El asma en los primeros años de la vida - RedalycEl asma en los primeros años de la vida y su relación con las infecciones virales Pediatría Atención Primaria, vol. VIII, núm

Pediatría Atención Primaria

ISSN: 1139-7632

[email protected]

Asociación Española de Pediatría de

Atención Primaria

España

Gómez Carrasco, JA.

El asma en los primeros años de la vida y su relación con las infecciones virales

Pediatría Atención Primaria, vol. VIII, núm. 31, julio-septiembre, 2006, pp. 77-99

Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria

Madrid, España

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Revista Pediatría de Atención PrimariaVolumen VIII. Número 31. Julio/septiembre 2006

ResumenEl mayor riesgo para la aparición de episodios de broncoespasmo en lactantes y niños pe-

queños proviene de las infecciones por virus respiratorios. Los virus más frecuentemente respon-sables de broncoespasmo en este grupo de edad son el virus sincitial respiratorio (RSV) y el me-tapneumovirus humano. En niños en edad escolar y adolescentes el papel predominante es delos rinovirus.

La bronquiolitis (BQL) por VRS es causa de hospitalización del 1-2% de los menores de 2 añosen cada temporada de otoño-invierno. Su expresión clínica es muy diferente y probablemente de-pende de factores genéticos y de la respuesta neuroinmune del niño afectado. La BQL clínicamenterelevante se asocia con bronquitis sibilante y asma durante los años siguientes. En la BQL y el bron-coespasmo recurrente posterior se ha demostrado aumento de producción de leucotrienos. Molé-culas que impidan su liberación o neutralicen sus efectos serán beneficiosas en el asma posterior ala BQL, desencadenada mayoritariamente por virus.

En el manejo del asma inducida por virus en lactantes y preescolares, los corticosteroidesinhalados han demostrado eficacia limitada al período del tratamiento activo, no exenta total-mente de repercusión en el crecimiento del niño. La idea de poder modificar el curso natural dela enfermedad con la instauración precoz de los esteroides inhalados no ha sido confirmada enlos estudios actualmente disponibles. El montelukast, fármaco antagonista de receptores deleucotrienos, ha demostrado un control parcial de los síntomas que frecuentemente persistendespués de la BQL por VRS. El empleo de este fármaco en el broncoespasmo recurrente de lac-tantes y preescolares ha demostrado beneficios clínicamente relevantes sin efectos adversosdestacables. La vacunación antigripal en niños de riesgo y un buen control de la enfermedad as-mática son estrategias recomendables con el objetivo de afrontar en mejores condiciones lastemporadas de invierno en las que las infecciones respiratorias originan numerosas exacerba-ciones asmáticas agudas. Nuestro entendimiento de éstas es incompleto y difícil de aprehender,dadas las dificultades de comprensión de las interacciones entre los diferentes agentes desenca-denantes (virus, alérgenos, contaminantes, clima) pero ahondar en él proporcionará oportuni-dades para la intervención terapéutica.

El asma en los primeros años de la vida y su relación con las infecciones virales

JA. Gómez CarrascoServicio de Pediatría, Hospital Universitario Príncipe de Asturias.

Departamento de Especialidades Médicas de la Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid.

Rev Pediatr Aten Primaria. 2006;8:453-75José Ángel Gómez Carrasco, [email protected]

Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en relación con la preparación y publicación de este artículo.

Introducción“El asma es una enfermedad que, des-

de el punto de vista fisiopatológico, secaracteriza por la existencia de un pecu-liar tipo de inflamación de las vías aéreas,la presencia de obstrucción bronquial re-versible total o parcialmente, y una hipe-rrespuesta de las vías aéreas a una ampliavariedad de estímulos”1. En la definiciónde asma, destaca la existencia de hipe-

rreactividad bronquial de fondo, sobre laque acontecen episodios de obstrucciónde la vía aérea. Respecto a las causas últi-mas de la hiperreactividad bronquial delasmático se conoce poco; en cambio,son bien conocidos los agentes o circuns-tancias que desencadenan o predisponena la aparición de los episodios de obs-trucción de la vía aérea. Tienen un papelmuy destacado la infección respiratoria,

Gómez Carrasco JA. El asma en los primeros años de la vida y su relación con las infecciones virales

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Palabras clave: Broncoespasmo recurrente, Bronquiolitis, Asma, Montelucast, Antileucotrienos,Corticosteroides inhalados, Virus sincitial respiratorio, Metapneumovirus humano, Exacerbacionesasmáticas.

AbstractThe biggest risk for the appearance of episodes of wheezing in infants and children comes

from the infections by respiratory viruses. The viruses most frequently responsible of wheezingin this group are the respiratory syncytial virus (RSV) and the human metapneumovirus. Inschool aged children and teenagers the rhinoviruses have the main role.

The bronchiolitis (BQL) by RSV is cause of hospitalization in 1-2% of children youngerthan two in each autumn and winter season. Its clinical expression is very different and pro-bably related with genetic factors and the neurological and immune response in mucosal air-way of the affected kid.

The BQL clinically important is associated with wheezing and asthma during the followingyears. In the BQL and later recurrent wheezing an incremented production of leukotrienes hasbeen demonstrated. Molecules able to avoid its liberation or to neutralise its effects can havegood effects in the asthma after the bronchiolitis, started most of the time by viruses.

In the handling of the asthma leaded by viruses in infants and preschoolers, inhaled corticos-teroids have demonstrated effectiveness limited to the active course period, but they can have so-me repercussions in the growth of the affected kid. The idea of being able to modify the naturalcourse of the illness with the early establishment of breathed steroids has not been confirmedwith the studies now available. Montelukast, a receptor antagonist of leukotrienes, has demons-trated a partial control of the symptoms that frequently remain after the bronchiolitis by RSV. Theuse of this medicine in the recurrent wheezing in infants and preschoolers has demonstrated clini-cal benefits without any significant adverse effects. Influenza immunization in children at risk anda good control of the asthmatic illness are good strategies, with the aim of facing better conditionsin the winter season when respiratory infections origin numerous acute asthmatic exacerbations.

