El Tratamiento Antiepiléptico - Criterios de Selección y Control de Su Efectividad

GRADO EN MEDICINA

TRABAJO DE FIN DE GRADO

EL TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO:

CRITERIOS DE SELECCIN DE

FRMACOS Y DE CONTROL DE SU

EFECTIVIDAD.

Autor: Fernando Romn Rubio

Director: Francisco Javier Adn

Santander, Junio 2015

El tratamiento antiepilptico: criterios de seleccin de frmacos y de control de su efectiv idad

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NDICE

RESUMEN/ABSTRACT.........................................................................3

INTRODUCCIN.................................................................................4

HISTORIA DE LA EPILEPSIA ...................................................................4

EPILEPSIA.........................................................................................6

FRMACOS ANTIEPILPTICOS..............................................................11

CRITERIOS DE SELECCIN DEL FRMACO................................................15

CONTROL DEL TRATAMIENTO Y SU EFECTIVIDAD.....................................39

CONCLUSIONES................................................................................40


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RESUMEN

La epilepsia es una enfermedad severa que impone una pesada carga social y econmica a ms de 65 millones de personas en el mundo. A pesar del conocimiento de esta enfermedad desde la Antigedad, los mecanismos moleculares implicados en la epileptognesis no estn del todo dilucidados, y el desarrollo de frmacos contra sus manifestaciones es relativamente reciente. El diagnstico precoz y certero es esencial para afinar en el tratamiento de esta patologa. La farmacoterapia antiepilptica ha demostrado su efectividad en el control de las manifestaciones de la enfermedad, y la mayora de los pacientes quedan libres de crisis tras uno o dos intentos de monoterapia. Gracias al desarrollo de nuevos antiepilpticos, actualmente se dispone de mltiples opciones farmacolgicas para tratar una epilepsia, y es tarea del clnico acertar con la ms adecuada. Para ello, adems considerar de la eficacia y tolerabilidad del frmaco, es necesario valorar aspectos relacionados con el paciente (tipo de crisis, polimedicacin, pluripatologa, edad y gnero, entorno socio-econmico, refractariedad al tratamiento), de manera que redunde en una mejora de la salud del paciente.

Palabras clave: antiepilpticos, comorbilidad, epilepsia, tratamiento.

ABSTRACT

Epilepsy is a severe disease that imposes a heavy social and economic burden to more

than 65 million people worldwide. Despite knowledge of this disease since antiquity, the

molecular mechanisms involved in epileptogenesis are not fully elucidated, and drug

development against its manifestations is relatively recent. Early and accurate diagnosis

is essential to improve the treatment of this disease. Antiepileptic drug therapy has

proven effective in controlling the manifestations of the disease, and most patients are

seizure-free after one or two attempts at monotherapy. Thanks to the development of

new antiepileptic drugs, there are multiple drug options to treat epilepsy, and is the

mission the physician to select the best alternative. For this, besides consider the

effectiveness and tolerability of the drug, it is also necessary to evaluate aspects related

to the patient (type of crisis, polypharmacy, comorbidity, age and gender, socio-

economic environment, refractory to treatment), so that it results in an improvement

of patient health.

Keywords: anticonvulsants, comorbidity, epilepsy, treatment


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INTRODUCCIN La epilepsia es una enfermedad grave que afecta a casi 1 de cada 100 personas, con repercusin importante en la vida personal, familiar y laboral de los sufren esta enfermedad, as como de quienes les rodean. Por otra parte debe considerarse la importa carga econmica que implica la epilepsia para el propio enfermo y para la sociedad.

En las ltimas dcadas se ha avanzado considerablemente en el conocimiento sobre la fisiopatologa de la epilepsia desde el campo de la bioqumica, la neurofisiologa, y de sus aplicaciones en la neurologa clnica. Gracias a este conocimiento se han desarrollado nuevos frmacos para el tratamiento antiepilptico, que han triplicado su nmero desde la dcada de los ochenta.

La epilepsia es una enfermedad compleja en la que las caractersticas fisiopatolgicas del paciente, las comorbilidades, y otros tratamientos concomitantes condicionan significativamente el abordaje teraputico. El aumento de opciones teraputicas ha supuesto un claro beneficio en el tratamiento de numerosos pacientes; al mismo tiempo requiere criterios ms precisos en la seleccin del frmaco antiepilptico.

No obstante, en uno de cada tres pacientes no hay una respuesta adecuada al farmacoterapia habitual, por lo que exigen valoraciones ms detalladas del tratamiento para controlar la enfermedad, con una utilizacin juiciosa de la politerapia. La refractariedad al tratamiento farmacolgico puede dar paso a otro tipo de terapias.

El carcter crnico y permanente de la epilepsia exige un seguimiento adecuado de la enfermedad. Desde este punto de vista son cruciales la educacin continuada del paciente, la monitorizacin de las concentraciones de los frmacos, los controles neurofisiolgicos, y la configuracin de una buena relacin mdico-paciente.

El siguiente trabajo se propone desarrollar los siguientes aspectos:

1. Revisar los diferentes frmacos antiepilpticos disponibles, con una visin ms detallada sobre su mecanismo de accin.

2. Definir los criterios de seleccin del frmaco antiepilptico en situaciones clnicas diversas, para ofrecer un enfoque dirigido a la prctica clnica.

3. Proporcionar unas pautas generales para el control del tratamiento y seguimiento del paciente.


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HISTORIA DE LA EPILEPSIA

Toda la historia del progreso humano se puede reducir a la lucha de la ciencia contra la supersticin.

