36A. Delgado Rubio

689

E l n iño con infecciones recurrentes.Inmunodef ic iencias pr imar ias

36.1. Introducción

Es frecuente que el pediatra reciba mensajes por parte de las ma-

dres del tipo: “el niño está siempre malo”, “no salimos de la consulta”,

“tiene una infección tras otra”, “está continuamente con infecciones”,

etc. Se trata de una realidad que los pediatras viven a diario, espe-

cialmente en el ámbito de la Atención Primaria. Las madres preten-

den obligar así al pediatra a solicitar estudios (análisis de sangre,

radiografías, etc.) o emprender medidas terapéuticas, utilizando

muchas veces antibióticos que son innecesarios y con frecuencia

muy costosos, o supuestos activadores de las defensas, lo que oca-

siona un gasto farmacéutico tan elevado como contraproducente.

Se puede afi rmar que suele existir una sobreestimación tanto del

número como de la gravedad de los procesos infecciosos que

sufren los niños. Por otro lado, durante los primeros años de vida,

un niño sano, inmunocompetente, presenta entre 8 y 10 infec-

ciones al año, que se reducen a 3-4 infecciones al año en la época

de la adolescencia. Es decir, se calcula que entre el nacimiento y

los 10 años de edad un niño sano padece en torno a 80-100 pro-

cesos infecciosos, la mayoría de ellos autolimitados, moderados o

leves, sin afectación general, sin compromiso del crecimiento ni

el desarrollo, con frecuencia subclínicos, carentes de importancia

y habitualmente de etiología vírica.

En efecto, estos procesos, denominados catarrales, se producen

con mayor frecuencia en niños que acuden a guarderías, jardines

de infancia o escuelas primarias, así como en entornos urbanos

superpoblados, razón por la que se observan preferentemente

en hijos de familias numerosas, en los meses fríos, en hogares

con padres fumadores, en ambientes con condiciones socioeco-

nómicas precarias, etcétera. Se trata, por tanto, de una patología

con un componente ambiental y social importante.

En principio, no cabe preocuparse cuando se trate de infeccio-

nes de las vías respiratorias superiores (otitis media aguda, OMA)

o gastroenteritis agudas (GEA), el niño se encuentre bien entre

los episodios infecciosos, muestre un crecimiento y un desarro-

llo adecuados, y las determinaciones analíticas basales se hallen

dentro de los valores normales.

Por el contrario, sí deben tenerse en cuenta en los siguientes casos:

cuando el niño haya sufrido dos más infecciones graves que hayan

requerido hospitalización o tratamiento antibiótico intravenoso en

un intervalo de tiempo igual o inferior a 5 años; cuando se trate de

infecciones prolongadas o que no responden al tratamiento ade-

cuado; cuando las infecciones hayan sido causadas por gérmenes

poco habituales y oportunistas; cuando las infecciones interfi eren

en el crecimiento y el desarrollo del niño, o cuando las infecciones

se presentan en niños con antecedentes familiares similares, her-

manos fallecidos a corta edad o afectados de inmunodefi ciencia.

En la Tabla 36.1 se muestran los signos de sospecha de una in-

munodefi ciencia primaria (IDP) en niños que propone la Cruz

Roja Americana, similares a los propuestos por la Jeff rey Modell

Foundation.

1. Ocho o más episodios de OMA en 1 año

2. Dos o más infecciones graves de senos paranasales en 1 año

3. Dos o más meses de tratamiento con antibióticos con poca mejoría

4. Dos o más neumonías en 1 año

5. Fallo de medro

6. Infecciones recurrentes de piel, tejidos blandos y abscesos

de órganos

7. Muguet o candidiasis cutánea persistente desde el año de vida

8. Necesidad de antibióticos intravenosos para curar las infecciones

9. Dos o más infecciones graves (sepsis, meningitis, osteomielitis)

10. Historia familiar de inmunodefi ciencia

Tabla 36.1. Los diez signos de sospecha de inmunodefi ciencia prima-

ria de la Cruz Roja americana

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

690

Las funciones del sistema inmunitario son:

defensa contra los agentes infecciosos

(bacterias, virus, protozoos, etc.), discrimi-

nación entre lo propio y lo extraño, y des-

trucción de las células tumorales que pue-

den surgir en el organismo. Ésta es la razón

por la que las inmunodefi ciencias, tanto

primarias como secundarias, se manifi es-

tan mediante infecciones graves y de re-

petición causadas por los gérmenes más

diversos, se acompañan a menudo de

enfermedades autoinmunitarias y tienden

a la aparición de neoplasias (Tabla 36.2).

En la Figura 36.1 se muestran los cambios

de la función de los linfocitos T (L-T) duran-

te el desarrollo, indicando la escasez de lin-

focitos Th1 en la primera infancia con nive-

les elevados de Th2. Al aumentar la edad,

se produce una maduración del sistema

Th1 hasta la edad adulta, seguida de un

descenso en las edades avanzadas. Aun-

que no se sabe con certeza, los linfocitos T

reguladores (Treg) predominan en los jóve-

nes, perdiendo gradualmente la función

con el envejecimiento; se cree que esta in-

munosenescencia explicaría el incremento

de las enfermedades autoinmunitarias y

de las neoplasias en las personas mayores.

El sistema inmunitario puede defi nirse

como la suma de todos los procesos fi -

siológicos que permiten que el huésped,

es decir, el organismo, tenga la capacidad

de reconocer elementos ajenos o extraños,

y por tanto no propios, y neutralizarlos, eli-

minarlos o metabolizarlos, produciendo

o no lesiones en los propios tejidos. Esta

capacidad de diferenciar lo propio de lo

ajeno es una de las principales funciones

del sistema inmunitario.

Cuando el organismo detecta una sus-

tancia extraña, porque no ha podido

ser bloqueada por las barreras naturales

como la piel o las secreciones mucosas,

esa sustancia entra en contacto con el sis-

tema inmunitario, lo que puede dar lugar

o no a una respuesta inmunitaria; cuando

sucede lo segundo, es cuando se habla

de la existencia de tolerancia inmunológi-

ca o inmunotolerancia. La respuesta inmunitaria puede ser, a su vez,

innata o inespecífi ca o bien adaptativa o específi ca. Los resultados

que se pueden producir tras el contacto de una sustancia con el

sistema inmunitario se esquematizan en la Figura 36.2.

FunciónNaturaleza del

estímulo inmunitarioEjemplo

Trastornos

hiper

Trastornos

hipo

Defensa Exógena Agentes infecciosos Alergias Inmunodefi ciencias

Homeostasis Endógena/exógena Destrucción

de células dañadas

o lesionadas

Enfermedades

autoinmunitarias

Vigilancia Endógena/exógena Destrucción

de células mutantes

Tumores malignos

Tabla 36.2. Funciones del sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad

Figura 36.1. Representación esquemática de los cambios en el desarrollo de la función de los L-T (toma-

do de Bellanti JA, 2012)

Figura 36.2. Posible resultado del contacto de una sustancia extraña (patógeno) con el sistema

inmunitario (tomado de Bellanti JA, 2012)

691

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

36.2. Composición y fisiología del sistema inmunitario

El sistema inmunitario consta de dos componentes: la inmunidad

innata y la inmunidad específi ca o adaptativa (Tabla 36.3); am-

bas reconocen las sustancias extrañas gracias a los receptores de

superfi cie de las células de cada sistema. El sistema inmunitario

innato usa un número relativamente pequeño de genes (102-103)

en la línea germinal, que ya están programados en el genoma.

Por el contrario, el sistema inmunitario adaptativo utiliza menos

genes preprogramados heredados, pero tienen una gran expan-

sión por recombinación somática (1014-1018).

Inmunidad innata

· Células presentadoras de Ag o CPA

· Células dendríticas, macrófagos

· Sistema fagocítico

· Sistema del complemento

· Células natural killer (NK)

Inmunidad específi ca o adaptativa

· Linfocitos B (inmunidad humoral): 1014 clonos

· Linfocitos T (inmunidad celular): 1018 clonos

CD4: linfocitos cooperadores: (helper)

CD8: linfocitos citotóxicos o supresores

Tabla 36.3. Sistema inmunitario

La primera respuesta ante la presencia de una sustancia extraña es la

respuesta innata (ya presente al nacer), que es primaria, estereotipa-

da y carente de memoria. El sistema inmunitario innato reconoce en

estas sustancias determinadas estructuras conocidas como PAMP

(Pathogen-Associated Molecular Patterns, patrones moleculares

asociados a patógenos), que utilizan receptores denominados PRR

(Pattern Recognition Receptors, receptores de reconocimiento de pa-

trones), localizados en la superfi cie de distintas células del sistema

inmunitario innato como los macrófagos. La respuesta inmunitaria

innata desencadena tres mecanismos: fagocitosis, o capacidad de

determinadas células para ingerir sustancias extrañas, infl amación, o

respuesta del organismo a las lesiones, y citotoxicidad, o eliminación

de células infectadas o transformadas mediante apoptosis.

La inmunidad adaptativa, adquirida o específi ca es el segundo com-

ponente del sistema inmunitario, e incluye un conjunto complejo de

respuestas interdependientes e interactivas, genéticamente controla-

das. En comparación con la respuesta inmunitaria innata, la respuesta

adaptativa es más expansiva (1013- 1024) y se caracteriza por su:

• Especifi cidad. Reconocimiento de una sustancia extraña (p.

ej., antígeno) por moléculas reconocedoras de antígenos en

la superfi cie de los linfocitos.

• Heterogeneidad. Las células y los productos celulares que

comprenden el sistema inmunitario adaptativo constituyen

una diversidad de tipos diferentes.

• Capacidad para generar memoria. Lo que la hace más

efi caz al permitir que se produzca una mayor respuesta del

huésped contra patógenos específi cos cuando éste entra en

contacto con ellos en una segunda ocasión, incluso muchos

años después del contacto inicial.

La capacidad del sistema inmunitario es la suma de sus capaci-

dades de actuación frente a las sustancias extrañas, tal como se

esquematiza en la Figura 36.3. La primera fase supone la respues-

ta inmunitaria innata; cuando es sufi ciente, se elimina el agente y

la inmunidad innata no interviene. Si este encuentro primario se

Figura 36.3. Relación entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Representación esquemática de la relación interactiva de las respuestas inmu-

nitarias, innata y adaptativa, a la infección microbiana. Los agentes infecciosos pueden considerarse como mosaicos de PAMP y antígenos. La respuesta

inmunitaria innata está inducida precozmente por PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) y ayuda a la respuesta inmunitaria adaptativa

dirigida al antígeno a través de los procesos de presentación y coestimulación del antígeno. A pesar de que ambas respuestas son habitualmente

efi caces en controlar las infecciones, a veces una respuesta no controlada o exagerada puede dar lugar a un daño propio por una respuesta inmunitaria

innata no controlada (p. ej., un síndrome de respuesta infl amatoria sistémica) o un cuadro inmunopatológico por una respuesta inmunitaria adaptativa

incontrolada (p. ej., enfermedad autoinmunitaria) (tomado de Bellanti JA, 2012)

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

692

produce con una sustancia extraña más compleja (bacteria, virus,

etc.), ésta viene procesada (antígeno procesado), lo que produce

una respuesta inmunitaria adaptativa más sofisticada, estimulán-

dose los dos sistemas básicos: la inmunidad humoral mediada por

linfocitos B, con la elaboración de los cinco tipos de inmunoglo-

bulinas (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) con propiedades físicas, químicas y

biológicas diferentes, y unión específi ca a antígenos extracelulares,

y la inmunidad celular mediada por los linfocitos T. Si el antígeno

se elimina con éxito, la respuesta inmunitaria fi naliza en esta fase.

Habitualmente, la mayoría de las sustancias extrañas se eliminan

mediante estos dos primeros mecanismos, lo que supone el re-

sultado benefi cioso del sistema inmunitario en la persona sana.

Si, por el contrario, el antígeno no puede eliminarse en estos dos

primeros procesos, persiste y pueden producirse dos situaciones:

supresión o desarrollo de daño tisular. En algunos casos, la persis-

tencia de un antígeno puede hacer que se silencie una respuesta

inmunitaria (p. e.j , supresión), y el papel inmunosupresor de los

linfocitos Treg (T reguladores) parece ser preeminente. Estas res-

puestas pueden ser benefi ciosas, como sucede con la inmuno-

depresión que se produce durante el embarazo para preservar

la supervivencia del embrión y del feto hasta el nacimiento, o

nocivas, como la supresión de la inmunidad frente a tumores ma-

lignos, lo que les permite evadir la vigilancia del sistema inmu-

nitario, con la consiguiente progresión del proceso neoplásico.

Por otro lado, la persistencia del antígeno puede causar daño tisu-

lar. En esta tercera fase, la persistencia del antígeno puede deberse

a la naturaleza de éste que, debido a su adaptación, puede resistir

la degradación (p. ej., el bacilo tuberculoso en la infección tuber-

culosa latente), o a defectos genéticos en el procesamiento del

antígeno, como ocurre en las inmunodefi ciencias primarias. Como

resultado de todo ello, si el antígeno persiste, se pueden producir

cuatro tipos de interacciones inmunopatológicas de la clasifi cación

de Gellis y Coombs: tipos I, II, III y IV. Estas respuestas no son benefi -

ciosas a largo plazo para el huésped y se pueden manifestar como

trastornos con una base inmunitaria, lo que representa el sistema

inmunitario en la enfermedad (Figura 36. 4).

Figura 36.4. El sistema inmunitario en la salud y en la enfermedad (tomado de Bellanti JA, 2012)

693

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

La duración de esta fase de lesión tisular variará según la efec-

tividad de la eliminación del antígeno, y puede ser pasajera o

temporal (si el antígeno puede eliminarse) o más prolonga-

da (si el antígeno persiste). Si el antígeno puede eliminarse, la

respuesta en esta tercera fase acabará con unas molestias mí-

nimas para el paciente (p. ej., contraindicar la administración

de penicilina a un paciente alérgico a ésta). Sin embargo, si la

respuesta en esta tercera fase es inefi caz y el antígeno sigue

persistiendo, emergen otras expresiones nocivas del sistema

inmunitario, y pueden manifestarse clínicamente en forma de

enfermedades alérgicas, procesos autoinmunitarios o tumores

malignos

La inmunidad celular es el otro componente de la inmunidad

adaptativa y depende de los linfocitos T, que son capaces de re-

conocer infecciones intracelulares (virus y bacterias que pueden

sobrevivir dentro de las células que las han digerido). Los linfocitos

T (L-T) desempeñan un papel principal

en las respuestas de inmunidad celular y

humoral del sistema inmunitario adapta-

tivo. Estas respuestas están encomenda-

das a los L-T, que interactúan con los an-

tígenos a través de receptores TCR (T- cell

receptor). El procesamiento del antígeno

puede producirse en dos lugares: en las

células presentadoras de antígeno (APC) y

en las células diana.

En la Figura 36.5 se representan de for-

ma esquemática los dos modos de pro-

cesamiento del antígeno que determina

el MHC (maior histocompatibility com-

plex, complejo principal de histocompa-

tibilidad) con el que reaccionan.

En el caso de antígenos procesados por

APC, por la vía exógena, los linfocitos T

CD4 reconocen el antígeno que ha sido

procesado en fragmentos de péptidos

(epítopos), que se colocan posterior-

mente en un canal de la molécula MHC

II, y se presentan a los TCR y a los linfo-

citos T helper (células CD4). Otros antíge-

nos se procesan a través de la vía endó-

gena y son captados por los L-T CD8 en

el marco del MHC-I. Según Bellanti, una

regla nemotécnica útil para recordar

qué molécula MHC se asocia a su linfo-

cito T correspondiente es la regla del 8.

La molécula procesada por APC a través

de la vía exógena presenta péptidos

asociados a MHC-II y linfocitos T CD4 (2

x 4 = 8). Los fragmentos peptídicos de

proteínas que han sido en las células a través de la vía endóge-

na se presentan asociados a MHC-I y linfocitos T CD8 (8 x 1 = 8).

La inmunidad celular es un proceso llevado a cabo por los linfoci-

tos T, que actúan a través de citocinas o induciendo la muerte celu-

lar (citotoxicidad) sin la participación de anticuerpos (Tabla 36.4).

Tradicionalmente, las citocinas han recibido su denominación se-

gún las células de origen o sus funciones específi cas, lo que conlle-

va evidentes inconvenientes, ya que con frecuencia se producen

solapamientos en ambos casos. En la Tabla 36.5 se clasifi can las

citocinas según las propiedades funcionales, pudiéndose agrupar

en distintas categorías: interleucinas (IL), interferones (IFN), citocinas

proinfl amatorias y antiinfl amatorias, factores de crecimiento (GF,

grow factors) y quimiocinas. Las citocinas representan las moléculas

por excelencia que mantienen el balance inmunológico, ya que

pueden promover o inhibir la infl amación (Figura 36.6).

