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Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
El niño con infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia primaria. Enfoque para el diagnós=co y manejo inicial
18JornadasdePediatrasdeAtenciónPrimariadeAndalucía
Sevilla,22demarzode2014
OlafNeth/PeterOlbrichUnidaddeEnfermedadesInfecciosaseInmunopatología
HospitalVirgendelRocío,[email protected]
Defectodelaopsono‐fagocitosisInformedeuncaso1968
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
ObjeSvos
LasuscepSbilidadainfecciones Fisiológicaypatológica
Elconocimientodelasinmunodeficiencias(ID) Primaria(IDP)yadquirida
Elreconocimientodelos"signosdealarma" ¿CuándoycómoinvesSgar?
Interpretacióncorrectadelosresultados Iniciodelaterapiay/oprofilaxis
EldiagnósScoprecoz Mejoralaatenciónycalidaddevidadeldeformainmediataya
largoplazo
«Piense en ello»
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Lasinmunodeficienciasprimarias(IP)sonraras(1:1000‐1:200.000)
Pacientes no diagnos=cados
Inmunodeficienciasprimarias¿Dóndeestamosahora?
Se calcula que hasta el 70‐90% de las IP todavía no han sido
diagnos=cadas
Estos pacientes soportan un sufrimiento innecesario y =enen
gran dependencia de los cuidados de salud para el tratamiento de sus complicaciones a lo largo de la vida y de las discapacidades
que resultan de IP no tratadas
H Chapel, enero de 2005
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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REDIP Registro español de inmunodeficiencias primarias
http://web.hsd.es/redip/
Inmunodeficiencia común variable (CVID)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Pacientes con IP y necesidad de inmunoterapia
(HospitalInfanSlVirgendelRocío,Sevilla)
ICV immunodeficiencíacomúnvariable
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Año No de pacientes
Defectos del sistema
complemento
Defectos de neutrófilos
Síndromes/ desregulación de sistema inmune
Defectos de células
B
Defectos de células
T
2008 15 MBL2 CGD1 DiGeorge1HIGE1CHH1
XLA6ICV1
AT1WASP1
2014 67 MBL15 CGD3INFgR1NC3
DiGeorge10HIGE3CHH1ALPS4
IPEX‐like1
XLA9ICV10
AT3ICS3IC1
WASP1
Pediatra general:�“El 10% de mis pacientes parecen tener el 90% de las
infecciones”
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Infección
Patógeno Ambiente
Huésped
Suscep=bilidad Gravedad Resultados
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Cápsula
Paredcelular
Membranacitoplásmica
Ribosoma
Nucleoide
Vellosidades
Flagelo
Patógeno
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Medio ambiente o entorno
• Fumadorpasivo• Exposiciónaagentesinfecciosos• Hermanosmayores• Guardería• Cuerpoextraño
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Huésped Atopia(1:4) Hastael30%deinfeccionesrecurrentes
Enfermedadcrónica Cardiopaias Miopaias Pulmonares(FibrosisquísSca,disquinesiaciliar) Renales
DefectosgenéScos(DiGeorge,Down) Defectosanatómicos Reflujogastro‐esofágico Malnutrición
Immunodeficiencia Primaria(1:10000)
Secundaria HIV,terapiainmunomoduladora,post‐espelenectomía
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Infecciones recurrentes
Causafrecuentedeconsultas
Asociadoaansiedadfamiliar
Trivializacióndelproblemaporelpediatra
“Esto es normal, no se preocupen, mejorará….”
“Encontrar una aguja en un pajar “
EvitarinvesSgacionesinnecesarias
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Infecciones recurrentes: ¿Qué es lo “normal”?
