durch den Nachweis von Mutationen im CIAS1-Gen gesichert. Allerdings können in 40 % der klinisch diagnosti-zierten Fälle keine Veränderungen in diesem Gen nachgewiesen werden. Lokale Kälteexposition (»Eiswürfeltest«) führt nicht zur Ausbildung einer Urtikaria. Wichtig: Zu beachten bei der Interpre-tation der genetischen Befunde sind zahlreiche genetische Polymorphismen, die nicht als patho-gen einzustufen sind (siehe www.infevers.com).

Die Therapie besteht in der Vermeidung einer Kälteexposition, z. B. Umzug in ein wärmeres Klima. Nach Manifestation einer Attacke helfen Bettruhe und Wärme. Nichtsteroidale Antirheu-matika sind symptomatisch wirksam und Steroide bessern die klinischen Symptome. Anakinra (ab 8 Monate) oder Canakinumab (ab 2 Jahre) sind bei MWS, CINCA/NOMID und schweren Formen des FCAS zugelassen.

Muckle-Wells-Syndrom (MWS)

Die Krankheit manifestiert sich mit Exanthemen, Fieberschüben und Arthralgien in Verbindung mit einem progredienten Hörverlust und der Ent-wicklung einer Amyloidose. Bereits in den erstenLebenswochen tritt eine Urtikaria auf, begleitet von Fieberschüben (Abb. 5).

CRP-Erhöhung, Blutsenkgeschwindigkeit, Leuko-zytenzytose, Thrombozytose und Entzündungs-anämie sind typische Laborbefunde. Bei frühzei-tiger Diagnose und effektiver Therapie kann eine Reversibilität des Hörverlustes erwartet werden.

Familiäres Kälte-induziertes autoinflammatorisches Syndrom-1 (FCAS-1), (Syn.: familiäre Kälteurtikaria)

Urtikaria mit Gelenkschwellungen und Fieber-schüben seit den ersten Lebensmonaten sowie

Haut-, Gelenk [CINCA]-Syndrom)« [13]. Mehr als 130 in NLRP3/CIAS1 identifizierten krankheits-verursachenden Mutationen wurden beschrie-ben, 90 % finden sich in der regulatorischen NACHT-Domäne [14]. Ca. 60 % der bekannten CAPS-Patienten weisen Keimbahnmutationen im NLRP3-Gen auf. Bis zu 70 % der Keimbahn-mutation-negativen Patienten mit CINCA-NOMID haben somatische NLRP3-Mutationen.

Cryopyrin wird in Granulozyten und Monozyten exprimiert, heteropolymerisiert mit anderen Eiweißen zum Inflammason, das letztlich die Caspase 1, das Interleukin-1 converting enzy-me (ICE) aktiviert. Krankheitsverursachende NLRP3-Mutationen verursachen eine spontane Oligomerisierung und NLRP3-Inflammasomakti-vierung. Die übermäßige Produktion von IL-1β vermittelt die Entzündung. Monozyten aus peri-pherem Blut von Patienten mit CAPS sezernieren bereits spontan aktives IL-1β (Abb. 3).

Chronic infantile neurological and articular syndrome/Neonatal onset multisystem inflammatory disease (CINCA / NOMID)

Die unmittelbar postpartal oder innerhalb der ersten Lebenswochen mit Hauterscheinungen beginnende chronisch-multisystemische Ent-zündungskrankheit ist mit neurologischen Symp- tomen, Arthropathie und einem hohen Amy-loidoserisiko assoziiert. Nicht selten führt die Erkrankung zur Frühgeburt. Fieberschübe entwi-ckeln sich bereits im frühen Kindesalter und vari-ieren in Dauer und Intensität. Der nichtjuckende urtikarielle Hautausschlag persistiert. Klinisch fallen oftmals eine auffällige Fazies (prominen-te Stirn, Sattelnase, relative großer Kopf) und Kleinwuchs auf. Arthritiden, epiphysäre und metaphysäre Veränderungen (frühe Ossifikation und Hypertrophie der Patella, irregulär begrenzte Wachstumsfugen, vergrößerte Epiphysen) führen im weiteren Verlauf zur Immobilität. Spleno-megalie und Lymphadenopathie treten hinzu. Die neurologische Symptomatik ist durch eine chronische sterile Meningitis, Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Hemiparesen, Spastik, Hirnatro-


Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Konjunktivitis mit typisch kurzer Dauer der Attacken von einem Tag oder weniger, kennzeichnen diese mildeste Form der CAPS. Ausgelöst werden die Symptome durch Kälteexposition. Durchschnittlich beträgt die Zeit zwischen Kälteexposition und Symptom-beginn etwa 2,5 Stunden. Zwischen den Schüben sind die Patienten beschwerdefrei. Die Entwick-lung einer Amyloidose ist wohl selten.

Die Diagnose wird aufgrund der charakteris-tischen klinischen Manifestation nach Kälte-exposition gestellt und durch einen Mutati-onsnachweis im CIAS1-Gen gestützt. Lokale Kälteexposition (»Eiswürfeltest«) führt nicht zur Ausbildung einer Urtikaria.

Die therapeutischen Optionen bestehen in der Vermeidung einer Kälteexposition, z. B. Umzug in ein wärmeres Klima. Nach Manifestation ei-ner Attacke helfen Bettruhe und Wärme. Steroide bessern die klinischen Symptome, Anakinra oder Canakinumab sind therapeutisch effektiv.

Phospholipase-Cγ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation (PLAID) bzw. familial cold-induced autoinflammatory syndrome-3 (FCAS-3)

Ursächlich ist eine autosomal-dominante Gain- of-function-Mutation in PLCG1-Gen. Klinisch bestehen rezidivierende Fieberschübe mit kälte- induzierten Urtikaria, Erythem und Pruritus und variable zusätzliche immunologische Defekte, Antikörpermangel, B-Zellen-Mangel und -Dys-funktion und ein erhöhtes Risiko für Autoim-munerkrankungen. Hier kann ein Eiswürfeltest positiv sein. Als Autoinflammation and PLAID (APLAID) wird bei PLCG1-Gen-Mutation ein Krankheitsbild mit Erythemen und vesikopustu-läre Läsionen mit Arthralgien, Korneaerosionen und interstitieller Pneumonie bezeichnet [15]. Therapeutisch werden Kortikosteroide, Im-munsuppressiva oder Interleukin-1-Inhibitoren (off-label) eingesetzt.

Abb. 5 | Patienten mit Cryopyrin-assoziiertem periodi-schen Syndrom (CAPS): Auftreten eines urtikariellen oder flächig-erythematösen Exanthems im Schub

a

b

c


tisch ist die Substitution des fehlenden IL-1-Re-zeptor-Antagonisten mit Anakinra effektiv [16].

Chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis (CRMO) und Majeed-Syndrom

Die CRMO ist durch wiederkehrende Episoden multifokaler steriler Osteomyelitis mit und ohne Fieber gekennzeichnet. Das Ausmaß der Knochenbeteiligung lässt sich durch Skelett- szintigrafie oder Ganzkörper-MRT erfassen. Das Achsenskelett und die Claviculae sind besonders häufig betroffen (Abb. 6). Es besteht eine starke Assoziation mit entzündlichen Hautverän-derungen, typischerweise einer palmoplantaren Pustulosis, einer Psoriasis und chronisch ent-zündlicher Darmerkrankung (Abb. 7).