Figura 36.5. Modos de procesamiento del antígeno

Tipo Células efectoras Mecanismo efector Resultados

Humoral Linfocitos B Anticuerpos Neutralización de antígenos extraños

y revestimiento de sustancias

para opsonización

Celular Linfocitos T · Citocinas, interacción

célula-célula

· Actividad citotóxica

· Promoción o inhibición

de la infl amación y/o función humoral

· Lisis de células infectadas

Tabla 36.4. Componentes del sistema inmunitario adaptativo

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

694

Figura 36.6. Representación esquemática de las funciones de las cito-

cinas proinfl amatorias y antiinfl amatorias que mantienen el equilibrio

inmunológico (tomado de Bellanti JA, 2012)

Toda actividad celular que interviene en el mantenimiento del

equilibrio entre el entorno externo e interno depende del ini-

cio de señales extracelulares que las células reciben a través de

sus membranas y transmiten después al ADN nuclear y, poste-

riormente, al ARN citoplasmático. Esta secuencia de aconteci-

mientos en cascada constituye el núcleo de la biología celular

y molecular (Figura 36.7), y se concreta en lo que Bellanti

denomina las tres T: Transduction (Transducción), Transcription

(Transcripción) y Translation (Traducción). En estas vías están

implicados distintos sustratos, entre ellos JAK (Janus Kinasa) y

transductores de señales y activadores de transcripción (STA).

En la actualidad se sabe que las respuestas inmunitarias, innata

y adaptativa, son interdependientes e interactivas, y actúan con-

juntamente (véase Figura 36.3). En la Tabla 36.6 se presentan

las diferencias principales entre la respuesta de la inmunidad in-

nata y la de la inmunidad adaptativa, y en la Tabla 36.7 y Tabla

36.8, las células que las componen y sus principales funciones.

En la inmunidad innata intervienen las células presentadoras de an-

tígenos o ACP (células dendríticas, macrófagos), el sistema fagocítico

(macrófagos y neutrófi los), los reactantes de fase aguda, el sistema

del complemento y células citolíticas naturales (NK, natural killer).

Grupo Producidas sobre todo por Funciones/dianas principales

Interleucinas (IL1-IL37) Células dendríticas, macrófagos, células NK, L-T, L-B

y otros tipos de células somáticas

Regulan la comunicación entre células dendríticas,

macrófagos, L-T, L-B, células NK, células infl amatorias

y otras células somáticas

Interferones (IFN):

· Tipo I:

IFN- IFN-

· Tipo II (IFN-)

· Tipo III (INF-)

· Células dendríticas plasmocitoides, macrófagos

· Fibroblastos

· Th1 y células Tc1, células T γδ, células NKT y NK

· L-T y L-B, células NK, macrófagos, fi broblastos, células

endoteliales y epiteliales, osteoblastos y otras

Antiviral

Inmunorregulación

Antiviral e inmunomodulación

Citocinas proinfl amatorias:

· TNF- · IL-1

· IL-6

· IL-17

· TNF-/linfotoxina

· Macrófagos, mastocitos

· Macrófagos, queratinocitos y otras células nucleadas

· Macrófagos, células linfoides

· Células T memoria, Th 17 y NK

· Células Th1

· Proapoptótica, promueve infl amación

· La mayor parte de células nucleadas

· L-B, hepatocitos, células hematopoyéticas

· APC, DC y células estromales, promueve

la autoinmunidad

· Proapoptótica, promueve la infl amación,

organogénesis linfoide

Citocinas antiinfl amatorias:

· IL-10

· TGF- · Tr1

· Th3, IL-35?

Infl amación, inmunosupresión

Factores crecimiento:

· G-CSF

· GM-CSF

· M-CSF

· TGF-

· Fibroblastos, macrófagos

· Fibroblastos, macrófagos

· L-T y otras

· Plaquetas, células nucleadas

· Células hematopoyéticas, granulocitos

· Monocitos, células progenitoras, células dendríticas

· Monocitos

· Muchas células

Quimocinas:

· CL

· CCL

· CXCL

· CX3CL

Muchos tipos diferentes de células Neutrófi los, monocitos, NK, dendríticas, L-B, L-T,

eosinófi los, basófi los, mastocitos, células endoteliales

Tabla 36.5. Nomenclatura de los principales grupos de citocinas (tomado de Bellanti JA, 2012)

695

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

Figura 36.7. Las 3 T: Transducción, Transcripción y Traducción

Características Respuesta inmunidad innata Respuesta inmunidad adaptativa

Momento Respuesta rápida (minutos-horas) Respuesta primaria (3-10 días); respuesta de memoria (1-2 días)

Inductores moleculares PAMP: estructuras encontradas en muchos agentes

infecciosos, ausentes en el huésped

Antígenos: macromoleculares (proteínas y polisacáridos),

formados por epítopos, presentes en moléculas extrañas

pero, en ocasiones, compartidas por el huésped

Receptores PRR: codifi cadas por genes Genes receptores específi cos (receptor células T y receptor

células B) en pequeño número

Distribución fi logenética En algunas plantas, invertebrados y vertebrados Sobre todo en vertebrados

Número de receptores Entre 102-103 Entre 1014-1018

Afi nidad de receptores Baja afi nidad Ka = 105 Alta afi nidad Ka = 108

Células Neutrófi los, monocitos/macrófagos, eosinófi los, basófi los,

células epiteliales, endoteliales, dendríticas, NK y mastocitos

Linfocitos T y B

Mecanismos efectores Producción de citocinas y quimocinas, fagocitos asesinos,

infl amación, apoptosis mediada por células

Producción de citocinas, citotoxicidad celular, anticuerpos

neutralizantes, opsonizantes y activadores del complemento

PAMP: patrones moleculares asociados a patógenos; PRR: receptores reconocedores de patrones

Tabla 36.6. Principales diferencias entre las respuestas de la inmunidad innata y la adaptativa (tomado de Escobar-Gutiérrez A et al, 2012)

Célula Funciones

Neutrófi los Fagocitosis, infl amación; habitualmente es la

primera célula que sale del torrente sanguíneo

y llega al foco infeccioso

Monocitos Sale del torrente sanguíneo y entra en los tejidos

convirtiéndose en macrófago

Macrófagos Es el fagocito más efi caz; importante en los estadios

fi nales de la infección y en la reparación tisular;

intercepta las sustancias extrañas, procesa antígenos,

involucrados en la activación de los linfocitos B y T

Basófi los Célula móvil que sale del torrente sanguíneo

entre los tejidos y libera sustancias químicas

que promueven la infl amación

Mastocitos Células inmóviles presentes en el tejido conectivo

que promueven la infl amación al liberar sustancias

químicas

Eosinófi los Salen del torrente sanguíneo y liberan productos

químicos que inhiben la infl amación

Natural killer

(NK)

Destruye las células infectadas por virus

y las tumorales

Tabla 36.7. Células de la inmunidad innata y sus funciones

Célula Funciones

Linfocito B Tras la activación, se diferencia y convierte en célula plasmática o linfocito B de memoria

Linfocito plasmático Produce anticuerpos que son directa o indirectamente responsables de la destrucción de antígenos

Linfocito B de memoria Respuesta rápida y efectiva contra un antígeno frente al cual el sistema inmunitario había previamente reaccionado

Linfocito T citotóxico Responsable de la destrucción de células por lisis o por producción de citocinas

Linfocito T de hipersensibilidad retardada Productoras de citocinas que promueven la infl amación

Linfocito T “helper” Activa los linfocitos B y T efectores

Linfocito T “supresor” Inhibe los linfocitos B y T efectores

Linfocito T de memoria Respuesta rápida y efi caz contra un antígeno frente al cual el sistema inmunitario había previamente reaccionado

Célula dendrítica Procesadora de antígenos e involucrada en la activación de los linfocitos B y T

Tabla 36.8. Células de la inmunidad adaptativa y sus funciones

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

696

En la Tabla 36.9 se presentan los distintos componentes del sis-

tema de reconocimiento de antígenos.

El complemento es otro elemento importante de la inmuni-

dad innata. Puede activarse de forma inespecífi ca cuando la

manosa de la pared de algunas bacterias se fi ja a las proteínas

fi jadoras de manosa, que son reactantes de fase aguda y se

sintetizan y vierten al plasma en caso de infección. La inmuni-

dad innata se produce en pocas horas, e incluye las funciones

de reconocimiento, quimiotaxis, fagocitosis, digestión intrace-

lular y presentación antigénica, además de la lisis mediada por

el complemento.

Como ya se ha mencionado, los linfocitos B (inmunidad hu-

moral) y T (inmunidad celular) son los dos componentes de

la inmunidad adaptativa o específi ca. El reconocimiento del

antígeno se realiza a través del receptor específi co que se en-

cuentra en la superfi cie de los linfocitos: la inmunoglobulina

de superfi cie, en el caso de los linfocitos B, y el receptor TCR

(receptor de linfocitos T), en el caso de los linfocitos T. En am-

bos casos, la enorme cantidad de clonos de linfocitos T y B

para reconocer cualquier posible antígeno se genera median-

te el mecanismo de recombinación del ADN celular denomi-

nado reordenamiento. Se ha calculado que existen 1014 clonos

de linfocitos B y 1018 clonos de linfocitos T, lo que garantiza el

reconocimiento de cualquier antígeno.

La activación de los linfocitos B hace que se transformen en cé-

lulas plasmáticas y conlleva la secreción de inmunoglobulinas,

mientras que la activación de los linfocitos T conduce a la pro-

ducción de respuestas que amplifi can y hacen más efectiva la

inmunidad innata y adaptativa (linfocitos TCD4+ cooperadores),

o a respuestas citotóxicas que destruyen células infectadas o con

cambios tumorales (linfocitos TCD8+ citotóxicos o supresores).

La función completa de los linfocitos B requiere la colaboración

de los linfocitos CD4+ (helper). Por esta razón, en la mayoría de las

inmunodefi ciencias de células T existen alteraciones de la fun-

ción de los linfocitos B.

Ontogénesis de la inmunidad

A partir de la célula madre pluripotencial (pluripotential stem cell)

derivan, por una parte, la célula madre o célula estaminal linfoide,

y por otra, la célula estaminal no linfoide. De la célula estaminal

no linfoide derivan las plaquetas, los eritrocitos y las células mie-

lomonocíticas (granulocitos, monocitos, macrófagos, y células

citolíticas naturales o NK).

En el ambiente microquímico del timo, la célula estaminal linfoi-

de da lugar a los linfocitos T cooperadores (helper) y los linfocitos

T supresores, que serán los responsables de la inmunidad celu-

lar. Por otro lado, en los órganos bursoequivalentes en el hombre,

la célula estaminal linfoide da lugar a las células B precursoras,

que posteriormente se convertirán en linfocitos B, los cuales se

transforman en células plasmáticas y darán lugar a las distintas in-

munoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE), que se encargarán de la

inmunidad humoral (Figura 36.8). Dependiendo del lugar en el

que se produzca el bloqueo, se producirán los distintos tipos de

inmunodefi ciencias primarias (IDP) (Figura 36.9).

Clasifi cación de las inmunodefi ciencias primarias

A lo largo de los años, se ha ido sucediendo una serie de clasifi -

caciones de las inmunodefi ciencias primarias (IDP). La última cla-

sifi cación disponible es la propuesta por el Comité de Expertos

de la International Union of Immunological Societes (IUIS), que se

reunieron en la ciudad de Nueva York los días 31 de mayo y 1 de

junio de 2011. La clasifi cación actual propone ocho grupos dis-

tintos; sin embargo, cualquier clasifi cación de las IDP es arbitraria

y alguno de los trastornos podrían incluirse en más de un grupo.

1. Inmunodefi ciencias combinadas

2. Síndromes bien defi nidos con inmunodefi ciencias

3. Defi ciencias predominantemente de anticuerpos

4. Enfermedades de desregulación inmunitaria

5. Defectos congénitos del número o de la función de los fago-

citos, o de ambas cosas

Componente celular FuncionesEjemplos de tipos

de células efectorasMecanismos

Células presentadoras

de antígenos

Presentación

de antígeno

Macrófagos, células

dendríticas, L-B

Captación, digestión y exposición del antígeno en la superfi cie

de la célula MHC

Linfocitos T Inmunidad celular Linfocitos CD4 “helper”:

· Células Th1

· Células Th2

· Células T reguladoras

· Células Th17

· Promoción de la infl amación por producción de citocinas

· Proliferación linfocitos B, producción de anticuerpos y células B

de memoria

· Respuestas reguladoras inmunosupresoras

· Promoción de producción de citocinas infl amatorias

Linfocitos CD8 citotóxicos:

· Células Tc1

· Células Tc2

Destrucción de células diana

Linfocitos B Inmunidad humoral Células plasmáticas Síntesis de anticuerpos

Tabla 36.9. Componentes celulares, funciones y mecanismos del sistema de reconocimiento de antígenos

697

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

Figura 36.8. Ontogénesis del sistema inmunitario. Representación esquemática de la ontogénesis del sistema inmunitario, mostrando la diferen-

ciación de células progenitoras en células hematopoyéticas y células linfopoyéticas inmunocompetentes a partir de una población común de cé-

lulas madre hematopoyéticas pluripotenciales CD34+ de la médula ósea (HSC: hematopoietic stems cells). Los precursores mieloides se diferencian

en linajes, eritroides, megacariocíticos y granulocitos/monocitos, mientras que los precursores linfoides dan lugar a las células natural killer (NK) y

linfocitos T y B. Las células progenitoras linfoides pueden diferenciarse a lo largo de dos vías adicionales. El desarrollo de los linfocitos T requiere la

infl uencia del timo, mientras los linfocitos B se desarrollan en el microambiente de los órganos “bursodependientes”. Tras la diferenciación, los L-T y

L-B se localizan en las regiones T y B de los ganglios linfáticos. respectivamente (tomado de Bellanti JA, 2012)

Figura 36.9. Principales inmunodefi ciencias primarias, según localización del bloqueo. Representación esquemática de las fases del desarrollo

inmunológico en el que la disfunción o la defi ciencia dan lugar a distintas inmunodefi ciencias primarias. 1. Disgenesia reticular. 2. Anemia

aplásica. 3. Enfermedad granulomatosa crónica. 4. Inmunodefi ciencia combinada severa (IDCS). 5. Síndrome de Di George. 6. Defi ciencia de

coronina-1A. 7. Agammaglobulinemia ligada al X. 8. Inmunodefi ciencia común variable (IDCV) (tomado de Bellanti JA, 2012)

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

698

6. Defectos de la inmunidad innata

7. Enfermedades autoinfl amatorias

8. Defi ciencias del complemento

Según el Registro Europeo de IDP, estas inmunodefi ciencias pre-

sentan distintas frecuencias (Figura 36.10).

Las IDP constituyen, por tanto, un grupo muy heterogéneo de

enfermedades del sistema inmunitario, individualmente inusua-

les (a excepción del défi cit de IgA), pero relativamente frecuentes

en su conjunto. Debido a que suelen debutar en la edad infanto-

juvenil, el pediatra tiene que conocerlas bien, ya que es su deber

sospecharlas para poder llegar, con la colaboración de Unidades

de Inmunología y laboratorios especializados en genética y me-

dicina molecular, a un diagnóstico correcto, un asesoramiento

genético y un tratamiento, con lo que podrá en muchas ocasio-

nes curar, mejorar la calidad de vida del paciente o infl uir sobre

su evolución y pronóstico.

El síndrome clínico con el que se manifi estan las IDP va depender

del aspecto de la inmunidad que esté alterado (Tabla 36.10 y

Tabla 36.11).

Las inmunodefi ciencias humorales se caracterizan por comenzar

en el segundo semestre de la vida, una vez que han desapare-

cido los anticuerpos de origen materno transmitidos a través de

la placenta. Cursan con infecciones recurrentes por bacterias en-

capsuladas que producen manifestaciones respiratorias (neumo-

Trastorno predominantemente de los anticuerpos

2011 2010

Deficiencias predominantemente de linfocitos T

Trastornos de la fagocitosis

Deficiencias del complemento

Otras inmunodeficiencias bien definidas

S. autoinmunitarios y de desregulación inmunitaria

Enfermedades autoinflamatorias

Defectos de la inmunidad innata

Otras inmunodeficiencias primarias inclasificables

Número total de pacientes:

56,23%

7,71%

8,10%

4,27%

15,46%

3,77%

1,93%

0,94%

1,59%

100,00%

(n = 8.464)

(n = 1.160)

(n = 1.219)

(n = 643)

(n = 2.327)

(n = 567)

(n = 291)

(n = 141)

(n = 240)

(n = 15.052)

55,60%

7,62%

10,22%

4,73%

16,83%

1,39%

1,88%

0,00%

1,72%

100,00%

(n = 7.238)

(n = 992)

(n = 1.330)

(n = 616)

(n = 2.191)

(n = 181)

(n = 245)

(n = 0)

(n = 224)

(n = 13.017)

Diagnóstico 2011 2010

Figura 36.10. Inmunodefi ciencias primarias en Europa (fuente: European Society For Immunodefi ciencies)

Défi cit anticuerpos Défi cit fagocitosis Inmunodefi ciencias combinadas Défi cit complemento

Tipo

de infecciones

Infecciones recurrentes

por bacterias (sepsis,

broncopulmonía)

Infección recurrente

o grave (sepsis, abscesos)

por bacterias y hongos

Infecciones graves (neumopatía,

enteritis, sepsis) bacterianas,

víricas, por hongos

Meningitis por Neisseria

(défi cit factores tardíos)

o (défi cit de C3) por piógenos

Edad

de comienzo

Después del sexto mes Desde los primeros meses Desde los primeros meses En época neonatal

Complicaciones Bronconeumopatía crónica Bronconeumopatía

hepatoesplenomegalia

osteomielitis

Distrofi a, fallecimiento precoz Lupus eritematoso sistémico

(défi cit factores precoces)

Tabla 36.10. Evolución natural de las principales formas de inmunodefi ciencias primarias

699

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

nía, sinusitis) crónicas o recurrentes, sepsis y, con menos frecuen-

cia, meningitis, osteomielitis, etc., junto con otras características

que se recogen en la Tabla 36.12. En la Tabla 36.13 se muestran

los agentes infecciosos más habituales en las IDP por défi cis de la

inmunidad humoral.

