Dr. Francisco J. Espinosa Rosales

Unidad de Inmunología Clínica y Alergia

Instituto Nacional de Pediatría

El nino con infecciones recurrentes. ¿Cuando preocuparse y que hacer?

Objetivos

• Causas de infección recurrente por grupo de edad

• ¿Cómo evaluar la respuesta inmune de manera práctica?

• ¿Sirven de algo los inmunoestimulantes?

• ¿Cuáles son las señales de alarma para pensar en una inmunodeficiencia primaria?

• ¿Cómo podemos colaborar?

Complemento

Linfocitos T Defensas del

Huésped Fagocitos

Linfocitos B

Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa

4 Compartimentos del Sistema Inmune

“Minas

terrestres”

“Los soldados”

Neutrófilos Macrófagos

“Fuerza Aérea – Fabrica y

Dispara Misiles”

“Los Generales”

“Los Asesinos”

“Los Psicólogos

Citocinas &

Quimiocinas

Los 2 Objetivos de realizar

Pruebas Inmunológicas

•NÚMERO

•FUNCIÓN

Caso Clínico 1

• Masculino de 9 meses

• candidiasis oral y diarrea desde el nacimiento

• No ganglios

• Tele tórax de tórax infiltrado nodular en pulmones

• ↓ IgA , ↓IgG, IgM ↓

• Linfopenia severa

6

Linfocitos T

• Pneumonia por Pneumocystis jirovecii

• Otras infecciones por hongos

• EICH/Autoinmunidad (rash, diarrhea, LFT’s, etc.)

• Infecciones recurrent, graves, o inusuales por virus (CMV,

Adenovirus, EBV, Metapneumovirus, etc.)

• Detención del crecimiento o ganancia de peso

Generales Asesinos Psicólogos

Pruebas – Linfocitos T

• Número:

– BH/Diferencial (linfopenia)

– Subpoblaciones linfocitos (T/B/NK)

– Subpobaciones LT (CD3/CD4, CD3/CD8)

• Función:

– Proliferación LT con mitógenos y

antígenos

– Títulos Ig vs. Vacunas

Caso clínico 2

• Varón de 3 meses

• Otitis media supurada recurrente

– 3 cuadros en dos meses

– Respuesta adecuada a tratamiento antibiótico

• Absceso perianal

– Aisalmiento de Staphylococcus aureus

• BH leucocitos 14000 N 5%, L78% M11%, E6% plaquetas 345000

Caso clínico 3

• Femenino 2 años, asma moderada persistente, fiebre prolongada, múltiples adenomegalias, aumento de volumen tiroides

• Padres primos en segundo grado

• Talla y peso por debajo de Pc 3

• Lesiones papulares eritematosas en extremidades

Caso clínico 3

• BH leucocitosis con neutrofilia

• Punción tiroidea compatible con absceso tiroideo

• Biopsia de lesión cutánea = granuloma

• Reducción de nitroazul de tetrazolio < 1%, comparado con testigo de 56%

Fagocitos

•Abscesos de tejidos

blandos o linfadenitis

• Organismos Catalasa(+)

(Staph aureus,

Serratia marcesans,

Aspergillus).

• Curación heridas lenta.

• Caída tardía ombligo.

• Gingivitis crónica y

enfermedad periodontal .

Delves and Roitt, NEJM 343:37-49

Pruebas - Fagocitos

• Número:

– BH/diferencial (neutropenia o

leucocitosis con neutrofilia)

• Función:

– Estallido respiratorio del Neutrófilo

(EGC)

– Expresión de CD18 (LAD)

Fluorescencia Fluorescencia

Normal Paciente EGC-AR

Prueba de DHR para EGC

Lekstrom-Himes and Gallin, NEJM 343:1703-1714

Prueba

NBT

Normal:

EGC:

Prueba

DHR

PMA

fMLP

Caso Clínico 4 • Fem de 3 años 2 meses de edad.

• PA: 2 días con un cuadro de fiebre cuantificada hasta 38.8°C, 2 picos/día de 1-2hrs de duración que ceden con antipirético y rinorrea hialina.