Gregorio Maran

Durante la historia de la humanidad, la epilepsia ha sido una de las enfermedades ms incomprendidas y estigmatizadoras, asociada a mltiples connotaciones sociales y religiosas. Los sntomas tan llamativos de esta enfermedad han permitido su identificacin desde que el comienzo de la humanidad, por lo que poseemos mltiples registros de cmo ha ido evolucionado su consideracin social y mdica, de cules han sido los progresos realizados en el diagnstico y el tratamiento de la epilepsia a lo largo de la historia. Para los mayas, la epilepsia (tub tub ikal) era una enfermedad terrible producida por el triunfo de los espritus del mal. En las culturas precoloniales de frica y Asia el tratamiento de la epilepsia se encomendaba a hechiceros y chamanes, que mediante rituales mgicos procedan a expulsar a los demonios del cuerpo del enfermo.

Antigedad

El primer registro de la epilepsia se recoge en el famoso Cdigo de Hammurabi (2.000 a. de C.). En las Sakiku (40 tablillas de terracota) pertenecientes a la cultura asiria, se describe con detalle una convulsin generalizada, que se atribuye a los pecados cometidos por el enfermo. Si bien muchas culturas han interpretado la epilepsia de forma negativa, desde el misticismo o desde una perspectiva mgico-religiosa, relacionndola con el pecado y el mal, otras culturas han atribuido a causas naturales u orgnicas los efectos de esta enfermedad. La cultura helnica ser la mxima exponente en el estudio de la epilepsia como enfermedad de origen natural. No obstante, en un primer perodo el saber mdico griego est muy influido por el pensamiento mitolgico: la epilepsia (del griego , ser atacado) se produce por el asalto de un dios enojado, para lo cual habr que practicar un (exorcismo), o ser posedo por un dios benfico.

El paso del mithos al logos suceder de la mano de Alcmen de Crotona e Hipcrates de Cos. En su tratado Sobre la Enfermedad Sagrada, Hipcrates escribe: Acerca de la enfermedad sagrada [nombre comn de la epilepsia] es as: no me parece que sea en nada ms divina que las dems enfermedades ni ms sagrada, sino que tambin tiene una causa natural, como todas las enfermedades. Para la medicina hipocrtica, la epilepsia es una enfermedad congnita, propia de individuos cuyo humor predominante es la flema, y tiene su origen en el cerebro: el exceso de flema en el cerebro obstruye el paso del aire a las venas, que hecho que desencadenar las convulsiones. En este mismo tratado se describe con gran precisin el aura epilptica, los nistagmos, las convulsiones mioclnicas generalizadas, la incontinencia esfinteriana, el estridor y la emisin de espuma por la boca.


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Edad medieval y moderna

No obstante, la cada del imperio romano y la conquista de Europa por los pueblos brbaros, debilitan an ms las races griegas; el inters por la ciencia y la razn caen en el olvido. En la Edad Media se transmitirn las hiptesis de los pensadores griegos a travs de los monasterios -depsitos del saber acumulado durante siglos- y de mdicos arbigo-andaluces.

Durante los siglos XVI-XVIII conviven las teoras naturalistas con las explicaciones sobrenaturales de la enfermedad. Algunos representantes de la primera corriente son el galenista Antonio Ponce (Praelectiones Vallisoletanae, 1591), Thomas Willis (1621-1675) que atribuye a la acumulacin en el cerebro de productos musculares explosio willisiana- la causa de las convulsiones, 1 Pedro de la Horta (Informe Mdico-Moral de la penosssima y rigorosa enfermedad de la epilepsia, 1763), autor del primer tratado sobre la epilepsia en Amrica y Tissot (Trait de lpilepsie, 1770) que diferencia las crisis convulsivas de los episodios de ausencia.

Edad contempornea

En el siglo XIX, gracias a los avances de las tcnicas de imagen como la microscopa y los rayos X, la metodologa en el estudio de los fenmenos elctricos y biolgicos (anatoma y fisiologa) auspician el nacimiento de la neurologa y de la psiquiatra. Una figura clave en el panorama cientfico del momento es John Hughlings Jackson (1835-1911), quien describe el foco epileptognico, y escribe que una convulsin no es ms que un sntoma y tan slo implica que existe una descarga ocasional, excesiva y desordenada de tejido nervioso sobre el msculo.2

En el siglo XX, el desarrollo del mtodo anatomoclnico y de las tcnicas de tincin histolgicas desarrolladas por Cajal y Golgi permiten clasificar etiolgicamente las epilepsias (Foester, 1926). Hans Berger realiza el primer electroencefalograma (EEG) en 1929, herramienta fundamental para el diagnstico de esta enfermedad. A travs del estudio del EEG se clasifican las diversas manifestaciones de la epilepsia, que Jaspers y Gastaut recogen en la Clasificacin Internacional de las Crisis epilpticas (1964), y regularizan criterios electro-clnicos que garanticen la aplicabilidad universal de esta clasificacin.

EPILEPSIA

El trmino epilepsia -del griego epilmbanein, ser atacado-, describe un trastorno caracterizado por la presencia de convulsiones recurrentes en la vida de una persona, debido a un proceso crnico subyacente. Es oportuna la distincin entre epilepsia y convulsin. La convulsin del latn convulsio, derivado de convellere, sufrir espasmos- es un fenmeno biolgico, agudo, producido por descargas anormales, excesivas e hipersincrnicas de un grupo de neuronas del sistema nervioso central (SNC). Estas descargas se propagan a estructuras normales adyacentes cuya activacin sincronizada produce las alteraciones electroencefalogrficas intercrticas.3 Las


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convulsiones adoptan diversas formas clnicas, desde fenmenos difciles de objetivar por el observador inexperto hasta las clsicas convulsiones tnico-clnicas generalizadas.4

El diagnstico de epilepsia viene dado como la aparicin de dos o ms crisis convulsivas no provocadas. Conviene aclarar que la ciencia mdica no considera la epilepsia como una enfermedad en s misma, sino como un fenmeno clnico, ya que existen muchas formas y causas de epilepsia.