Las inmunodefi ciencias celulares suelen debutar en el primer se-

mestre de la vida con la aparición de infecciones recurrentes cau-

sadas por virus, hongos y micobacterias, así como por microorga-

nismos oportunistas (P. jiroveci, Cryptosporidium, citomegalovirus,

etc.). Es habitual el fallo de medro en los niños afectados. Estos

pacientes pueden presentar infecciones muy graves e incluso

mortales tras la administración de la vacuna BCG o de vacunas

con virus vivos atenuados. También son frecuentes las reacciones

de injerto contra huésped debidas a transfusiones de sangre o al

paso de linfocitos T de la madre al niño durante el parto; en este

Alteración Síndrome clínico

Linfocitos B · Infecciones sinupulmonares por bacterias encapsuladas. Otitis media crónica

· Giardiasis. Episodios repetidos de enfermedades víricas

· Enfermedades víricas de grave evolución. Encefalitis crónica por enterovirus

Linfocitos T · Infecciones diseminadas por patógenos intracelulares. Infecciones por hongos y protozoos oportunistas

· Infecciones por virus ADN, habitualmente benignas. Diarrea prolongada. Eczema

· Endocrinopatía

· Enf. injerto contra huésped después de transfusión. Neoplasías malignas

Complemento · Infecciones sinupulmonares por bacterias encapsuladas. Otitis crónica

· Meningitis y bacteriemias por Neisseria. S. autoinmunitaros. Glomerulonefritis

Enfermedad granulomatosa

crónica

· Infección debida a bacterias catalasa positivas (estafi lococo, enterobacterias)

· Nocardia, Cándida, Aspergillus

· Celulitis, adenitis supurativa, sinusitis, osteomielitis, periodontitis, abscesos viscerales y cerebrales, granulomas

recurrentes

Defi ciencia

de mieloperoxidasa

Niños asintomáticos. No aumento de susceptibilidad a las infecciones. Infección fúngica asociada a enfermedad

sistémica (p. ej.: niño diabético que desarrolla una candidiasis invasiva)

Síndrome

de Chediak-Higashi

· Neutropenia moderada. Albinismo oculocutáneo parcial. Anomalías neurológicas

· Identifi cación de gránulos gigantes en los neutrófi los

Síndrome de hiper-IgE Dermatitis atópica “atípica”. Facies peculiar. Cabello rojizo. Eosinofi lia. Elevación IgE

Neutropenia congénita

grave

· Neutropenia intensa (< 500 polimorfonucleares/mm3) y persistente

· Infecciones graves y recurrentes (gingivitis, celulitis, adenitis)

Defi ciencia adhesividad

leucocitaria

· Hiperleucocitosis 20.000-30.000 leucocitos/mm3, con 80-90% neutrófi los) en condiciones basales

· Retraso caída cordón umbilical

Tabla 36.11. Síndromes clínicos asociados a inmunodefi ciencias

Presentación

Infecciones recurrentes (OMA, sinubroncopulmonares), diarrea crónica , malabsorción intestinal, fallo de medro,

afectación articular crónica, aumento procesos autoinmunitarios y alérgicos, comienzo de los síntomas

a los 7-9 meses

InfeccionesBacterias encapsuladas (p. ej., S. pneumoniae, H. infl uenzae), virus (enterovirus)

Ejemplos Síndrome de Bruton, inmunodefi ciencia común variable

Laboratorio

ScreeningDeterminación cuantitativa de niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgE) y recuento de L-B por citometría

de fl ujo

Avanzado

Determinación de subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) y respuesta de anticuerpos específi cos

preinmunización a vacunas de difteria, tétanos, neumococo y H. infl uenzae; si no hay niveles protectores revacunar

y controlar títulos, tras la vacunación 3-4 semanas después y determinar la respuesta linfoproliferativa a mitógenos;

fi tohemaglutimina (PHA), concanavalina A (Con A) y forbomiristil acetato (PMA/ionomicina)

Especializado Biopsia ganglio linfático, análisis de citocinas y medición de defi ciencias moleculares específi cas

Tabla 36.12. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de los linfocitos B (tomado de Bellanti JA, 2012)

Bacterias Virus

· Haemophilus

· Streptococcus

· Staphylococcus

· Salmonella

· Meningococos

· Pseudomonas

· Campylobacter

· ECHO

· Polio

· Rotavirus

· Hepatitis B

· Hepatitis C

Protozoos

· Lamblia

· Cryptosporidium

· P. jiroveci

Otros

· Mycoplasma

· Ureaplasma

Tabla 36.13. Agentes infecciosos en los défi cits de anticuerpos

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

700

caso, el recién nacido presenta exantemas generalizados a los

pocos días de nacer. Existe, además, una incidencia elevada de

tumores malignos y una disminución de la supervivencia. En la

Tabla 36.14 se presentan las principales manifestaciones clínicas

de las inmunodefi ciencias celulares.

En muchas inmunodefi ciencias celulares se afecta la función de

los linfocitos B por la ausencia de la función cooperadora de

los linfocitos T helper, lo que da lugar a las inmunodefi ciencias

combinadas, que son sin duda alguna las formas más graves

de IDP.

En el caso de las IDP debidas a defectos de la inmunidad inna-

ta, cuando la causa es un défi cit de los primeros factores del

complemento, es decir, C1Q, C

1R, C

1S, C

2, C

3 y C

4, los pacientes

suelen presentar infecciones recurrentes por bacterias piógenas

y síndromes reumatoides por inmunocomplejos. Sin embargo,

cuando el défi cit corresponde a factores tardíos del comple-

mento, es decir, C5, C

6, C

7, C

8, C

9, lo habitual es que los pacientes

afectados presenten infecciones recurrentes por Neisseria spp

y enfermedades por inmunocomplejos. El défi cits de inhibidor

C1 se asocia a edema angioneurótico. En la Tabla 36.15 y Tabla

36.16 se resumen los datos clínicos sugestivos de los déficits de

complemento, así como los agentes infecciosos implicados con

más frecuencia.

La defi ciencia del número o la función de las células NK se mani-

fi esta por infecciones recurrentes y graves causadas por virus del

grupo herpes, sobre todo virus del herpes simple y virus de la

varicela-zóster.

· Neisseria

· Streptococcus

· H. infl uenzae

· E. coli

· Brucella

· Staphylococcus aureus

Tabla 36.16. Agentes infecciosos en los defi cit de complemento

Aunque existen distintas formas de expresión clínica de los dé-

fi cit de la función fagocitaria, según se trate de una enfermedad

granulomatosa crónica, de una neutropenia cíclica, de una agra-

nulocitosis congénita, de defi ciencias de moléculas de adhesión

leucocitaria, etc., cada una de ellas con sus peculiaridades, en ge-

neral este tipo de IDP se caracteriza por infecciones recurrentes

de piel y mucosas, lesiones bucales, abscesos de repetición, neu-

monías con formación de neumatoceles, enfermedad periodon-

tal y retraso en la caída del cordón (defi ciencia de moléculas de

adhesión leucocitaria), leucopenia, leucocitosis, neutrofi lia, eosi-

nofi lia, etc. (Tabla 36.17), y los pacientes afectados van a presen-

tar infecciones por determinados gérmenes (Tabla 36.18).

Además de las infecciones recurrentes causadas por distintos mi-

croorganismos, existen otras manifestaciones (dependiendo del

tipo de IDP) que traducen el défi cit de otras funciones inmunitarias:

• Enfermedades malignas. Los pacientes con IDP tienen un

riesgo de desarrollar procesos malignos entre 10 y 200 veces

superior al de las personas inmunocompetentes, especial-

mente en las defi ciencias de linfocitos T.

• Autoinmunidad. En las IDP se han descrito múltiples síndro-

mes autoinmunitarios, entre ellos anemia hemolítica inmuni-

taria, púrpura trombocitopénica inmunitaria (PTI), lupus eri-

Presentación

Fallo de medro, diarrea crónica, infecciones recurrentes por bacterias, virus, hongos y por oportunistas,

poliendocrinopatías, muguet oral y generalizado, infecciones mortales por BCG o por vacuna de virus vivos,

supervivencia acortada, comienzo sintomatología a los 4-5 meses, enfermedad de injerto contra huésped

por transfusiones, mayor incidencia de tumores malignos

InfeccionesVirales (p. ej., herpes simple, CMV); Candida; protozoos (p. ej., Pneumocystis jiroveci)

Ejemplos Síndrome de inmunodefi ciencia combinada grave. Síndrome de Di George

Laboratorio

ScreeningSerie blanca con recuento y morfología de linfocitos (linfopenia marcada), test de hipersensibilidad retardada

(cándida, Trichophyton)

AvanzadoDeterminación cuantitativa de niveles de inmunoglobulinas (IgG, IgA, IgM, IgE) y L-T por citometría de fl ujo

(CD3, CD4, CD8, CD56 y CD25)

Especializado Respuesta linfoproliferativa a mitógenos (PHA)

Tabla 36.14. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de los linfocitos T (tomado de Bellanti JA, 2012)

PresentaciónInfecciones bacterianas recurrentes (meningitis y gonococias) , enfermedades autoinmunitarias (p. ej., LES y LES-like)

y angioedema de distinta localización, infecciones piógenas cutáneas , historia de herencia autosómica recesiva

Infecciones Causadas por grampositivos (p. ej., S. aureus) o gramnegativos (p. ej., Neisseria sp)

Ejemplos Pacientes con defectos de C3 o C5/C6/C7: LES o esclerodermia; angioedema hereditario

Laboratorio

Screening Niveles de CH50, C3 y C4 , hipergammaglobulinemia

Avanzado Cuantifi cación de componentes individuales del complemento

Especializado Pruebas capacidad opsónica y quimiotáctica del suero

Tabla 36.15. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos del complemento (tomado de Bellanti JA, 2012)

701

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

tematoso sistémico (LES), hepatitis crónica activa, miastenia

grave, enfermedad infl amatoria intestinal, etc.

• Atopia y dermatitis. En forma de rinitis, asma, eczema, urti-

caria, anafi laxia, exantemas, etc.

• Infecciones víricas no habituales. Los pacientes con IDP

con un defecto predominantemente de la inmunidad humo-

ral, en especial los afectados por un síndrome de Bruton, son

muy propensos a las infecciones víricas por virus ECHO, por

enterovirus (poliovirus) o por otros virus hepatotrópicos, por

lo que estas infecciones pueden tener una evolución grave.

La mayoría de los niños con infecciones recurrentes, especial-

mente respiratorias, no tienen una IDP, ya que estas infecciones

de repetición también pueden observarse en la fi brosis quística, el

síndrome de cilios inmóviles (discinesia ciliar), alteraciones anatómi-

cas del aparato respiratorio, algunos errores congénitos del metabo-

lismo, fístulas comunicantes, etc.

Como siempre, la anamnesis desempeña un papel fundamental

y en ella debe refl ejarse la naturaleza, la frecuencia, la duración

y la gravedad de las infecciones. Asimismo, es primordial obte-

ner una información detallada sobre los antecedentes familiares,

averiguando si los padres presentan comportamientos de riesgo

para la infección por el VIH (causa principal de inmunodefi ciencia

secundaria), si el niño ha tenido hermanos con procesos similares

o si existen familiares que hayan fallecido afectados por cuadros

parecidos. Todos estos datos pueden ser orientativos.

El antecedente de la administración de corticoesteroides o de

otros inmunosupresores puede ser la causa de una inmunodefi -

ciencia secundaria. Por ello, es importante interrogar sobre los fac-

tores ambientales para conocer el círculo social del niño, si asiste a

guarderías, jardín de infancia o colegio, la posibilidad real de con-

taminación ambiental si los padres son fumadores, así como las

condiciones de hacinamiento, bienestar, temperatura, humedad,

etc., relacionadas con el ambiente del hogar en el que el niño vive.

El inicio de la sintomatología también puede ser orientador: gene-

ralmente, las IDP combinadas y por défi cit de la inmunidad celular,

así como los trastornos de la fagocitosis, se manifi estan en los pri-

meros meses de vida, mientras que las inmunodefi ciencias debidas

a alteraciones de la inmunidad humoral debutan en el segundo se-

mestre, una vez que han desaparecido los anticuerpos procedentes

de la madre recibidos por el niño a través de la placenta.

Debe valorarse también la localización de las infecciones y deter-

minadas características semiológicas. Las anomalías anatómicas

o malformativas, así como la hipertrofi a de adenoides y el refl ujo a

través de las trompas de Eustaquio, favorecen la otitis media aguda

(OMA) de repetición; las neumonías recidivantes junto a bron-

quiectasias y atelectasia apuntan hacia una posible fi brosis quís-

tica; las sinusitis recidivantes junto a la presencia de dextrocardia

deben hacer pensar en un síndrome de cilios inmóviles (síndrome

de Kartagener); la presencia de abscesos cutáneos fríos en un

niño con facies peculiar y dientes supernumerarios es caracterís-

tica del síndrome de hiper-IgE (SHIE) o síndrome de Job.

El tipo de agente infeccioso proporcionará pistas valiosas. Las in-

fecciones causadas por hongos, protozoos y virus del grupo her-

pes se producen preferentemente en las IDP por afectación de la

inmunidad celular. Las infecciones causadas por bacterias capsula-

das (neumococo, S. aureus, S. pyogenes, Pseudomonas spp) apuntan

PresentaciónAbscesos de repetición, infecciones de localización profunda, úlceras orales, eczema, neumonías de repetición

(neumatoceles), mala cicatrización de las heridas, gingivitis, enfermedad periodontal , retraso en la caída del cordón umbilical

Infecciones Causadas por bacterias catalasa positiva (S. aureus, Pseudomonas, Serratia, Klebsiella, Candida, Nocardia, Aspergillus)

Ejemplos · Defectos cuantitativos: neutropenias congénitas

· Defectos cualitativos: enfermedad granulomatosa crónica (EGC)

Laboratorio

ScreeningLeucocitos y fórmula (leucopenia, leucocitosis, eosinofi lia), niveles de inmunoglobulinas (hipergammaglobulinemia)

y de IgE

Avanzado Prueba de la dihidrorodamina

Especializado Prueba de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis y actividad microbicida

Tabla 36.17. Características y estudios a practicar en pacientes con defectos de la fagocitosis (tomado de Bellanti JA, 2012)

Organismo Cuadro clínico Comentarios

S. aureus Adenitis, abscesos de partes blandas, osteomielitis Aparece en todos los trastornos de la función fagocítica

Serratia sp Abscesos, osteomielitis, bacteriemia En la enfermedad granulomatosa crónica (EGC)

Salmonella sp Abscesos, bacteriemia En la EGC y en défi cit de IL-12

Nocardia sp Abscesos de partes blandas y cerebrales, neumonía En la EGC

Burkholderia cepacia Bacteriemia En la EGC

Aspergillus sp Abscesos cerebrales y de partes blandas, neumonía En la EGC

Micobacterias atípicas Osteomielitis, infección diseminada En el défi cit de cadena del receptor del interferón

Tabla 36.18. Agentes infecciosos en las defi ciencias de la función fagocítica (tomado de Bellanti JA, 2012)

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

702

hacia IDP preferentemente humorales. Cuando se trata de bacterias

de escasa virulencia, hay que pensar en una posible disfunción de

los neutrófi los; las infecciones por P. jiroveci sugiere una infección por

el VIH o alteraciones graves de la inmunidad celular; la meningitis

meningocócica recidivante hace sospechar una alteración del com-

plemento y, por el contrario, la meningitis neumocócica de repetición

señala hacia la presencia de una fístula del líquido cefalorraquídeo.

En la mayoría de los casos, la exploración física detallada pro-

porciona indicaciones valiosas, como se analizará en el aparta-

do correspondiente al diagnóstico. Existe también una serie de

manifestaciones cutáneas que apuntan hacia determinadas IDP

(Tabla 36.19).

Manifestaciones cutáneas Defectos inmunitarios

Eczema y petequias S. Wiskott-Aldrich

Telangiectasias S. ataxia-telangiectasia

Albinismo oculocutáneo S. Chediak-Higashi

Exantema dermatomiositis “like” Disfunción linfocitos B (S. Bruton)

Dermatitis crónica S. hiper IgE

Exantema lupus “like” Défi cit complemento (c. precoces)

Cicatrices cutáneas Defectos de fagocitosis

Molusco contagioso

generalizado

Défi cit linfocitos T

Verrugas generalizadas Défi cit linfocitos T

Candidiasis Défi cit linfocitos T

Tabla 36.19. Manifestaciones cutáneas características de las inmuno-

defi ciencias primarias

Sin embargo, como ya se ha adelantado, no siempre las infec-

ciones intercurrentes se deben a IDP. En la Tabla 36.20 y Tabla

36.21 se resumen las principales etiologías de las infecciones res-

piratorias recurrentes y de otras localizaciones, respectivamente,

en los niños.

Por factores ambientales en ausencia de patología de base

· Socialización (guardería, escuela, etc.)

· Inhalación pasiva de humo de tabaco

· Contaminación atmosférica

· Bajo nivel socioeconómico familiar

· Elevado número de convivientes (hacinamiento)

Con patología de base

· Anomalías anatómicas y malformaciones de vías aéreas

(neumonías recidivantes)

· Fibrosis quística (neumonías recidivantes)

· Asma bronquial

· Hipertrofi a de adenoides (otitis media recidivante)

· Aspiración árbol respiratorio (refl ujo gastroesofágico, hernia hiatal,

fístula traqueoesofágica, etc.)