CaracterísScasdelainfección SuscepSbilidad
fisiológica
SuscepSbilidad
patológica
Frecuencia < 8 infecciones/año
Mejora con la edad*
> 8 infecciones/año
No mejora con la edad
Gravedad Media Severa
Evolución Aguda Crónica y reucrrente
Residual No Sí
Recurrencias con el mismo patógeno
No Sí
Infecciones oportunís=cas No Sí
Respuesta al tratamiento Rápida Retrasada
Crecimiento y desarrollo Normal Anormal
*8infeccionesx8‐14días=64‐112días/añoNoindicanimmunodeficiencia
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Sistema Inmunitario
Innato Adquirido Células efectoras Mediadores
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Sistema inmunitario
“Muypoco”Immunodeficiencias
“Demasiado”Autoimmunidad
“Homeostasis”Salud
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Infecciones recurrentes: ¿Qué es lo “anormal”? 10 señales de alarma de IP
1 Ocho o más nuevas infecciones a lo largo de un año
Abscesos recurrentes, profundos en la piel o de los
órganos
6
2 Dos o más infecciones sinusales en un solo año
Aias persistentes o en cualquier otra parte de la piel después de 1 año de edad
7
3 Dos o más meses con an=bió=cos con poco efecto
Necesidad de antbioterapia i.v. para acabar con las infecciones
8
4 Dos o más neumonías en un mismo año
Dos o más infeccines profundas
9
5 Incapacidad para ganar peso o crecer normalmente
Historia familiar de IP 10
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Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Manifestaciones autoinmunes son
comunes en pacientes con IP
QUÉ APORTA ESTE ESTUDIO: La historia familiar, an=bioterapia i.v. por una sepsis y fallo de medro predicen al menos el 89% de los niños con IP de los Linfocitos T, el complemento o los neutrófilos
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Puntuación >6 Iden=fica hasta el 80% de IP
Algoritmopropuesto
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Puntuación >6 Iden=fica hasta el 80% de IP
Score para Enfermedades relacionadas con Inmunodeficiencias
Diagnóstico o problema Diagnóstico o problema
Neumonia (organismo desconocido) 3 Malabsorción 2
Neumonía bacteriana 3 Giardiasis 2
Sepsis 3 Anemia hemolítica autoinmune 2
Empiema 3 Bronquitis crónica * 1
Bronquiectasias 3 Otitis media crónica* 1
Osteomielitis 3 Sinusitis crónica 1
Otros abscesos 3 Diarrea crónica* 1
Meningitis aséptica 3 Bronquitis aguda 1
Abscesos esplénicos 3 Sinusitis aguda 1
Mastoiditis crónica* 3 Fiebre de origen desconocido 1
Meningits bacteriana 3 Candidiasis cutánea* 1
Abscesos hepáticos 3 OMA supurativa 1
Abscesos pulmonares 2 Fallo de medro 1
Linfopenia 2 Muguett 1
Celulitis 2 Linfadenitis 1
Neutropenia 2 Gastroenteritis 1
Esplenomegalia 2 Micosis 1
Linfadenopatías 2 OMA 1
Trombocitopenia autoinmune 2 Pérdida de peso anormal 1
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Hermano anterior fallecido (sin explicación o por una infección)
Consanguinidad AF de Inmunodeficiencia Primaria
Infección (recurrente, grave, persistente) o inf.menor pero con compliación
(GEA, IRA con neumonía)
Necesidad de an=bioterapia i.v. para superar la enfermedad
Fallo de medro
Abscesos en piel u órganos
Algoritomo propuesto
Estudio completo de sangre + Inmunoglobulinas + subpoblaciones linfocitarias Evitar vacunas virus vivos hasta completar el estudio
Consultar con Sº Inmunología para valoración
Edad < 3 m* Edad > 3 m
+/‐
+/‐
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deVriesE;EuropeanSocietyforImmunodeficiencies(ESID)members.ClinExpImmunol.2012;167(1):108‐19
Mensajes para llevarse a casa: • Para detectar una IP hay que pensar en ella. • Las IP casi siempre se presentan con una o más de 8 presentaciones clínicas;éstasdebenserusadascomopuntodesalidaparariniciareladecuadoprotocolodiagnósSco.• La Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es una emergencia. • EldiagnósScotempranodeunadeficienciadeanScuerposprevienefuturodañodelosórganos.• SisesospechaunaIPohaycasosfamiliares,sedebenretrasarlasvacunasconvirusvivosatenuadosynosedebenposponerlasInvesSgacionesinmunológicas.• U=licen valores de referencia para la edad paraevitarmalinterpretacióndelosresultadosdetestinmunológicos
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Presentación clínica y =pos de IP
Infecciones ORL o respiratorias recurrentes DéficitdeanScuerpos
Déficitdecomplemento
DefectosfagocíScos(neutropenia)
HIV
Fallo de medro DefectoslinfocíScos
Infecciones piógenas DefectosfagocíScos(cuanStaSvosycualitaSvos)
Infecciones inusuales y/o graves DefectodecélulasT
VIH
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ENT Neumonias
Infecciones piógenas Neumonias
Infecciones Inusuales y/o graves
FTT
Células madre
Células madre linfoides Progenitor mieloide