EPIDEMIOLOGA

La epilepsia es la cuarta enfermedad neurolgica ms frecuente, detrs de la migraa, los accidentes cerebro-vasculares y la enfermedad de Alzheimer.5 Este trastorno afecta a ms de 65 millones de personas en el mundo,6 y es una causa no despreciable de morbilidad y mortalidad en muchos pases.

La mayora de estudios en poblaciones no seleccionadas muestran una prevalencia en torno a 4-8/1.000 habitantes, con variaciones segn el nivel socioeconmico del pas.7 En pases desarrollados, la incidencia anual de epilepsia roza los 50/100.000 habitantes, y la prevalencia ronda los 700/100.000.8 Los pases en vas de desarrollo muestran una prevalencia superior (10/1.000),9 en los que posiblemente afecten factores relacionados con el acceso sanitario, exposicin a entornos concretos, o el umbral de pobreza y el estatus socioeconmico.

En una revisin sistemtica sobre la epidemiologa de la epilepsia,10 se ha identificado una mayor prevalencia de enfermedad en adolescentes o en la edad adulta temprana, y respecto al gnero, se ha objetivado una mayor incidencia en varones (4,6/1.000) que en mujeres (4,1/1.000). Adems, se ha encontrado un discreto aumento de la prevalencia entre personas afroamericanas (8,2/1.000) pero es atribuible a factores de confusin, como el nivel socioeconmico. El tipo de convulsin ms frecuente entre los 25 estudios de varios continentes era la convulsin generalizada (56,32%). La mayora de las convulsiones (61-86%) son clasificadas etiolgicamente como idiopticas.

En Espaa, la prevalencia de epilepsia activa muestra una amplia distribucin desde el 2,7 al 40. La mayor parte de los estudios sita la prevalencia media en 8 de cada 1.000 habitantes, lo que hace un total aproximado de 350. 000 enfermos de epilepsia en nuestro pas.11 La incidencia anual de la epilepsia es de 31-57/100.000. Aproximadamente el 5%-10% de la poblacin experimentar una crisis a lo largo de su vida y hasta un 20 % de estos tendrn crisis recurrentes.11

Sin embargo, cuando hablamos de epilepsia no podemos hablar slo de prevalencias e incidencias: por ser una enfermedad crnica que acompaar al enfermo toda su vida, es necesario hacer presente el concepto de peso de la enfermedad (disease burden en ingls). El peso de la enfermedad se define como los aos de vida ajustados por discapacidad, se increment un 30% entre 1990 y 2010.12 Las comorbilidades graves ms frecuentes de la epilepsia incluyen lesiones y asfixia, depresin y ansiedad asociados a


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una mayor incidencia de suicidios. La mortalidad es tres veces mayor que en la poblacin general, incluyendo la muerte sbita inexplicable en la epilepsia (SUDEP).13

Las estimaciones apuntan a que la mayora de las personas de pases de desarrollo que viven en zonas rurales o remotas, no tienen acceso fcil a un servicio mdico profesional. La diferencia entre el nmero de personas con epilepsia y el nmero de ellas que est siendo tratada apropiadamente recibe el nombre de abismo teraputico (treatment gap)14.

A pesar del avance de los conocimientos cientficos y de la normalizacin de la enfermedad epilptica, la epilepsia todava impone una carga oculta relacionada con la estigmatizacin y la discriminacin de los pacientes y de sus familias en la comunidad, en su trabajo, en la escuela y en su propio hogar.8 Al sufrimiento de los enfermos de epilepsia se suma el aislamiento social, el estrs emocional, la dependencia de la familia, peores oportunidades laborales y daos personales.15 A causa de la seriedad de este trastorno neurolgico y de sus dimensiones psicosociales, es alarmante que la epilepsia siga siendo una enfermedad que a veces no se diagnostica bien, o que no sea manejada y tratada adecuadamente, incluso en pases desarrollados.16

CLASIFICACIN EPILEPSIA

La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) es un organismo internacional que se ocupa de crear un marco para facilitar el intercambio de ideas y el avance cientfico a travs de la elaboracin de clasificaciones universales que puedan ser compartidas por todos los profesionales de la medicina. En 1981 elabor una clasificacin de las crisis epilpticas,17 y posteriormente una clasificacin de epilepsias y sndromes epilpticos,18 adecuadas a los conocimientos de la poca.

No obstante, con el paso de los aos, debido al inmenso desarrollo de la gentica que ha proporcionado una mayor comprensin sobre las causas de la epilepsia, as como la existencia de sndromes aislados en esta clasificacin histrica, se hizo evidente la necesidad de una actualizacin.

Finalmente, en 2010, la Comisin de Clasificacin y Terminologa de la ILAE public un documento que pretenda satisfacer estos objetivos.19 El documento liderado por Berg, propone una revisin de los conceptos y clasificaciones sobre las crisis y sndromes epilpticos. Es necesario aclarar que la versin elaborada por la ILAE en 1989 (tabla I y II) goz en su momento de gran aceptacin, y su esquema ha sido implantado por ms de dos dcadas, y se ha aplicado en numerosos estudios clnicos y epidemiolgicos.20,21 Sin embargo, la nueva clasificacin hecha por la ILAE en 2010 (tabla III) no ha estado exenta de numerosas crticas22,23,24,25 en las que se aducen principalmente dos motivos: 1) la no exclusividad de los criterios de clasificacin, y 2) la modificacin de conceptos bsicos, especialmente la definicin de epilepsias focales y generalizadas, adems del abandono del status epilptico. Segn estos autores, la nueva clasificacin de las epilepsias se torna ms confusa y se pueden dar casos en los que se solapan criterios de


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clasificacin, produciendo un impacto negativo en el diagnstico y tratamiento de la enfermedad.