· Síndrome cilios inmóviles (infección sinupulmonar recidivante)

· Défi cit de anticuerpos (infecciones recidivantes diversas)

· Cuerpos extraños

Tabla 36.20. Etiologías de infecciones respiratorias recurrentes en el

niño (tomado de Geha RS y cols., modifi cado, 1986)

Infecciones urinarias Infecciones del SNC

· Estenosis uretral

· Litiasis renal

· Refl ujo vesicoureteral

· Compresiones extrínsecas

· Cuerpos extraños

· Fístula de líquido cefalorraquídeo

· Malformaciones

· Válvulas

· Fracturas

Infecciones de distinta localización

· Diabetes mellitus

· Galactosemia

· Défi cit α1-antitripsina

· Drepanocitosis

· Anesplenia funcional u orgánica

· Leucemias, linfomas, neoplasias

· Dermatitis atópica

· Quemaduras

· Malnutrición

Infecciones vías aéreas

· Hipertrofi a adenoides

· Estrechez vías aéreas

· Difi cultad evacuación

secreciones

· S. cilios inmóviles

· Cuerpos extraños

· Fibrosis quística

Tabla 36.21. Etiologías no inmunológicas de infecciones recurrentes

de distinta localización en el niño

De entre todas las IDP referidas en la clasifi cación de la IUIS (2011),

se analizan a continuación las que tienen mayor interés clínico.

36.3. Inmunodeficiencias combinadas

Síndromes de inmunodefi ciencia combinada severa o grave

Los síndromes de inmunodefi ciencia combinada grave (IDCG)

constituyen un conjunto de enfermedades de base genética,

en las que existe una afectación de la linfogénesis T y B. Pre-

sentan una frecuencia de 1/30.000 – 1/50.000, y entre ellas

se deben considerar la IDCG T–B+ y la IDCS T–B–, dentro de las

cuales existen distintos subtipos, cada uno con su defecto ge-

nético.

La IDCG es un trastorno hereditario caracterizado por un defecto

grave o una ausencia de función de los linfocitos T y B, lo que conlle-

va una predisposición importante a las infecciones. Suele ser mor-

tal en los primeros meses de vida, salvo que se realice un trasplante

de células madre hematopoyéticas o, en el caso del défi cit de ade-

nosina-desaminasa (ADA), de la enzima correspondiente. La iden-

tifi cación precoz del cuadro, antes de que aparezcan infecciones

oportunistas, es fundamental para la evolución de estos pacientes.

Se debe sospechar la presencia de una IDCG en lactantes con lin-

fopenia < 1.500/mm3 (intervalo normal de 4.000 a 13.500/mm3),

< 20% de linfocitos T CD3+ e hipogammaglobulinemia intensa

(< 150 mg/dl).

A pesar de la heterogeneidad genética de la IDCG, estos pacien-

tes presentan infecciones bacterianas (sepsis por gramnegativos,

diseminación de la BCG), por hongos, protozoos y virus, que son

causa de muerte en numerosas ocasiones.

703

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

Estos niños están asintomáticos al nacer, y muchas veces falle-

cen entre los 6 y los 12 meses de vida sin haberse establecido un

diagnóstico y, por supuesto, sin tratamiento. El diagnóstico pre-

coz es fundamental para mejorar el pronóstico y para instaurar

las posibles medidas terapeúticas antes de que el paciente pre-

sente infecciones graves. Por este motivo, se propone incluir en

el cribado neonatal habitual de los errores innatos del metabolis-

mo, utilizando para ello la misma sangre seca del talón, la prueba

denominada TREC (T-cell receptor excision circles, círculos de esci-

sión de receptores de linfocitos T) para investigar la producción

de linfocitos T en el timo. A esta prueba se puede añadir otra para

detectar los defectos de desarrollo de los linfocitos B mediante la

k-deletion Recombination Excision Circles (KREC). Algunos autores

consideran que el cribado neonatal de la IDCG debiera ser obli-

gatorio en la Unión Europea (como lo es en la actualidad en 13

estados de Estados Unidos) por dos razones fundamentales: por-

que es más frecuente que algunos errores innatos del metabolis-

mo contemplados actualmente, y porque el diagnóstico precoz

infl uye de forma decisiva en el tratamiento y en el pronóstico.

Con frecuencia, los niños afectados presentan fallo de medro por dia-

rrea y malabsorción. La aparición de un eritema cutáneo precoz indica

una manifestación de enfermedad de injerto contra huésped como con-

secuencia de la presencia de linfocitos T en el círculo de procedencia

materna, que pasaron a través de la placenta. En la radiografía de tórax

suele observarse una ausencia de sombra tímica (Tabla 36.22). En

sangre periférica, estos pacientes tienen una cifra de linfocitos T CD3+

< 500/mm3 (intervalo normal de 3.000 a 6.500/mm3), y un número

variable de linfocitos B y de células NK (Tabla 36.23).

· Herencia: A-R, L-X, esporádica

· Inicio muy precoz, en los primeros meses de la vida

· Distrofi a, anemia, síndrome de malabsorción

· Infecciones recurrentes de etiología bacteriana, vírica, micótica

(Candida), protozoaria (P. jiroveci)

· Graves complicaciones tras vacunaciones con bacterias o virus

vivos atenuados (BCG, etc.)

· Enfermedad injerto contra huésped después de transfusiones

con sangre fresca

· Ausencia de sombra tímica en la RX tórax

· Amígdalas y ganglios linfáticos pequeños

· Fallecimiento habitualmente en el primer año de vida

Tabla 36.22. Inmunodefi ciencia grave combinada. Características

· Anemia grave. Linfopenia marcada

· Ausencia o disminución de las inmunoglobulinas séricas

· Ausencia de respuesta de AC tras estímulo vacunal

· Compromiso de los test de funcionalidad de los T-linfocitos (in vivo:

DNCB, BCG; in vitro; PHA, Con A, rosetas E)

· Ausencia de linfocitos, células plasmáticas y linfoblastos a nivel medular

· Depleción de los ganglios linfáticos periféricos (áreas

T-dependientes y no T-dependientes)

· Timo de pequeñas dimensiones con ausencia de linfocitos

y corpúsculo de Hassal

PATOGENIA: Compromiso de la diferenciación de las células progenitoras

en fase muy precoz

Tabla 36.23. Inmunodefi ciencia grave combinada. Datos de laboratorio

El diagnóstico se sospechará en un niño que presente cualquiera

de las manifestaciones siguientes, sobre todo si están asociadas:

linfopenia inexplicable, fallo de medro, diarrea crónica, episodios

graves recurrentes de infecciones por virus respiratorio sincitial

(VRS), virus de la varicela-zóster (VVZ) o virus del herpes simple

(VHS), sarampión, virus de la gripe o parainfl uenza, antecedentes

familiares de IDCG y candidiasis oral recurrente.

Según el fenotipo de linfocitos T, B y células NK en sangre perifé-

rica, la IDCG se puede dividir en cinco variedades fundamentales

(Tabla 36.24).

T– B+ NK– SIDCS

SIDCS ligado al X, cadena gamma común (gamma C)

Janus Kinasa 3

IL2RG

JAK3

T– B+ NK+ SIDCS

Receptor cadena alfa receptor de interleucina 7 (CD127)

Corina 1A proteína reguladora-activa (CORO1A)

Componente cadena CD3

· CD3 alfa

· CD3 epsilon

· CD3 theta

Componentes cadena CD 45

IL7RA

CORO1A

CD3D

CD3E

CD3Z

PTPRC

T– B– NK+ SIDCS

Gen 1 y 2 activador recombinasa

ARTEMIS

Subunidad catalítica de la ADN proteína-cinasa

RAG1, RAG2

DCLRE1C

PRKDC

T– B– NK– SIDCS

Adenosina-deaminasa (ADA) ADA

T– B (bajo) NK+ SIDCS

Disgenesia reticular AK2

Tabla 36.24. Síndrome de inmunodefi ciencia combinada grave.

Clasifi cación y defectos genéticos

Défi cit de adenosina-deaminasa

El défi cit de adenosina-deaminasa (ADA) produce una acumu-

lación de metabolitos tóxicos de la vía de las purinas y de la vía

de la metilación de la S-adenosilhomocisteína en las células, lo

que difi culta su proliferación y, como consecuencia, se afectan

los L-T y los L-B. Esta afección se debe a mutaciones que codifi can

la ADA en el cromosoma 20q13-ter, se hereda de forma autosó-

mica recesiva y, en raras ocasiones, da lugar a un cuadro clínico

moderado, por lo que el debut del défi cit de ADA es más tardío.

Disgenesia reticular

Esta rara enfermedad autosómica recesiva es la forma más

inusual de IDCG, ya que afecta a la inmunidad celular y humoral,

y suele ser mortal tras el nacimiento. Se debe a un fallo en la ma-

duración de los precursores linfoides y mieloides, y se caracteriza

por linfopenia importante, granulocitopenia, trombocitopenia e

hipoplasia tímica, lo que conlleva la aparición de infecciones gra-

ves que causan la muerte precoz del paciente.

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

704

Defi ciencia de RAG1 y RAG2

En 1996 se describieron por primera vez los pacientes con dé-

fi cit del gen que codifi ca la recombinasa específi ca de los linfo-

citos (RAG-1 o RAG-2). Este gen es esencial para la generación

de receptores antigénicos de los linfocitos T y B, y su défi cit

causa, por tanto, la ausencia o la disminución de ambos tipos

celulares.

Síndrome de Omenn

Se trata de una forma poco frecuente de IDCG, descrita por este

autor en 1965. Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por

la presencia de eritrodermia, adenopatías, hepatoesplenomega-

lia, fallo de medro secundario a diarrea, edemas generalizados y

fi ebre. Desde el punto de vista analítico, se observa: hipoalbumi-

nemia, eosinofi lia (> 1.000/mm3), cifras variables de linfocitos con

aumento o disminución de L-T CD3+, ausencia de linfocitos B y

un número normal de linfocitos NK; cursa también con una hipo-

gammaglobulinemia policlonal con disminución importante de

IgG, IgM e IgA y un aumento de IgE (> 1.000 U/mL).

IDCG tipo Navajo

Es una forma de IDCG que se produce en 1 de cada 2.000 na-

cidos vivos entre los indios navajos. El cuadro clínico es similar

al de otras IDCG, salvo en que los niños afectados presentan

úlceras genitales y orales no asociadas a herpesvirus en los

primeros meses de vida. Se observa una afectación grave del

número y la función de los linfocitos T y B, con normalidad de

los linfocitos NK, por lo que esta afección se incluye en las IDCG

de tipo T-B-NK+.

IDCG ligada al cromosoma X

Esta forma representa el 30 al 40% de todas las IDCG, y se obser-

va en 1-2 de cada 100.000 nacimientos. Los pacientes varones

con IDCG ligada al cromosoma X tienen una cifra de linfocitos <

2.000/mm3 en sangre periférica, con < 2.000 L-T CD3+, < 100/mm3

linfocitos NK y un 75% de L-B, por lo que se incluyen en las ICDG

de tipo T-B+NK-. Los niveles de IgG e IgA son extremadamente

bajos, y no existe producción de anticuerpos específi cos. Se debe

a la ausencia de la cadena gamma común que forma parte de los

receptores de IL-2, IL-7, IL-4 y 9, e IL-15.

Défi cit enzimático de JAK3

Entre las formas de IDCG de tipo T-B+NK-, se incluye también

este défi cit que se hereda de forma autosómica recesiva y que

se debe a la mutación de ambos alelos del gen de JAK3. Ésta es

una cinasa citosólica que forma parte de la vía de la activación de

los receptores de IL-2, IL-7, IL-4, IL-6 e IL-15, por lo que el fenotipo

linfocitario es similar a la IDCG ligada al cromosoma X.

Défi cit de purina-nucleósido-fosforilasa

Se trata de una inmunodefi ciencia combinada poco frecuente

en la que los defectos inmunológicos se asocian a síntomas neu-

rológicos como retraso del desarrollo, problemas de comporta-

miento y anomalías motoras. Aunque a veces el cuadro clínico

es similar al de una IDCS, en otras ocasiones se incluye entre las

inmunodefi ciencias combinadas con defecto moderado de los

linfocitos B. En general, estos pacientes presentan linfopenia

(< 1.000/mm3), 1-5% de linfocitos T en sangre periférica, y ni-

veles bajos de IgG e IgA. A pesar de una hipofunción de los

linfocitos B, más del 30% de estos pacientes desarrollan pro-

cesos autoinmunitarios (anemia hemolítica, trombocitopenia,

vasculitis), y en ocasiones fallecen a causa de linfomas y otros

tumores.

Síndrome de hipoplasia cartílago-pelo

El síndrome de hipoplasia cartílago-pelo es una enfermedad

autosómica recesiva inusual, que cursa con hipocrecimiento

(condrodisplasia metafi saria) y otros rasgos fenotípicos carac-

terísticos, como pelo ralo y escaso, enfermedad de Hirschs-

prung, inmunodefi ciencia humoral y celular, bronquiectasias,

enfermedades autoinmunitarias, y un mayor riesgo de apa-

rición de neoplasias malignas cutáneas y hematológicas. Se

debe a un defecto del gen RMRP (ribonuclease mitochondrial

RNA-processing).

El tratamiento de la IDCG se basa en el trasplante de progenitores

hematopoyéticos (TPH) y la terapia génica (en casos concretos,

como el défi cit de ADA y el défi cit de cadenas γ del receptor de

la IL-2).

36.4. Síndromes bien definidos de inmunodeficiencias

Síndrome de Wiskott-Aldrich

El síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una afección que se

hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X, y que debu-

ta en los primeros meses de vida con la tríada clásica de otitis

recidivantes, eczema y púrpura trombocitopénica, con diarrea

sanguinolenta. Aunque los megacariocitos son normales, las

plaquetas son pequeñas y defectuosas. Estos pacientes tienen

una gran predisposición a sufrir infecciones. El gen anómalo

se sitúa cerca del centrómero del brazo corto del cromosoma

X (Xp11.22-11.23), y codifi ca una proteína de 501 aminoácidos

rica en prolina, cuya expresión está limitada a la línea de linfo-

citos y megacariocitos, y que se denomina proteína del SWA

(PSWA).

705

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

Estos pacientes presentan infecciones de repetición en diversas

localizaciones, hemorragias y procesos diarreicos. Casi nunca

superan la adolescencia, y fallecen por infecciones, hemorra-

gia o neoplasias malignas del tipo de linfomas asociados a

infección por el virus de Epstein-Barr (VEB). En la Tabla 36.25

se especifi can los criterios para el diagnóstico del síndrome de

Wiskott-Aldrich.

Diagnóstico defi nitivo*

Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),

plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:

1. Mutación en WASP

2. Ausencia ARNm WASP en análisis Northern blot de linfocitos

3. Ausencia de WASP proteína en linfocitos

4. Primos maternos, tíos o sobrinos con plaquetas pequeñas

y trombopenia

Diagnóstico probable*

Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),

plaquetas pequeñas y al menos uno de los siguientes:

1. Eczema

2. Respuesta de anticuerpos anormal a antígenos polisacáridos

3. Infecciones bacterianas o víricas recurrentes

4. Enfermedades autoinmunitarias

5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral

Diagnóstico posible*

Paciente varón con trombopenia congénita (< 70.000 plaquetas/mm3),

plaquetas pequeñas o paciente varón esplenectomizado por trombopenia,

que tiene al menos uno de los siguientes:

1. Eczema

2. Respuesta de anticuerpos anormal a antígenos polisacáridos

3. Infecciones bacterianas o virásicas recurrentes

4. Enfermedades autoinmunitarias

5. Linfoma, leucemia o tumor cerebral

* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98 y 85%

de probabilidades, respectivamente, de que en 20 años tengan todavía

el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico posible son aquellos

que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos

de laboratorio de un determinado trastorno

Tabla 36.25. Criterios diagnósticos del síndrome de Wiskott-Aldrich

(tomado de Conley ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)

Síndrome de ataxia-telangiectasia (Louis-Barr)

El síndrome de ataxia-telangiectasia

(SAT) o síndrome de Louis-Barr (SLB)

es un cuadro complejo que asocia

anomalías inmunológicas, neuroló-

gicas, cutáneas, endocrinológicas y

hepáticas. El gen responsable se loca-

liza en el brazo largo del cromosoma

11 (11q22-23), y la afección se hereda

de forma autosómica recesiva. Cursa

de forma característica con telangiec-

tasias y ataxia cerebelosa progresiva

(Figura 36.11), junto con infecciones

sinubronquiales recurrentes en el 85%

de los casos. El 95% de los pacientes

presenta niveles elevados de alfafetoproteína sérica. Los nive-

les de inmunoglobulinas son variables, aunque generalmente

se observa una disminución de IgG2, IgG4, IgA e IgE. En la

Tabla 36.26 se muestran los criterios para el diagnóstico del

síndrome ataxia-telangiectasia. Estos pacientes y sus familia-

res presentan una tendencia elevada al desarrollo de tumores

malignos.

