Antecedentes

La enfermedad de Chagas, o tripanosomiasis americana, es una enfermedad tropical desatendida, endémica en 21 países de América Latina, pero presente también en América del Norte, Europa, Japón y Australia. Es causada por el parásito Trypanosoma cruzi y transmitida principalmente por un insecto triatomino que chupa sangre, llamado chinche o vinchuca. La transmisión también es posible de una madre infectada a su bebé, a través de transfusiones de sangre y trasplantes de órganos y al comer alimentos contaminados por las heces de los insectos.

Como la enfermedad generalmente permanece asintomática durante años después de la infección, la mayoría de las personas que la padecen no son conscientes de su condición. Para el 30-40% de las personas infectadas, la enfermedad progresa a una etapa crónica tardía. De estas, la mayoría sufrirá daños cardíacos, lo que a menudo conduce a muerte súbita o insuficiencia cardíaca progresiva. La enfermedad también puede causar agrandamiento del tracto y órganos gastrointestinales así como trastornos motores gastrointestinales.

Actualmente solo hay dos medicamentos disponibles para tratar la enfermedad de Chagas - nifurtimox y benznidazol -, ambos descubiertos hace medio siglo. Se comprobó la eficacia del tratamiento con el fármaco más utilizado, el benznidazol, en las etapas indeterminadas agudas y crónicas; alrededor del 80% de los pacientes no muestran evidencia de parásitos en la sangre 12 meses después de finalizar el tratamiento. Sin embargo, este tratamiento tiene limitaciones: dura 60 días y aproximadamente el 20% de los pacientes lo suspende debido a los efectos secundarios, que incluyen intolerancia gástrica, erupciones cutáneas o problemas neuromusculares. En consecuencia, algunos pacientes ni siquiera quieren comenzar el tratamiento. Los efectos secundarios y la duración del tratamiento se encuentran entre las principales barreras para extender el tratamiento a más personas con Chagas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 6 millones de personas padecen la enfermedad de Chagas, de las cuales menos del 10% han sido diagnosticadas. De ellas, muy pocas reciben el tratamiento necesario.

¿Por qué hemos hecho este estudio?

En busca de nuevos y mejores medicamentos para tratar la enfermedad de Chagas, la DNDi, ISGlobal (Instituto de Salud Global de Barcelona) y la Fundación CEADES (Fundación Ciencia y Estudios Aplicado para el Desarrollo en Salud y Medioambiente) también trabajan para mejorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento con los medicamentos existentes. El descubrimiento y desarrollo de nuevos medicamentos lleva tiempo y los pacientes necesitan un tratamiento mejor ahora, mientras sigue la investigación de nuevos medicamentos.

Basándose en la idea de que los efectos secundarios del tratamiento estándar pueden estar relacionados con la dosis o la duración del tratamiento, la DNDi decidió probar la eficacia de nuevos regímenes con una exposición reducida del paciente al benznidazol, ya sea con un tratamiento más corto, dosis más bajas o ambos. El objetivo del estudio BENDITA (Benznidazole New Doses Improved Treatment & Therapeutic Associations) fue encontrar regímenes que fueran al menos tan eficaces como el tratamiento estándar, al tiempo que generaban menos efectos secundarios y, en consecuencia, mejoraban la permanencia de los pacientes en el tratamiento. Menos efectos secundarios harían que el tratamiento fuera más aceptable no solo para los pacientes, sinó también para los médicos y cuidadores, eliminando una de las principales barreras para tratar a más personas con la enfermedad de Chagas.

¿Qué fue lo que probamos exactamente?

BENDITA fue un estudio doble ciego, de fase II, aleatorizado y controlado con placebo realizado en sitios de la Plataforma Chagas que CEADES e ISGlobal coordinan en Cochabamba, Tarija y Sucre, en Bolivia, entre 2016 y 2018. Probó, frente a un placebo, seis tratamientos con benznidazol de diferentes duraciones y dosis, tanto en monoterapia (es decir, benznidazol solo) como en combinación con fosravuconazol, un fármaco antifúngico de amplio espectro.