Célula plasmá=ca
Célula de memoria Célula dendrí=ca
Macrófago
Monocito Mastocito
Basófilo Eosinófilo Neutrófilo
Granulocitos Linfocitos
Progenitor Células B
Progenitor Células T
Células Natural Killer
Células del Sistema Inmunitario
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Pruebas de laboratorio
¿Hay? Estudiocuan=ta=vo
¿Funciona? Estudiocualita=vo o funcional Pareadoconcontrolsano
Interpretaciónrelacionadaconlaedad RepeSrparaconfirmarodescartar
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Anamnesis Historiafamiliar Edaddeiniciodelainfección Tipodeinfección Localización Respuestaaltratamiento
Recuento sanguíneo y fro=s
Neutropenia 1000‐1500PMN/mm3leve 500‐1000PMN/mm3moderada <500PMN/mm3grave
Linfopenia <1año:3.000linfocitos/mm3 >1año:1.500linfocitos/mm3
Immunoglobulinas(IgG,IgA,IgM)
Nivel 1
Diagnós=co fenoupico de IP >80%
Exploración vsica • Pesoyaltura• Dismorfias• Piel,integridad• HSM• Afectaciónósteo‐muscular
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Fro=s de sangre periférica
Normal
Bacteriana MalignidadViral
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Niveles de Inmunoglobulinas en relación con la edad
Grupo de edad Ig G (mg/dL) Ig A (mg/dL) Ig M (mg/dL)
Recién nacido
(término)
610‐1.540 1‐4 6‐30
3 meses 170‐560 5‐50 30‐100
6 meses 200‐670 8‐70 30‐100
1 año 330‐1.160 10‐100 40‐170
2‐6 años 400‐1.100 10‐160 50‐180
7‐12 años 600‐1.230 30‐200 50‐200
Adultos 700‐1600 70‐400 40‐230
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Recuento de linfocitos en relación con la edad
Comans‐Biweretal,JPediatrics.1997,130(3):388
< 2.500 linfocitos/µl en un niño pequeño es anormal
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Caso clínico (1) Varónde18meses. Antecedentes:
NoantecedentesfamiliaresdeIP
IngresoporbronquioliSsVRS(+)enUCI 5ingresosporbronquiSs 4neumonías/añoconbuenarespuestaclínicaatratamientocon
anSbióScooral
InvesSgacióninicial: FroSssanguíneo:normal
IgAbaja(normalparasuedad)
MannoseBindingLecSn(MBL)27ng/ml(normal>1000) Rx
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¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)Niñosano
b)Hipogammaglobulinemiatransitoria
c)DéficitdeMBLyneumoníasrecurrentes
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)DéficitselecSvodeIgA
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)Niñosano
b)Hipogammaglobulinemiatransitoria
c) Déficit de MBL y neumonías recurrentes
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)DéficitselecSvodeIgA
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
Caso clínico(1)
NEUMONÍAS RECURRENTES Y DÉFICIT DE MBL
Tratamiento/Profilaxis: OpSmizaciónestadovacunal(Neumococo13‐valenteyGripeestacional).
Profilaxisconazitromicina:5‐10mg/kg/3‐semcada2semanas.
Respuestaclínica: Noneumoníasniingresosduranteelperiododeprofilaxisconazitromicina. Despuésde10mesesseinterrumpelaprofilaxis.
Rxneumonía2mesesmástarde
RXtórax:consolidaciónybronquiectasias InclusionenelECAdeMBL‐2012
EstudioprospecSvoaleatorizadodobleciego
Placeboversusazitromicina
Primerosdatosdisponiblesen2014
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Caso clínico (1) DeficienciadeManosa Binding Lec=na (MBL)
Inmunodeficiencia Común (1:20)
AsociadoconinfeccionesrecurrentesORLeinfeccionesrespiratorias
Profilaxisconazitromicinacomoinmunomodulador(ECA2013‐2014)
MBL• Opsonofagocitosis• AcSvacióndelcomplemento
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones recurrentes por algún =po de patógeno
Neisseriae spp
Infecciones piógenas recurrentes
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Varónde11meses
• OSSspurulentasrecurrentes(x4)desdelos6mesesdeedad
• Noseaislamicroorganismo
• BuenarespuestainicialaanSbióScosorales• 5ºepisodiodeoSSssupuradapersistentepeseatratamientoconamoxi/clav
(80mg/kg/d)
NoantecedentesfamiliaresdeIP.
Pruebascomplementarias:
• FroSs:Leuc13030;N:6120;L:5200;Hb:12,1;plt:353000• Immunoglobulinas:IgG:414mg/dl;IgA:23mg/dl;IgM:60mg/dl
• MBL3000ng/ml(normal>1300)
Tratamiento:
• Timpanostomíabilateral
Seguimiento:
• Mejoríaclínicanotable
Caso clínico (2) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
Timpanostomía +/‐ adenoidectomía Prevención de recurrencias de OMA: ECA
Kujalaet al,PIDJ2012Fundamento: LaprevenciondelaOMArecurrente,especialmenteentreniñospequeñossiguesiendocontroverSda.
Métodos 300niños(de10mesesa2años)connOMArecurrente.
• Grupo1:TubosdeSmpanostomía• Grupo 2:TubosdeSmpanostomía+adenoidectomía• Grupo 3:Nada
Seguimientode12meses.
Resultados: IF(2OMA2/12ó3en6/12,efusion2/12)
• Grupo1:21%decasos(p=0.04)• Grupo 2:16%decasos(p=0.004)• Grupo 3:34%decasos
Conclusiones: Timpanostomía +/‐ adenoidectomía puede prevenir la OMA recurrente en niños < 2 años.