Das äußerst seltene autosomal-rezessive vererb-te »Majeed-Syndrom« beschreibt eine früh ein-

Abb. 6c | Mit Hyperostose im Röntgenbild

Abb. 6a | Verdickung der Clavicula Abb. 6b | Deutliche Signalintensivierung in der MRT

a b

c

Defizienz des Interleukin-1-Rezeptor- Antagonisten (DIRA)

DIRA ist eine sehr seltene autosomal-rezessive Erkrankung, bedingt durch Mutationen im IL1RN, dem Gen für den Interleukin-1-Rezeptor-Ant-agonist. In Abwesenheit von IL-1Ra führt die uneingeschränkte Signalisierung durch IL-1R zu einer Überreaktion der Zellen auf IL-1α und IL-1β mit einer Überproduktion proinflammatorischer Zytokine, Chemokine und anderer Mediatoren (Abb. 3). Klinisch bestehen seit dem Neugebo-renenalter eine sterile multifokale Osteomyelitis, Periostitis und Pustulose. Die chronische Osteitis führt zu massiven Ballonierungen und Deformie-rungen von Röhrenknochen. Fieber besteht nicht, aber deutlich erhöhte laborchemische Entzün-dungszeichen. Todesfälle infolge von pulmonaler Hämosiderose und Fibrose mit Multiorganversa-gen sind beschrieben. Heterozygote Genträger sind üblicherweise asymptomatisch. Therapeu-


Pathergie-Phänomen ist positiv: pustulöse Läsi-onen oder Hautabszesse an Nadelinjektionsstel-len. Ab der Pubertät tritt eine schwere Akne, im Erwachsenenalter ein Pyoderma gangraenosum hinzu. Es können erhebliche Gelenkzerstörun-gen und eingeschränkte Lebensqualität sowie körperliche Behinderung resultieren [18]. Thera-peutisch sind Kortikosteroide, IL-1-Antagonisten und TNF-Inhibitoren einsetzbar.

NLCR4-assoziiertes Makrophagenaktivierungssyndrom

Gain-of-function-Mutationen im zytoplasma-tischen NOD-like receptors(NLR)-Family, Cas-pase-recruitment domain containg-1 (NLRC4) bewirken eine erhöhte Aktivität des NLRC4-In-flammasoms mit erhöhter Expression von Zyto-kinen der Interleukin-1-Familie.

Klinisch bestehen rezidivierendes Fieber ab Säug-lingsalter, Gelenkschmerzen, Arthritis, Kälte- assoziierte Urtikaria, schwere systemische Entzündungen, die an ein Makrophagenakti-vierungs-Syndrom (MAS) erinnern. Frühe und schwere Enterocolitis mit Erbrechen, Durchfall, Duodenitis, entzündlichen Infiltraten im Darm-gewebe sind ebenso Kennzeichen [19]. Der MAS-Phänotyp umfasst Hepatitis, Splenomega-lie, Zytopenien und Koagulopathie. Therapeuti-sche Optionen sind Steroide oder eine Therapie nach Protokollen für ein Makrophagenaktivie-rungssydrom. Pathogenetisch orientiert sind Biologika wie z. B. IL-1-Rezeptor-Antagonist

setzende, nichtinfektiöse Osteomyelitis mit einer dyserythropoetischen, hypochromen, mikrozytä-ren Anämie und neutrophiler Dermatose. Es wird durch Mutationen in LPIN2 verursacht [17]. Das Protein Lipin-2 assoziiert sich mit Membranen des Zellkerns oder des endoplasmatischen Re-tikulums und katalysiert die Umwandlung von Phosphatidat zu Diacylglycerol, einem Vorläufer der in Zellmembranen vorkommenden Phospho-lipide, die für die Absorption, den Transport und die Lagerung von Lipiden wesentlich sind und als Reservoir für Signalmoleküle dienen.

Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden, beim Majeed-Syndrom auf der molekulargeneti-schen Untersuchung von LPIN2. Therapeutisch werden NSAR, Kortikosteroide als intravenöse Stoßtherapie, in refraktären Fällen Bisphospho-nate oder TNF-Antagonisten oder IL-1-Antago-nisten eingesetzt.

Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum, Akne(PAPA)-Syndrom

Das autosomal-dominant vererbte PAPA-Syn-drom manifestiert sich im späteren Kindes- und Jugendalter. Ursächlich sind Mutationen im PSTPIP1-Gen, dem Gen das für das CD2-Bin-dungsprotein 1 (CD2BP1) kodiert. CD2BP1 bildet mit Pyrin einen Komplex und induziert eine ver-mehrte IL-1β-Produktion. Klinisch imponieren im Kindesalter schmerzhafte aber sterile asepti-sche Arthritiden (mit hoher Pleozytose) vor allen an Knien, Ellenbogen und Sprunggelenken. Das

Abb. 7b | Plantapare pustulose bei einer PatientinAbb. 7a | Plantapare pustulose bei einem CRMO-Patienten

a b


besserung der Antigenpräsentationsfunktion, Aktivierung von T-Lymphozyten und Antikör-perproduktion sowie Einschränkung der proin-flammatorischen Zytokinproduktion und darüber Antivirus- und Antitumorwirkung. Typ-I-Interfe-rone binden an Typ-I-IFN-Rezeptoren, was die Aktivierung der Kinasen JAK1 und TYK2 auslöst, die die Rezeptoren phosphorylieren und dann wiederum STAT1 und STAT2 rekrutieren und phosphorylieren. Die phosphorylierten STAT1

(Anakinra), IL-18-Blockade mit IL-18-Rezep-toren, Anti-Interferon-γ-Antikörper und eine Stammzelltransplantation.

Gruppe der Typ-1-Interferon-vermittelten Erkrankungen – Interferonopathien

Typ-1-Interferone (Interferon-α und -β) haben breite immunmodulierende Funktionen wie Ver-

Abb. 8 | JAK-STAT-Signaltransduktionsweg. Zytokine binden extrazellulär an ihre Rezeptoren. Die Bindung führt in- trazellulär zur Phosphorylierung (P) von Januskinasen (JAK) oder Tyrosinkinase-2 (TYK). Für jeden Rezeptor sind ein JAK-Paar bzw. beim Rezeptor für Interferon-α/β JAK-1 und TYK-2 bedeutsam. STATs werden rekrutiert, phosphoryliert und transmigrieren in den Zellkern um die Traskription zu steuern

ZytokineIL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

ZytokineIL-10, INF-α, INF-β

α β γ

STAT STAT

STAT

STAT

P

P

PST

AT

STAT

P

P

P

Zytokin-Rezeptor

ProliferationProinflammatorische Zytokine

JAK3P

JAK1PJAK1 P

TYK2P




Klinik (Auswahl)

STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI)

STING/ TMEM173

AD Kontinuierlich Seit dem Neugeborenen-/frühem Säuglingsalter systemi-sche Entzündung, orale Ulzera, Teleangiektasien, Erytheme, Pusteln, Blasen, kutane Vaskulopathie, akrale Nekrosen, interstitielle Lungenerkrankung, Hypergammaglobulinämie, Autoantikörper (ANA)

Chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur (CANDLE)

PSMB8 AR Variabel Fieber, Arthralgie, Pannikulitis, Lipodystrophie, Hypertrichose, Acanthosis nigricans, Alopecia areata, Episkleritis, Konjunkti-vitis, Chondritis der Nase und Ohr, aseptische Meningitis und Basalganglienverkalkung

Spondyloen-chondrodysplasia with immune dysregulation (SPENCDI)