• Posteriormente se agrega odinofagía, tos productiva en accesos de predominio nocturno y disminución de apetito

• Ronca al dormir

• Gesta 2, parto eutócico (39SDG) Peso 2.730 kg talla 48.5 cm

• Fórmula láctea desde nacimiento. Ablactación 4 m con frutas y

verduras.

Caso Clínico 4

• DPM adecuado, ingreso guardería 9 meses. Inició Pre Escolar. Esquema de vacunación de acuerdo a cartilla.

• Padre fuma 15-20 cigarros/día, madre y hermano mayor sanos. Tiene un perro labrador.

• No hay atopia familiar. Niegan antecedentes de dermatitis atópica o APLV.

• IVAS recurrentes desde los 10 meses, 1-2/mes, con fiebre (80%),

rinorrea hialina y posteriormente verdosa, odinofagia y tos (sea y

luego rpoductiva).

• Mejora con tx habitual (antibióticos, AINE, anti H1, descongestivo y

mucolítico), OMA hace 4 meses. Niega neumonías o sinusitis.

Caso Clínico 4

• Peso de 12.8 kg (Pc 18) Talla 92.5 cm (Pc 25), FC 88 FR 20 TA 90/55

• Ojerosa, respiración oral, rinorrea hialina, faringe hiperémica(++), hipertrofia amigdalina grado 3, descarga blanquecina posterior.

• Membranas timpánicas abombadas.

• Adenopatías cervicales móviles.

• Campos pulmonares con adecuada entrada y salida de aire, sin agregados, precordio normal.

• Abdomen blando con peristalsis normal, no se palpan viceromegalias.

Exploración Física (caso 4)

¿Que estudios le pedirías a este paciente para ayudarte con el diagnóstico?

a. Exudado faríngeo

b. Radiografía de senos paranasales

c. Biometría hemática completa

d. Radiografía lateral de cuello

e. Inmunoglobulinas G,M,A y E – BH completa

Rx Lateral de Cuello

En este caso el diagnóstico más probable sería:

a) Rinofaringitis viral

b) Faringoamigdalitis bacteriana

c) Sinusitis

d) Adenoiditis

e) Neumonía

Discusión

• En 2000 murieron 1,9 millones de niños a causa de IRA en todo el mundo

• Las IRA constituye el 20% de las consultas médicas, el 30% de los días perdidos del trabajo y 75% de las prescripciones de antibióticos.

• En los lactantes son comunes de 4-10 infecciones respiratorias altas al año. – <3años las IRA + en el sexo masculino

• OMA: incidencia 6 los 36 meses. – <3 años: 7 de cada 10 niños desarrollaran al menos un cuadro de

OMA y 3 de cada 10, hasta 3 episodios.

• Sinusitis 5% de la población pediátrica la presentará en una ocasión.

Discusión

• Escolares padecen de 6 a 10 cuadros de IRA al año, siendo más del 80% de etiología viral y autolimitadas. (rinovirus, VSR, parainfluenza y adenovirus)

• Infección recurrente (IR) = >1 infección/mes (lactantes)

• La asistencia a guarderías puede duplicar el número de infecciones. Son potenciales fuentes de diversas enfermedades respiratorias

• Más susceptibles: sexo masculino y procedentes de áreas urbanas y suburbanas.

• El invierno y el hacinamiento son factores predisponentes, mientras que el tabaquismo en los padres es un factor etiológico.

¿Cuál es el diagnóstico de base de nuestro paciente?

a) Alergia respiratoria

b) Inmunodeficiencia primaria

c) Inmadurez inmunológica

d) Reflujo gastroesofagico

e) Sinusitis crónica

¿Cómo diferenciar Inmadurez de Alergia?

• AHF – Atopia

• APP – Alergia proteínas de la leche, dermatitis atópica, sibilancias

• IgE elevada

• IgE específica

– Pruebas cutáneas por prick

– In vitro “ImmunoCAP”, ELISA

Retraso de Maduración Inmunológica

• Manejo aséptico estricto

• Descolonización microbiana por antibióticos

• Falta de lactancia materna exclusiva

Cambios a Ambientes Contaminados

• Entrada a guardería

• Personal que cuida al niño

• Vivir en grandes ciudades

Que tratamiento le darías a este paciente para prevenir las infecciones respiratorias recurrentes?

a) Retrasar el inicio de escuela

b) Vacunas de alergias

c) Multivitamínico

d) Inmunoestimulantes

e) Inmunoglobulina IV

Inmunoestimulantes

• Grupo heterogéneo de sustancias biológicas o química capaces de producir un estado de inmunidad inespecífica para mejorar la resistencia a infecciones

• No está aún del todo elucidado el mecanismo real de los IE.