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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Varónde16meses Antecedentespersonales
IRArecurrentesydeoídosdesdelos6mesesdeedad Diarrea NoAFdeIP
Presentaciónclínica Abscesosperianales Lesioncutáneamaculo‐papularconnecrosiscentral.
Caso clínico (3) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
a)Ninguna
b)HemogramayfroSsdeherida
c)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
d)b+c
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
Caso clínico (3)
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
a)Ninguna
b) Hemograma y fro=s de herida
c)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
d)b+c
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
Caso clínico (3)
Pruebasiniciales Neutropenia(100/mm³) CulSvo:Pseudomonas aeruginosa
Tratamiento AnSbi.vdurante14díasbuenarespuestaclínica
Algomas???
Caso clínico (3)
Pruebasposteriores Immunoglobulinas:
NivelesindetectablesdeIgG,AyM
Subpoblacioneslinfocitarias: AusenciadecélulasB
Estudiomolecular: NohayexpresiónBTK(Bruton’styrosinekinase) EstudiogenéScoconfirmamutaciónenBTK
DiagnósSco Agammaglobulinemia asociada a cromosoma
X (XLA) 1:100.000 CélulasBperiféricas<2% DefectodemaduracióndecélulasB
Tratamiento TratamientosusStuSvoconInmunoglobulinas
i.v.deporvida.
2%
13%
14%
6%
63%
5,8g/dl
0,1g/dl
0,7g/dl
0,7g/dl
0,3g/dl
3,2g/dl
Totalprots
γ
β
α2
α1
Alb
Caso clínico (3) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Fisher et al, Lancet 2001
Inmunodefciencia de células B
Células T
Células B
Células madre hematopoyé=cas
Precursores Linfoides comunes
Células mieloides
NK periféricos Pro‐NK
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Bacterias extracelulares:
H. influenza, S. pneumoniae, M catharralis
CAVE: Meningoencefali=s por Enterovirus spp
Diarrea por Giardia lamblia
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Historia familiar Abuela:
Hipogammaglobulinemia, gastri=s atrófica,
linfadenopa=as generalizadas (}o Inmunoglobulina IV)
Tio: Hipogammaglobulinemia (}o Inmunoglobulina IV) Padre:
Plaquetopenia
Madre: IDCV (Inmunoglobulina IV)
glomerulonefri=s poststreptocócica, bronquiectasias
Caso índice ¿?
Abuelo
o Varón de 12 meses
– Pobregananciaponderal(<PercenSl10)
–DiarreaconaislamientodeGiardia lamblia
–ITUyOMAderepeSción
Caso Clínico (4) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
a)Ninguna
b)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
c)NivelesdeMBLlevelsyrespuestavacunal
d)EstudiogenéScodelafamilia
e)b+c+d
Caso Clínico (4) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
a)Ninguna
b)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
c)NivelesdeMBLlevelsyrespuestavacunal
d)EstudiogenéScodelafamilia
e)b+c+d
Caso Clínico (4) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
Resultados:
–Hemograma:normal
–IgG416mg/dl,IgA17mg/dl,IgM56mg/dl.
–MBL>4000ng/ml
–BuenarespuestaaH. influenzae yS. pneumoniae
–Niveles de «switched memory B‐cells» (<2%)
Caso Clínico (4)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)Niñosano
b)Hipogammaglobulinemiatransitoria
c)Agammaglobulinemia(p.ej.EnfermedaddeBruton)
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)DéficitselecSvodeIgA
Caso Clínico (4) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)Niñosano
b)Hipogammaglobulinemiatransitoria
c)Agammaglobulinemia(p.ej.EnfermedaddeBruton)
d)Inmunodeficiencia común variable
e)DéficitselecSvodeIgA
Caso Clínico (4) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Espectro clínico muy amplio
Infecciones Infecciones recurrentes
Tracto respiratorio y diges=vo Piel y tejidos
Complicaciones inflamatorias
Autoinmunidad Bronquiectasias Linfadenopa=as
Afectación GI +/‐ malabsorpción Granulomas
Afectación hepa=ca/ esplenomegalia
Malignidad Linfoma
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
a)Profilaxisconazitromicina
b)Profilaxiscontrimetoprim‐sulfametoxazol
c)SubsStuciónconInmunogobulinasIV(mensual)oSC(semanal)
d)Inmunosupresión(p.ej.CorScoides)
¿QUÉMEDIDA(S)ES/SONFUNDAMENTAL(ES)PARAUNMANEJOADECUADO?
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso Clínico (4)
a)Profilaxisconazitromicina
b)Profilaxiscontrimetoprim‐sulfametoxazol
c) Subs=tución con Inmunogobulinas IV (mensual) o SC (semanal)
d)Inmunosupresión(p.ej.CorScoides)
¿QUÉMEDIDA(S)ES/SONFUNDAMENTAL(ES)PARAUNMANEJOADECUADO?