Tartrat- resistente saure Phos- phatase / ACP5

AR Kontinuierlich Immundefekt, Thrombozytope-nie, hämolytische Anämie, Hypothyreose, SLE, Kleinwuchs, Kontrakturen, Platyspondylie, metaphysäre Dysplasie mit typi-schen Röntgenbefunden, Muskelspastizität, Ataxie, geistige Behinderung, Basal-ganglienverkalkung

Aicardi- Gutière-Syndrome (AGS) 1–9

Desoxyribo-nuklease Ribonuklea-se, RNS-Sen-sor/ Ver-schiedene: TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, ADAR1, IF1H1

AD Variabel Neurologisch mit steriler Enzephalomeningitis, Basalgan-glienverkalkung, Spastik, Anfällen, an der Haut Chilb-lain-Lupus-ähnlich, Zytopenien

Tab. 3 | Interferon-Typ-1-abhängige autoinflammatorische Erkrankungen




Klinik (Auswahl)

COPA-Syndrom Cotamer- Protein- Complex α-Subunit

AD Kontinuierlich Polyarthritis, destruierend, interstitielle Lungenerkrankung, renale Beteiligung. Labormedizi-nisch chronische Inflammation, Hypergammaglobulinämie, Autoantikörper (ANA, ANCA, CCP-Antikörper, Rheumafaktoren)

Tab. 3 | Fortsetzung

Patienten leiden seit ihrer Geburt an schwerer Vas-kulitis/Vaskulopathie, die kleine Dermalgefäße be-trifft, am stärksten in den distalen Extremitäten, was zu Vasookklusion und akralen Nekrosen führt (Abb. 9). Einige Patienten entwickeln auch eine progressive, vital bedrohliche interstitielle Lunge-nerkrankung. Bei fünf von sechs Patienten waren Autoantikörper (ANA, ENA-Antikörper (anti-SSA, Anti-RNP) ANCA, Antiphospholipidantikörper) nachweisbar. Weder Kortikosteroide, klassische DMARDs oder aktuelle Biologika sind ausreichend wirksam, die Krankheit zu kontrollieren. Patho-genetisch geleitet könnte die Unterbrechung der IFN-Stimulation, z. B. mit den Janus-Kinase-Inhi-bitoren die JAK2 hemmen wie Tofacitinib, Ruxoli-tinib und Baricitinib, sinnvoll sein.

Chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodystrophie und erhöhter Temperatur (CANDLE)

Das PRAAS/CANDLE (Proteasom-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom / chronische atypische neutrophile Dermatose mit Lipodys-trophie und erhöhter Temperatur) ist eine selte-ne Erkrankung. Eine Funktionsstörung der Pro-teasomen durch Mutationen in PSMB8-Gen oder zusätzlichen Proteasomkomponenten (PSMA3, PSMB4, PSMB9, POMP) ist ursächlich [22]. In der Dermis zeigt sich ein atypisches neutro-philes Infiltrat und eine deutliche Erhöhung des IFN-γ-induzierten Proteins (IP-10) mit ei-

und STAT2 bilden zusammen mit IRF9 einen Tran-skriptionskomplex, der in den Zellkern gelangt und die Expression von IFN-induzierten Genen fördert (Abb. 8). Ein herausragendes Merkmal der IFN-Antwort ist ihre Vorwärtsverstärkung. Viele Signalmoleküle und Transkriptionsfakto-ren, die an IFN-Antworten beteiligt sind, sind Produkte von IFN-Antwortgenen selbst. Daher könnte das Blockieren der IFN-Signalisierung eine effektive Behandlungsstrategie für Patien-ten mit hochregulierter IFN-Signalgebung sein. Bedeutsam für die antivirale Immunität ist die Erkennung der Anwesenheit von DNA- oder RNA-Nuleotiden, was durch Toll-like-Rezeptoren (TLR) 3, 7, 8 und 9 in Endosomen und durch zy-tosolische DNA- und RNA-Sensoren erreicht wird. Diese zytosolischen Sensoren signalisieren durch das im endoplasmatischen Retikulum ansässige Protein STING und induzieren Interferon-abhän-gige Gene (Tab. 3) [20].

STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI)

SAVI ist eine seltene autoinflammatorische Er-krankung, die durch Gain-of-function-Mutation in TMEM173 hervorgerufen wird, die für STING kodiert, dessen Aktivierung zur Induktion von Interferon-abhängigen Genen und selbst auch zur Interferoninduktion führt. Die Überproduk-tion von Interferon löst eine chronische Entzün-dung aus [21].


atypischen neutrophilen Dermatosen und Lipo-dystrophie, Gelenkkontrakturen, Muskelatrophie und Mikrozytämie, Lipatrophie, Schwellungen an Fingern und Zehen, generalisierter Lymphadeno-pathie, Hepatosplenomegalie, Gedeihstörung. Die Mortalität ist bei unbehandelten Patienten hoch [24, 25].

Klinisch findet sich eine Nähe zu anderen IFN-ver-mittelten Erkrankungen, dem Aicardi-Goutiè-

ner prominenten IFN-induzierten Gen-Signatur. Knock-out-Tiermodelle weisen auf die Bedeu-tung des Proteasoms und der Aufrechterhaltung der Zellhomöostase mit defekter Ausschleusung akkumulierter Proteine hin, was schließlich eine erhöhte Apoptosebereitschaft bewirkt [23].

Das CANDLE-Syndrom beginnt früh, im ersten Le-bensjahr mit systemischer Entzündung, Fieber-schüben, Hautläsionen (Pannikulitis, Abb. 10),

Abb. 9 | Patient mit SAVI: Akrale Nekrosen an Fingerspitzen und Ohrmuschel. Es bestand auch eine Nekrose der Nasen-spitze und eine pulmonale Beteiligung

ba

ba

Abb. 10 | Patient mit CANDLE: Während Fieberschüben auftretende dolente knotige Hautveränderungen (a). Histolo-gisch Pannikulituis mit neutrophilen Infiltraten. Supraartikuläre Knoten suggerieren eine Gelenkbeteiligung (b)


Spondyloenchondrodysplasia with immune dysregulation (SPENCDI)

Ursächlich ist eine Mutation im ACP5-Gen auf Chromosom 19p13.2. Das kodierte Enzym ist eine Tartrat-resistente saure Phosphatase [26]. Klinisch zeigen sich Kleinwuchs, Kontrakturen, Platyspondylie, metaphysäre Dysplasie. Rönt-genuntersuchungen zeigen einen typischen Befund mit gestörter kartilaginärer Ossifikation (Abb. 11). Neurologisch finden sich Muskel-spastizität, Ataxie, geistige Behinderung und in der Bildgebung eine Basalganglienverkalkung. Immunologisch zeigt sich eine Immundefizienz mit Infektionen, Thrombozytopenie, hämolyti-sche Anämie, Hypothyreose und SLE-ähnlichen Erscheinungen. Therapeutisch werden Kortiko- steroide und Immunsuppressiva eingesetzt. Ja-nus-Kinase-Inhibitoren Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib sind möglicherweise sinnvoll.

Aicardi-Gutière-Syndrome (AGS)

Die genetischen Ursachen von AGS verursachen verschiedene enzymatische Aktivitäten im intra- zellulären DNA- und RNA-Metabolismus. Die

res-Syndrom (AGS), der mit Dermatomyositis und Lipodystrophie und der Spondyloenchondro-dysplasie (SPENCD), einer Erkrankung, die durch Mangel an einer Tartrat-resistenten Form der sauren Phosphatase (TRAP), die zu einer Ak-kumulation von phosphoryliertem Osteopontin führt. Differentialdiagnostisch sind v. a. das »early-onset immune-dysregulatory Syndrome of neutrophilic panniculitis, Interstitial Lung Disease and Cytopenias« durch SHAMD9L-Muta-tionen und die Otulinopathie zu bedenken.