Our knowledge of asthma relapses is incomplete, because of the difficulties to understandthe interactions between the different starting agents (viruses, allergens, pollution, weather)but to deepen in it will give chances for the therapeutic intervention.

Key words: Wheezing, Bronchiolitis, Asthma, Montelukast, Antileukotrienes, Inhaled corti-costeroids, Syncytial virus, Human metapneumovirus, Asthmatic relapses.

los alérgenos inhalados, el ejercicio físicoy los contaminantes ambientales, funda-mentalmente partículas procedentes demotores diesel y humo de tabaco.

Cuando hablamos de asma probable-mente estamos hablando de fenómenosclínicos de patogenia diferente, pues detodos es bien conocida la heterogenei-dad de pacientes a los que se les puedediagnosticar asma: pacientes claramen-te atópicos, frente a no atópicos, pa-cientes con asma en los primeros añosde vida pero no más tarde y, contraria-mente, pacientes que inician su asma enla infancia tardía y edad escolar. Es de-cir, existen distintos fenotipos de asma2,pero todos desembocan en una vía finalcomún, que son los episodios de broco-espasmo recurrentes. Entrar en el análi-sis de dichos fenotipos no es el objetivode esta revisión; en cambio, nos centra-remos en el papel que juegan las infec-ciones virales como principal agente in-ductor del broncoespasmo en niñospreescolares y escolares, tanto atópicoscomo no atópicos.

La infección respiratoria viral y las exarcerbaciones del asma

Se han visto fuertemente asociados aexacerbaciones asmáticas agudas (EAA)en niños los VSR, rinovirus (RV), adeno-virus, enterovirus, influenza A y B, pa-

rainfluenza, metapneumovirus humano(HMPV) y coronavirus3. Que las infeccio-nes respiratorias son el principal desenca-denante de los episodios de broncoes-pasmo es conocido desde hace muchosaños, y lo pone en evidencia la epide-miología de las hospitalizaciones y con-sultas por reagudización del asma, tantoen niños como en adultos4. En el hemis-ferio norte los picos de mayor incidenciaanual de broncoespasmo se suelen situarhacia finales de septiembre y en el otoñotemprano, justo en el momento de losprimeros brotes epidémicos de infecciónviral respiratoria.

Todos los que hacemos pediatría sabe-mos que los niños, tras las vacaciones es-tivales, coincidiendo con su incorpora-ción al colegio, comienzan a presentarfrecuentes catarros de vías respiratoriasaltas y, casi simultáneamente, una parteimportante de la población infantil tienetos persistente y episodios más o menosrecurrentes de broncoespasmo. Estudiosepidemiológicos exhaustivos han puestoen evidencia que los picos epidémicos dehospitalizaciones y visitas a urgencias acausa de asma y/o broncoespasmo tie-nen lugar de forma muy precisa pocassemanas después del retorno de los ni-ños escolares al colegio, finalizado el ve-rano. Johnston y cols5, en Canadá, hancomprobado que el máximo pico se al-


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canza 17,7 días después de la incorpora-ción al colegio en los niños escolares, queson el primer grupo afectado; les siguenlos preescolares, con el pico en torno alos 19,4 días, y los adultos en torno a los24 días. En todos los grupos de edadexiste una buena correlación con el díade incorporación al colegio de los escola-res. Estos autores postulan que la rela-ción temporal observada tiene que vercon las infecciones virales, particular-mente por RV, lo que estaría de acuerdocon observaciones previas que afirmanque hasta el 80% de las EAA en escola-res está desencadenado por RV6,7. Cuan-do los niños retornan al colegio se dan lascondiciones más favorables para la trans-misión viral, y serán los escolares quienesactúen como vectores de la infección pa-ra otros miembros de la familia (preesco-lares y adultos)8,9. El conocimiento delriesgo que tienen los pacientes con asmadurante estas primeras semanas del oto-ño debe ser tenido en cuenta por los mé-dicos encargados de su cuidado.

Un estudio en niños de 0 a 16 años, re-alizado en el hemisferio sur10, con mues-tras nasofaríngeas obtenidas de tres tiposde pacientes (niños con asma sintomáti-ca, niños con asma sin síntomas y niñoscon infección respiratoria alta sin asma)durante dos inviernos consecutivos, hapuesto en evidencia que los HMPN y los

enterovirus no estuvieron especialmenteasociados a la recaída asmática; en cam-bio, fueron los RV los más asociados conlas EAA globalmente consideradas. Otroestudio prospectivo llevado a cabo enFrancia que empleaba técnica de PCR enlas muestras respiratorias ha evidenciadoque los virus y bacterias atípicas se en-cuentras asociados a EAA; los enterovirusson el agente más frecuente en este caso.Las bacterias atípicas estuvieron más aso-ciadas con síntomas prolongados11. A pe-sar de las variaciones encontradas entreunos u otros estudios, hay acuerdo enque la mayoría de los episodios de bron-coespasmo recurrente transitorios en me-nores de 3-4 años tiene origen en la in-fección por virus VRS, mientras que enniños mayores el principal desencadenan-te de las EAA está ligado a RV12,13.