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso Clínico (4)
Repuestaclínica:
• Recuperaciónponderal(11.1kg,PercenSl25)
• Nomásinfeccionesrespiratorias
• EpisodioaisladodeGEAporSalmonella nontyphi
ResultadosdeestudiogenéScodeIDCVfamiliarpendiente(UniversidadLeipzig)
Resumen
• EldiagnósScodeIDCVenpediatríaesdi�cil• Necesitamosunaclasificaciónespecíficaparalapoblaciónpediátrica
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso Clínico (4)
Varónde12meses
• OSSsdesdelos6meses(Citrobacterspp,proteusspp)
• BuenarespuestaatratamientooralconanSbióScos
• RecurrenciadeformamensualconoSSsbilateral
• NoAFdeIP
Caso clínico (5) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a)HemogramaconfroSsdesangreperiféricab)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
c)Derivaciónaconsultaespecializada(ORLy/oInfectología)
d)EstudiogenéScodelafamiliae)a+b
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
Caso clínico (5) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a)HemogramaconfroSsdesangreperiféricab)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
c)Derivaciónaconsultaespecializada(ORLy/oInfectología)
d)EstudiogenéScodelafamiliae) a+b
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
Caso clínico (5) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
FroSssangreperiférica:normal• Immunoglobulinas:IgG2.7mg/dl,IgA<10mg/dl,IgM15mg/dl
LYMPHOCYTECOUNT(Cells/ul) 3222
CD3+T‐cells 2846
CD4+T‐cells 1723
CD8+T‐cells 1133
CD19+B‐cells 0CD16+CD3‐NK‐cells 232%CD3+T‐cells 91.9%CD4+T‐cells 53%CD8+T‐cells 34.87
%CD19+B‐cells 0%NK‐cells 7.49
ExpresiondeBTK:muyreducidaMadreportadora
DiagºIVIG(500mg/kg/mes)
AumentodedosisIVIGa600mg/kg/mes
Caso clínico (5) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)Neutropeniacíclica
b)Hipogammaglobulinemiatransitoria
c)Agammaglobulinemia(p.ej.EnfermedaddeBruton)
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)DéficitselecSvodeIgA
Caso clínico (5) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)Neutropeniacíclica
b)Hipogammaglobulinemiatransitoria
c) Agammaglobulinemia ligado a cromosoma X (Bruton)
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)DéficitselecSvodeIgA
Caso clínico (5) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a)Profilaxisconazitromicina
b)Profilaxiscontrimetoprim‐sulfametoxazol
c)SubsStuciónconInmunogobulinasIV(mensual)oSC(semanal)
d)Tratamientoprecozdeinfeccionespulmonares
e)c+d
¿QUÉMEDIDA(S)ES/SONFUNDAMENTAL(ES)PARAUNMANEJOADECUADO?
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso clínico (5)
a)Profilaxisconazitromicina
b)Profilaxiscontrimetoprim‐sulfametoxazol
c)SubsStuciónconInmunogobulinasIV(mensual)oSC(semanal)
d)Tratamientoprecozdeinfeccionespulmonares
e) c+d
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
¿QUÉMEDIDA(S)ES/SONFUNDAMENTAL(ES)PARAUNMANEJOADECUADO?
Caso clínico (5)
Linfopenias B congénitas severas
Riesgo de desarrollar bronquiectasias vs edad del diagnóstico de XLA
Un diagnóstico precoz reduce el riesgo de enfermedades pulmonares crónicas
Plebani et al., Clin Immunol 2002
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Niñode2meses
Antec. personales Embarazoypartonormales Periodoneonatalsinincidencias DiarreayfallodemedroaparSrdelos5
semanasdevida NoAFdeIP
Presentación clínica en urgencias Disnea,fallorespiratorio Fiebre UCI‐P
Caso clínico (6) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a)Radiografiadetóraxyhemogramab)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
c)NivelesdeMBL,respuestavacunalyecocardiografiaurgente
d)Cribadoinfeccioso(hemoculSvo,VRS,…)e)a+b+d
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso clínico (6)
a)Radiografiadetóraxyhemogramab)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
c)NivelesdeMBL,respuestavacunalyecocardiografiaurgente
d)Cribadoinfeccioso(hemoculSvo,VRS,…)e) a+b+d
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso clínico (6)
Subpoblaciones linfocitarias – Linfocitos864/mm³
– Células T: CD3 10
– CD4 6 – CD8 10
• CélulasB:CD19577
• CélulasNK:CD1664
Rxtórax: AusenciadeSmo
Hemograma:‐Linfopenia(1300/mm³)
Lavadobronco‐alveolar VRS y B. pertussis negaSvo
CMVyPJPnegaSvo
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)InfecciónVIH
b)Inmunodeficienciacombinadasevera(IDCS)
c)AgammaglobulinemialigadoacromosomaX(Bruton)
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)BronquioliSsseveraVRS‐
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso clínico (6)
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)InfecciónVIH
b) Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)
c)AgammaglobulinemialigadoacromosomaX(Bruton)
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)BronquioliSsseveraVRS‐
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
DiagnósSco:T‐B+NK+ SCID
T‐
B+
B‐
NK‐
NK+
NK‐
NK+
γc deficiency (X‐linked) JAK3 deficiency
IL‐7Ra deficiency
RAG1/2 deficiency/Artemis ADA SCID
Re=cular Dysgenesis ADA SCID
SCID Immunophenotypes
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Fisher et al, Lancet 2001
Inmunodeficiencia de células T
Células T
Células B
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿QUÉMEDIDA(S)ES/SONFUNDAMENTAL(ES)PARAUNMANEJOADECUADO?