La clasificacin de las epilepsias que aprob la ILAE en 1989 se basaba en dos criterios principales: el topogrfico y el etiolgico. Segn la topografa las epilepsias podan ser: parciales, generalizadas, y de localizacin inespecfica. Segn la etiologa se clasificaban en: idioptica (cuando no exista causa identificable), sintomtica (si la epilepsia era secundaria a una trastorno evidente) y criptognica (si era presumiblemente hereditaria).

En la versin de 2010 las crisis se han redefinido como generalizadas o focales dependiendo de si ocurren y afectan rpidamente a redes distribuidas bilateralmente (crisis generalizadas) o en redes limitadas a un hemisferio, bien localizadas o ms ampliamente distribuidas (focales). Sin embargo, los conceptos de generalizado y focal no se aplican a los sndromes electroclnicos.

Se hace relevante aclarar la distincin cardinal entre crisis epilptica y sndrome electroclnico que presenta el documento de 2010. Se considera sndrome electroclnico un complejo de caractersticas clnicas, signos y sntomas que en conjunto definiran un sndrome distintivo.19 La mayora de estos sndromes tiene un importante componente gentico, y se subdividen segn la edad, como se muestra en la tabla III. Adems, proponen incluir dentro de las constelaciones sndromes epilpticos clnicamente caractersticos por asociarse a lesiones especficas u otras causas que los hacen reconocibles. Un ejemplo paradigmtico de este grupo sera la epilepsia temporal medial con esclerosis del hipocampo.

Al mismo tiempo, se recomienda abandonar los siguientes conceptos respecto a las crisis: benigna, catastrfica, parcial simple, parcial compleja, secundariamente generalizada. Y reemplazarlos por los siguientes: auto-limitada, respondedora a frmacos, crisis focales, evolucionando a una crisis bilateral (en vez de generalizada).

Por otra parte, la nueva clasificacin etiolgica de 2010 aprobada por la ILAE, sustituye los conceptos de idioptico, sintomtico y criptognico por las siguientes causas:

1. Gentica: Uno o varios defectos genticos conocidos condicionan o determinan la epilepsia. El estudio de alteraciones genticas se ha convertido en algunos sndromes epilpticos el fundamento del diagnstico, como ocurre en el sndrome de Dravet, asociado con una mutacin del gen SCN1A. Muchas otras mutaciones de genes y alteraciones cromosmicas han sido relacionadas con sndromes epilpticos.26

2. Estructural/metablica: Conceptualmente, existe una condicin o enfermedad

estructural o metablica que se ha demostrado estar asociada con un aumento

del riesgo de desarrollar epilepsia. El mecanismo patognico de las epilepsias

metablicas involucra el dficit o mal funcionamiento de una enzima (p. ej.

dficit de GLUT1, o de holocarboxylasa sintetasa), las enfermedades

mitocondriales (MELAS, MERRF, Sndrome de Alper), o el dficit de cido flico y

sus metabolitos (5-metiltetrahidrofolato). Las causas estructurales se subdividen


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en trastornos congnitos (malformaciones corticales, displasia focal congnita,

hamartoma hipotalmico, esclerosis tuberosa, malformaciones vasculares,

esclerosis del hipocampo) y trastornos adquiridos (ictus, traumatismos,

infecciones y neoplasias).

3. Idiopticas: Aunque todava no se pueda identificar la causa, es probable que el origen de la epilepsia es una alteracin gentica an no identificada.

FISIOPATOLOGA DE LAS CRISIS EPILPTICAS

El proceso por el cual el tejido nervioso sano se vuelve hiperexcitable de manera que llega a producir espontneamente descargas elctricas se denomina epileptognesis. Los mecanismos principales implicados epileptognesis son, entre otros, la hiperactivacin de los sistemas excitadores glutamatrgicos (NMDA), la insuficiente neurotransmisin mediada por receptor GABAA, el complejo rol del receptor GABA que cumple una funcin mixta inhibitoria-excitatoria, y alteraciones de las propiedades intrnsecas de las membranas neuronales.27 Adems, aparte de los receptores sinpticos NMDA y GABA, se ha descubierto recientemente que hay receptores extrasinpticos posiblemente implicados en la patognesis de la epilepsia.28

En la epileptognesis, independientemente de la causa eficiente, los cambios funcionales se producen por tres elementos principales: 1) La capacidad de ciertas neuronas para producir cambios paroxsticos de despolarizacin (Paroxismal Depolarization Shifts: PDS), es decir, descargas espontneas, 2) Disminucin del tono gabargico, y por lo tanto una disminucin del tono inhibidor y 3) Aumento del tono glutamatrgico excitatorio neuronal y de la actividad de circuitos amplificadores.3

En trminos fisiopatolgicos, la gnesis de una crisis epilptica puede dividirse en tres fases:

a) Inicio de la actividad epilptica: Una neurona o grupo de neuronas que presenten PDS inician una despolarizacin, a la que sigue una salva de potenciales de accin de alta frecuencia, acompaados de una despolarizacin sostenida que mantiene la descarga, y posteriormente se produce una repolarizacin (a veces hiperpolarizacin) de la neurona.

b) Sincronizacin de la descarga: regiones adyacentes al grupo de neuronas con PDS son activadas simultneamente a travs de una amplificacin glutamatrgica intensa. Adems, es necesario que la funcin inhibidora de las interneuronas GABA fracase en el intento de reducir la hiperpolarizacin que sigue al PDS.