• Los inmunoestimulantes de origen biológico activan

respuesta inmune innata a través de TLR y producción de citocinas pro-inflamatorias e interferón

• Esto genera una mejor respuesta contra infecciones virales

Reducción en % de IRA con el uso de IE Del-Rio-Navarro y col Cochrane Plus, 2010

Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, Sienra-Monge JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974. DOI:

10.1002/14651858.CD004974.pub2.

• Meta análisis 35 estudios controlados con placebo

• 4060 pacientes incluidos • <39% IVAS (IC -31.3 a -46.3) • Efectos secundarios raros = a placebo

• G-I (náusea, vómito, diarrea, dolor)

Disminución en IVAS (%) con IE

Del-Rio-Navarro BE, Espinosa-Rosales FJ, Flenady V, Sienra-Monge JJL. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974. DOI:

10.1002/14651858.CD004974.pub2.

En la actualidad, en el mercado mexicano se comercializan como inmunoestimulantes por vía oral:

• Extractos bacterianos, como Pulmonarom®, Luivac®, Broncho-Vaxom®, Pulmotabs®, Ismigen®, Ribovac®

• Extracto de linfocitos [Factor de tranferencia (Transferon®)],

• Extractos de plantas [extracto de Pelargonium sidoides (Umckaloabo)],

• Productos de síntesis AM3 (glicofosfopeptical), y pidotimod (Adimod)

Conclusiones sobre el Niño Inmaduro

• Prevención con inmunoestimulantes reduce el riesgo de infecciones recurrentes.

• Uso de IE esta limitado a los niños con alta susceptibilidad comprobada a las IRA o los niños sobreexpuestos a IRA (guarderías, orfanatos, o escuelas primarias).

• Incidencia baja de eventos adversos o ninguno, los más frecuentes fueron náuseas, vómitos, malestar y diarrea, y en la piel como erupción cutánea, urticaria y prurito.

Caso Clinico 5

• Masculino de 4 años con IVAS repetición desde los 6m

– 4 cuadros de sinusitis (dos en el último año)

– Múltiples eventos de otitis media – Tubos de ventilación

– Antecedente de adeno y amigdalectomía

• Referido por ORL por sinusitis recurrente

• Esquema de inmunizaciones completo (4 dosis de Prevenar).

• Padres sanos no consanguíneos, AHF sin importancia

• Se niega exposición a tabaco y otros irritantes ambientales

• No hay historia de ERGE ni vómitos frecuentes

• Acude a la escuela desde los 2 años y medio pero con poca asistencia por múltiples infecciones

Caso Clínico 5

• BH Leucos 6920/mm3 Linfos 2900 NT 3700 Eos 120 Monocitos 200 Hb 10.8 Hto 32, plaquetas 153mil

• IgG 1789, IgM 170, IgA 212, IgE 16

• pHmetría negativa para ERGE

• Rx tórax normal

• Subclases de IgG normales

Caso Clínico 5

Caso clínico 5

• Diagnóstico

– Defecto de anticuerpos específicos

• Tratamiento

– Vacuna polisacárida 23 valente

– Repetir niveles de IgG anti neumococo

– Si persiste con poca respuesta iniciar IgIV

– Inmunoglobulina IV 300 - 400 mg/dL cada mes por 6 a 24 meses

Caso clínico 5

• Masculino 5 años • 4 sinusitis en el último año • 2 internamientos por BNM en el segundo y 4º

año de vida. Uno con derrame y aislamiento de H. Influenzae tipo B

• Esquema de vacunación 4 dosis vacuna pentavalente

• No se palpan ganglios • IgG 12mg/dL, IgA <7, IgM 8 mg/dL, IgE 10uI/mL • Diagnóstico?