a)Contactaryderivardeformaurgenteaservicioespecializado
b)Profilaxiscontrimetoprim‐sulfametoxazolyanSfúngica
c)SubsStuciónconInmunogobulinas
d)Aislamientorespiratorio
e)Evitarvacunasvivas(p.ej.Rotavirus)
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
Caso clínico (6)
¿QUÉMEDIDA(S)ES/SONFUNDAMENTAL(ES)PARAUNMANEJOADECUADO?
a) Contactar y derivar de forma urgente a servicio especializado
b) Profilaxis con trimetoprim‐ sulfametoxazol y an=fúngica
c) Subs=tución con Inmunogobulinas
d) Aislamiento respiratorio
e) Evitar vacunas vivas (p. ej. Rotavirus)
Modern Trends in Infec=
ous Diseases and Im
munology
LamerasospechadeunaInmunodeficienciacombinadaseveraesunaemergenciapediátrica
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Fallo de medro
Infecciones graves o inusuales
Bacterias intracelulares: Mycobacterium spp, Salmonella spp
Virus: CMV, EBV, HSV, VZV, HPV
Hongos: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, P jiroveci
Protozoos: Toxoplasmosis, Cryptosporidium
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
1. Aislamiento
2. ProfilaxisconTRM‐SMXyfluconazol,immunoglobulinasi.v./3semanaspara
mantenernivelesdeIgG>800mg/dl
3. Noadministrarvacunasdevirusvivos(NOROTAVIRUS!!!)
4. TransfusionesconsangreirradiadayCMV(‐)
5. OpSmizarestadonutricional
6. Estudiosinmunológicos(fenoSpoygenoSpo)paraconfirmareldiagnósSco
7. TratamientocuraSvo:
• TrasplanteprogenitoreshematopoyéScos
• Terapiagénica
Inmunodeficiencia combinada severa (IDCS): una emergencia pediátrica
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Varónde21meses NoAFdeIP Historiade4semanasconfiebreyneumonía Respuestaescasaaamoxicilinaycefotaxima Nodistressrespiratorio FroSsperiférico:normal(neutrófilos:6.9x109/l)
PCR 147mg/l, VSG 115mm/h
Caso clínico (7)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
TAC tórax: Consolidación LID y adenopauas hiliares
Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM):NORMALESSubpoblacioneslinfocitarias:NORMALES
a)Mantoux,testVIHyserologíadeneumoníaaipicab)IniciarImipenemyrepeSrTACen1mes
c)RepeSrinmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
d)Lavadobroncoalveolar
e)a+d
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
Caso clínico (7)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
a)Mantoux,testVIHyserologíadeneumoníaaipicab)IniciarImipenemyrepeSrTACen1mes
c)RepeSrinmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
d)Lavadobroncoalveolar
e) a+d
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIASOLICITARÍAS?
Caso clínico (7)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
VIHnegaSvo
Serologia:micoplasmapneumoniae1:240,restonormal
Mantoux:3mmalas48horas
LBA:negaSvoparabacterias,hongos,CMVyPneumocisSsjiroveci
FNA:15incubacióndurante15días Burkholderia cepacia
Estudiosinmunológicos Bursttest:ausente,reducidosenmadreypadre
Ausenciadeexpresióndep47phox
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso clínico (7)
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)NeumoníaaipicaporM pneumoniae
b)Enfermedadgranulomatosacrónica(EGC)
c)Tuberculosispulmonar
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)Neumoníanosocomial
Caso clínico (7)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿CUÁLESELDIAGNÓSTICO?
a)NeumoníaaipicaporM pneumoniae
b) Enfermedad granulomatosa crónica (EGC)
c)Tuberculosispulmonar
d)Inmunodeficienciacomúnvariable
e)Neumoníanosocomial
Caso clínico (7)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿QUÉMEDIDA(S)ES/SONFUNDAMENTAL(ES)PARAUNMANEJOADECUADO?