Da dieses Syndrom mit einer starken Expressi-on von IFN-regulierten Genen assoziiert ist und nur wenige Behandlungsalternativen existie-ren, wird die Hemmung der IFN-Signalgebung als Behandlungsstrategie untersucht. Kortiko- steroide sind nur begrenzt wirksam. Begrenzte Therapieefahrung besteht auch mit Thalidomid. Konventionelle Immunsuppressiva und Biologi-ka zur IL-1, IL-6 oder TNF-Inhibition sind nicht wirksam. Wie bei SAVI ist die pathogenetisch geleitete Unterbrechung der IFN-Stimulation mit den Janus-Kinase-Inhibitoren die JAK2 hemmen wie Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib sinn-voll. Zu Baricitinib bestehen die meisten Erfah-rungen.

Abb. 11 | Röntgenbilder der Hände einer 11-jähirgen Patientin mit SPENCDI. An der Knorpel-Knochengrenze, der Wachs-tumsfuge, ist die gestörte kartilaginäre Ossifikation erkennbar (Detailbild)


riable Thrombozytopenie. Autoantikörper werden ebenso beobachtet. Die Indikation zur antient-zündlichen (Dauer-)Therapie muss in Abhängig-keit der neurologischen Schädigung gestellt wer-den. Bei frühzeitiger Diagnose vor erheblicher Schädigung könnten Janus-Kinase-Inhibitoren Tofacitinib, Ruxolitinib und Baricitinib mögli-cherweise sinnvoll sein.

COPA-Syndrom

Das COPA-Syndrom wird durch heterozygote Mis-sense-Mutationen im COPA-Gen (speziell in der WD40-Domäne der Coatomer-Untereinheit alpha, COPα-Protein) verursacht und autosomal-domi-nant mit variabler Expressivität vererbt.

Das COPA-Gen kodiert für die Untereinheit des Coatomer-Protein-Komplexes, einen für den re-trograden Proteintransport vom Golgi zum en-doplasmatischen Retikulum (ER) erforderlichen Trägerkomplex. Es wird angenommen, dass der pathologische Mechanismus des COPA-Syndroms in einer beeinträchtigten Rückkehr von Proteinen vom Golgiapparat zum endoplasmatischen Reti-kulum (ER) besteht. Dieses Proteindefizit wird

resultierende Anhäufung von zytosolischen Nukleotiden führt zu Zellstress und löst eine Typ-I-Interferon-Produktion aus. Die Heraufre-gulierung des Interferon-Signalwegs in verschie-denen Organen ordnet die Erkrankungen in die Interferonopathien ein.

Autosomal-rezessive Mutationen in der Exonu- klease TREX1 (Three Prime Repair Exonuclease 1), der Ribonukleasen RNASEH2A, RNASEH2B und RNASEH2C; ein Enzym mit Phosphohydrolase- und Nukleaseaktivität, SAMHD1; und die dsR-NA-spezifische Adenosindeaminase ADAR1 ver-ursachen das AGS.

Klinisch zeigt sich in der Regel ein frühes Auf-treten neurologischer Symptome im Sinne einer subakuten Enzephalomyelitis mit Liquorpleo-zytose. Hohe IFN-α-Spiegel im Liquor während der Schübe sind Marker zur Diagnose dieser Erkrankungen. Im Verlauf zeigen sich Basal-ganglienverkalkung (Abb. 12), Spastizität, Parästhesien und langfristige neurologische und kognitive Defekte mit Verlust zuvor erworbener Fähigkeiten. Nicht-ZNS-Manifestationen sind ein Chilblains-ähnlicher Hautausschlag oder Livedo reticularis, zudem Zytopenien, insbesondere va-

Abb. 12 | Darstellung von symmetrischen Verkalkungen der Basalganglienverkalkungen (gelber Pfeil), die weder in T1- noch in T2-Sequenzen eine Signalintensität zeigen

T1 Flair T2


NF-KB -Weg. NF-KB fördert die Entzündung durch die Induktion von inflammatorischen Zytoki-nen und den so genannten inflammatorischen Zelltod (Nekroptose). Eine Aktivierung des NF-KB-Wegs ist bei vielen autoinflammatorischen Erkrankungen bedeutsam. In diesem Abschnitt werden Erkrankungen durch Mutationen abge-handelt, die den NF-KB-Weg direkt aktivieren und in der Regel mehrere Zytokine involvieren (Tab. 4).

Blau-Syndrom/frühkindliche Sarkoidose

Das Blau-Syndrom wird verursacht durch auto-somal-dominante Gain-of-function-Mutation in der NACHT-Domäne des Nukleotid-binden-den Oligomerisierungsdomäne 2(NOD2)-Gen, zuvor als CARD15-Gen bezeichnet. Mutationen in der NACHT-Domäne senken die Schwelle für eine spontane Oligomerisierung, was zu einer konstitutiven Aktivierung von NF-KB und ent-zündlichen Manifestationen führt [29]. Interes-santerweise sind Funktionsverlust(Loss-of-func-tion)-NOD2-Mutationen stark mit einer Morbus Crohn-Krankheit assoziiert, ebenso mit granu-lomatöser Entzündung. Allerdings scheint hier NOD2 eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhal-tung einer wirksamen Darmbarriere oder bei der Rekrutierung entzündungshemmender Mediato-ren zur Infektionskontrolle darzustellen.

Klinisch imponiert beim Blau-Syndrom eine im Vorschulalter auftretende Trias aus symme-trischer granulomatöser Polyarthritis, granulo-matöser Uveitis und (nichtverkäsender) granu-lomatöser Dermatitis [30]. Hautveränderungen von unterschiedlicher Morphologie treten auf, ekzematös, ichthyosiform und lichenoid. Cha-rakteristische Befunde sind große, synoviale Er-güsse und Zysten sowie Beugekontrakturen der Finger und Zehen (Kamptodaktylie). Die Uveitis ist in der Regel beidseitig und betrifft die vor-deren und hinteren Uvealkompartimente. Fami-liäre Fälle werden traditionell als Blau-Syndrom bezeichnet, während sporadische Fälle früher als infantile Sarkoidose bezeichnet wurden. Das Blau-Syndrom und die frühkindliche Sarkoidose werden heute aber als identische Erkrankung

durch eine erhöhte mRNA-Proteintranslation kompensiert, die wiederum den ER-Stress erhöht und zu einer abnormalen zellulären Autophagie führt. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass Autophagie die IL-1β-Antwort heraufregulieren kann. Auf der Zytokinebene sind neben IL-1 auch IL-17 und IL-23 heraufreguliert. Immuno-logisch ist das COPA-Syndrom mit Autoantikör-perentwicklung (anti-CCP und Rheumafaktoren), erhöhten Th17-Zellen und proinflammatorischer Zytokinexpression, einschließlich IL-1β und IL-6, assoziiert [27, 28].