BENDITA es el primer ensayo controlado aleatorio en evaluar la eficacia de diferentes regímenes de benznidazol.Un total de 210 pacientes adultos con enfermedad de Chagas indeterminada crónica participaron en el estudio, asignados al azar a uno de los siguientes seis regímenes de tratamiento o al placebo:• El tratamiento estándar de 8 semanas, con una dosis

diaria de 300 mg/día de benznidazol en monoterapia.• Un tratamiento más corto, de 4 semanas, con una dosis

diaria estándar de 300 mg/día de benznidazol en monoterapia.

• Un tratamiento más corto, de 2 semanas, con una dosis diaria estándar de 300 mg/día de benznidazol en monoterapia.

• Un tratamiento más corto, de 4 semanas, con una dosis diaria más baja, de 150 mg/día de benznidazol en monoterapia.

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El estudio BENDITA: Un estudio de fase II para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de diferentes regímenes de benznidazol, solos y en combinación con fosravuconazol.

CHAGAS BENDITA DOCUMENTO DE INFORMACIÓN DE ESTUDIO

DNDi,Mayo de 2019 Créditos fotos: Ana Ferreira-DNDi

• Un tratamiento más corto, de 4 semanas, con una dosis diaria más baja, de 150 mg/día de benznidazol, en combinación con fosravuconazol.

• Un tratamiento de 8 semanas con una dosis más baja, de 300 mg/semana de benznidazol, en combinación con fosravuconazol.

¿Cómo medimos la eficacia del tratamiento?

No existe prueba para determinar la cura de la enfermedad de Chagas. Esto en sí es una barrera para el tratamiento y otra área en la que la DNDi, ISGlobal y CEADES están realizando investigaciones. Para evaluar la eficacia del tratamiento utilizamos la biología molecular, que nos permite identificar parásitos presentes en la sangre mediante análisis sanguíneos realizados seis y doce meses después del final del tratamiento. Para BENDITA, la eficacia se midió analizando la ausencia en la sangre de ADN del parásito mediante PCR, una técnica de laboratorio particular utilizada para detectar ADN en muestras de sangre. Se consideró que los pacientes sin señales del parásito en los análisis de sangre hasta 12 meses después del final del estudio se habían tratado con éxito.

¿Cuáles fueron los resultados?

Más del 80% de los pacientes en todos los grupos de tratamiento respondieron al tratamiento (es decir, no tenían parásitos detectables en los análisis de sangre después de completar el tratamiento o en el seguimiento de 12 meses), en comparación con el 3,3% en el grupo de placebo. Las respuestas sostenidas 12 meses después de completarse el tratamiento variaron desde el 82,1% de los pacientes tratados con la dosis estándar de 300 mg de benznidazol durante un período más corto, de 2 semanas, hasta el 88,9% de los pacientes que recibieron la misma dosis durante un período de 4 semanas. La eficacia entre los pacientes que recibieron la dosis estándar de 300 mg de benznidazol combinada con fosravuconazol durante 4 semanas fue del 83,3% y del 84% en pacientes que recibieron una dosis semanal de benznidazol combinada con fosravuconazol durante 8 semanas.

Los nuevos regímenes fueron bien tolerados y tenían muy buenos perfiles de seguridad. No se observaron efectos

adversos graves en ninguno de los pacientes que tomaron 300 mg de benznidazol durante 2 semanas. En el grupo que tomó 150 mg de benznidazol durante 4 semanas, solo uno de cada 30 pacientes tuvo que interrumpir el tratamiento debido a los efectos secundarios. De los 30 pacientes que tomaron el régimen estándar de 300 mg/día de benznidazol durante 8 semanas, 6 suspendieron el tratamiento debido a los efectos secundarios. Esta tasa de interrupción del tratamiento fue la esperada y es consistente con otros estudios que utilizan regímenes estándar (5 mg/kg/día durante 60 días).