a)Profilaxiscontrimetoprim‐sulfametoxazolyazitromicina
b)SubsStuciónconInmunogobulinasIV(mensual)oSC(semanal)
c)ProfilaxisanSfúngicaytrimetoprim‐sulfametoxazol
d)Aislamientorespiratorio
e)Azitromicinadeformaprolongada
Caso clínico (7)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
¿QUÉMEDIDAESFUNDAMENTALPARAUNMANEJOADECUADO?
a)Profilaxiscontrimetoprim‐sulfametoxazolyazitromicina
b)SubsStuciónconInmunogobulinasIV(mensual)oSC(semanal)
c) Profilaxis an=fúngica y trimetoprim‐ sulfametoxazol
d)Aislamientorespiratorio
e)Azitromicinadeformaprolongada
Caso clínico (7)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Enfermedad granulomatosa crónica (CGD)
UnaIPmuyrara(1:200.000)
MutacióndelsistemaNADPHoxidasa FailureofoxidaSveburst(“killing”)
Failuretoeliminateopsono‐phagocysedmicro‐organisms
Organismos(CatalasaposiSvos) S aureus,Aspergillusspp,Nocardiaspp,
SerraKa masceres, B Burkholderia cepacia
BurstTest(Flowcytometry)
Altoíndicedesospechaenpacientescon NeumoníasymalarespuestaaanSbióScos
InfeccionescutaneasfrecuentesconculSvos(+)
BiopsiasSsularesyculSvos(incubaciónprolongada) AnSbióScosdeamplioespectroyanSfúngicosparacubrirmicroorganismoscatalasa(+)
Tratamiento ProfilaxisanSbióScaconTMP‐SMXeItraconazoldisminuyelamorbid¡lidadymortalidad
TratamientocuraSvo:HSCToterapiagénica
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones piógenas recurrentes
Infecciones graves o inusuales
S. aureus Pseudomonas, Klebsiella, SerraJa, Burkholderia spp
Diseminación por Nocardia spp
Diseminación de Candida, Aspergillus spp
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Niñade6meses NoAFdeIP
Fiebrealtaylesióncutáneaenzonagenital
Buenestadogeneral
Caso clínico (8) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
b)HemoculSvoyculSvofroSsherida
c)Hemograma
d)Radiogra�adetóraxyecogra�aabdominal
e)b+c
¿QUÉPRUEBA(S)COMPLEMENTARIASSOLICITARÍA(S)?
Caso clínico (8) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
b)HemoculSvoyculSvofroSsherida
c)Hemograma
d)Radiogra�adetóraxyecogra�aabdominal
e) b+c
¿QUÉPRUEBA(S)COMPLEMENTARIASSOLICITARÍA(S)?
Neutropenia: 50cel/mm3 Cul=vo de herida: Pseudomonas aeruginosa
Caso clínico (8) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a) HemogramaseriadobajosospechadeneutropeniacíclicayanSbióScoprofilácScoconAmox/Clav
b) IniciarCe�azidimaIVyrevisiónenlaconsulta
c) Aspiradomedulaóseayce�azidimaIV
d) AspiradodemedulaóseaeinicioprecozdesusStuciónconinmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)mensualmente
e) TACabdominalparadescartarmetástasisinfecciosayce�azidimaIV
¿QUÉMANEJODIAGNÓSTICOYTERAPÉUTICOSERÍAELMÁSADECUADO?
Caso clínico (8) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
a) HemogramaseriadobajosospechadeneutropeniacíclicayanSbióScoprofilácScoconAmox/Clav
b) IniciarCe�azidimaIVyrevisiónenlaconsulta
c) Aspirado medula ósea y ceiazidima IV
d) AspiradodemedulaóseaeinicioprecozdesusStuciónconinmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)mensualmente
e) TACabdominalparadescartarmetástasisinfecciosayce�azidimaIV
¿QUÉMANEJODIAGNÓSTICOYTERAPÉUTICOSERÍAELMÁSADECUADO?