Das COPA-Syndrom stellt somit eine neuartige zelluläre Störung des intrazellulären Transports dar, die mit einem spezifischen klinischen Er-scheinungsbild und Phänotyp assoziiert ist. Die meisten Patienten mit COPA-Syndrom erkranken früh im Leben an der Polyarthritis und einer Lun-genbeteiligung hinter der sich eine chronische follikuläre Bronchiolitis zeigt oder auch akute Lungenblutungen. 95 % der Patienten haben bereits als junge Kleinkinder eine Polyarthritis, häufig betroffen sind die Knie- und die Inter-phalangealgelenke der Hände. 76 % erkranken im Alter von unter fünf Jahren. Rheumafakto-ren und Anti-CCP-Antikörper sind typisch. Eine renale Beteiligung tritt im späten Teenageralter hinzu. Die Analyse des peripheren Blutes zeig-te eine Aktivierung des Interferon-Signalweges vom Typ 1, was auch bei 4 zuvor beschriebenen COPA-Patienten bestätigt wurde. Hierdurch er-öffnet sich die Therapieoption mit Baricitinib, einem JAK1/2-Inhibitor mit Einfluss auf die IFNα/β-Pathways.

Gruppe der NF-kB-vermittelten Erkrankungen

Der Nuclear Factor KB (NF-KB) ist an einer Viel-zahl von Entzündungs-, Stoffwechsel-, Pro-liferations- und Entwicklungssignalen in die Gentranskription mit Auswirkungen auf die Zytokinproduktion und die Zelldifferenzierung beteiligt. Sehr verschiedene Reize wie Stress, mehrere Zytokine, freie Radikale, UV-Bestrah-lung, oxidierte Low-density-Lipoproteine sowie bakterielle und virale Antigene aktivieren den




Klinik (Auswahl)

Blau-Syndrom/ frühkindliche Sarkoidose

NOD2/CARD15

AD Variabel Arthritis, Uveitis, granulomatöse Dermatitis, Beugekontrakturen von Finger- und Zehengelenken

Haploinsuffizienz A20 (HA20), familiäres Behcet-like Autoinflammatorisches Syndrom (AISBL)

Tumor- necrosis- factor a induced Protein 3

AD Variabel Wiederkehrende schmerzhafte Ulzera an mindestens zwei Stellen: oral (100 %), genital (94 %) und/oder intestinal (66 %)

Muskuloskeletale Symptome, Arthritis, Darmbeteiligung, blutiger Durchfall (56 %), kutane Manifestationen (50 %): Pusteln, Follikulitis, Akne, Hautabszesse

Therapierefraktäre Uveitis anterior (19 %) oder retinale Vaskulitis, chorioretinale Vernarbung und Makulafibrose

Familiäre Kälte-Urtikaria Typ 2 (FCAS 2)

NLRP2 AR Variabel Urtikaria Fieberschübe, Myalgien und Arthralgien

Keratinozyten- spezifische CARD14-Hyperaktivität (CAMPS)

CARD14 AD Kontinuierlich Familiäre schwere pustulöse oder Plaque-Psoriasis, Nagelbefall, Fieberschübe

Autoinflammation panniculitis dermatosis syndrome (AIPDS)-Otulinopathie

Otulin AR Variabel Panniculitis, Lipodystrophie, neutrophile Dermatose, Arthritis

Tab. 4 | NF-KB-abhängige autoinflammatorische Erkrankungen


Haut finden sich Pusteln, Schuppung bei Hy-perkeratose, Follikulitis, Akne, Hautabszesse. Die Augenbeteiligung ist ebenso vielfältig mit schwerer (therapierefraktärer) Uveitis anterior (19 %), retinaler Vaskulitis, chorioretinale Ver-narbung und Makulafibrose. HLA-B51 ist nicht häufiger, Autoantikörper, ANA oder Anti-Car-diolipin-Antikörper finden sich bei bis zu 50 %. Immunglobuline und Komplemente sind normal. Positive Erfahrungen bestehen mit Colchizin, Immunsuppressiva und Zytokin-Antagonisten (anti-TNF, IL-1-Inhibitoren).

Familiäre Kälte-Urtikaria Typ 2 (FCAS-2)

FCAS-2 ist mit Mutationen in NLRP2 (früher MONARCH1) assoziiert. Das Protein hemmt den NF-KB-Entzündungsweg, der bei Loss-of-fun-ction-Mutation von NLRP2 verstärkt abläuft. Klinisch bestehen Kälte-induzierte Urtikaria, Fieberschübe, Myalgien und Arthralgien. The-rapeutisch werden Kortikosteroide, Immunsup-pressiva und Interleukin-1-Inhibitoren (weniger erfolgreich als bei FACS-1) versucht.

Keratinozyten-spezifische CARD14-Hyperaktivität (CAMPS)

CAMPS wird durch Gain-of-function-Mutationen in CARD14 verursacht, das für ein NF-KB-akti-vierendes Protein kodiert. Die Expression von CARD14 erfolgt fast ausschließlich in Kerati-nozyten, Endothelzellen und der Plazenta. Die Transfektion der mutierten CARD14 in eine Ke-ratinozyten-Zelllinie führt zu einer verstärkten Aktivierung von NF-KB und einem Genexpres-sionsprofil, das die Induktion von Chemokinen zeigt, ähnlich deren bei Psoriasis-Biopsien. CAMPS-Mutationen führen auch zu vermehrter IL-8-, CCL20- und IL-36-Sekretion.

CAMPS zeigt sich mit früh einsetzender genera-lisierter pustulöser und Plaque-Psoriasis, Pity-riasis rubra pilaris [34]. Die Hauterscheinungen können lokalisiert oder generalisiert sein. Fieber und andere systemische Manifestationen sind im Allgemeinen nicht vorhanden, können jedoch bei

aufgefasst. Eine isolierte Augenbeteiligung ist selten das führende Symptom, aber eine schwe-re Sehbehinderung erleidet nahezu die Hälfte der Patienten. Die Hautbiopsie ist wegen der geringen Invasivität die beste Diagnosesiche-rung. Patienten mit Blau-Syndrom weisen nicht die typischen Befunde der bilateralen hilären Adenopathie und/oder interstitiellen Fibrose der adulten-Sarkoidose auf.

Eine optimale Therapie wurde bislang nicht eta-bliert. NSAR können bei leichten Erkrankungen eingesetzt werden, während schwere Symptome mit systemischen Kortikosteroiden und Biologika gegen TNF- und IL-1-Blocker behandelt werden. Eine endgültige Diagnose erfordert einen gene-tischen Nachweis von NOD2-Mutationen [31].

Haploinsuffizienz A20 (HA20), familiäres Behçet-like autoinflammatorisches Syndrom (AISBL)

Ätiologie: Ursache ist eine Loss-of-functi-on-Mutation im TNFAIP3-Gen, das für das Pro-tein A20, eine Deubiquitinase kodiert [32]. Die Ubiquitinierung dient der posttranslationalen Proteinmodifikation. Sie ist reversibel und be-deutsam für die Regulation des Proteinabbaus. Auf diesem Weg kann die Zelle produzierte Pro-teine zeitweise »lagern« und bei Bedarf schneller verfügbar machen. Die verminderte Expression von A20 führt zu einer beeinträchtigten Deubi- quitinierung mit der Folge einer vermehrten Phosphorylierung des IKK-Komplexes und Abbau des Inhibitors von KB (IKB). Es resultiert eine Ak-tivierung des Nuclear-factor(NF)-KB-Signalwegs mit vermehrter Expression zahlreicher Zytokine, IL-1β, TNF, IL-6, IL-9, IL-17, IL-18, IFN-γ und IP-10.