En las crisis focales, la descarga suele comenzar en la corteza o en el hipocampo. En el tejido nervioso sano, si el estmulo es demasiado potente, las clulas en candelabro (GABA) actan sobre los axones de las clulas piramidales, inhibiendo la amplificacin y la propagacin de la descarga. En la epileptognesis


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el tono gabargico est reducido, por lo que el estmulo se propagar a otras reas corticales del hemisferio ipsilateral y contralateral, e incluso a otros ncleos subcorticales. Por otro lado, las crisis de ausencias consisten en crisis generalizadas que alteran los circuitos entre neuronas piramidales de la corteza, neuronas talmicas con proyecciones corticales y neuronas del sistema reticular. La causa neurofisiolgica de las crisis de ausencias an no est clara, pero puede deberse a una sobreexpresin de canales T de calcio o una hiperfuncin GABAB.

c) Propagacin de la descarga. Las descargas reiteradas acrecientan la eficacia de los circuitos glutamatrgicos y reducen la de los circuitos gabargicos, y de esta forma la descarga se propaga por otras estructuras enceflicas. En las crisis iniciadas en la corteza, la descarga se propaga a otras reas corticales del mismo hemisferio y del contralateral, as como a los ncleos subcorticales, al bulbo y la mdula.

Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de la epilepsia no han sido del todo dilucidados. Una prueba de ello es que casi el 30% de los pacientes epilpticos son resistentes al tratamiento, y no se llegan a controlar del todo las crisis.29 Sabiendo que la eficacia del tratamiento epilptico depende del conocimiento de las dianas moleculares sobre las que debe actuar, es de vital importancia profundizar en estos mecanismos para desarrollar frmacos que traten la enfermedad etiolgicamente, y no slo sintomticamente.

En los ltimos aos, diversos estudios han arrojado ms luz sobre los mecanismos moleculares implicados en la epilepsia: las mutaciones con cambios en la expresin de canales, polimorfismos, mutaciones funcionales de prdida o ganancia, as como el desequilibro energtico celular pueden contribuir a la funcin alterada de los canales ligando y voltaje-dependendientes de sodio, potasio, cloro y calcio, provocando una actividad epilptica. 30 De gran inters es el rol emergente de receptores extrasinpticos GABAA, as como de los diferentes tipos de canales de potasio, de los canales de nucletidos cclicos activados por hiperpolarizacin (HCN), de los canales inicos sensibles a cidos, y de las uniones gap en la regulacin de la excitabilidad neuronal y de las convulsiones.30 Todos estos hallazgos son prometedoras dianas para futuros antiepilpticos.

FRMACOS ANTIEPILPTICOS

DESARROLLO DE LA TERAPIA ANTIEPILPTICA

La historia de la farmacopea antiepilptica se puede dividir en tres generaciones. La primera generacin de frmacos anticonvulsivantes nace en 1857, cuando Sir Charles Locock, obstetra ingls, que conoca las propiedades sedantes del bromuro de potasio, lo utiliza para controlar la epilepsia histrica en mujeres con crisis epilpticas. Hasta el


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ao 1912, el bromuro era el nico frmaco eficaz para el tratamiento de la epilepsia, y es entonces cuando Alfred Hauptmann observa la eficacia del fenobarbital (luminal) para el control de la epilepsia, por lo que se convierte en el tratamiento de eleccin para esta enfermedad.

Ms tarde, Meritt y Putnam, pioneros en la investigacin neurofisiolgica, crearon un modelo animal de epilepsia e iniciaron una bsqueda activa para buscar frmacos con mayor tolerancia y efectividad. En 1938 Merritt demuestra la superioridad del difenilhidantoinato sdico (fenitona) frente a todos los antiepilpticos disponibles.31

Gracias al desarrollo de la neurofisiologa, el desarrollo de armas teraputicas eficaces para las crisis epilpticas se multiplica exponencialmente, y en los aos posteriores se comercializan frmacos derivados de barbitricos, como la primidona, la trimetadiona (sintetizada en 1944) y la etosuximida (1957), frmaco de primera lnea para el control de las crisis de ausencia.32,33

La segunda generacin de frmacos antiepilpticos (1960-1975) comprende frmacos como la carbamacepina, anlogo de la clorpromazina, descubierta por Schlinder en 1954,34 que inicialmente es usada de modo exclusivo para la neuralgia del trigmino, hasta que se introduce como antiepilptico en Suiza en 1963.35 El valproato, sintetizado por Burton a finales del siglo XIX, demostr propiedades anticonvulsivantes en los laboratorios franceses de Meunier en 1963,36 con un amplio espectro de tratamiento y buenos resultados en las crisis focales.37

En la dcada de los 60 se desarrollan las benzodiacepinas, molculas con perfil sedante, entre las que destaca el clobazam por su accin anticonvulsivante y menor sedacin que el resto de las benzodiacepinas.38 Actualmente los benzodiacepnicos son frmacos de gran utilidad para el manejo agudo de las crisis. En 1975 se funda el Drug Development Programme, lo que signific un impulso en el desarrollo de nuevos frmacos dirigidos a dianas moleculares especficas, y en la mejora del tratamiento de los diferentes tipos de crisis.

Posteriormente, en la dcada de 1980, comenzaron a aparecer los antiepilpticos de tercera generacin, como la progabida, gabapentina, vigabatrina, tiagabina y pregabalina (con mecanismos de accin similares), as como lamotrigina, topiramato, levetiracetam y oxcarbazepina. Estos frmacos se han desarrollado gracias a un conocimiento ms profundo de la fisiopatologa y los mecanismos moleculares implicados en las crisis epilpticas, y han sido diseados para aumentar la eficacia en el control de la epilepsia y disminuir los efectos no deseados de los frmacos de la primera y segunda generacin.