Diagnóstico

defi nitivo*

Hombre o mujer con aumentada fragilidad

cromosómica inducida por radiación en cultivos

celulares o ataxia cerebelosa progresiva y que

presentan mutaciones en ambos alelos para el gen

de la ataxia telangiectasia (ATM)

Diagnóstico

probable*

Hombre o mujer con ataxia cerebelosa progresiva

y tres de los siguientes hallazgos:

1. Telangiectasia facial u ocular

2. Niveles de IgA al menos 2 desviaciones estándar

por debajo de lo normal para la edad

3. Alfafetoproteína al menos 2 desviaciones estándar

por encima de lo normal para la edad

4. Aumento de la fragilidad cromosómica inducida

por radiación en cultivos celulares

Diagnóstico

posible*

Hombre o mujer con ataxia cerebelosa progresiva

y al menos uno de los siguientes hallazgos:

1. Telangiectasia facial u ocular

2. Niveles de IgA al menos 2 desviaciones estándar

por debajo de lo normal para la edad

3. Alfafetoproteína superior a 2 desviaciones estándar

para la edad

4. Aumentada fragilidad cromosómica tras exposición

a radiaciones

* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98

y 85% de probabilidades, respectivamente de que en 20 años tengan todavía

el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico posible son aquellos

que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos

de laboratorio de un determinado trastorno

Tabla 36.26. Criterios diagnósticos de la ataxia-telangiectasia (tomado

de Conley ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)

Existe un síndrome, conocido como síndrome de Nijmegen-

Breakage, que se asemeja al síndrome de ataxia-telangiecta-

sia, ya que los pacientes presentan radiosensibilidad, inmuno-

defi ciencia y tendencia a desarrollar tumores. Se debe a una

Figura 36.11. Telangiectasias conjuntivales y ataxia en un paciente con síndrome de Louis-Barr

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

706

translocación cromosómica recíproca

que afecta a los cromosomas 7 y 14,

y es un síndrome que no cursa con

ataxia ni con telangiectasia, y los pa-

cientes sufren microcefalia y retraso

mental.

Síndrome de inestabilidad cromosómicay anomalías faciales

Este síndrome, denominado también

ICF (Immunodefi ciency Centromeric

instability and Facial anomalies), cursa

con retraso mental. Se hereda de for-

ma autosómica recesiva, y se debe, en

el 50% de los casos, a un defecto de

metilación del gen DNMT3B, que codi-

fi ca una ADN-metiltransferasa; en otras

ocasiones, la mutación se localiza en el gen ZBTB24, aunque el

fenotipo resultante es el mismo en ambas mutaciones.

Los pacientes afectados presentan hipertelorismo, aplanamien-

to de la raíz nasal, epicanto, implantación baja de las orejas y

una facies expresiva de retraso mental. Debido a la inmunode-

fi ciencia, tanto celular como humoral, son frecuentes las infec-

ciones sinubronquiales, gastrointestinales y cutáneas. La inesta-

bilidad centromérica suele afectar a los cromosomas 1, 16 y 9, y

de forma menos habitual, a los cromosomas 2 y 10. También se

han descrito deleciones, roturas, e intercambios entre cromoso-

mas homólogos y no homólogos. El síndrome ICF se distingue

de otros tipos de síndrome de inestabilidad cromosómica en

que no presenta hipersensibilidad a los agentes clastogénicos,

por lo que no debiera considerarse un síndrome de fragilidad

cromosómica.

Secuencia de Di George

Esta afección se debe a una dismorfogénesis de las bolsas fa-

ríngeas 3ª y 4ª, lo que provoca una hipoplasia o aplasia del

timo y de las glándulas paratiroideas (Figura 36.12); también

se afectan otras estructuras craneofaciales y cardiovasculares.

La hipocalcemia secundaria al hipoparatiroidismo puede pro-

ducir convulsiones en el periodo neonatal. En la Tabla 36.27

se muestran las características de la secuencia de Di George.

En el 95% de los casos se encuentran microdeleciones en el

cromosoma 22q11.2 o 22q11-ter. Existen otros síndromes con

deleciones localizadas en la misma área, como el síndrome

velocardiofacial (SVCF), el síndrome de Cayler y el síndrome fa-

cial con anomalías conotroncales (SFACT). Dado que en todos

ellos la deleción es en 22q11-ter, se han englobado en el acró-

nimo CATCH22: Cardiac Abnormalities, Thymic hipoplasia, Cleft

palate and Hypocalcemia

· Herencia: ? Defecto III y IV arcos branquiales

· Ausencia completa, o grave displasia de timo y paratiroides

· Malformaciones asociadas: hipertelorismo, anomalías auriculares

retromicrognatia, malformaciones cardiovasculares, retraso

psicomotor, convulsiones hipocalcémicas

· Comienzo en edad neonatal con manifestaciones de tetania

· Infecciones recurrentes de comienzo en el primer año de vida

(virus y hongos)

· Ausencia radiológica de sombra tímica

· Inmunoglobulinas séricas en límites normales

· Buena respuesta de anticuerpos para los antígenos no

T-dependientes

· Linfopenia con aumento de los linfocitos B

· Alteración de los test de funcionalidad de los linfocitos T

· Deplección de las áreas T-dependientes de los ganglios linfáticos

con número normal o aumentado de centros germinativos

y células plasmáticas

Tabla 36.27. Características de la secuencia de Di George

Síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job)

Se conocen dos tipos de este síndrome que describieron Davis

y cols. en 1966: el tipo 1, autosómico dominante o esporádico,

que se debe a mutaciones en el STAT3 (transductor de señal y

activador de transcripción 3), y el tipo 2.

Se caracteriza por: presencia de abscesos fríos diseminados

causados por S. aureus, infecciones sinubronquiales de repeti-

ción con tendencia a la formación de neumatoceles, dermati-

tis eczematoide; candidiasis mucocutánea, facies peculiar, al-

teraciones esqueléticas y articulares, dientes supernumerarios,

eosinofi lia en sangre y esputo, defi ciencias en la quimiotaxis

y cifras séricas de IgE elevadas, habitualmente superiores a

2.000 UI/ml (Figura 36.13). En el tipo 2 también se observa

eczema grave, infecciones recurrentes y valores elevados de

IgE, aunque no cursa con neumonía, neumatoceles ni anoma-

lías óseas

Figura 36.12. Presumible localización del defecto que da lugar a la secuencia de Di George (to-

mado de Smith D, 1982)

707

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

En la Tabla 36.28 se resumen las principales características clinico-

biológicas del síndrome de hiper-IgE, y en la Tabla 36.29 se plantea

el diagnóstico diferencial entre este cuadro y la dermatitis atópica.

· Abscesos “fríos” diseminados por S. aureus · Infecciones sinubronquiales de repetición con tendencia

a formación de neumatoceles · Dermatitis eczematoide. Candidiasis mucocutánea · Facies peculiar · Alteraciones dentales, esqueléticas, articulares, etc. · Eosinofi lia sanguínea y en esputo · Defi ciencias en la quimiotaxis · Elevadas cifras en suero de IgE

Tabla 36.28. Síndrome hiper-IgE. Características clínicas y biológicas

Síndrome hiper-IgE Dermatitis atópica grave

Presente en las primeras semanas de vida

No aparece hasta los 3-4 meses

El exantema generalmente apareceen cara y en las superfi cies de extensión

El exantema se localiza preferentemente en zonas fl exoras

Abscesos “fríos”, infecciones secundarias bacterianas o micóticas

No abscesos ni furunculosis, aunque puede haber sobreinfección cutánea

Facies peculiar (leonina) Alteraciones dentales, óseas

No facies característica

Cifras muy elevadas de IgE En ocasiones aumento moderado de IgE

Sin manifestaciones alérgicasni respiratorias (asma)

Frecuentes manifestaciones alérgicas y respiratorias (asma)

Tabla 36.29. Diagnóstico diferencial entre S. hiper-IgE y dermatitis atópica

36.5. Deficiencias predominantementede anticuerpos

Agammaglobulinemia congénita(síndrome de Bruton)

La agammaglobulinemia congénita fue descrita en 1952, por

el Dr. Bruton, en un paciente con antecedentes de numero-

sos procesos infecciosos que desapa-

recieron al iniciarse un tratamiento

con gammaglobulina intramuscular

(Figura 36.14). Se trata de un cuadro

ligado al cromosoma X, causado por la

mutación de la btk (tirosina-cinasa de

Bruton) localizada en el brazo largo del

cromosoma X (Xq21.3-22). Constituye

el prototipo de los defectos de la in-

munidad humoral, y el cuadro clínico

suele iniciarse a partir del segundo

semestre de vida, cuando los niveles

de inmunoglobulina de procedencia materna que atravesa-

ron la placenta ya han desaparecido. Estos pacientes sufren

infecciones de repetición, generalmente bacterianas (S. pneu-

moniae, S. aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas spp,

etc.), localizadas en las vías respiratorias, el oído medio, los

senos paranasales, las meninges y la piel, sepsis, etc. A pesar

del gran número de afecciones respiratorias de vías superiores

que presentan los afectados, el anillo linfático de Waldeyer se

muestra atrófi co, y no se observa hipertrofi a ni hiperplasia de

los ganglios linfáticos laterocervicales.

Figura 36.14. Caso “princeps” descrito, en 1952, por el Dr. Bruton, de

agammaglobulinemia congénita ligada al cromosoma X

En estos pacientes, las enfermedades víricas cursan de forma

prácticamente normal, salvo las infecciones causadas por

Figura 36.13. Síndrome de Job

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

708

enterovirus, que pueden dar lugar a

infecciones diseminadas y menin-

goencefalitis crónica grave. La admi-

nistración de la vacuna oral contra la

poliomielitis (de virus vivos atenuados)

puede causar una infección disemina-

da y mortal. En un discreto porcentaje

de casos, y una vez superada la infan-

cia, se observa en la adolescencia una

sintomatología articular que recuerda

a la artritis idiopática juvenil, relacio-

nada con infecciones por Mycoplasma

y Ureaplasma, y que suele responder

bien al tratamiento sustitutivo con

gammaglobulina intravenosa (IGIV).

En la Tabla 36.30 se resumen las

principales características clínicas y

analíticas que permiten establecer el

diagnóstico de agammaglobulinemia

de Bruton.

Además de la agammaglobulinemia

ligada al cromosoma X, que repre-

senta el 85-90% de los casos de las

agammaglobulinemias congénitas, existen otras formas,

de herencia autosómica recesiva, cuyas manifestaciones

y datos analíticos pueden superponerse a los de la forma

ligada al X.

Síndrome de hiper-IgM

También conocido como inmunodefi ciencia con IgM normal o ele-

vada, en el síndrome de hiper-IgM existe un défi cit de IgG, IgA

e IgE, que se manifi esta en forma de infecciones piógenas recu-

rrentes y gastrointestinales, neutropenia recurrente y trastornos

autoinmunitarios.

La mayoría de los pacientes varones con este síndrome tienen

una mutación del gen CD40L en el cromosoma X. La interac-

ción entre CD40 y el linfocito B y CD40L en el linfocito T acti-

vado es esencial para que se produzca el paso de IgM a IgG.

Existen otros síndromes de hiper-IgM de herencia autosómica

por mutaciones en el gen del CD40 u otros defectos intrínsecos

del linfocito B.

Inmunodefi ciencia común variable

La inmunodefi ciencia común variable (IDCV) es un cuadro hete-

rogéneo, no muy bien defi nido, en el que existe una disfunción

de los linfocitos B y T, y de las células dendríticas. El defecto inmu-

nológico característico es la incapacidad de los linfocitos B para

diferenciarse en células plasmáticas capaces de secretar todo

tipo de inmunoglobulinas.

La IDCV se defi ne por:

• Reducción de los valores séricos de IgG, con niveles bajos de

IgA o IgM, o ambas.

• Presencia de linfocitos B.

• Respuesta escasa o reducida a las vacunas.

• Ausencia de cualquier otro tipo de inmunodefi ciencia pri-

maria.

Suele observarse después de los dos años de edad, si bien pue-

de aparecer en cualquier época de la vida, detectándose dos

picos o puntos máximos: entre los 5 y los 10 años, y entre los

20 y los 30 años. Suele ser una afección esporádica, aunque un

10-20% de los casos son familiares, de tipo autosómico domi-

nante o recesivo. Hay ocasiones en las que se observan en la

misma familia casos de IDCV y de défi cit de IgA, por lo que se

cree que ambos procesos pueden tener una base genética co-

mún. Se trata de una de las inmunodefi ciencias primarias más

frecuentes.

Muchos de los niños afectados de IDCV presentan fallo de me-

dro o parecen crónicamente enfermos. Presentan tos crónica

y afectación respiratoria con rinitis purulenta, y el tamaño de

amígdalas y adenoides suele ser normal o incluso estar au-

mentado. Son frecuentes las sinusitis (75%), la OMA (67%), la

neumonía (58%) e incluso las bronquiectasias. También pue-

den observarse enfermedades alérgicas, alergias alimentarias,

eczema, urticaria, rinitis, asma, etc. Son frecuentes las enfer-

medades autoinmunitarias como la púrpura trombocitopéni-

ca inmunitaria (PTI), el síndrome de Evans (anemia hemolítica

Diagnóstico

defi nitivo*

Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 y al menos uno de los siguientes:

1. Mutación en Btk

2. Btk ARNm ausente en Northern blot de neutrófi los o monocitos

3. Proteína Btk ausente en monocitos o plaquetas

4. Tíos maternos, tíos o sobrinos con < 2% de linfocitos B CD19

Diagnóstico

probable*

Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 en los que todos los siguientes son

positivos:

1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los 5 primeros años

de vida

2. Niveles de IgG, IgM e IgA en suero por debajo de 2 desviaciones estándar

para la edad

3. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas

4. Otras causas de hipogammaglobulinemia han sido excluidas

Diagnóstico

posible*

Varón con menos del 2% de linfocitos B CD19 en las que otras causas

de hipogammaglobulinemia han sido excluidas y al menos una de las siguientes

es positiva:

1. Inicio de infecciones bacterianas recurrentes en los 5 primeros años

de vida

2. Niveles de IgG, IgM e IgA en suero por debajo de 2 desviaciones estándar

para la edad

3. Ausencia de isohemaglutininas

* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98 y 85% de probabilidades,

respectivamente, de que en 20 años tengan todavía el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico

posible son aquellos que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos de laboratorio

de un determinado trastorno.

Tabla 36.30. Criterios diagnósticos de la agammaglobulinemia de Bruton (tomado de Conley ME

et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)

709

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

autoinmunitaria y PTI), así como una

tendencia a desarrollar procesos linfo-

proliferativos y neoplásicos (linfomas,

cáncer gástrico, etc.) (Figura 36.15).

Los niveles de IgG están muy reducidos

(por debajo de 2DS para la edad), la ci-

fra de IgA también está disminuida y en

el 50% de los casos se detectan niveles

bajos de IgM. Se observa una ausencia

de isohemaglutininas y la respuesta de

producción de anticuerpos tras la vacu-

nación es escasa.

En la Tabla 36.31 se muestran los cri-

terios para el diagnóstico de la IDCV.

El diagnóstico diferencial deberá plan-

tearse con la agammaglobulinemia de

Bruton, la hipogammaglobulinemia

transitoria del lactante, el défi cit selecti-

vo de anticuerpos con niveles normales

de inmunoglobulinas, los défi cit de sub-

clases de IgG, el síndrome de hiper-IgE,

el síndrome linfoproliferativo ligado al

cromosoma X y las inmunodefi ciencias

combinadas.

Hipogammaglobulinemia transitoria del lactante

Es una afección bien defi nida dentro

de las IDP, aunque puede considerarse

como una situación parafi siológica. Se

trata de una disminución muy intensa de

los niveles de IgG por la pérdida y el ca-

tabolismo de las inmunoglobulinas (IgG)

de origen materno transplacentarias y

el retraso del comienzo de la síntesis de

inmunoglobulinas endógenas. Estos pa-

cientes tienen unos niveles muy bajos y

prolongados de IgG, con cifras normales

de IgM e IgA, y un número normal de

linfocitos B circulantes, lo que permite

diferenciar este cuadro de la agammaglobulinemia de Bruton.

En la Figura 36.16 se muestra la evolución del desarrollo de las

inmunoglobulinas en las distintas fases de la infancia.

Desde el punto de vista patogénico, se cree que lo que suce-

de en la hipogammaglobulinemia transitoria del lactante es un

retraso en la puesta en marcha de los procesos de síntesis de

anticuerpos de tipo IgG por parte del lactante. En la Tabla 36.32

se resumen los niveles normales de IgG y sus subclases en las

distintas edades de la infancia.

Cuando estos pacientes sufren procesos infecciosos de repeti-

ción, la duda estriba en administrar o no IGIV, ya que con ello

podría retrasarse incluso más la síntesis endógena de anticuer-

pos. Hay quien considera que sólo se debe administrar IGIV si la

cifra de IgG es muy baja y las infecciones muy frecuentes, y quien

propone administrar vacunas proteicas o conjugadas para poner

en marcha y estimular la síntesis de inmunoglobulinas. Se debe

controlar la cifra de IgG cada 6 meses. Algunos pacientes con

esta hipogammaglobulinemia transitoria o sus familiares pueden

desarrollar otros tipos de IDP.