Klinisch bestehen rezidivierende schmerzhafte Ulzera an mindestens zwei Stellen: oral (100 %), genital (94 %) und/oder intestinal (66 %), be-gleitet von variablen muskuloskelettalen Sym-ptomen oder auch einer Arthritis. Damit ähnelt das Erkrankungsbild einem Morbus Behçet. Eine Darmbeteiligung kann mit blutigen Durchfällen (56 %) einen Morbus Crohn imitieren. An der


schmerzhaften Knoten und eine Lipodystrophie. Auch Arthitiden, Durchfälle und pustulöse Haut-erscheinung sind beschrieben. Die Therapie er-folgt mit Kortikosteroiden oder Zytokin-Antago-nisten (anti-TNF, IL-1-Inhibitoren).

Andere autoinflammatorische Syndrome Zusammenfassung hierzu in Tabelle 5.

PFAPA-Syndrom

Das sporadisch auftretende PFAPA-Syndrom (pe-riodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyn-gitis und Adenitis) ist weitaus häufiger als die

Superinfektionen der Haut auftreten. Die Ähn-lichkeiten in Genexpressionsstudien zwischen CAMPS und Psoriasis legen nahe, dass bei Psoria-sis wirksame Arzneimittel, wie Inhibitoren von IL-12/23 oder IL-17 von Vorteil sein können.

Autoinflammation panniculitis dermatosis syndrome(AIPDS) – Otulinopathie

Auch beim AIPDC (Autoinflammation-Panniculi-tis-Dermatosis-Syndrom) ist die Ubiquitinierung betroffen, sodass eine Aktivierung des NF-KB-Si-gnalwegs resultiert. Beginnend im Neugebore-nenalter zeigen sich Fieberschübe, eine Panniku-litis gekennzeichnet durch Hautausschläge mit



Klinik (Auswahl)

PFAPA variabel variabel 3–5 Tage Periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis

Deficiency of the IL-36 Receptor Antagonist (DITRA)

IL36- Rezeptor- Antagonist

AR Kontinuierlich Fieber, palmoplantare Pustulose, Arthritis

Early-onset immune-dysregu-latory syndrome of neutrophilic panniculitis, interstitial lung disease and cytopenias (SHAMD9L)

SAMD9L AD Variabel Neutrophile Pannikulitis, intersti-tielle Lungenerkrankung, (Pan-)Zytopenien und variable Verände-rung der weißen Substanz im MRT, Ataxie, Entwicklung einer Infektsgefährdung mit T-Lympho-zytopenie und Hypogammaglobu-linämie

Defizienz der Adenosin- Deaminase-2 (DADA2)

Adenin- Deamina-se-2/ CECR1

AR Variabel Fieberschübe, Livedo reticularis, ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle, variable Hypogam-maglobulinämie, Zytopenien, Anämie

Tab. 5 | Andere autoinflammatorische Erkrankungen


PFAPA-Diagnosekriterien

Die Diagnose basiert auf klinischen Kriterien (Tab. 6), die das Vorhandensein eines Krank-heitsbeginns vor dem Alter von fünf Jahren und mindestens einer der drei konstitutiven verbundenen Symptome (Aphthosis, zervikale Lymphadenitis, Pharyngitis) in Abwesenheit von Infektionen der oberen Atemwege oder zyklische Neutropenie erfordern (Abb. 13). Akute-Pha-se-Proteine und Neutrophilie sind während der Anfälle erhöht und normalisieren vollständig zwischen den Perioden. Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer möglicher Ursachen für Fieber bei Kindern, wie Infektionen, Malignome, zyklische Neutropenie, Autoimmunerkrankungen und die Berücksichtigung von genetischen Fie-bersyndromen. Die Prognose ist generell günstig, Spontanheilungen (z. T. erst nach Jahren) sind häufig. Neben den namensgebenden Manifesta-tionen (Tab. 6) bestehen z. T. Splenomegalie, Brustschmerzen oder muskuloskeletale Mani-festationen. Ein Abkürzen der Fieberschübe ist durch Gabe von Prednisolon (1–2 mg/kg in 1–3 ED jeweils am 1. Erkrankungstag) möglich. Bei anhaltenden Schüben sind Colchicin (0,5–1 mg/Tag, erfolgreich in randomisierter Studie) wirk-sam [36]. Eine Tonsillektomie war in randomi-sierten Studien ebenfalls erfolgreich [37]. Eine Tonsillotomie ist nicht ausreichend.

Deficiency of the IL-36 receptor antagonist (DITRA)

Eine generalisierte Psoriasis pustulosa mit wiederholten Episoden von hohem Fieber, Hy-perleukozytose und erhöhte Serumspiegel an C-reaktivem Protein wird durch eine homozy-gote Missense-Mutation im Gen (IL36RN) für den Interleukin-36-Rezeptor-Antagonisten (IL36RA) verursacht. Die ausbleibende Hem-mung durch IL36RA auf seinen Rezeptor, dem Interleukin-1-Rezeptor-like 2 (Interleukin-1-Re-zeptor-verwandtes Protein 2) verursacht eine verstärkte Produktion von inflammatorischen Zytokinen (insbesondere Interleukin-8) durch Keratinozyten und führt klinisch zu einer gene-ralisierten Psoriasis pustulosa.

insgesamt selten hereditären episodischen/peri-odischen Fiebersyndrome [34]. Teilweise werden auch (low penetrance) TNFRSF1A-Genmutation wie bei TRAPS, Loss-of-function-Mutation im TNFAIP3-Gen wie bei HA20 oder heterozygote MEFV-Mutationen nachgewiesen [35]. Die Fie-berschübe dauern 3–6 Tage und treten in sehr regelmäßigen Intervallen von 3–8 Wochen auf. Die Patienten sind zwischen den Fieberschüben erscheinungsfrei. Organschäden oder andere Komplikationen sind bisher nicht bekannt.

1. Periodisches Fieber, Beginn in früher Kindheit (5 Jahre)

2. Zumindest 1 der folgenden Kriterien ohne begleitenden Infekt

a) Stomatitis aphthosa

b) Zervikale Lymphadenopathie

c) Pharyngitis

3. Ausschluss einer zyklischen Neutropenie

4. Asymptomatisch zwischen den Attacken

5. Normales Wachstum und Entwicklung

Tab. 6 | PFAPA-Diagnosekriterien

Abb. 13 | Typische Aphthe bei einem Kleinkind mit PFA-PA-Schub


ADA2 die Zellproliferation und -differenzierung und Entzündungsreaktionen [39]. Das Fehlen von ADA2 bewirkt, dass sich Makrophagen und Monozyten zu proinflammatorischen Zellen dif-ferenzieren, was zu Schäden und Entzündungen des vaskulären Endothels führt [40].

Patienten mit einem Mangel an ADA2 zeigen eine Vaskulitis kleiner und mittelgroßer Arterien, die sich an der Haut als Knoten oder Livedo reticu-laris zeigt (Abb 14). Neurologische Manifesta-tionen sind ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall sowie periphere Neuropathien.

Early-onset immune-dysregulatory syndrome of neutrophilic panniculitis, interstitial lung disease and cytopenias (SHAMD9L)

Spezifische Frameshift-Mutationen in SAMD9L verursachen eine neuartige systemische auto-inflammatorische Erkrankung mit neutrophiler Pannikulitis, fazialer Lipodystrophie, intersti-tieller Lungenerkrankung, (Pan-)Zytopenie und variabler Veränderung der weißen Substanz im zerebralen MRT. SAMD9L kodiert ein Protein mit Bedeutung bei der Endosomenfusion. Die Dele-tionen (Haploinsuffizienz) von SAMD9L und der Verlust des Chromosom 7, auf dem sich SAMD9L befindet (Monosomie 7), sind assoziiert mit Myelodysplasie. Missense-Mutationen sind beim Ataxie-Panzytopenie-Syndrom beschrieben.