Por la cantidad de efectos no deseados, los antiepilpticos de primera generacin han sido sustituidos por los de segunda generacin, que presentan mejores perfiles farmacolgicos, y mayor eficacia en el control de las crisis.39 Sin embargo, los frmacos de tercera generacin no han desplazado a los de segunda generacin, que siguen siendo utilizados ampliamente con buenos resultados; la nueva generacin de frmacos tiene un papel como coadyuvantes en el tratamiento, como es el caso de la lamotrigina en las ausencias, el levetiracetam en mioclonas, el topiramato y estiripentol en el


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sndrome de Dravet, la rufinamida en el sndrome de Lennox-Gastaut y la vigabatrina en los espasmos epilpticos.40

MECANISMOS DE ACCIN

El objetivo de la terapia antiepilptica es suprimir el tono excitatorio neuronal para reducir la frecuencia de las crisis y disminuir las complicaciones derivadas. Se trata de un tratamiento sintomtico y no curativo, ya que los frmacos antiepilpticos no curan la enfermedad, sino que tratan sus sntomas (disminuyen o inhiben las crisis).

Muchos antiepilpticos actan por mltiples mecanismos, y a veces no se puede concluir cul de ellos es el otorga mayor efecto antiepilptico.41

Segn los principales mecanismos de accin se pueden clasificar a los antiepilpticos en los siguientes grupos:

1. Inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje a. Prolongan la inactivacin rpida: carbamacepina, eslicarbazepina,

fenitona, lamotrigina, oxcarbazepina, y rufinamida. b. Prolongan la inactivacin lenta: lacosamida

2. Inhibidores de canales de calcio dependientes de voltaje: a. Canales P/Q activados por alto voltaje: gabapentina y pregabalina. b. Canales T activados por bajo voltaje: etosuximida

3. Inhibidores de la excitacin glutamatrgica. 4. Potenciadores del tono gabargico:

a. Por bloqueo del transportador GAT-1: tiagabina b. Por inhibicin de la GABA-transaminasa: vigabatrina c. Por activacin de receptores GABAA: benzodiacepinas, estiripentol y

fenobarbital. 5. Antagonistas de receptores AMPA: perampanel 6. Moduladores de las protenas SV2A de las vesculas sinpticas: levetiracetam y

bribaracetam. 7. Antiepilpticos que actan por mltiples mecanismo de accin: cido valproico,

topiramato y zonisamida.

A continuacin se detallan los diversos mecanismos de accin.

1) Inhibicin de canales de sodio.

Esta es la diana molecular ms frecuente entre los antiepilpticos. Es el principal mecanismo de accin de la carbamacepina, eslicarbazepina, fenitona, lamotrigina, lacosamida, oxcarbazepina, y rufinamida. Adems, tambin cobra un papel importante en la accin de topiramato y zonisamida, y a altas concentraciones de benzodiacepinas y fenobarbital.42

La inhibicin de canales de sodio puede empeorar las ausencias y las mioclonas y produce alteraciones neurolgicas como nistagmos, diplopa, incoordinacin o ataxia,


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que se potencian cuando se asocian dos inhibidores de canales de sodio.42 Por otra parte, la inhibicin de los canales de sodio presinpticos reduce la liberacin de neurotransmisores excitadores como el glutamato.

2) Inhibicin de los canales de calcio.

Los canales de calcio implicados en la precipitacin de crisis epilpticas son los canales presinpticos N y P/Q y el postsinptico T.42 Los canales presinpticos participan en la liberacin de glutamato, monoaminas y GABA. Los frmacos antiepilpticos que los inhiben son lamotrigina, oxcarbazepina, zonisamida (actan en la subunidad 1) y gabapentina y pregabalina (actan en la subunidad reguladora 2/). Los inhibidores de P/Q son por lo general una buena opcin en el tratamiento de crisis focales y convulsiones tnico-clnicas generalizadas, pero es necesario tener en cuenta que pueden empeorar las ausencias y mioclonas.

El canal postsinptico T del ncleo intralaminar del tlamo se ha relacionado con ritmo de marcapasos (3 ciclos por segundo) que se observa en el electroencefalograma de las ausencias. Este canal T es inhibido por la etosuximida, frmaco de primera lnea en el tratamiento de las ausencias.43

3) Inhibicin de la excitacin glutamatrgica.

Hay dos mecanismos principales entre los antiepilpticos que reducen el tono glutamatrgico: 1) reduccin de la liberacin de glutamato y 2) antagonizacin de su efecto en los receptores NMDA (fenobarbital), AMPA (fenobarbital y perampanel) y KA (topiramato).44

4) Potenciacin de la inhibicin gabargica.

El receptor GABAA se activa con la unin del ligando GABA, abriendo el canal de cloro. Cuando el cloro penetra en la neurona, la membrana se hiperpolariza. Este efecto puede ser potenciado de dos maneras:

a) Potenciando la accin de GABA sobre su receptor.

Este es el mecanismo tpico de las benzodiacepinas, el estiripentol y fenobarbital.45 Adems, las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloro, mientras que el fenobarbital prolonga el tiempo que permanece abierto.

b) Aumentando la concentracin del neurotransmisor GABA. Esto a su vez puede ocurrir por varias vas:

i. estimulando su sntesis por la enzima glutamildecarboxilasa. ii. aumentando la liberacin de GABA.

iii. inhibiendo su recaptacin por GAT-1 (mecanismo de tiagabina). iv. inhibiendo su metabolizacin por la GABA-transaminasa (mecanismo

de vigabatrina).