Figura 36.15. Representación esquemática de las enfermedades infecciosas y de la afectación

autoinmunitaria de órganos en pacientes con inmunodefi ciencia común variable (tomado de

Park MA et al. Lancet 2008; 372: 489-502)

Diagnóstico

probable*

Hombre o mujer que presenta un marcado descenso (al menos por debajo

de 2 desviaciones estándar de media para la edad) en suero de IgG e IgA

y absolutamente todos los siguientes criterios:

1. Comienzo de la inmunodefi ciencia después de los 2 años

2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas

3. Se han excluido otras causas de hipogammaglobulinemia

Diagnóstico

posible*

Hombre o mujer que presenta un marcado descenso (al menos por debajo

de 2 desviaciones estándar de media para la edad) en uno de los isotipos mayores

(IgM, IgG, IgA) y absolutamente todos los siguientes criterios:

1. Comienzo de la inmunodefi ciencia después de los 2 años

2. Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre respuesta a las vacunas

3. Se han excluido otras causas de hipogammaglobulinemia

* Pacientes con un diagnóstico defi nitivo o probable tienen más del 98 y 85% de probabilidades,

respectivamente, de que en 20 años tengan todavía el mismo diagnóstico. Los pacientes con un diagnóstico

posible son aquellos que tienen algunas pero no todas las características clínicas o hallazgos de laboratorio

de un determinado trastorno

Tabla 36.31. Criterios diagnósticos de la inmunodefi ciencia comun variable (tomado de Conley

ME et al. Clin Immunol 1999; 93: 190)

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

710

Défi cit de subclases de IgG

Puede ser aislado o ir asociado a otras IDP, como ataxia-telangiec-

tasia o défi cit de IgA. Puede existir un défi cit de IgG2, IgG3 e IgG4,

sin que haya una disminución de IgG total, y no se observa relación

alguna entre la gravedad de las manifestaciones clínicas y la intensi-

dad del défi cit de subclases de IgG. La determinación de las distintas

subclases de IgG no es fácil, y deben controlarse periódicamente,

cada 3-6 meses, ya que es posible que existan formas transitorias.

En la Tabla 36.32 se muestran las cifras normales de las distintas

subclases de IgG en las diferentes edades.

• Défi cit de subclase IgG1. Como esta fracción constituye el

60-75% del total de IgG, un défi cit produce hipogammag-

lobulinemia. En estos pacientes, los niveles del resto de

subclases son normales. El tratamiento es similar al de la hi-

pogammaglobulinemia.

• Défi cit de subclase IgG2. La IgG2

supone el 20-25% de la IgG. Es un

grupo heterogéneo de anomalías,

con distinto grado de défi cit de IgG2,

que puede ser aislado o asociarse

a un défi cit de IgG4 e IgA. El défi -

cit de IgG2 es una de las anomalías

observada con más frecuencia en

individuos que sufren infecciones

de repetición. Estos pacientes suelen

desarrollar infecciones sinubronquia-

les recurrentes, OMA, y enfermedad

neumocócica diseminada o invasora.

• Défi cit de subclases IgG3 e IgG4.

Suponen el 5-10% y < 5%, respectiva-

mente, de los défi cits de IgG. El défi cit

de IgG3 también se ha descrito en pa-

cientes con infecciones sinubronquia-

les recurrentes; suele ser transitorio.

Independientemente del nivel total de IgG, los pacientes

con defi ciencia documentada de subclases o défi cits especí-

fi cos de anticuerpos son candidatos a recibir IGIV sustitutiva

a dosis de 200-300 mg/kg cada 3 semanas (pero los requeri-

mientos pueden ser superiores, así que la dosifi cación debe

ser individualizada).

Défi cit selectivo de anticuerpos con inmunoglobulinas normales

Se sabe que algunas personas presentan fallos al responder a

antígenos polisacáridos, y mientras que muchas se encuen-

tran asintomáticas, otras sufren infecciones sinubronquiales

recurrentes. Para establecer este diagnóstico, es necesario

demostrar que existe un fallo de la respuesta de producción

de anticuerpos frente a antígenos específi cos, como la vacuna

Figura 36.16. Representación esquemática del desarrollo de las inmunoglobulinas séricas en las

distintas edades. El RN no tiene virtualmente IgA, IgM ni IgE. El paso de IgG a través de la placenta

de la madre al feto se produce en las últimas semanas del embarazo. En el RN a término, los niveles

de IgG son similares a los maternos. Después del nacimiento disminuye la IgG transferida por vía

transplacentaria asistiéndose a los 4-6 meses a una hipogammaglobulinemia fi siológica transi-

toria. Los niveles del adulto de IgM, IgG e IgA se alcanzan al año, a los 5-6 años y a los 10 años,

respectivamente (tomado de Fireman, P. Ed. Chapter 21: Primary immunodefi ciency disease, Atlas

of Allergies and Clinical Immunology. Philadelphia, PA: Mosby, Inc., 2006, 332)

Edad (años) Número de sujetos IgG IgG1 IgG2 IgG3 IgG4†

0-1 22 420∆ (250-690) 340 (190-620) 59 (30-140) 39 (9-62) 19 (6-63)

1-2 42 470 (270-810) 410 (230-710) 68 (30-170) 34 (11-98) 13 (4-43)

2-3 36 540 (300-980) 480 (280-830) 98 (40-240) 28 (6-130) 18 (3-120)

3-4 52 600 (400-910) 530 (350-790) 120 (50-260) 30 (9-98) 32 (5-180)

4-6 31 660 (440-1000) 540 (360-810) 140 (60-310) 39 (9-160) 39 (9-160)

6-8 24 890 (560-1400) 560 (280-1120) 150 (30-630) 48 (40-250) 81 (11-620)

8-10 21 1000 (530-1900) 690 (280-1740) 210 (80-550) 85 (22-320) 42 (10-170)

10-13 33 910 (500-1660) 590 (270-1290) 240 (110-550) 58 (13-250) 60 (7-530)

13-16 19 910 (580-1450) 540 (280-1020) 210 (60-790) 58 (14-240) 60 (11-330)

Los niveles fueron determinados mediante difusión radial utilizando antisueros monoespecífi cos

†Niveles de IgG4 están ausentes en el 10% de los individuosΔLas medias geométricas están presentadas para cada Ig en las distintas edades

Tabla 36.32. Niveles de las subclases de IgG en suero en individuos sanos según la edad (tomado de Stiehm ER et al. Immunology disorders in infants

and children, 5th edition. Elsevier, Philadelphia, 2004)

711

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

neumocócica de polisacáridos o la vacuna con el polisacári-

do capsular de H. infl uenzae de tipo b, una respuesta normal

a otros antígenos y unos niveles normales de IgG e IgM. En

algunos de estos pacientes las cifras de IgG2 son bajas. Algunas

personas que no responden a las vacunas pueden incluirse en

esta categoría de inmunodefi ciencias.

Défi cit selectivo de IgA

El défi cit selectivo de IgA (DSIgA) se defi ne como una defi cien-

cia aislada de IgA sérica, con valores normales de IgG e IgM,

en un individuo mayor de 4 años en el que se han descartado

otras causas de hipogammaglobulinemia. Las manifestaciones

clínicas son variables, y oscilan desde la afección totalmente

asintomática hasta la aparición de infecciones intercurrentes

o enfermedades autoinmunitarias. Se trata de la IDP más fre-

cuente, ya que se presenta en 1 de cada 100/700 caucásicos, si

bien es un défi cit muy raro en Japón (1/18.500). Los pacientes

muestran unos niveles de IgA < 7 mg/dl, pero las cifras de IgG

e IgM son normales, así como la respuesta de producción de

anticuerpos tras la vacunación. A pesar de que, incluso en con-

diciones normales, la cifra de IgA es baja, esta Ig supone más del

70% de las inmunoglobulinas del organismo, ya que también se

encuentra en secreciones nasales y pulmonares, la saliva, las lá-

grimas, la leche materna, así como en las secreciones del tracto

genitourinario y el tubo digestivo, en donde ejerce una función

protectora de las mucosas impidiendo la fi jación y la penetra-

ción de los microorganismos.

Existen dos subclases de IgA: la IgA1 y la IgA

2. La IgA

2 predomina

en la forma secretora.

La IgA se encuentra bajo forma monomérica, que correspon-

de a la IgA sérica, y bajo forma dimérica, que constituye la IgA

secretora (Figura 36.17). La IgA sérica, monomérica, interac-

túa con el brazo fagocítico del sistema inmunitario. Las mo-

léculas de IgA monomérica poseen una fracción Fab que se

une a los antígenos extraños. Una vez ligada a un antígeno,

la porción Fc de la IgA se une al receptor Fc-α (CD89) localiza-

do en la superfi cie de neutrófi los macrófagos y eosinófi los. La

IgA unida al receptor inicia la ingestión y destrucción de los

microorganismos por fagocitosis. La IgA secretora, dimérica,

consiste en dos moléculas de IgA unidas por una cadena J.

Es secretada por células plasmáticas que se localizan en el te-

jido conjuntivo por debajo de la membrana basal epitelial, y

su función principal es la protección de las distintas mucosas

frente a diferentes antígenos.

La mayoría de los pacientes con défi cit de IgA selectivo se en-

cuentran asintomáticos, y sólo un 30-35% presentará infeccio-

nes sinubronquiales recurrentes, infecciones y trastornos gas-

trointestinales (celiaquía, enfermedad infl amatoria intestinal,

hiperplasia nodular linfoide), trastornos alérgicos y reacciones

transfusionales anafi lácticas por formación de anticuerpos anti

IgA. Los niveles séricos de IgA no están relacionados con la pre-

sencia ni la intensidad de las manifestaciones clínicas.

Figura 36.17. Estructuras de la IgA sérica monomérica y de la IgA se-

cretora dimérica

Hay que tener en cuenta que algunos fármacos, como la ciclos-

porina, los anticonvulsivos (fenitoína, ácido valproico, carbama-

zepina), la D-penicilamina, la aurotioglucosa, etc., pueden causar

un défi cit transitorio de IgA, y que la ciclosporina puede producir

un défi cit permanente.

En la Tabla 36.33 se presentan las principales características del

DSIgA, y en la Tabla 36.34, las enfermedades con las que suelen

asociarse.

· Herencia variable

· Frecuencia elevada. La ID primaria más frecuente (1/500-1/3.000)

· Ausencia o marcada disminución de IgA en suero

y en las secreciones

· Número normal o elevado de linfocitos portadores de IgA

de superfi cie

· Ausencia de células plasmáticas productoras de IgA a nivel mucoso

· Formas clínicas:

Asintomáticas

Asociadas a infecciones recurrentes del aparato respiratorio

Asociadas a manifestaciones autoinmunitarias, tipo LED

Asociadas a celiaquía

Asociadas a reacciones alérgicas, fármacos o trofoalérgenos

· Patogenia: bloqueo madurativo o hipercatabolismo de IgA (?)

Tabla 36.33. Défi cit selectivo de IgA. Características

Infecciones respiratorias (IRA, OMA, neumonía) (43%)

Enfermedades alérgicas (20%)

Enfermedades autoinmunitarias (14%)

Enfermedades digestivas (12%)

Tumores (1%)

Los pacientes con DSIgA tienen un mayor riesgo de infecciones GI, sobre todo

por Giardia lamblia

Tabla 36.34. Défi cit selectivo de IgA. Asociación a otras enfermedades

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

712

36.6. Alteracionesdel número y la funciónde las células fagocíticas

Los neutrófi los maduros se desarrollan en la médula ósea, a par-

tir de las células madre mieloides, y permanecen sólo 6-10 h en

el torrente circulatorio antes de salir, por diapédesis, hacia zonas

infl amadas.

En el adulto, una cifra > 7.500/mm3 indica una neutrofi lia, y se

debe a causas extrínsecas en los neutrófi los, como infección agu-

da o crónica, esteroides, epinefrina. La neutropenia puede ser leve

(< 1.500/mm3), moderada (1.000-1.500/mm3) o grave (< 500/mm3),

y puede ser intrínseca o extrínseca a los neutrófi los o sus progenito-

res. La neutropenia puede deberse a múltiples causas, ya que puede

acompañar a inmunodefi ciencias primarias y secundarias, infeccio-

nes víricas y por gramnegativos, y algunos fármacos (quimioterapia).

No deben descartarse defectos inmunitarios mieloides en pa-

cientes con infecciones bacterianas y fúngicas graves y recurren-

tes causadas por microorganismos poco frecuentes (Burkholderia

cepacia complex, Chromobacterium violaceum) o en localizaciones

inusuales (abscesos viscerales). Las infecciones víricas y parasitarias

graves no son típicas de los defectos de las células fagocíticas.

El neutrófi lo normal (Figura 36.18) presenta precozmente en la

médula ósea gránulos primarios que contienen numerosas enzi-

mas, entre los que se encuentran la elastasa granulocítica (GE), la

catepsina G (CG), así como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO)

y defensinas. Los gránulos secundarios aparecen posteriormente

en la médula ósea, y contienen lactoferrina y vitamina B12

unida

a proteínas, así como proteínas del tipo Mac 1 (CD18/CD11) y el

complejo citocromo B (p91phox y p22phox). Por otro lado, p47phox y

p67phox están unidas en el citoplasma, pero no fosforiladas.

Los neutrófi los ingieren bacterias, hongos y partículas complejas

dentro de un fagosoma.

Dentro del grupo de alteraciones del número y la función de las

células fagocíticas, se analizarán aquí la neutropenia congénita

grave (NCG), la neutropenia clínica (NC) y el síndrome de Kostman.

Neutropenia congénita grave

La neutropenia congénita grave (NCG) comprende un grupo de

trastornos heterogéneos que presentan un patrón hereditario

distinto. Se produce la detención del paso de maduración de

promielocito a mielocito, lo que causa una neutropenia grave

(< 200 neutrófi los/mm3). En ocasiones, se asocia a una mayor

predisposición al desarrollo de una leucemia mieloide. Las ma-

nifestaciones clínicas aparecen poco después del nacimiento. El

50% de los niños afectados presentan síntomas durante los pri-

meros meses de vida, y el 90% durante 6 meses. Es frecuente la

aparición de onfalitis, infecciones de vías respiratorias superiores

e inferiores, infecciones cutáneas y abscesos hepáticos.

Figura 36.18. Representación esquemática de un neutrófi lo normal

(tomado de Bellanti JA, 2012)

El tratamiento con G-CSF (factor estimulante de colonias de gra-

nulocitos) ha mejorado espectacularmente la calidad de vida de

estos niños, al disminuir el número de infecciones y las hospitali-

zaciones, y aumentar la supervivencia.

Neutropenia cíclica

Denominada también hematopoyesis cíclica, la neutropenia cícli-

ca (NC) es una enfermedad autosómica dominante, que se ca-

racteriza por fl uctuaciones cíclicas, regulares, de todas las líneas

hematopoyéticas, aunque los síntomas sólo se producen como

consecuencia de la disminución del número de neutrófi los. Cada

14-36 días (promedio de 21 días), se produce una neutropenia

grave (< 200/mm3) que dura 3-10 días. Los pacientes presentan

aftas bucales, gingivitis, abscesos periapicales que causan pérdi-

da de dientes permanentes, adenopatías, faringitis o lesiones cu-

táneas. De forma natural, las infecciones van disminuyendo con

la edad. El tratamiento consiste en la administración de G-CSF.

713

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

Síndrome de Kostman

En 1956, Kostman describió en un niño sueco una neutropenia

crónica grave de herencia autosómica dominante. El número de

neutrófi los absoluto era < 200/mm3, con mayor predisposición a

sufrir infecciones bacterianas. En el caso original y en una amplia

cohorte de pacientes kurdos se ha descrito una mutación recesi-

va en el gen HAX-1(1q 21.3).

36.7. Defectos en el contenido y la formación de gránulos

Síndrome de Chediak-Higashi

Este trastorno autosómico recesivo cursa con albinismo ocu-

locutáneo, hepatoesplenomegalia, adenopatías, infecciones

bacterianas frecuentes, enfermedad periodontal, hemorragias,

alteraciones neurológicas con fotofobia, nistagmo y neuropatía

periférica progresiva, retraso mental en ocasiones y, con frecuen-

cia, una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica. Los pacientes

tienen un color de pelo que varía entre el rubio y el ligeramente

castaño, con un resplandor plateado o en forma de mechón.

El síndrome se debe a una mutación del gen LYST(CHS1), que se loca-

liza en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42.1.1q 42.2), y se caracteri-

za por infecciones bacterianas recurrentes por grampositivos, como

S. aureus y estreptococo betahemolítico. Consiste en una alteración

de los neutrófi los, que contienen granulaciones gigantes intracito-

plasmáticas a causa de una fusión inadecuada de múltiples gránulos

primarios, que también se observa en eosinófi los, basófi los y otras

células que contienen gránulos, como las plaquetas, los hepatocitos,

las neuronas, las células de Schwann, etc. (Figura 36.19), razón por

la que la sintomatología afecta a distintos órganos y sistemas

Los pacientes afectados suelen fallecer antes de los 10 años de

edad por infecciones o hemorragias. Los que sobreviven presen-

tan una marcha atáxica, como neuropatía periférica, y un cuadro

similar a un linfoma, si se infectan por el VEB.

La quimiotaxis está disminuida, pero la fagocitosis es normal e

incluso está incrementada. Los gránulos gigantes evidencian el

defecto basal en el transportador lisosomal LYST (lysosomal tra-

ffi cking). La liberación de granulocitos en la médula ósea es esca-

sa y existe una destrucción intramedular de neutrófi los.

Síndrome de Griscelli

En el año 1978, Griscelli y cols. describieron un síndrome que

recordaba al síndrome de Chediak-Higashi, pero en el que no se

observaban los gránulos gigantes en los granulocitos. Se trata-

ba de un trastorno autosómico recesivo, del que se han descri-

to tres tipos, que puede incluir inmunodefi ciencia y trastornos

neurológicos. En la Tabla 36.35 se presentan las características

de cada uno de estos tipos, así como la diferenciación con el

síndrome de Chediak- Higashi. Los tipos I y II tienen mal pro-

nóstico, y los pacientes fallecen en la infancia por infecciones

recurrentes y afectación neurológica. El tipo III tiene un pronós-

tico mejor ya que no presenta complicaciones inmunológicas

ni neurológicas.