Klinisch bestehen ab der ersten Lebenswoche generalisierte noduläre Hautausschläge, Fieber und erhöhte Entzündungsmarker (BSG und CRP). Im Verlauf entwickelt sich eine schwere interstitielle Lungenerkrankung und durch den Man-gel an Lymphozyten mit Hypogammaglobulinä-mie ein Immundefekt mit Infektionsgefährdung. Basalganglienverkalkungen und/oder demyelini-sierende Veränderungen können im MRT entdeckt werden. Therapeutisch ist in Abhängigkeit der Panzytopenie und der Immundefizienz eine Stammzelltransplantation zu erwägen. Anti-TNF- und Anti-IFN-Behandlung (experimentell) führt zu einer partiellen Suppression von entzündli-chen Krankheitserscheinungen.

Infantile Polyarteriitis nodosa/Defizienz der Adenosin-Deaminase-2 (DADA2)

Die infantile Polyarteriitis nodosa ist eine syste-mische, nekrotisierende Vaskulitis deren Patho-genese kürzlich mit einer autosomal-rezessiv vererbten Loss-of-function-Mutation in CECR1, dem Gen, das für Adenosindeaminase 2 (ADA2) kodiert, assoziiert wurde [37, 38].

Im Gegensatz zu Adenosin-Deaminase Typ 1 (ADA1), deren Abwesenheit zu einem schweren kombinierten Immundefekt führt, beeinflusst

Abb. 14 | Kranielles CT eines Patienten mit DADA2 mit Hemiparese rechts infolge eines linkshirnigen hämorrhagi-schen Schlaganfalls (a). Typische Hauterscheinungen (b) von einem Kind mit DADA2 mit knotigen und netzartigen Hautveränderungen (Livedo reticularis)

b

a


sind unterschiedliche Entzündungswege, Inter-leukin-1-, Interferon-, NF-Kappa-B-vermittelte oder andere Wege bedeutsam. Wenngleich die genetische Analyse der monogenen Krankheiten in der Regel die finale Diagnose liefert, sind für die Entscheidung zu einer gezielten genetischen Diagnostik und zur rechtzeitigen Indikation ei-ner notwendigen Therapie Kenntnisse klinischer Merkmale und Unterschiede der autoinflammatorischen Erkrankungen von Bedeutung.

Horneff G:Genetic autoinflammatory syndrome

Summary: Autoinflammatory diseases are a group of hereditary and non-hereditary diseases of the innate immune system, characterized by recurrent inflammations seemingly without cause, at irre-gular intervals and manifestations on skin, mu-cous membranes, joints, bones, gastrointestinal tract but also vessels and CNS. Amyloidosis and other possible severe long-term complications are of importance. Advances in genetics and mole-cular biology have improved our understanding of the pathogenesis of these diseases. Pathoge-netically, different inflammatory pathways, in-terleukin-1-, interferon-, NF-Kappa-B-mediated or other pathways are significant. Although the genetic analysis of monogenic diseases usually provides the final diagnosis, knowledge of clini-cal characteristics and differences of autoinflam-matory diseases is important for the decision on targeted genetic diagnostics and for the timely indication of a necessary therapy.

Keywords: autoinflammatory diseases – innate immune system – genetic diagnosis – pathogenesis – monogenic diseases

Literatur:

1. de Jesus AA, Canna SW, Liu Y, Goldbach-Mansky R. Molecular mechanisms in genetically defined autoinflammatory

diseases: disorders of amplified danger signaling. Annu Rev

Immunol 2015; 33: 823–874.

Systemisch können intermittierendes Fieber, Hepatosplenomegalie und ein milder oder mä-ßiger Immundefekt bestehen. Andere Gewebe können ebenso durch eine Ischämie betroffen sein, insbesondere gastrointestinal, renal und kardial. Muskuloskelettale Manifestationen sind Arthralgie/Arthritis oder Myalgie.

Die Erkrankung beginnt in der Regel vor dem zehnten Lebensjahr (77 %), wobei 24 % der Pa-tienten jünger als ein Jahr sind. Patienten mit derselben Mutation unterscheiden sich bezüglich Symptomschwere und Beginn.

Eine immunsuppressive Therapie wie bei klas-sischer PAN hat bisher wenig Wirkung gezeigt. Behandlungsoptionen sind Frischplasma (enthält das Enzym), allerdings sind täglich große Men-gen notwendig [41]. Eine Antikoagulation ist zu erwägen. TNF-Inhibitoren wie Etanercept, Infli-ximab und Adalimumab scheinen den größten Erfolg zu haben und protektiv gegenüber dem Auftreten von hämorrhagischen und ischämi-schen Insulten zu wirken. Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist bisher die einzige kurative Therapie. Vor- und Nachteile müssen sorgfältig abgewogen werden, da die Behand-lung mit dem eigenen Risiko verbunden ist. Es sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Pa-tient nicht auf TNF-Hemmer anspricht [39]. Bei Hypogammaglobulinämie erfolgt eine Immun- globulinsubstitution [41].

Zusammenfassung

Autoinflammatorische Erkrankungen sind eine Gruppe von erblichen und nichterblichen Er-krankungen des angeborenen Immunsystems, gekennzeichnet durch wiederkehrende Entzün-dungen scheinbar grundlos, in unregelmäßigen Zeitabständen und Manifestationen an Haut, Schleimhäuten, Gelenken, Knochen, Magen-Darm-Trakt aber auch Gefäßen und ZNS auftau-chend. Amyloidose und andere mögliche schwere, langfristige Komplikationen sind von Bedeutung. Fortschritte in der Genetik und Molekularbio-logie haben das Verständnis der Pathogenese dieser Erkrankungen verbessert. Pathogenetisch


16. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the

interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009; 360:

2426–2437

17. Ferguson PJ, Chen S, Tayeh MK, Ochoa L, Leal SM, et al. Homozygous mutations in LPIN2 are responsible for the

syndrome of chronic recurrent multifocal osteomyelitis and

congenital dyserythropoietic anaemia (Majeed syndrome). J

Med Genet 2005; 42: 551–557.

18. Demidowich AP, Freeman AF, Kuhns DB, Aksentijevich I, Gallin JI, et al. Brief report: genotype, phenotype, and

clinical course in five patients with PAPA syndrome (pyogenic

sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne). Arthritis

Rheumatol 2012; 64: 2022–2027.

19. Canna SW, de Jesus AA, Gouni S, Brooks SR, Marrero B, et al. An activating NLRC4 inflammasome mutation causes

autoinflammation with recurrent macrophage activation

syndrome. Nat Genet 2014; 46: 1140–1146.

20. Ivashkiv LB, Donlin LT. Regulation of type I interferon responses. Nat Rev Immunol. 2014; 14: 36–49.

21. Liu Y, Jesus AA, Marrero B, Yang D, Ramsey SE, et al. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome. N Engl

J Med 2014; 371: 507–518.

22. Liu Y, Ramot Y, Torrelo A, et al. Mutations in proteasome subunit beta type 8 cause chronic atypical neutrophilic

dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with

evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis

Rheum 2012; 64: 895–907.