La diferencia entre estos dos grupos de potenciadores de GABA est en el empeoramiento de las crisis de ausencias que produce el segundo grupo. El aumento


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del tono gabargico postsinptico se traduce en una hipersincronizacin de las neuronas tlamocorticales por la entrada excesiva de potasio.46

Por otro lado, los dos subgrupos tienen en comn el conocido efecto sedante por la unin a la subunidad 1 del receptor GABAA.

5) Inhibicin receptores AMPA.

Los dos frmacos principales que inhiben los receptores AMPA son el fenobarbital y perampanel, un frmaco de reciente uso. Las dianas moleculares de fenobarbital son muy variadas44 (a dosis normales: agonista del receptor GABAA, aumento concentracin GABA, inhibicin de liberacin de glutamato y bloqueo de receptores NMDA/AMPA/KA; a dosis altas: inhibicin de canales de sodio y calcio). Sin embargo, perampanel inhibe selectivamente excitacin sinptica mediada por el receptor AMPA sin modular el receptor de NMDA. El bloqueo de los receptores AMPA se produce en un sitio alostrico que es distinta del sitio de reconocimiento de glutamato. Es llamativo que con un mecanismo de accin tan selectivo, el perampanel exhiba una actividad anticonvulsiva de amplio espectro.47

6) Modulacin de las protenas SV2A de las vesculas sinpticas.

Se ha propuesto como mecanismo principal del levetiracetam y brivaracetam la regulacin de las protenas SV2A. Las protenas SV2A, SV2B y SV2C son necesarias para la sntesis de las vesculas en cuyo interior contienen los neurotransmisores.44 La regulacin de la actividad de estas protenas modifica el nmero de vesculas que se liberan a la hendidura sinptica mediante el mecanismo clsico de aumento de calcio, por lo que la concentracin de neurotransmisores se ve modificada.

A modo de resumen, es necesario sealar que la relacin entre el mecanismo de accin de un frmaco antiepilptico y su eficacia clnica se corresponde con nuestros conocimientos fisiopatolgicos de la epileptognesis. Esto es especialmente evidente en algunos frmacos (inhibidores de canales de sodio en convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis focales, inhibidores de canales T de calcio eficaces para las ausencias, la potenciacin gabargica e inhibicin glutamatrgica). Adems, es probable que el amplio espectro de algunos antiepilpticos se explique por sus mltiples dianas moleculares.

El conocimiento de los mecanismos de accin de los frmacos antiepilpticos es fundamental para su uso clnico y para establecer asociaciones de antiepilpticos en politerapia, indispensable en el tratamiento de epilepsias refractarias. Es importante conocer los efectos perjudiciales de ciertas asociaciones de antiepilpticos: la asociacin de dos antagonistas del calcio aumenta la eficacia, pero tambin la neurotoxicidad, en cambio, la asociacin de dos gabargicos potencia la sedacin.

En casos refractarios a la monoterapia, es conveniente asociar frmacos con mecanismos de accin diferentes. Se consideran especialmente tiles la combinacin de valproato con etosuximida en ausencia, con levetiracetam en mioclonas y con lamotrigina en diferentes crisis.44 Ms adelante se profundizar en la politerapia racional.


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CRITERIOS DE SELECCIN DEL FRMACO ANTIEPILPTICO

CUNDO COMENZAR EL TRATAMIENTO La definicin clsica de epilepsia viene dada por la aparicin de dos o ms crisis convulsivas no provocadas.48 La realizacin de un diagnstico de certeza descansa en la aptitud del clnico, y es de extremada importancia. Es necesario un buen diagnstico diferencial, que distinga la crisis epilptica de otros trastornos no epilpticos que puedan confundirse: trastornos paroxsticos no epilpticos, sncope, migraa, accidente cerebro-vascular agudo, crisis psicgenas, trastornos del sueo.49 El diagnstico se apoya en la anamnesis, y en las pruebas complementarias (EEG, pruebas de neuroimagen, anlisis de sangre, puncin lumbar). Un diagnstico adecuado mejora el pronstico y la calidad de vida del paciente. El diagnstico errado de la epilepsia es una de las principales causas de pseudorresistencia a los FAE, lo que conlleva un impacto econmico y social alto.50 Se ha de intentar caracterizar el tipo de crisis y el tipo de sndrome epilptico, su intensidad y frecuencia, as como su etiologa.51 Es necesario distinguir dos condiciones clnicas:

1) Crisis epilpticas provocadas De origen metablico, txico, estructural, infeccioso o inflamatorio. Las causas metablicas y txicas, usualmente, no presentan recurrencia de crisis epilpticas despus de tratarlas correctamente.48

2) Crisis epilpticas no provocadas

Son las crisis epilpticas en las cuales no existe una estrecha relacin temporal con alguna lesin aguda del sistema nervioso central. Forman parte del diagnstico clsico de epilepsia, que se fundamenta en la presencia de dos o ms crisis no provocadas. No hay dudas cientficas sobre la necesidad de instaurar tratamiento antiepilptico para reducir los efectos de la epilepsia. Sin embargo, la opinin cientfica sobre los beneficios y riesgos de iniciar tratamiento despus de un primer episodio de convulsin epilptica no es tan clara en este punto. Est claramente demostrado que no todos los pacientes que presenten una crisis epilptica van a presentar otra. Sin embargo, el riesgo de recurrencia despus de una primera crisis epilptica no provocada es del 21%, 27% y 33% al primer, segundo y quinto ao, respectivamente. Despus de dos crisis epilpticas, el riesgo aumenta al 57%, 61% y 73% al primer, segundo y quinto ao, respectivamente.52 Adems, se han identificado factores de riesgo para la recurrencia. En las crisis no provocadas son: examen neurolgico anormal y electroencefalograma anormal, antecedente familiar de epilepsia, lesin estructural y consumo de sustancias psicoactivas.49 Para el caso de las crisis epilpticas provocadas o sintomticas, los