La mera asociación epidemiológica noes una prueba de causa directa entre lainfección viral y la recaída asmática, aun-que es muy sugerente. Se ha podido de-mostrar la presencia de virus respiratoriosen adolescentes asintomáticos con asma,lo que indica que su mera presencia noimplica reactivación asmática obligada ylas infecciones virales experimentales, delas que se han obtenido algunas asocia-ciones causales, no cumplen todas las ca-racterísticas que se dan en la infecciónnatural14. Para comprender un poco me-


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jor la asociación virus-asma es bueno ha-cer una aproximación al mecanismo mo-lecular por el que los virus y algunas bac-terias podrían desencadenar reactivacióndel asma en personas predispuestas. Losmecanismos por los que RV inducen EAAincluyen el hecho demostrado de afectara las vías respiratorias inferiores, incre-mentar la hiperreactividad bronquialinespecífica, la posibilidad de interacciónentre la infección viral y la inflamaciónalérgica si la hubiere15, y a factores delhuésped, especialmente el tipo de res-puesta neuroinmune que cada personapone en acción, como más tarde vere-mos cuando tratemos el papel más con-creto del VRS. Los mecanismos precisospor los que los virus inducen recaídas as-máticas no son bien conocidos; además,los virus respiratorios que pueden afectara niños y adultos son muy variados en sucomportamiento patogénico; los RV noson muy invasivos ni destructores, mien-tras que los VRS e influenza tienen uncomportamiento más agresivo con elepitelio. Aunque en estudios clínicos yexperimentales se han observado diver-sas alteraciones patogénicas que explica-rían en última instancia el broncoespas-mo, en el momento actual se piensa quelas recaídas asmática se relacionan máscon circunstancias del huésped, concre-tamente la calidad, tipo e intensidad de

la respuesta inmunitaria del paciente,que con la propia virulencia del agenteinfeccioso14,16,17. Ello es coherente con elhecho de que el VRS afecta casi de formauniversal a niños en los 2 primeros añosde vida (tasas de infección del 90%),mientras que el padecimiento de unaBQL, si bien frecuente, sólo afecta al40% de todas las infecciones primariaspor VRS (BQL y bronconeumonía), y el1% requiere hospitalización18.

En estudios experimentales en los quese ha inducido infección por RV en volun-tarios humanos, se ha visto que el desen-cadenamiento de asma está vinculado ala respuesta inmune y la producción decitocinas, concretamente a un comporta-miento de producción de citocinas (IL)orientado a una respuesta tipo Th2 (IL-4,IL-5, e IL-10, todas producidas por célu-las T tipo 2, e implicadas en las respuestasalérgicas), en detrimento del patrón Th1(IFN-γ, producido por células T efectorastipo 1), IL-12 (producida por células pre-sentadoras de antígeno) e IL-18 (desdemacrófagos activados), mediadores invo-lucrados en la respuesta antiinfecciosafrente a patógenos intracelulares, inclui-dos virus19,20. Por otra parte, se ha vistoque personas con asma tienen una ten-dencia a una sobreexpresión de molécu-las de adhesión intracelular (ICAM-1),moléculas que funcionan como recepto-


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res de los RV en las células del epiteliorespiratorio, lo que podría facilitar la pe-netración y replicación viral en dichas cé-lulas14,21.

Resaltamos aquí que muchos de losmecanismos patogénicos se proponencomo fruto de investigaciones con meto-dología muy diversa. Algunas de éstashan tenido lugar en humanos adultos, oen animales, en condiciones experimen-tales, y en la gran mayoría de los casos encélulas mononucleares de sangre periféri-ca, ignorando, por tanto, lo que puedeestar sucediendo en el epitelio y la láminapropia de la vía aérea de nuestros pacien-tes. Para el campo de la pediatría quizáson más relevantes las investigacionesque se refieren al papel del VRS en la in-ducción de asma y sus exacerbaciones, yaque en el caso de la infección por este vi-rus, los conocimientos epidemiológicos ypatogénicos se han adquirido principal-mente desde pacientes infectados. Desdeel punto de vista clínico-epidemiológicoes sobradamente conocido que algo dife-rente tiene la infección respiratoria porVRS, que hace que una parte importantede los niños que la padecen en forma deBQL tengan un mayor riesgo de bronqui-tis disneizante recurrente (resuello, jadeo,wheezing), especialmente durante el añoposterior a la primoinfección. Una signifi-cativa proporción de estos niños conti-

nuará presentando broncoespasmo recu-rrente a los 7 y 11 años. Pero ello no ocu-rre en todos los casos y, cuando existe laasociación, generalmente no se mantienemás allá de la primera década de la vida.Resumiendo la abundante bibliografíaexistente sobre este particular, podemosdecir que entre 1978 y 2000 ocho estu-dios retrospectivos, controlados, con unseguimiento de 2 a 13 años, muestran unaumento de la frecuencia de obstrucciónde la pequeña vía aérea postbronquiolitisdebida a VRS22. Sus conclusiones se resu-men en la existencia de una fuerte asocia-ción entre infección respiratoria de víasbajas por VRS y asma durante la infancia;hasta un 80% tiene asma dos años des-pués de la infección por VRS y el 30%después de ocho años23. Abundan tam-bién estudios prospectivos que confirmanla relación BQL por VRS en lactantes co-mo un factor de riesgo de asma. Sigrus ycols observaron un riesgo elevado de sibi-lancias a los 7 años de edad entre aque-llos lactantes que fueron hospitalizadospor BQL en su primer año de vida24, ries-go que, en menor grado, persiste hastalos 13 años de edad25,26. Schauer y colscomunicaron un mayor riesgo de sibilan-cias recurrentes y sensibilización alérgicadurante los 12 meses siguientes al pade-cimiento de una bronquiolitis grave27. Lacohorte del The Tucson Children’s Respi-


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ratory Study28 (inicialmente con 1.200 ni-ños y finalmente con 900 seguidos du-rante 13 años) estudió la asociación entreincidencia acumulada de infección de víasrespiratorias bajas por VRS y síntomas deasma, función pulmonar, test de bronco-dilatación y sensibilización a alérgenos,encontrando un riesgo elevado de sibi-lancias frecuentes hasta la edad de 11años respecto de los controles (p < 0,01),riesgo que ya no fue superior a los 13años. Destacamos una primera idea: la in-fección de vías respiratorias bajas porVRS, clínicamente significativa, padecidaen los primeros meses de vida, es un im-portante factor para el desarrollo de asmay de sensibilización atópica. Queda pordilucidar si la BQL por sí misma promueveel ulterior desarrollo de broncoespasmorecurrente o, en cambio, la BQL es unmarcador de susceptibilidad genética pa-ra el asma o la inflamación recurrente dela vía aérea.