Figura 36.19. Representación esquemática de un neutrófi lo de un pa-

ciente con síndrome de Chediak-Higashi mostrando gránulos prima-

rios gigantes por fusión de muchos gránulos primarios y secundarios

más pequeños. Este cuadro se debe a una mutación en el gen del LYST

(lysosome traffi cking) que provoca una incapacidad de los gránulos

primarios y secundarios para fusionarse con el fagosoma. A pesar de

que el dímero inicial gp91phox y p22phox se forman, hay un fallo de

la adición posterior del p47phox y del p67phox. Estos gránulos anor-

males no sólo impiden la capacidad de los neutrófi los de atravesar el

endotelio por su tamaño, sino también la capacidad de destrucción de

las bacterias por los neutrófi los, debido al ensamblaje incompleto del

complejo NADPH oxidasa (tomado de Bellanti JA, 2012)

Desde el punto de vista clínico, cursa con albinismo parcial, neu-

tropenia, trombocitopenia y linfohistiocitosis hemofagocítica. La

ausencia de gránulos gigantes en los granulocitos y las caracterís-

ticas histológicas de la hipopigmentación permiten distinguir este

síndrome del de Chediak-Higashi. Se debe considerar el diagnós-

tico de síndrome de Griselli en niños con cabellos de color gris-

plateado, hepatoesplenomegalia e inmunodefi ciencia. El examen

microscópico del cabello permitirá confi rmar el diagnóstico.

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

714

Enfermedad linfoproliferativa ligadaal cromosoma X

La enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (ELPL-X),

también llamada enfermedad de Duncan (nombre de la familia en

la que se describió), es una enfermedad recesiva ligada al cromoso-

ma X y caracterizada por una respuesta inadecuada a la infección

por el virus de Epstein-Barr (VEB). El gen defectuoso se localiza en

el brazo largo del cromosoma X (Xq25) y se conoce como SH2D1A.

En estos pacientes, la ausencia de SH2D1A puede provocar una

respuesta inmunitaria descontrolada de los linfocitos T frente al

VEB. Los varones afectados suelen estar sanos hasta que sufren

una infección por este virus. La edad media de presentación suele

ser antes de los 5 años, y existen tres fenotipos clínicos principales:

• Mononucleosis infecciosa fulminante, a veces mortal (50%

de los casos).

• Linfoma de línea B (25% de los casos).

• Hipogammaglobulinemia adquirida (25% de los casos).

El pronóstico de esta enfermedad es desfavorable, ya que más

del 70% de los casos no llegan a alcanzar la edad de 10 años.

Defi ciencia de gránulos específi cosde neutrófi los

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente,

caracterizada por una reducción importante o una ausencia de

gránulos específi cos y de su contenido, así como de defensinas.

Se debe a una mutación de C/EBPE (Figura 36.20), y cursa con

infecciones piógenas recurrentes de la piel, los oídos, los pulmo-

nes, los ganglios linfáticos, etc.

Figura 36.20. Representación esquemática de un neutrófi lo en la de-

fi ciencia de gránulo específi co-neutrófi lo debido a mutación C/EBPE.

Obsérvese la ausencia de lactoferrina y de gránulos secundarios, pero

también la ausencia de defensinas, dado que estos productos granu-

lares primarios están controlados transcripcionalmente por el mismo

gen que regula productos granulares secundarios como la lactiferri-

na-like (tomado de Bellanti JA, 2012)

Hallazgos GS1 GS2 GS3 SCH

Gen afectado Myosin Va en Ch 15q21 Rab 27a en Ch 15q21 MLPH en Ch 2q37.3

F-exon de Myosin Va

LYST en Ch 1q 42-43

Herencia AR AR AR AR

Color cabello Gris plateado con refl ejos

metálicos

Gris plateado con refl ejos

metálicos

Gris plateado con refl ejos

metálicos

Gris plateado con refl ejos

metálicos

Estructura cabello con

el microscopio óptico

Grueso, agregado de melanina

irregularmente distribuida

Grueso, agregado

de melanina irregularmente

distribuida

Grueso, agregado

de melanina irregularmente

distribuida

Fino, agregados

de melanina regularmente

distribuidos

Piel con el microscopio

óptico

Pigmento aumentado

en melanocitos con pigmento

disperso en queratinocitos

Pigmento aumentado

en melanocitos

con pigmento disperso

en queratinocitos

Pigmento aumentado en

melanocitos

con pigmento disperso

en queratinocitos

Menor pigmentación

en melanocitos

y queratinocitos

Defectos neurológicos Grave (retraso mental,

hipotonía, convulsiones)

Puede haber por infi ltración

linfo-histiocítica, menos

grave

Ausente Frecuentes (convulsiones

y défi cit neurológico

progresivo)

Defectos inmunitarios Ausente Hipogammaglobulinemia,

defecto células NK,

supresión hipersensibilidad

retardada

Ausente Defectos quimiotaxis

Defectos células NK

Tabla 36.35. Tipos de síndrome de Griscelli y diferencias con el síndrome de Chediak-Higashi (tomado de Holland SM et al. Bellanti JA, 2012)

715

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

La morfología de los neutrófilos es anómala, con núcleos

bilobulados (anomalía pseudo-Pelger-Huët). El microscopio

electrónico evidencia la ausencia de gránulos secundarios en

algunos pacientes y la presencia de gránulos vacíos en otros.

En ocasiones, se observan anomalías plaquetarias y hemo-

rrágicas.

36.8. Defectosdel metabolismo oxidativo

Dentro de este grupo se considerarán exclusivamente los cua-

dros que se desarrollan seguidamente.

Défi cit de mieloperoxidasa

El défi cit de mieloperoxidasa (MPO) es el más frecuente de

los trastornos de la fagocitosis, con una incidencia de 1/2.000

personas. Los neutrófi los con défi cit de MPO muestran una

quimiotaxis y una fagocitosis normales, así como una produc-

ción normal o aumentada de superóxido, pero la capacidad

de destruir bacterias patógenas y hongos está disminuida.

Afortunadamente, existen otros mecanismos auxiliares no de-

pendientes de la MPO para destruir estos patógenos, por lo

que la mayoría de estos pacientes están asintomáticos y no se

detectan. En los niños diabéticos con défi cit de MPO se obser-

va una candidiasis masiva.

Enfermedad granulomatosa crónica

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es el trastorno más

frecuente de los síndromes asociados a un defecto del metabo-

lismo oxidativo y uno de los trastornos de los neutrófi los mejor

estudiados. Suele heredarse ligado al cromosoma X, aunque

también existen formas autosómicas recesivas.

En la Figura 36.21 se representan las alteraciones de los neu-

trófi los en la enfermedad granulomatosa crónica. El pronós-

tico de esta enfermedad ha mejorado de forma signifi cativa

en los últimos años. Los niños afectados presentan infecciones

recurrentes en piel, ganglios linfáticos, mucosas y pulmones.

También suelen presentar abscesos en múltiples órganos, in-

cluso en órganos huecos (píloro, etc.), que pueden producir

obstrucciones. Casi nunca se produce sepsis ni meningitis.

Este trastorno se caracteriza por la incapacidad de los neutró-

fi los para generar la cantidad sufi ciente de superóxido, H2O

2,

ácido hipoclórico y radicales de oxígeno, todos ellos con una

actividad antibacteriana importante. Sin estas armas quími-

cas, los fagocitos no pueden destruir los microorganismos

catalasa positivos como S. aureus, Serratia spp, Salmonella spp,

Nocardia spp, Aspergillus spp y otros.

La prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT ) es esencial para

el diagnóstico de la EGC, ya que valora la capacidad de los

neutrófilos para reducir al amarillo el azul formazán. En una

persona sana, más del 90% de los neutrófilos reducen la

tinción, pero en un paciente con EGC sólo el 0-2% lo hace

(Figura 36.22). Otras pruebas utilizadas en el diagnóstico

de esta afección son la bioluminiscencia leucocitaria, la ex-

plosión de oxígeno en los fagocitos y la generación de radi-

cales libres.

Figura 36.21. Representación esquemática de un neutrófi lo en la

enfermedad granulomatosa crónica (EGC). La NADPH oxidasa está

ensamblada ya sea en la pared del fagolisosoma o en la membrana

dependiendo de si el invasor ha sido fagocitado o si es demasiado

grande para ser ingerido. Tras la activación celular el gránulo secun-

dario se fusiona con el fagolisosoma insertando los componentes

del citocromo en la pared de la vesícula. p47phox y p67phox se

fosforilizan y se asocian estrechamente en el citosol, seguido de un

desplazamiento al complejo del citocromo transmembrana. Cuan-

do el p40phox y el RAC se unen al complejo, se forma la oxidasa

madura NADPH y es capaz de captar un electrón del NADPH oxi-

dándolo a NADP+ y lleva ese electrón como oxígeno molecular en

el fagosoma generando superóxido (O2-). El superóxido se convierte

en peróxido de hidrógeno (H2O

2) por la superóxido dismutasa (SOD).

A su vez éste se convierte en ácido hipoaloso (HOCl o lejía) por la

mieloperoxidasa (MPO). Mutaciones en los 4 genes estructurales de

la oxidasa NADPH (gp91phox, p22phox, p47phox y p67phox) cau-

san la enfermedad granulomatosa crónica. El gp91phox es recesivo

ligado al X mientras el resto son autosómicos recesivos (tomado de

Bellanti JA, 2012)

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

716

Figura 36.22. Test del nitroazul de tetrazolio. Permite evaluar la capaci-

dad de los neutrófi los para reducir una tinción amarilla a azul formazán.

A: en un paciente con enfermedad granulomatosa crónica, sólo el 0,2%

de los neutrófi los tienen azul formazán en su superfi cie. B: en un indivi-

duo sano, el 90% de los neutrófi los reduce la tinción a azul tras estimula-

ción con forbomilistato acetato

36.9. Deficienciasde la adhesión leucocitaria

En estos últimos años se han descrito una serie de defectos de los

movimientos de los leucocitos desde la sangre hasta los tejidos,

lo que predispone a la aparición de infecciones recurrentes. Este

grupo de enfermedades se incluyen bajo el término general de

defi ciencias de la adhesión leucocitaria (DAL). Se trata de defectos

moleculares responsables de manifestaciones clínicas debidas a

una disminución de los procesos infl amatorios y a la emigración

de los leucocitos desde los vasos sanguíneos hasta el foco infec-

cioso, lo que requiere la adhesión de los leucocitos al endotelio

(Figura 36.23).

Figura 36.23. Adhesión de los leucocitos a través de las integri-

nas. Los neutrófi los se adhieren al endotelio a través de receptores

PMN de superfi cie, compuestos por moléculas heterodiméricas

CD18 y las relacionadas CD11a, CD11b y CD11c. A su vez, éstas se

fusionan con moléculas de la superfi cie de la célula en el endo-

telio, compuesto de moléculas de adhesión intercelular (ICAM) 1

y 2. La mutación de CD18 conduce a la incapacidad de todos los

heterodímeros, desactivando la adhesión y la salida de los neutró-

fi los de los vasos. Por tanto, la defi ciencia de CD18 conduce a una

defi ciencia de adhesión de leucocitos tipo I (LAD-I) (tomado de

Bellanti JA, 2012)

En los pacientes con DAL, los neutrófi los presentan una difi -

cultad importante para la migración al foco infeccioso, y los

pocos que llegan son incapaces de llevar a cabo la fagocitosis.

Como consecuencia de ello se producen, ya durante la lac-

tancia, infecciones graves bacterianas y micóticas de los teji-

dos blandos (piel, mucosas, OMA, vías respiratorias), así como

meningitis y sepsis. Las infecciones suelen ser necróticas y no

responden al tratamiento antibiótico por vía oral. Estos pa-

cientes tienen, en condiciones basales, cifras de leucocitos de

20.000-30.000/mm3 con un 80-90% de neutrófi los, que ascien-

den a 50.000-120.000/mm3 durante las infecciones, por lo que

debe realizarse un diagnóstico diferencial con las leucemias y

las reacciones leucemoides. En la actualidad se conocen tres

tipos de DAL:

• Tipo I. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva

debida a mutaciones en el CD18. Las principales manifes-

taciones clínicas de estos pacientes son las infecciones

bacterianas recurrentes, localizadas fundamentalmente

en piel y mucosas. La gravedad de las complicaciones

infecciosas en el tipo I parecen estar relacionadas con el

grado de défi cit de CD18. Se han descrito dos fenotipos,

uno de defi ciencia grave y otro de defi ciencia moderada.

Los pacientes con DAL de tipo I grave tienen menos del

1% de la expresión normal del CD18, mientras que los

717

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

pacientes con fenotipo moderado

pueden presentar unos valores en-

tre el 1 y el 30%. En esta forma de

defi ciencia grave, las infecciones

aparecen desde el momento del

nacimiento, incluyendo onfalitis,

con retraso de la caída del cordón

umbilical, leucocitosis persistente

(> 15.000/mm3) en ausencia de

infección activa, y gingivitis y pe-

riodontitis grave con pérdida de

la dentición. Son habituales las

infecciones recurrentes de la piel,

los pulmones, el intestino y el área

perirrectal, y suelen deberse a co-

cos grampositivos o bacilos gram-

negativos.

En los pacientes con fenotipo mo-

derado, la caída del cordón umbi-

lical es normal, tienen un número

menor de infecciones y de menor

gravedad, la leucocitosis es más

moderada y existe una tendencia a

establecer el diagnóstico de forma

más tardía. Sin embargo, también se observa enfermedad

periodontales y retraso en la cicatrización de las heridas.

La ausencia de formación de pus en los lugares de in-

fección es una de las características de la DAL de tipo 1.

La gingivitis grave y la periodontitis también son rasgos

característicos de estos pacientes que sobreviven a la in-

fancia. La incapacidad para cicatrizar heridas traumáticas

o quirúrgicas es asimismo una característica de este sín-

drome.

La transfusión de neutrófi los puede ser útil en las infecciones

agudas graves, si bien el único tratamiento defi nitivo es el tras-

plante de médula ósea.

• Tipo II. Conocida también como trastorno congénito de

glicosilación tipo IIc (CDG-IIc), se trata de una enferme-

dad autosómica recesiva muy poco frecuente, causada

por mutaciones en el transportador de la GDP-fucosa,

FUCT1 (11p.11.2). Esto produce un defecto de adherencia

a las células endoteliales y las infecciones recurrentes que

se observan en estos pacientes (Figura 36.24). Entre las

manifestaciones clínicas de este trastorno se encuentran

infecciones cutáneas, gingivitis, escasa formación de pus

y leucocitosis, así como retraso mental, talla baja y facies

peculiar. En algunos casos la suplementación con fucosa

ha sido útil.

• Tipo III. Es también una enfermedad autosómica recesiva

inusual, causada por una mutación en el gen KIND LIN 3

(FERMT3). El cuadro clínico es similar a la DAL de tipo I,

pero también incluye defectos en la activación plaquetaria

y tendencia a presentar hemorragias graves.

Otras inmunodefi ciencias primarias asociadas a defectos de

la quimiotaxis son la periodontitis juvenil localizada asociada

al gen FRP1, el síndrome de Papillon-Lefévre (periodontitis e

hiperqueratosis palmoplantar) y el síndrome de Shwachman-

Diamond (pancitopenia, insufi ciencia pancreática exocrina y

condrodisplasia).

36.10. Defectosde la inmunidad innata

Las entidades incluidas en este grupo de IDP se han comentado

ya anteriormente, y su exposición detallada va más allá del obje-

tivo de este capítulo.

36.11. Enfermedades autoinflamatorias

Muchas de estas enfermedades se han reconocido reciente-

mente, y suelen cursar con fi ebres periódicas. Debido a la im-

portancia de estos procesos, a su aparición habitualmente en

la edad pediátrica y al hecho de que muchos de ellos siguen

sin conocerse lo sufi ciente, se expondrán con más detalle en

el Capítulo 98.

Figura 36.24. Representación esquemática de la adhesión débil que permite al neutrófi lo desplazarse y

adherirse al endotelio a través del PMNCD15S y selectinas endoteliales. A: muestra una adhesión normal.

B: mutaciones de la fucosil transferasa necesaria para una glicosilación (o adición de la SLex tetrasácarida)

apropiada, conducen a defectos en la adhesión correcta (adecuada) al endotelio e infecciones recurren-

tes observadas en la LADII (tomado de Bellanti JA, 2012)

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

718

36.12. Déficitdel complemento

Dentro de las IDP por défi cit de los componentes del comple-

mento se han descrito trastornos de sus diferentes fracciones,

que se resumen en la Tabla 36.36. Cursan con distintas mani-

festaciones clínicas y tienen diversos mecanismos de herencia.

36.13. Diagnósticode las infecciones recurrentes en el niño

Como ocurre en cualquier tipo de proceso, el diagnóstico de las

infecciones recurrentes en los niños debe basarse en:

• Anamnesis completa, con un árbol genealógico donde

se pueden evidenciar procesos similares en otros fami-

liares, el tipo de herencia, etc. En la anamnesis hay que

valorar los antecedentes familiares como: afecciones simi-

lares en hermanos u otros familiares, consanguinidad de

los padres, factores de riesgo paternos para la infección

por elVIH (ADVP, promiscuidad sexual, etc.), país de proce-

dencia, transfusiones recibidas (fecha, país, etc.). También

se valorará la asistencia a guarderías, las familias nume-

rosas, el tabaquismo, los contaminantes ambientales, el

posible hacinamiento, etc. Asimismo, hay que descartar

la presencia de una inmunodefi ciencia secundaria que,

si bien la más frecuente y grave es la infección por VIH-

SIDA, también puede ser secundaria a múltiples causas

(Tabla 36.37).