Linfocitos B

Delves and Roitt, NEJM 343:37-49

• Infecciones bacterianas recurrentes sino-pulmonares.

• Gastroenteritis crónica o recurrente (Giardia,

Cryptosporidium, etc.).

• Meningoencefalitis crónica por enterovirus (XLA).

• Arthritis

• Bronquiectasias inexplicables.

Pruebas – Linfocitos B y

Anticuerpos

• Número:

– BH/diferencial (linfopenia)

– Subpoblaciones Linfocitos (T/B/NK)

– Niveles IgG, IgM, IgA, IgE

• Función:

–Títulos Ig vs. Vacunas (proteinas &

carbohidratos)

Una Aclaración con Respecto a los Niveles de Inmunoglobulinas

1. Niveles de inmunoglobulinas varían con la edad. Revisen valores normales por edad (Harriet Lane).

2. Subclases IgG rara vez son útiles, especialmente en niños < 2 años.

Cuándo Sospechar una Inmunodeficiencia

1. Muchas Infecciones: • En 1 año – 4 x OM; 2 x Sinusitis;

• Neumonia x 2; or 2 infecciones

profundas

• Abscesos piel u órganos repetidos

• Candidiasis persistente después del año

2. Infecciones Raras: • PJP - SCID, Híper IgM ligado-X

• Aspergillus, Nocardia – EGC

• Micobacterias invasiva - MSMD

• Candidiasis Mucocutánea

3. Autoinmunidad Rara • Autoinmunidad de inicio temprano

• Autoinmunidad Sindromática

4. Lifopenia Neonatal • Linfocitos <2000/mm3

• Prevalencia IP 1: 200

• Prevalencia de IP grave 1:8000

• 2.6 millones RN / año

– 13,000 con IP

– 325 con IP grave

• 13 millones < 5 años

– 1,625 con IP graves en los

últimos 5 años

• Casos diagnosticados = 100 / año

• Consanguinidad

– Menonitas

– Grupos religiosos “ortodoxos”

– Comunidades pequeñas

aisladas

Inmunodeficiencias Primarias en Mexico

Se reportan en México sólo 80 a 100 niños cada año con IDP grave! 60 a 70% sin diagnóstico

LASID Registry Mar 2014

5032 cases

Date Centers Registered patients in Mexico

Total

5/10/2011 5 265 2105

01/05/2012 7 324 3099

11/08/2012 9 374 3430

13/04/2013 26 569 4179

1/08/2013 29 671 4620

1/10/2013 29 699 4765

31/07/2014 31 854 5203

2/11/2014 31 887 5431

Costos antes y después del diagnóstico (USD)

Modell V. Immunol Res. 2007; 38:43-47 23/04/2015 Dr. Francisco Espinosa Rosales 48

Laboratorio

Investigación

Enseñanza

CAE en Inmunodeficiencia Subespecialidad en AI pediátrica

Maestría y doctorado CINVESTAV/ ENCB

Asistencia en Diagnóstico de Casos

Nuevos de IDP

Unidad de Investigación en Inmunodeficiencias

Inmunología

INP

IMSS

ISSSTE

Ssa

Pemex

Privado

Campaña de Difusión IDP

Médicos y Público en General

Talleres Mensuales (ahora trimestrales) Abordaje diagnóstico y tratamiento del niño con infección recurrente Red Mexicana de Diagnóstico Formas de referir / Contra-referir pacientes >3500 MG & Pediatrias 2009 - 2014 Campaña de Relaciones Públicas (Radio, TV, periódicos) Para sensibilizar sobre señales de alarma Pregúntele a su doctor o busque a un inmunólogo! 10 señales de alarma se distribuyen a todos los pediatras y MG de la zona

Curso taller Abordaje Diagnóstico y Tratamiento del Niño con Infección Recurrente

¿Cuándo lo organizamos en Mérida?

36 Talleres >3500 Médicos

Estudio de Pacientes con Probable IDP 2010 – 2014 UIID - INP

2010 2011 2012 2013 2014

28 22 58 152 150

¡Muchas gracias!

www.fumeni.org.mx

(55) 51 71 98 44

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