Apoyando la predisposición genéticay a modo de ejemplo citar que algunostrabajos encuentran que un único poli-morfismo de un nucleótido, en la regiónpromotora del gen de la IL-8 (IL-8251),está asociado en los pacientes que pa-decen una BQL por VRS29; la IL-8 es unapotente quimiocina para neutrófilos y lainflamación neutrofílica de la vía aéreajuega un importante papel en el bron-

coespasmo recurrente inducido por vi-rus en los primeros años de vida30. Lafrecuencia del alelo IL-8251A está au-mentada por encima de la esperada enniños con BQL RSV+ y broncoespasmorecurrente. Se han asociado algunosotros marcadores genéticos, pero no di-remos más al respecto.

¿Y qué sabemos de los mecanismosimplicados en la EAA asociada a VRS?;dedicaremos algunos párrafos a este te-ma tan apasionante como complejo.Además de la posible predisposición ge-nética, ante la infección por VRS existeuna respuesta neuroinmune que, de al-gún modo, también puede estar involu-crada o no en al padecimiento de unaBQL tras la infección VRS y en el pade-cimiento o no de broncoespasmo recu-rrente posterior.

Respecto a la respuesta inmune citamosalgunos interesantes estudios. Open-shaw31, quien ha podido detectar niveleselevados del receptor soluble de la IL2(sCD25 o sIL2r) durante largo tiempo trasla BQL por VRS, tanto como 150 días, loque significa que la bronquiolitis desenca-dena un proceso inflamatorio que puedepersistir más allá de lo que podía pensarsey que el tipo de respuesta inmune linfoci-taria que predomine determinará el “fe-notipo” clínico, habiéndose modulado ex-perimentalmente en ratones dicho tipo de


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respuesta dominante. Mejías, Chávez-Bueno y Ramilo afirman que “es posibleque el reciente reconocimiento de la per-sistencia de la infección del tracto respira-torio inferior del VRS contribuya a las ano-malías observadas durante largo tiempotras la BQL”32. El VRS es un virus “invasi-vo” que deteriora la barrera epitelial y lascélulas ciliadas. Su permanencia prolonga-da en la vía aérea podría facilitar fenóme-nos como el denominado “efecto autos-top”, es decir, aprovechando la presenciadel virus y la inflamación de forma prolon-gada, otros patógenos se implicarían en larespuesta inmunitaria. Un ambiente ricoen citocinas facilitaría la sensibilización ainhalantes (efecto denominado como“sensibilización del testigo”) predispo-niendo a la aparición de anticuerpos declase IgE en muchos casos. Leg y cols33 en-cuentran, entre otras, diferencias significa-tivas en el cociente IL-4/IFN-γ en el lava-do nasal y en la producción deinterleucinas de los mononucleares ensangre periférica y en la persistencia de lacarga viral en vías respiratorias entre losniños con primoinfección por VRS conBQL y los que únicamente tienen afecta-ción de la vía respiratoria alta.

Además de la distinta gravedad clíni-ca, y de la persistencia mayor o menordel virus en las vías aéreas, la infecciónVRS puede producir diferentes fenoti-

pos patológicos en el pulmón con pa-trón predominante Th1 o Th2, difícilesde diferenciar clínicamente. El tipo derespuesta dominante parece depender,en parte, de la predisposición genéticadel huésped. Algunos tipos de BQLVRS+ pueden subsecuentemente aso-ciarse con un tipo de respuesta Th2,respuesta asociada más vinculada a ato-pia, alergia y asma. Otros, en cambio,se asocian con claro daño en el desarro-llo del pulmón y síndrome de pérdida decapilares en pulmón.

Hechos que podrían facilitar la apari-ción de asma y sensibilización a alérge-nos tras la BQL VRS+ padecida en losprimeros años de vida serían: en primerlugar en la vida fetal y primeros mesesde vida el patrón de respuesta de linfoci-tos T que predomina es de tipo Th2, fa-vorecedor de los fenómenos atópicos einductor de síntesis de IgE. Por otra par-te, se ha visto, 3-4 semanas tras la infec-ción por VRS, la activación de monocitos(células presentadoras de antígeno oAPC), con un resultado global de inhibi-ción o reducción de la transformaciónlinfocitaria, descenso de la expresión demoléculas de adhesión (ICAM-1), y enla producción de IFN-γ, junto con el in-cremento de IL-10, lo que traduce unaatenuación de la respuesta inmune quepromovería una reacción ante la infec-


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ción menos intensa y, en última instan-cia, una desviación hacia una respuestaTh234 (figura 1). Podemos enunciar aho-ra una segunda idea: la infección VRS.¿Quizá dirigiendo la respuesta inmunita-ria hacia un patrón Th2 y/o quizá provo-cando una atenuación de la respuestasTh1 se ve favorecida la aparición de as-ma más tarde?

Cuando, inevitablemente, hablamosde “desplazamientos” en el funciona-miento de los linfocitos T hacia patronesTh1 y Th2 es necesario señalar que el,hasta ahora, prestigioso paradigma Th1y Th2, vigente en los noventa, ha inten-tado ofrecer un modelo de inmunorre-

gulación, pero ha sido recientementecuestionado por Heaton y cols35. Por tan-to, aunque tenemos conocimientos par-celados de lo que podría suceder en la in-fección por RV o VRS a la hora de inducirEAA, debemos mantener importantescautelas, evitando hacer simplificacionesde una realidad que probablemente esmuy compleja. Ambos modelos de pro-ducción de las células T, sea con un pre-dominio Th1 o Th2, son proinflamatoriosy Heaton y cols han descrito un patrónTh1/Th2 heterogéneo en niños con ato-pia en los que, aunque predominó un ti-po Th2, las excepciones fueron numero-sas y relevantes. Esta diversidad nos


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APC: célula presentadora de antígeno.