¿Qué significa para el futuro de las personas con la enfermedad de Chagas?

Si bien todos los nuevos regímenes de tratamiento fueron eficaces y tenían buenos perfiles de seguridad, el brazode 2 semanas es particularmente prometedor, ya que es significativamente más corto que el tratamiento estándar y ningún paciente interrumpió el tratamiento en consequencia de efectos adversos. Aunque este estudio se realizó con un número reducido de personas, el hecho de que el benznidazol sea un medicamento antiguo y bien conocido y que los resultados muestren un buen perfil de seguridad para el régimen más corto nos da motivos para creer que este nuevo régimen puede proponerse para adultos con enfermedad de Chagas crónica indeterminada. Mientras tanto, se pueden seguir prescribiendo los regímenes actuales para proporcionar los beneficios conocidos.

Aún no concluimos el análisis de los brazos combinados (benznidazol combinado con fosravuconazol) para evaluar su posible indicación para ciertos grupos de pacientes con necesidades específicas.

Cambiar el protocolo de tratamiento para reducir la duración del tratamiento de 8 a 2 semanas podría ayudar a eliminar una de las principales barreras para ampliar el acceso al tratamiento de Chagas en la región. El tratamiento más corto eliminaría algunas de las inquietudes compartidas tanto por los cuidadores como por los pacientes y, por lo tanto, mejoraría la adopción del tratamiento. También reduciría los costos de los programas nacionales de tratamiento. La DNDi trabajará con la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la Salud, los programas nacionales, ministerios de salud y otros socios para confirmar los resultados y proponer un cambio de guías de tratamiento y el registro de esta nueva indicación.

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¿Quiénes fueron los socios en el estudio?El ensayo se realizó en colaboración con CEADES (Fundación Ciencia y Estudios Aplicados para el Desarrollo en Salud y Medio Ambiente), ISGlobal (Instituto de Salud Global de Barcelona), la compañía farmacéutica japonesa y fabricante de fosravuconazol Eisai Co. Ltd., la compañía farmacéutica argentina fabricante de benznidazol Elea, y la fundación sin fines de lucro asociada Fundación Mundo Sano, entre otros; y fue financiado por Global Health Innovative Technology Fund (GHIT, Fondo Innovador de la Tecnología de la Salud Global).

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*Análisis según intención de tratar. Significa que todos los pacientes seleccionados en el estudio y aleatorizados a una rama de tratamiento fueron incluidos en el análisis, que empezaron o no el tratamiento y hubieran o no completado el mismo.

BZN 300 mg.

8 semanas

BZN 300 mg.

4 semanas

BZN 300 mg.

2 semanas

BZN 150 mg.

4 semanas

BZN 150 mg.4 semanas E1224

300 mg.

BZN 300 mg. (por semana) 8 semanas / E1224

300 mg.

Placebo

6 meses de seguimiento 89,3 89,3 82,8 83,3 85,2 82,8 3,3

12 meses de seguimiento 82,8 89,3 79,3 80,0 85,2 82,8 3,3

Participantes con efectos adversos relacionados al

tratamiento que provocaron la interrupción definitiva del

tratamiento

6 (20,0) 1 (3,3) 0 1 (3,3) 3 (10,0) 4 (13,3) 0

Análisis de respuesta parasitaria al fin del tratamiento y en los

seguimientos a los 6 meses (criterio de valoración

primario) y a los 12 meses (criterio de valoración

secundario)*

NOTA: Esta es una nueva versión del documento publicado por primera vez en marzo de 2019. La respuesta para la última pregunta ha sido ajustada para reflejar actualizaciones en la estrategia adoptada por la DNDi respecto a la confirmación de los resultados y propuesta de nueva indicación.