Caso clínico (8) Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inm
unodeficiencia primaria
Tratamientoi.v.x14díasconCe�azidima AspiradoMO:
Neutropeniaabsoluta/promielocitosinmaduros
Alaesperadeestudiomolecular
Tratamiento: FactoresSmulantedelcrecimientodecoloniasdegranulocitos(G‐CSF)
HSCT(¿Trasplantecélulasmadre?/progenitoreshematopoyéScos)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Diagnós=co: Neutropenia congénita
Caso clínico (8)
Neutropenia hereditaria • Fallodelamédulaoseaqueafectaalalíneamieloide.• Neutropenia<0.5x109/mldesdeel1ermesdevida• Excluir
• Causasinfecciosas,ambientalesoporfármacos.• Neutropeniaautooallo‐inmune
• PredisposicionparaSíndromemielodisplásicoyLeucemiamieloideaguda
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones piógenas recurrentes
Infeciones graves / inusuales
Pseudomonas S. aureus
Klebsiella, SerraJa, Burkholderia sppI
Inf diseminada por Nocardia spp
Diseminción de Candida, Aspergillus spp
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Varónde2meses
2oSSsmediasenúlSmomes
Petequias,dermaSSsysangradorectal
DermaSSsatópicamuyrebelde
JesusRuizContrera,Hospital12deOctubre
Caso clínico (9)
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
a)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
b)Interconsultacondermatólogoconbiopsiacutánea
c)Estudiodecoagulación
d)FroSsdesangreperiférica
e)Radiogra�adetórax
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIATEPUEDEDARELDIAGNÓSTICODEFORMAINMEDIATA?
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso clínico (9)
a)Inmunoglobulinas(IgG,IgAeIgM)ysubpoblacioneslinfocitarias
b)Interconsultacondermatólogoconbiopsiacutánea
c)Estudiodecoagulación
d) Fro=s de sangre periférica
e)Radiogra�adetórax
¿QUÉPRUEBACOMPLEMENTARIATEPUEDEDARELDIAGNÓSTICODEFORMAINMEDIATA?
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Caso clínico (9)
– LigadoaX/1:100.000– ProteínaWAS(WASP)
• Trombocitopenia
• Inmunodeficienciacombinada• Eczema
– Presentaciónheterogénea• WAS
• XLT• IXLT• XLN
En caso de eczema rebelde, trombopenia persistente o ITP crónica
Piensen en WAS
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Diagnós=co: SÍNDROMEDEWISKOTT‐ALDRICH
Bousfiha et al, J Clin Immunol 2013
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Manejo del niño con infecciones recurrentes
Evitarfactoresderiesgoambientales Corregiroreducirfactoresderiesgodelhuésped Terapiadesoporte
OpSmizacióndelestadovacunal Pneumococo,Meningococo,Influenza
AnSbióScosprofilácScos(encontroversia) Inmunoglobulinas TratamientosusStuvoconenzimas FactoresSmulantedelascoloniasdegranulocitos(G‐CSF) Immunoterapia
TratamientocuraSvo TrasplanteprogenitoreshematopoyéScos Terapiagénica
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Inmunodeficiencias primarias
Presentensininfeccionesrecurrentesnioportunistas Afectacióndevariosórganososistemas
Autoimmunidad
Síndromes
Dismorfias
FroSssanguíneo Linfocitos Eosinofilos Plaquetas
DermaSSsyeritrodermia<1mesdeedad <2.500linfocitos/µlenunniño
Pensar en una inmunodeficencia de células T
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Resumen (1)
Lasinfeccionesrecurrentessoncomunesenlainfancia LasIPsonraras
Asociadasaaltatasademorbilidadymortalidad InfradiagnosScadasodiagnósScotardío
EldiagnósScoprecozpermite Iniciodeltratamientoadecuado
Mejorarlacalidaddevidayreducirlamorbilidadymortalidad
ConsejogenéSco
Mantenerunaltoíndicedesospecha Mejorarlacomunicaciónentrediferentessub‐especialidades.
FormareincluiralpediatrageneraleneldiagnósSco,tratamientoyseguimientodeestospacientes.
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Resumen (2)
EsesencialrecogerbienlosAFyAP
Historia familiar de IDP + infecciones bacterianas invasivas = defecto cuan=/cualita=vo de los neutrófilos ?
Historia familiar de IDP + fallo de medro =
Defecto cuan=/cualita=vo de los linfocitos T? Subbarayanetal,Pediatrics2011
Laspruebasdelaboratoriodebenestaradaptadasalapresentaciónclínica
Lo1º:FroSssanguíneoynivelesdeIGs.
Interpretacióndelosresultadosenfuncióndelaedad
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Comunicación
Pediatrageneral
Hospitaldeárea
Hospitaldereferenciaterciario
NIÑO Diagnós=co Manejo
Resultados
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
Protocolo de derivación AP Hospital
“Infecciones recurrentes”
Emaildecontacto(Inmunologíapediátrica):
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
aria
UNIDADDEENFERMEDADESINFECCIOSASEINMUNOPATOLOGÍAUG‐PEDIATRIA,HOSPITALINFANTILVIRGENDELROCÍO,SEVILLA
MarisolCamacho Reumatología
LolaFalcón InfeccionesVerScales
LorenaHidalgo MIR
IgnacioObando InfeccionesNosocomiales
OlafNeth Inmunodeficiencia
PeterOlbrich RioHortega
MªAngelesPalacios MIR
Infecciones recurrentes: Cuándo sospechar una inmunodeficiencia prim
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