VRS APC

Th-1

IFN-γIL2Inmunidad celulary antiviral

IL-4, IL-5, IL-10, IL-13Inmunidad humoralPredominio IgE

Th-2

Cél. TCD4

Figura 1. Paradigma de la inmunorregulación mediante el modelo de activación linfocitaria según patrones Th1 o Th2.

indica que la atopia es un fenómenocomplejo e influido por la heterogenei-dad genética y sometido a los efectos delambiente (infecciones, exposición a alér-genos y contaminantes), que ocurren deforma diferente en cada individuo.

Aparte de la respuesta inmunitaria, nose puede ignorar que en las vías respira-torias hay un importante sistema neuro-sensorial por un lado adrenérgico, coli-nérgico y no-adrenérgico no-colinergico;este último productor de sustancias inhi-bidoras y estimuladoras, de entre las quedestacan la sustancia P (figura 2), poten-

te broncoconstrictor y mediador proin-flamatorio36, incrementa la permeabili-dad capilar, la infiltración celular e inducela producción de leucotrienos y la libera-ción de citocinas. Solamente señalar queen animales de experimentación se hademostrado un significativo incrementode la permeabilidad capilar mediada porsustancia P y capsaicina, cuando habíansido previamente infectadas con VRS,frente a las que no lo habían sido. Estonos lleva a destacar una tercera idea quedebemos tener en cuenta: los nerviossensoriales y la sustancia P liberada a


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VRS

Receptores NK-1

VasosNeutrófilos

y eosinófilos

Quimiotaxis Citoquinas

Linfocitosy macrófagos

Sustancia P

Inflamación

Edema

Alérgenose irritantes

Nervios sensorialesen vía aéres

Figura 2. Esquema de cómo la inflamación es, finalmente, el fruto de la regulación neurológica a inmunológica, en las vías respiratorias en el asma, a partir de las infecciones virales (VRS) y/o los irritantes y alérgenos ambientales.

partir de ellos tienen un importante papelen la inflamación de la vía aérea ligada ainfección viral31.

Otros virus respiratorios que afectan ala población infantil y que tienen un pa-pel relevante en las EAA son los parain-fluenza, adenovirus, HMPV, influenza ycoronavirus. Los HMPV, aislados por vezprimera en 2001, son mixovirus estre-chamente relacionados con el VRS. Soncausa frecuente de infecciones del tractorespiratorio en niños de todo el mundo,con presentaciones clínicas que varíandesde la BQL, el crup, la neumonía y elasma. Son virus de amplia extensión queya habrán infectado a la práctica totali-dad de niños a los 5-10 años37. Las mani-festaciones clínicas varían desde un cua-dro similar a la gripe, o bien a labronquiolitis o neumonía. La afectación ala población tiene también una distribu-ción estacional con picos en los mismosperíodos que los virus gripales, parain-fluenza, adenovirus y el VRS, es decir,entre los meses de otoño y primeras se-manas del invierno. En un estudio lleva-do a cabo en Israel38, sobre 516 pacientesmenores de 5 años, hospitalizados conmotivo de proceso infeccioso que afecta-ba al tracto respiratorio inferior, en losque se testó la presencia de HMPV, VRS,influenza, parainfluenza y adenovirus,los HMPV fueron el tercer agente impli-

cado (13%), tras el VRS (20%) y el virusinfluenza (15%). En la literatura se hancomunicado tasas de infección entre el 5y el 16%. En el trabajo israelí la presenta-ción clínica predominante de los MPNVfue más semejante a la de los VRS, es de-cir, en forma de broncoespasmo e hipo-xemia, que a la gripe típica, con una dife-rencia: la atelectasia y la formaneumónica estuvieron más presentes enlas infecciones por HMPV que en losVRS. En el Hospital Universitario Infantilde Virginia se demostró la infección porHMPV en un 9% de niños hospitalizadospor broncoespasmo cuando eran meno-res de 3 años de edad, mientras que en elgrupo de 3 a 18 años predominaron losRV39; el HMPV no estuvo significativa-mente asociado al broncoespasmo. Encualquier caso, que los HMPV se asociana recaídas asmáticas está suficientemen-te documentado40,41 y aceptado. El papelde los coronavirus está menos definido,pero serían los virus menos frecuente-mente hallados en niños con patologíarespiratoria aguda (entre el 3 y 7%). Hansido hallados en pacientes con patologíarespiratoria de diferente gravedad y, porsupuesto, en broncoespasmo. Una exce-lente revisión respecto del papel que jue-gan los virus respiratorios de recientedescripción en el campo de la pediatríaha sido publicada por John Williams42.


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La inflamación y el papel de losleucotrienos (LT) como mediadoresinflamatorios

La inflamación es un fenómeno muycomplejo. En la inflamación asmáticaexisten numerosas moléculas activas degran importancia; destacan entre las me-jor conocidas y estudiadas en clínica losleucotrienos (LT) y el IFN-γ en el bronco-espasmo inducido por virus43. Ademásexiste una correlación positiva entre lapresencia de LT y al IFN-γ. En la patogé-nesis del broncoespasmo inducido por vi-rus se produce un disbalance favorable ala producción de IFN-γ y liberación deLT44,45. Es bien conocida la presencia deeosinófilos en el lavado broncoalveolarde asmáticos, pero no en el asma de lospreescolares y lactantes, donde, como yaseñalamos antes, el infiltrado es predo-minantemente polimorfonuclear46. Noobstante, se ha demostrado elevaciónsignificativa de la proteína catiónica deleosinófilo (ECP) y del leucotrieno C-4(LTC4) en la mayoría de niños con BQLVRS+. Se puede afirmar que existe unacorrelación significativa entre ECP yLTC4; el eosinófilo es la fuente más pro-bable del LTC4. Destacamos una cuartaidea, el reconocimiento de que la activa-ción de los eosinófilos contribuye a la pa-togénesis de la BQL VRS+, lo que sugiereaproximaciones terapéuticas, utilizando

fármacos que inhiban la migración y/odegranulación de éstos o antagonizandosus efectos.