• Exploración física detallada donde se valoren las distintas

manifestaciones clínicas con que pueden cursar las diversas

formas de IDP o las distintas entidades clínicas que pueden

asociarse a inmunodefi ciencia.

Enfermedad Cuadro asociado Herencia

C1q S. LES-like; AR; infecciones AR

C1r S. LES-like; AR; EAM; infecciones AR

C1s S. LES-like; EAM AR

C4 S. LES-like; AR; infecciones; DM tipo 1; meningitis bacterianas AR

C2 S. LES-like vasculitis; aterosclerosis; polimiositis; glomerulonefritis; infecciones piógenas AR

C3 Infecciones piógenas graves; S. LES-like; glomerulonefritis; SHU atípico, degeneración macular AR

C5 LES; infecciones por Neisseria AR

C6 LES; infecciones por Neisseria AR

C7 LES; infecciones por Neisseria; vasculitis AR

C8a LES; infecciones por Neisseria AR

C8b LES; infecciones por Neisseria AR

C9 Infecciones por Neisseria AR

C1 inhibidor Angioedema hereditario AD

Factor D Infección grave por Neisseria AR

Properdina Infección grave por Neisseria LX

Factor I Infecciones piógenas recurrentes; LES; glomerulonefritis; SHU, preeclampsia grave AR

Factor H SHU; glomerulonefritis membranoproliferativa; infección por Neisseria; preeclampsia grave AR

MASP1 Dismorfi a facial; labio leporino y/o fi sura palatina; craneosinostosis; trastornos aprendizaje; anomalías

miembros , genitales, vesicorrenales

AR

COLEC11

Síndrome 3MC

Dismorfi a facial; labio leporino y/o fi sura palatina; craneosinostosis; trastornos aprendizaje; anomalías

miembros , genitales, vesicorrenales

AR

MASP2 Infecciones piógenas; enfermedad pulmonar infl amatoria AR

CD46 Glomerulonefritis; SHU, atípico; preeclampsia grave AD

CD59 Anemia hemolítica. Trombosis AR

HPN Hemolisis recurrente; hemoglobinuria; dolor abdominal; distonía musculatura lisa; cansancio, trombosis Mutación adquirida L-X

Ficolin 3 Infecciones piógenas graves y recurrentes en pulmón, enterocolitis necrosante y falta respuesta de AC

selectiva a polisacaridos neumocócicos

Herencia AR: autosómica recesiva; AD: autosómica dominante; LX: ligada al sexo; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide; EAM: enfermedades

autoinmunitarias múltiples; DM: diabetes mellitus; SHU: síndrome hemolítico-urémico; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna

Tabla 36.36. Defi ciencias del complemento

719

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

En la exploración física hay que valorar una serie de datos

que pueden ser de gran interés en el diagnóstico. La pre-

sencia de telangiectasias en las conjuntivas, las mejillas o los

pabellones auriculares junto con una marcha atáxica orien-

tan hacia una ataxia-telangiectasia o síndrome de Louis-Barr;

una dismorfi a craneofacial asociada a convulsiones hipocal-

cémicas y cardiopatía congénita sugiere una secuencia de Di

George; la tríada de eczema, otitis y petequias por púrpura

trombocitopénica es típica del síndrome de Wiskott-Aldrich;

la presencia de abscesos fríos recidivantes,pelo de color ro-

jizo, facies peculiar y dientes supernumerarios sugiere un

síndrome de Job o síndrome de hiper-IgE; los cabellos platea-

dos, junto a hepatoesplenomegalia y trastornos neurológi-

cos apuntan hacia un síndrome de Griscelli; la presencia de

cuadros respiratorios de sinusitis crónica con dextrocardia

debe hacer pensar en un síndrome de cilios inmóviles o sín-

drome de Kartagener; las infecciones bacterianas de repeti-

ción después de los 6 meses junto con un cuadro articular

que recuerda a la artritis idiopática juvenil se observa en

la agammaglobulinemia de Bruton; la presencia de fallo de

medro, hepatoesplenomegalia, eritrodermia, edema gene-

ralizado, diarrea crónica, hipoalbuminemia, eosinofi lia, etc.,

sugieren un síndrome de Omenn; el retraso de la caída del

cordón umbilical y la enfermedad periodontal son típicos

de los défi cit de moléculas de adhesión leucocitaria de tipo I;

la aparición de úlceras y aftas bucales es característica de

la neutropenia cíclica y de la agranulocitosis congénita; la

presencia de albinismo, un mechón blanco de cabello, nis-

tagmo y granulaciones gigantes en los neutrófi los sugiere

un síndrome de Chediak-Higashi; la presencia de abcesos de

localización múltiple junto con obstrucciones de órganos

huecos debe orientar hacia la enfermedad granulomatosa

crónica; las úlceras/aftas bucales recidivantes con descenso

de los neutrofi los cada 3 semanas se observa en la neutrope-

nia cíclica; el fallo de medro con diarrea crónica asociado a

enfi sema, acropaquias, tórax enfi sematoso, prolapso rectal y

sabor salado del sudor es muy sugestivo de fi brosis quística;

la presencia de anomalías anatómicas malformativas, hiper-

trofi a de adenoides o

refl ujo a través de la

trompa de Eustaquio

explicaría las OMA de

repetición; la presencia

de fístulas traqueoeso-

fágicas y malformacio-

nes bronquiales ex-

plicaría las neumonías

recidivantes.

• Estudio hematológi-

co, bioquímico, inmu-

nológico, genético y

de biología molecular,

que permita defi nir

exactamente el tipo de IDP entre los distintos grupos ac-

tualmente aceptados.

Distintas enfermedades Enfermedades genéticaso anomalías cromosómicas

· Uremia

· Diabetes mellitus

· Malnutrición y defi ciencias

en vitaminas y minerales

· Enteropatía con pérdida

de proteínas

· Síndrome nefrótico

· Síndrome miotónico

· Anemia de células falciformes

· Enfermedad alérgica y asma

· Enfermedades

autoinmunitarias

· Estrés

· Embarazo

· Fibrosis quística · Síndrome Down

Edad

· Prematuros y recién nacidos

· Personas mayores

Cirugía traumatismos

· Esplenectomía · Quemaduras · Anestesia

Enfermedades malignas linfoproliferativas

Distintas enfermedades · Leucemias · Linfomas · Mieloma múltiple · Infección VIH-SIDA

· Viriasis exantemáticas

(sarampión, varicela)

· Infección

por citomegalorivus (CMV)

· Infección por virus

de Epstein-Barr (VEB)

· Rubéola congénita

· Infección bacteriana

· Enfermedades

por micobacterias, hongos

y parásitos

Tratamientocon inmunodepresores

· Radioterapia

· Fármacos inmunodepresores

· Corticoides

· Globulina antilinfocito

o antitimocito

· Modifi cadores de la respuesta

biológica (AC-monoclonales)

Tabla 36.37. Inmunodefi ciencias secundarias. Principales causas

Como ya se ha comentado, cuando exista una sospecha fun-

dada de que pueda tratarse de una IDP, se pondrá en marcha

una serie de estudios basados en la presunción clínica. En la

Tabla 36.38 se recogen las exploraciones analíticas basales

que se deben realizar en los niños con infecciones recurrentes

en los que se sospecha la presencia de una IDP. Este estudio

debe ser escalonado y estructurado en tres distintas fases de

complejidad creciente: screening, avanzado y especializado

(Tablas 36.10, 36.12, 36.13 y 36.15).

Hemograma con recuento leucocitario y fórmula

(neutrófi los y linfocitos/mm3)

Linfocitos totales/mm3 (CD3)

Proteinograma IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Linfocitos T4, T

4, T

4/T

8

Subfracciones de IgG (1, 2, 3, 4) Respuesta a mitógenos:

Fitohemaglutina (L-T)

Concanavalina A (L-T) (T8)

Pokeweed (L-T y L-B)

Lipopolisacáridos (L-B)

Isohemaglutininas (antiA, antiB)

IgA secretora

AC antitétanos, difteria, pertussis en vacunados con DTP

Ac antisarampión, paperas, rubéola en vacunados con SRP Antígenos cutáneos

AC anti VIH Complemento hemolítico total (CH50

).

Otros componentes del complemento

Exploración de los fagocitos (NTB)

Otras: Rx tórax y senos. Ecografía abdominal. Cistografía. Test del sudor. Determinación de alfa-1-antitripsina. Examen ORL.

Evaluación psicológica

Tabla 36.38. Infecciones recurrentes en el niño. Exploraciones analíticas de base (tomado de Bellanti JA,1985)

Tratado de pediatr ía

Sección I I I - Patología infecciosa

720

En cualquier caso, hay que recordar que las infecciones recurren-

tes en el niño muchas veces no tienen una etiología inmunológi-

ca, sino que pueden ser secundarias y no debidas a inmunodefi -

ciencias primarias.

En la Figura 36.25 se presenta el enfoque etiológico general de

las infecciones recurrentes en el niño.

36.14. Pronóstico y tratamiento

En los últimos años ha mejorado signifi cativamente el pronós-

tico de las IDP, al poder contar con distintas medidas terapéu-

ticas, como la gammaglobulina intravenosa (IGIV), el levamisol,

la cimetidina, el ácido ascórbico, los factores estimulantes de

colonias, el trasplante de médula ósea y, por supuesto, medi-

das de profi laxis y tratamientos antibióticos cada vez más efi -

caces. El tratamiento de las distintas IDP debe conducirse en

colaboración con la Unidad de Inmunología que haya realizado

el diagnóstico defi nitivo de la inmunodefi ciencia concreta. En

la Tabla 36.39 se recogen las medidas

terapéuticas generales para las IDP.

De todas formas, las actitudes terapéu-

ticas son muy distintas en función del

tipo de IDP, y oscilan desde una actitud

expectante (como en la mayoría de los

défi cit de IgA asintomáticos) hasta la

IGIV o subcutánea sustitutiva (que dará

unos excelentes resultados en la agam-

maglobulinemia de Bruton), y hasta los

trasplantes de médula ósea (en las for-

mas más graves de inmunodefi ciencias

combinadas).

Ante una presunta, IDP celular es primordial instaurar una pro-

fi laxis con trimetoprim-sulfametoxazol, en dosis de 150 mg/m2

en días alternos. Se debe aislar al paciente y mantenerle en un

ambiente lo más aséptico posible. Las vacunas de virus vivos

están absolutamente contraindicadas por la posibilidad de di-

seminación. También está contraindicada la vacunación con la

vacuna oral de la poliomielitis en los familiares que conviven, ya

que el virus se excreta en las heces y puede contagiar al paciente.

Una de las medidas de protección más efi caz es la creación de

barreras inmunes vacunando frente a la gripe y la varicela a to-

dos los familiares que conviven, y poniendo al día su calendario

vacunal. Si el paciente necesita una transfusión, se efectuará con

sangre radiada para evitar la reacción de injerto contra huésped.

Una inmunodefi ciencia de linfocitos T o combinada requiere el

tratamiento con trasplante de progenitores hemopoyéticos, lo

que obliga a la búsqueda rápida de un posible donante entre los

hermanos, familiares y, eventualmente, bancos de progenitores

hemopoyéticos.

En las defi ciencias de anticuerpos es necesario el tratamiento

sustitutivo con gammaglobulina endovenosa, en dosis que os-

· No realice transfusiones con hemoderivados, a no ser que estén irradiados y sean negativos

para citomegalovirus

· Evite vacunas de virus vivos, especialmente en pacientes con defi ciencias graves de células T

o agammaglobulinemia y en los miembros de la unidad familiar

· Use profi laxis para Pneumocystis jiroveci (carinii) en inmunodefi ciencia de linfocitos T

y en síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X

· Controle la función pulmonar en pacientes con neumonía recidivante

· Emplee fi sioterapia respiratoria y drenaje postural en pacientes con neumonía recidivante

· Administre antibióticos profi lácticos, ya que las infecciones menores pueden diseminarse

rápidamente

· Examine en la heces diarreicas la presencia de Giardia lamblia y Clostridium diffi cile

· Evite la exposición innecesaria a individuos infectados

· Utilice inmunoglobulinas para estados de defi ciencias de anticuerpos graves en dosis

de 400-600 mg/kg cada 3-4 semanas i.v.

Tabla 36.39. Tratamiento general de los pacientes con inmunodefi ciencias

Figura 36.25. Infecciones recurrentes en el niño. Enfoque etiológico general (tomado de Young M y Bellanti A, 1988)

721

36El n iño con infecciones recurrentes. Inmunodef ic iencias pr imar ias

cila entre 300-400 mg/kg/día cada 4

semanas. El objetivo es mantener al pa-

ciente con pocas infecciones o sin ellas,

lo que suele lograrse con concentracio-

nes plasmáticas de 300-400 mg/dl en el

período valle (inmediatamente antes de

la administración de la dosis). En ocasio-

nes, al inicio del tratamiento o cuando el

paciente tiene infecciones graves, con el

consiguiente aumento del catabolismo,

es necesario administrar dosis semanales

hasta alcanzar el equilibrio.

En la Tabla 36.40 se resume el pronósti-

co de las IDP.

Como corolario, se pueden extraer las

siguientes conclusiones:

• Las infecciones de repetición en el niño son un motivo fre-

cuente de consulta pediátrica y una causa importante de

preocupación por parte de los familiares.

• Entre las infecciones de repetición en la edad infantil, las de

las vías respiratorias superiores son, con diferencia, las de

mayor incidencia. Un niño sano puede sufrir en los primeros

años de vida hasta 8-10 procesos respiratorios infecciosos o

catarrales al año, sin que esto deba ser motivo de preocupa-

ción.

• La mayor parte de la infecciones respiratorias recurrentes no

tienen un sustrato inmunológico, sino ambiental (guardería,

hacinamiento, tabaquismo, contaminantes) o una etiología

anatómica o disfuncional

• Una anamnesis cuidadosa y una exploración física exhaustiva per-

mitirán determinar, en la mayoría de las ocasiones, si se trata de

infecciones recurrentes banales o de una inmunodefi ciencia real.

• Los niños con infecciones recurrentes pero con un creci-

miento y desarrollo normales, que presentan cuadros infec-

ciosos víricos autolimitados, localizados generalmente en

las vías respiratorias superiores, con una radiografía de tórax

normal y periodos de completo bienestar entre las infeccio-

nes no deben ser motivo de preocupación. En estos casos,

se debe tranquilizar a la familia y abstenerse de practicar es-

tudios complejos y de administrar tratamientos, que suelen

ser inefi caces, caros y potencialmente peligrosos. El término

“aumentar las defensas” tiene una aceptación muy buena por

parte de los familiares y, lamentablemente, se oye con exce-

siva frecuencia en las consultas en boca de los profesionales.

• Los pacientes con infecciones recurrentes en los que se objeti-

va crecimiento y desarrollo defi cientes, presencia de infeccio-

nes graves (bacteriemias, meningitis, sepsis, etc.) o enfermeda-

des graves por virus habituales o por agentes poco virulentos

(infecciones oportunistas), con escasos períodos de bienestar

entre las infecciones, necesidad de ingreso hospitalario y trata-

miento antibiótico i.v., y asociación de otras manifestaciones

(radiografía de tórax con alteraciones, diarrea crónica, fallo de

medro, dermopatías crónicas, etc.) deben estudiarse a fi n de

descartar la presencia de un cuadro de inmunodefi ciencia pri-

maria o secundaria o de etiología no inmunológica.

• Si existe una sospecha fundada de que el paciente sufra una in-

munodefi ciencia, se programará una serie de estudios (orien-

tados y escalonados) hematológicos, bioquímicos, inmunoló-

gicos, genéticos y moleculares, que permitirán precisar el tipo

de inmunodefi ciencia primaria o secundaria de que se trate.

• La colaboración con las unidades de Genética, Inmunología,

Medicina molecular, etc., será fundamental para el estudio de

una presunta IDP, para precisar el diagnóstico defi nitivo, y para

instaurar el tratamiento oportuno y proporcionar, cuando sea

necesario, el correspondiente consejo genético a los familiares

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Mal pronóstico1 Pronóstico reservado2 Buen pronóstico3

Inmunodefi ciencia

combinada grave4

Inmunodefi ciencia variable

común

Hipogammaglobulinemia

transitoria

Otras inmunodefi ciencias

combinadas

Síndrome hiper-IgM4 Agammaglobulinemia L-X

(síndrome de Bruton)

Síndrome de Wiskott-Aldrich4 Enfermedad granulomatosa

crónica4

Défi cit selectivo de IgA

Síndrome ataxia-telangiectasia Secuencia de Di George4 Candidiasis mucocutánea

crónica

Défi cit de adhesión

de leucocitos4

Síndrome hiper-IgE Défi cit de subclases de IgG

Síndrome linfoproliferativo

L-X4

Défi cit del complemento

1 Duración de la vida muy acortada2 Duración de la vida a menudo acortada3 Duración de la vida normal con tratamiento óptimo4 Curable con trasplante

Tabla 36.40. Pronósticos de las inmunodefi ciencias primarias (tomado de Manual Merck. 10.ª ed.)

Tratado de pediatr ía

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