23. Arima K, Kinoshita A, Mishima H, Kanazawa N, Kaneko T, et al. Proteasome assembly defect due to a proteasome subunit

beta type 8 (PSMB8) mutation causes the autoinflammatory

disorder, Nakajo-Nishimura syndrome. PNAS 2011; 108: 14914–

14919.

24. Kluk J, Rustin M, Brogan PA, Omoyinmi E, Rowczenio DM, Willcocks LC, Melly L, Lachmann HJ. Chronic atypical

neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated

temperature syndrome: a report of a novel mutation and review

of the literature. Br J Dermatol 2014; 170: 215–217.

25. DeMartino GN, et al. PSMB8 encoding the beta5i proteasome subunit is mutated in joint contractures, muscle

atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-induced

lipodystrophy syndrome. Am J Hum Genet 2010; 87: 866–872.

26. Briggs TA, Rice GI, Daly S, Urquhart J, Gornall H, Bader-Meunier B, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase deficiency

causes a bone dysplasia with autoimmunity and a type I

interferon expression signature. Nat Genet 2011; 43: 127–131.

27. Volpi S, Tsui J, Mariani M, Pastorino C, Caorsi R, Sacco O, et al. Type I interferon pathway activation in COPA syndrome.

Clin Immunol 2018; 187: 33–36.

2. Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol 2009; 27:

519–550.

3. Mariathasan S, Newton K, Monack DM, Vucic D, French DM, et al. Differential activation of the inflammasome by caspase-1

adaptors ASC and Ipaf. Nature 2004; 430: 213–218.

4. Agarwal AK, Xing C, French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997; 17: 25–31.

5. Omenetti A, Carta S, Delfino L, Martini A, Gattorno M, Rubartelli A. Increased NLRP3-dependent interleukin 1β secretion in patients with familial Mediterranean fever: correlation with

MEFV genotype. Ann Rheum Dis 2014; 73: 462–469.

6. Richards N, Schaner P, Diaz A, Stuckey J, Shelden E, et al. Interaction between pyrin and the apoptotic speck protein

(ASC) modulates ASC-induced apoptosis. J Biol Chem 2001;

276: 39320–29.

7. Yalçinkaya F, Ozen S, Ozçakar ZB, et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in

childhood. Rheumatology 2009; 48: 395–398.

8. Cuisset L, Drenth JP, Simon A, Vincent MF, van der Velde Visser S, et al. Molecular analysis of MVK mutations and

enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome.

Eur J Hum Genet 2001; 9: 260–266.

9. Mandey SH, Kuijk LM, Frenkel J, Waterham HR. A role for geranylgeranylation in interleukin-1β secretion. Arthritis Rheumatol 2006; 54: 3690–3695.

10. van der Hilst JC, Bodar EJ, Barron KS et al. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103

patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine

2008; 87: 301–310.

11. de Benedetti F, Gattorno M, Anton J, Ben-Chetrit E, Frenkel J, Hoffman HM, et al. Canakinumab for the treatment

of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med

2018; 378(20): 1908–1919.

12. Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, Singh HK, Wong K, et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS):

emerging concepts of an autoinflammatory disorder. Medicine

2002; 81: 349–368.

13. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to

interleukin-1beta inhibition. N Engl J Med 2006; 355: 581–589.

14. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like

protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and

Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001; 29: 301–305.

15. Zhou Q, Lee GS, Brady J, Datta S, Katan M, et al. A hypermorphic missense mutation in PLCG2, encoding phospholipase Cγ2, causes a dominantly inherited autoinflammatory disease with

immunodeficiency. Am J Hum Genet 2012; 91: 713–722.


41. Nanthapisal S, Murphy C, Omoyinmi E, Hong Y, Standing A, Berg S, et al. Deficiency of adenosine deaminase type 2:

a description of phenotype and genotype in fifteen cases.

Arthritis Rheumatol 2016; 68(9): 2314–2322.

42. Ombrello A, Stone D, Hoffmann P, Jones A, Barham B, Barron K, et al. The deficiency of adenosine deaminase type

2-results of therapeutic intervention. Pediatric Rheumatology

2015, 13: O40.

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessen-konflikte im Sinne der Empfehlungen des Inter-national Committee of Medical Journal Editors bestanden.

Prof. Dr. med. Gerd Horneff Asklepios Klinik Sankt Augustin

Arnold Janssen Str. 2953757 Sankt Augustin

[email protected]

28. Taveira-DaSilva AM, Markello TC, Kleiner DE, Jones AM, Groden C, Macnamara E et al. Expanding the phenotype of

COPA syndrome: a kindred with typical and atypical features. J

Med Genet 2018; pii: jmedgenet-2018-105560. doi: 10.1136/

jmedgenet-2018-105560.

29. Ogura Y, Inohara N, Benito A, Chen FF, Yamaoka S, Nunez G. Nod2, a Nod1/Apaf-1 family member that is restricted to

monocytes and activates NF-KB. J Biol Chem 2001; 276: 4812–

4818.

30. Rose CD, Arostegui JI, Martin TM, Espada G, Scalzi L, et al. NOD2-associated pediatric granulomatous arthritis, an

expanding phenotype: study of an international registry and

a national cohort in Spain. Arthritis Rheumatol 2009; 60:

1797–1803.

31. Simonini G, Xu Z, Caputo R, et al. Clinical and transcriptional response to the long-acting interleukin-1 blocker canakinumab

in Blau syndrome-related uveitis. Arthritis Rheum 2012; 65:

513–518.

32. Zhou Q, Wang H, Schwartz DM, et al. Loss-of-function mutations in TNFAIP3 leading to A20 haploinsufficiency cause

an early-onset autoinflammatory disease. Nat Genet 2016; 48:

67–73.

33. Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular

psoriasis. N Engl J Med 2011; 365: 620–628.

34. Feder HM, Salazar JC (2010) A clinical review of 105 patients with PFAPA. Acta Paediatr 99: 178–84.

35. Cochard M, Clet J, Le L, Pillet P, Onrubia X, Guéron T, Faouzi M, Hofer M. PFAPA syndrome is not a sporadic disease.

Rheumatology 2010; 49: 1984–1987.

36. Tasher D, Stein M, Dalal I, et al. Colchicine prophylaxis for frequent periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and

adenitis episodes. Acta Paediatr 2008; 97: 1090–1092.

37. Renko M, Salo E, Putto-Laurila A, Saxen H, Mattila PS, Luotonen J, Ruuskanen O, Uhari M. A randomized, controlled

trial of tonsillectomy in periodic fever, aphthous stomatitis,

pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2007; 151: 289–

292.

38. Navon Elkan P, Pierce SB, Segel R, Walsh T, Barash J, Padeh S, et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis

nodosa vasculopathy. N Engl J Med 2014; 370(10): 921–931.

39. Zhou Q,Yang D, OmbrelloAK, ZavialovAV, Toro C, ZavialovAV, et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with

mutations in ADA2. N Engl J Med 2014; 370(10): 911–920.

40. Meyts I, Aksentijevich I. Deficiency of Adenosine Deaminase 2 (DADA2): Updates on the Phenotype, Genetics,

Pathogenesis, and Treatment. Journal of Clinical Immunology

2018; 38: 569–578.

Documents

Einleitung In Kooperation mit: CME Das Konzept der ... · Konjunktivitis, schmerzhafte Erytheme, Myalgien Neonal-onset- multsystemic- inflammatory disease (NOMID/ CINCA) Cryopyrin