Después de las infecciones virales entrelos múltiples tipos celulares que se en-cuentran implicados en la inflamación delas vías respiratorias, destacan los mono-citos, eosinófilos y granulocitos; los pri-meros son fuente principal de LT, comoconsecuencia del metabolismo lípídico através de la liopoxigenasa47. Es bien sabi-do que, aunque no únicos, los LT, en par-ticular los LTC4, LTD4 y LTE4, son impor-tantes mediadores de los procesosfisiopatológicos del asma, que pueden ju-gar un papel en la BQL y que sus efectosproceden de ser potentes broncoconstric-tores, inductores del reclutamiento de eo-sinófilos, estimuladores de la producciónde moco e incrementadotes de la perme-abilidad vascular48. Son varios los estudiosque demuestran una importante eleva-ción de los leucotrienos en las vías respi-ratorias de los lactantes con BQL VRS+.Destaca un estudio de 129 niños en quie-nes se observaron niveles superiores deLT en la BQL viral43, observación más re-cientemente corrobora por Kim y cols49,en el lavado broncoalveolar de los niñoscon asma y BQL, respecto a los controles.Un importante estudio de Piedimontel50 ycols llevado a cabo en 33 lactantes conBQL VRS+ en el primer año de vida ha


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demostrado que la concentración urinariade LTE4 (producto final de la vía biosinté-tica de la lipooxigenasa de mastocitos,eosinófilos y monocitos activados) fueocho veces superior en lactantes con BQLVRS+ en comparación con los controles,y fue aún superior en aquellos con histo-ria familiar de asma y cuando la infecciónocurrió en los primeros 6 meses de vida;es coherente por tanto deducir que elmayor riesgo de asma en la infancia sedebe a la combinación de la infección porVRS en las primeras etapas de la vida enun contexto familiar de atopia y/o asma

Estos estudios destacan la importanciade los leucotrienos en la fisiopatologíade la inflamación de la vía aérea huma-na inducida por VRS. Evidentemente,los LT no son los únicos mediadores dela inflamación en el asma y el broncoes-pasmo recurrente tras las infecciones vi-rales, pero sí han sido de los más estu-diados, ya que son los únicos de los quese dispone de moléculas capaces deneutralizarlos.

La importancia de factoresambientales

Aparte de las importantes coinciden-cias epidemiológicas sugerentes queapoyan el papel de los virus en el asmade los niños y adultos, no podemos ig-norar los factores ambientales, también

muy importantes, que pueden contri-buir a las EAA. El clima por sí mismo, losaeroalérgenos y los polutantes atmosfé-ricos son los principales. El asma ha de-mostrado ser más prevalente en regio-nes de clima templado respecto a las declima más extremo; también ha demos-trado ser más prevalente en entornosgeográficos con mayor humedad relati-va en el interior de los domicilios51,52. Losaeroalérgenos de exterior, fundamen-talmente esporas y pólenes, siempre sehan asociado con claridad a las recaídasasmáticas en una gran proporción depacientes con asma53. Las situaciones detormenta también han sido clásicamen-te relacionadas con las EAA, pero en es-tas situaciones es muy frecuente el in-cremento en las concentraciones esesporas y pólenes. Los polutantes am-bientales, especialmente las partículasprocedentes de los motores diesel, hansido incuestionablemente asociados conincrementos de la frecuencia y grave-dad de síntomas respiratorios. Pero esposible que la exposición a polutantesatmosféricos y/o domiciliarios coincidaen el tiempo con el mayor riesgo de in-fección viral respiratoria. De todos mo-dos, la dificultad para atribuir los cam-bios en los síntomas de asma a un únicofactor (polutantes atmosféricos, exposi-ción a aeroalérgenos, circunstancias cli-


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máticas) es evidente y, en cualquier ca-so, no hay contradicción entre el hechode que una pobre calidad del aire (inte-rior y exterior) y/o la exposición a aero-alérgenos puedan amplificar los efectosde la infección viral respiratoria. La gra-vedad de los síntomas experimentadosdurante la exposición a estos agentesexternos puede depender de forma im-portante del grado de control de la en-fermedad previamente conseguido porel paciente y, así, una gran parte de lavariación en los síntomas de asma y lasrecaídas de ésta están en relación con lautilización adecuada o no de fármacosantiasmáticos.

¿Qué podemos hacer en la clínicadiaria con relación a las infeccionesvirales y su papel en las exacerbacionesdel asma?

La mejor defensa frente a las infeccio-nes virales sería la prevención primariamediante la vacunación, pero por el mo-mento, y para los virus asociados a reci-divas asmáticas, sólo se dispone de la va-cuna para el virus gripal. En el momentoactual la mayoría de las guías del manejodel asma recomienda la vacunación anti-gripal en niños con asmal54,55,56 si bien noexiste suficiente evidencia de los benefi-cios de dicha vacunación en niños conasma leve o moderada57,58. Otro asunto

diferente en el que no entramos es en losposibles beneficios sociosanitarios de unavacunación universal antigripal en la po-blación pediátrical59.60. Algunos autoreshan sugerido, de forma muy cautelosa ypreliminar, la posibilidad de que el em-pleo de inmunoglobulinas específicas an-ti-VRS, en los grupos de riesgo pudieranprevenir tanto la BQL por VRS como as-ma subsecuente asociado61.

Aparte de estas, por ahora, débiles es-trategias de prevención primaria, en elmomento actual es la prevención secun-daria lo que está asequible para el clínico.Si en el asma, sea cual sea el mecanismopatogénico, la edad a la que acontece, oel tipo de infiltrado celular que se objetivaen la vía aérea, lo que subyace es un fe-nómeno inflamatorio, con importantecarga de infiltrado celular diverso, multi-plicidad de quimioquinas e infinidad demediadores químicos, responsables enmayor o menor medida de los fenóme-nos fisiopatológicos de dicha enferme-dad, el principal objetivo terapéutico de-berá centrarse en una disminución de lainflamación y/o sus efectos más inmedia-tos.

Actualmente, como medicación antiin-flamatoria de máxima eficacia general, yparticularmente en el asma, disponemosde los esteroides, que por vía inhalatoriahan demostrado efectividad y seguridad,


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tanto en niños como en adultos. Nos cen-traremos en primer lugar en el broncoes-pasmo postbronquiolitis en lactantes.Reijönen y cols62 evaluaron el número deepisodios de “jadeo”, diagnosticados pormédico, el número de hospitalizaciones yel número de días con síntomas, en 100niños menores de 24 meses tratados 34con cromoglicato 16 semanas; 34 conbudesonida inhalada 16 semanas y 32 ni-ños en el grupo control. El número deepisodios de jadeo durante las ocho se-manas siguientes fue significativamentediferente: grupo cromolyn sódico (19%),grupo de budesonida (16%), grupo con-trol (47%). Se demostró una disminuciónsignificativa de las hospitalizaciones porobstrucción bronquial en el grupo conbudesonida (p < 0,05), pero el númerode días con síntomas no fue diferente en-tre los tres grupos. Ritcheter y cols63estu-dian a 40 niños entre 4 y 41 meses conBQL VRS+; 21 recibieron budesonida ne-bulizada seis semanas, 19 placebo; valo-raron síntomas respiratorios en los seismeses posteriores. No hallaron diferen-cias clínicas ni en la fase aguda ni en el se-guimiento posterior. En España, Callen-Blecua y cols64 se preguntan: ¿eltratamiento con glucocorticoides inhala-dos durante tres meses, después de unaBQL leve, disminuye la incidencia y/o lagravedad de los episodios de sibilancias

durante los siguientes 12 meses? Obser-van a niños menores de 12 meses (n =94) diagnosticados de BQL leve, 47 deellos tratados con beclometasona inhala-da (250 mg/12 horas) desde los ocho dí-as siguientes al diagnóstico de BQL, man-teniendo el tratamiento durante tresmeses, frente a 47 sin tratamiento. Valo-ran el número y la gravedad de episodiosde sibilancias durante el período de inter-vención (tres meses) y durante el períodode seguimiento (12 meses). El 67% pre-sentó episodios de sibilancias durante elperíodo del estudio y no hallaron diferen-cias significativas entre grupos. Kajosaariy cols65 distribuyen a 117 niños (media2,6 meses), hospitalizados por BQL entres grupos de tratamiento: grupo I, sólotratamiento sintomático; grupo II, trata-miento sintomático más budesonida 500mg tres veces al día durante siete días, enla fase aguda; y grupo III, tratados conbudesonida 500 mg dos veces al día du-rante dos meses. En el seguimiento tele-fónico a los dos y seis meses y a los dosaños, encontraron diferencias significati-vas a favor de los dos grupos de trata-miento.

Más recientemente se han llevado a ca-bo estudios con mejor diseño y mayorpotencia estadística, no centrados nece-sariamente en el manejo posbronquiolitis,sino en el control del broncoespasmo re-


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currente entre lactantes y preescolares,empleando corticoesteroides inhalados(CCSI) frente a placebo o cromoglicato,durante períodos largos de tiempo (entre3 y 12 meses). Los resultados de dichostrabajos demuestran que los CCSI sonefectivos en la reducción de los síntomasasmáticos en niños de alto riesgo debroncoespasmo recurrente66,67,68. En elChildhood Asthma Management Pro-gram Study (CAMP)69 se trató a 1.041 ni-ños de 5 a 12 años con budesonida 200µg dos veces al día durante aproximada-mente cinco años. Se demostró mejoríade la hiperreactividad bronquial inicial-mente, pero desapareció gradualmenteen torno a los cuatro meses tras la supre-sión del tratamiento. Desde entonces,muchos clínicos se hicieron la siguientepregunta: ¿una intervención más tempra-na conseguiría mejores resultados?70 Paradar respuesta a este importante interro-gante, Guilbert y cols71 estudian a 285 ni-ños de 2-3 años con “riesgo de desarrollode asma” según los criterios siguientes72:episodios de broncoespasmo frecuentes(cuatro o más en el último año), más unode los siguientes: historia parental de as-ma o historia personal de dermatitis ató-pica, o dos de los siguientes: rinitis alérgi-ca, eosinofilia periférica o broncoespasmosin catarro previo. Los distribuyen aleato-riamente en dos grupos: tratados con flu-

ticasona 88 µg dos veces al día, frente aplacebo, durante dos años, más un añode observación sin tratamiento. Duranteel período de tratamiento, el empleo deCCSI se asoció a una mayor proporciónde días libres de síntomas y a una menortasa de recaídas (p < 0,001). Esta mejoríase fue atenuando hasta neutralizarse, du-rante el año de seguimiento sin trata-miento. Objetivaron una velocidad decrecimiento disminuida durante el perío-do de tratamiento activo respecto al pla-cebo, aunque fue seguida de una recupe-ración de dicha velocidad tras lasupresión del fármaco. Finalmente, el in-cremento de la talla fue de 0,7 cm menosen el grupo tratado frente al grupo place-bo. Estos datos sugieren que el curso na-tural del asma en lactantes y preescolarescon riesgo de desarrollar asma posteriorno se modifica por dos años de trata-miento con corticoides inhalados, aunqueel tratamiento, sin embargo, redujo la“carga” de enfermedad. Proponen que eltratamiento con esteroides inhaladospuede ser utilizado para el control de lossíntomas, pero no con la idea de prevenirel asma posterior en niños de riesgo. Bis-gaard y cols73, en un intento de compro-bar si los corticoides inhalados (budesoni-da 400 µg/día) durante los episodios debroncoespasmo agudo, administradosdesde el tercer día del comienzo de los


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síntomas y mantenidos durante dos se-manas, podría retrasar la progresión delbroncoespasmo recurrente, comproba-ron que este esquema terapéutico noafectó al curso natural del asma en estaedad, y tampoco alteró los síntomas deforma significativa en el corto plazo.

Como resumen de estos trabajos tandiferentes en su diseño podemos con-cluir que el asma de los lactantes y pre-escolares, debida fundamentalmente avirus, puede beneficiarse sólo parcial-mente del tratamiento con corticoeste-roides inhalados, sin que ellos alteren elcurso natural de la enfermedad y conpotencial efecto sobre el crecimientosomático. Finalmente, algunas investi-gaciones concluyen que dichos fárma-cos podrían no prevenir suficientementelas EAA que acompañan a las infeccio-nes virales respiratorias74-76. De todosmodos, insistimos en que la interpreta-ción de dichos estudios debe ser caute-losa, pues los resultados no son unáni-mes.

Si tanto en la BQL como en el bronco-espasmo recurrente de lactantes y pre-escolares, que a menudo sigue a aque-lla, se ha confirmado fehacientementela producción incrementada de LT, pa-rece lógico que moléculas que antago-nizan sus efectos hayan sido empleadaspara el tratamiento en estas situaciones.

Es conocido el estudio de Bisgaard ycols77 que emplea montelukast en la fa-se de recuperación de la BQL; 130 niños(3-36 meses), hospitalizados por BQL,distribuidos aleatoriamente para trata-miento con montelukast, 5 mg/día, du-rante 28 días, comenzando el trata-miento en los primeros siete días deldebut, frente a placebo. El grupo conmontelukast estuvo libre de síntomas el22% de días frente al 4% en grupo pla-cebo (p = 0,015). La tos diurna fue sig-nificativamente reducida en el grupotratado (p = 0,04). Las EAA estuvierondemoradas en el grupo tratado frente aplacebo (p < 0,05). Otro amplio estudioen 689 niños de 2 a 5 años con asmapersistente, dirigido por la Dra. Knorr78,empleó montelukast (4 mg/día) frente aplacebo (doble ciego) durante un perío-do de tres meses, con un período poste-rior de 36 semanas (en régimen abierto)para valoración de la tolerabilidad delfármaco. Demostró mejoría significativaen los síntomas diurnos (tos, broncoes-pasmo, dificultad respiratoria, limitaciónactividad física), en la prevalencia desíntomas de asma nocturnos, en la pro-porción de días sin asma, en la necesi-dad de beta-agonistas, o esteroides ora-les, en la evaluación global por médicosy en el recuento periférico de eosinófi-los. Durante las 36 semanas de trata-


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miento controlado en régimen abierto,para estudiar la tolerabilidad a largo pla-zo, montelukast fue generalmente bientolerado. En un estudio clínico, dobleciego, controlado (“PREVIA study”)79,que incluía a 549 niños de 2 a 5 años,de 12 meses de duración, demostró quemontelukast redujo la tasa de EAA enun 32%, la tasa global de utilización decorticoides inhalados en un 40% y re-trasó el tiempo hasta la primera recaída.Del mismo modo fue bien tolerado, sinmás incidencias adversas que en el gru-po placebo.

ConclusionesPodemos concluir destacando que los

niños que experimentan episodios recu-rrentes de broncoespasmo inducido porvirus durante la infancia tienen mayorriesgo de desarrollar asma; las infeccio-nes virales son el principal desencade-nante de las EAA80. Entre las herramien-tas de que disponemos los clínicos conrespecto a las EAA en preescolares y liga-das a infecciones virales, debiéramos es-tar atentos a la administración de inmu-noglobulina Palivizumab en los lactantesde riesgo, siguiendo las recomendacio-nes de las autoridades sanitarias81. Desdeel ámbito de la Atención Primaria82 seríaimportante promover la vacunación anti-gripal en niños mayores de 6 meses,

cuando estimemos un riesgo razonablede asma en el niño. Finalmente, en lac-tantes en riesgo de desarrollar asma y/obroncoespasmo recurrente, porque pre-senten frecuentes episodios y tengan an-tecedentes de dermatitis atópica y/o fa-miliares de primer grado con asma oatopia, procederemos a la administracióna medio o largo plazo de fármacos pro-tectores (también llamados “controlado-res”) de los efectos de la inflamación enla vía aérea. Optaremos por el montelu-kast para disminuir los síntomas con losmenores efectos secundarios, o bien ele-giremos los esteroides inhalados en ladosis más baja posible. Ambas opcionesno son excluyentes y en casos gravespueden ser complementarias en los nive-les más graves. El período de administra-ción será variable, pero siempre se pro-moverán períodos largos, medidos másen meses que en semanas, teniendo encuenta la época del año, de más o menosriesgo de recidivas por infecciones respi-ratorias, el hábitat del niño (tabaquismoy asistencia a guarderías principalmente)y, por supuesto, la evolución del niño. Esopinión personal del autor que no debe-mos esperar demasiado tiempo para ins-taurar un tratamiento profiláctico en elasma de los preescolares, pues sea cualsea el fenotipo de asma del niño, la me-joría de la situación clínica es, en verdad,


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posible e importante para su desarrollosomático y la calidad de vida del niño ysu familia. Son de utilidad los consensosy guías que proporcionan recomendacio-nes para la elección de fármacos en el as-ma, aunque las clasificaciones de grave-

dad pueden diferir entre unas y otras ypueden ser discutibles. Es de destacar laPocket Guide For Asthma Managementde la Global Initiative for Asthma (GI-NA)83, como una de las más utilizadas in-ternacionalmente.


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