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principales factores de riesgo para recurrencia de crisis son antecedente de status epilptico y crisis febriles.49

A la vista de estos datos, el concepto clsico de epilepsia se muestra frgil, pues cabe pensar ante un paciente que presente una primera crisis convulsiva que estamos ante un sndrome epilptico, y no ante una crisis aislada. Por eso, la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) ha propuesto recientemente una definicin de epilepsia un poco ms sensata y acorde con la literatura actual, en la cual menciona que la epilepsia es un trastorno cerebral, que se caracteriza por una predisposicin permanente a generar crisis epilpticas y por las consecuencias sociales, psicolgicas, cognitivas y neurobiolgicas de esta condicin.53 El diagnstico de epilepsia, por tanto, debera hacerse en aquellos pacientes que presenten una primera crisis y que adems sufran una condicin clnica de base que predisponga a una crisis futura. En concreto, aquellos pacientes con una probabilidad de crisis futuras similar al riesgo general de recurrencia (>60%) tras dos crisis no provocadas, en los prximos 10 aos.54 Ante las dudas de los clnicos sobre si esperar o no a una segunda crisis para instaurar tratamiento, Kim et al.55 presentaron en 2006 una escala de riesgo de recurrencia teniendo en cuenta no slo el nmero de crisis, sino tambin la presencia de focalidad neurolgica, anormalidades en el desarrollo psicomotor o EEG anormal (tabla IV). De esta forma, se pueden tomar decisiones de una forma mucho ms objetiva. Segn la puntuacin obtenida, se clasifica el riesgo de recurrencia en bajo (0 puntos), medio (1 punto) o alto (2 puntos o ms). Para el riesgo bajo no se aconseja iniciar terapia con frmacos antiepilpticos. Para pacientes con riesgo medio se debe considerar individualmente las opciones teraputicas, mientras que para pacientes con riesgo alto se aconseja iniciar siempre tratamiento antiepilptico. Se ha demostrado que iniciar tratamiento antiepilptico despus de una primera crisis convulsiva con medio o alto riesgo de recurrencia reduce el riesgo de una segunda crisis comparado con no instaurar tratamiento o demorar el tratamiento.55 El factor principal que influye en la decisin de iniciar terapia antiepilptica es el riesgo de recurrencia. Esta decisin corresponde al clnico, que ha de sopesar tambin otras variables, que sern estudiadas con detalle ms adelante: comorbilidades mdicas asociadas, edad del paciente, adherencia al tratamiento, entorno familiar y social, disponibilidad de medicamentos, etc.49

Si el clnico no puede llegar a un diagnstico de certeza, y la posibilidad de la epilepsia se queda en una mera sospecha, sera ms conveniente no iniciar tratamiento farmacolgico antiepilptico hasta realizar un estudio ms detallado y pruebas ms complicadas, como la monitorizacin electroencefalogrfica, o adoptar una posicin de espera y observacin.56 El objetivo general del tratamiento con frmacos antiepilpticos es mantener al paciente libre de crisis, mejorar su calidad de vida y evitar los efectos adversos.57 Es ineludible tener en cuenta que los frmacos antiepilpticos no disminuyen el riesgo de recurrencia


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un 100%, y que, en caso de una mala eleccin, pueden producir ms toxicidad que beneficios para la salud del paciente57. Una terapia antiepilptica mal escogida puede generar consecuencias significativas en la evolucin clnica, la calidad de vida y el pronstico a largo plazo de la enfermedad, as como un impacto econmico y social muy importante.58

TRATAMIENTO URGENTE DE LA CRISIS EPILPTICA

En el manejo de una urgencia epilptica, es vital distinguir entre una crisis sintomtica o provocada -en estrecha relacin temporal con un factor precipitante: metablico, txico, estructural, infeccioso o inflamatorio, que causa una afectacin aguda cerebral- y una crisis no provocada o asintomtica (tambin llamadas crisis sintomticas remotas) producida por lesiones cerebrales estticas o progresivas, preexistentes, y pueden presentarse de forma aislada o presentar recurrencias (epilepsia).59 El tratamiento antiepilptico de las crisis sintomticas agudas se apoya en las siguientes evidencias cientficas (nivel de evidencia I):

1) Carbamacepina, fenobarbital, fenitona y valproico son efectivos en la prevencin de las crisis sintomticas agudas por traumatismos craneoenceflicos graves. PHT es eficaz para la prevencin de las CSA por craneotoma.60

2) Los frmacos antiepilpticos clsicos son eficaces para la prevencin de las crisis sintomticas agudas por las siguientes causas: traumatismos craneoenceflicos o craneotomas, medios de contraste, malaria y sndrome de abstinencia de alcohol.60

3) Las benzodiacepinas son eficaces para la prevencin de las crisis sintomticas agudas relacionadas con la abstinencia de alcohol.60

Adems de iniciar un frmaco antiepilptico adecuado, es vital identificar y tratar la causa desencadenante de la crisis epilptica. En el diagnstico diferencial se incluyen las siguientes condiciones: traumatismo craneoenceflico, accidente cerebrovascular, tumor cerebral, infeccin neuromenngea, neurocistercosis, malaria, tuberculoma cerebral, absceso cerebral, infeccin por VIH, txica, sndrome de abstinencia, metablica, fiebre (en nios) y enfermedades autoinmunes.59 Sin embargo, la mayora de los pacientes que consultan en una urgencia por crisis epilptica presentan una primera crisis generalizada tnico-clnica (CGTC), cuya causa no podemos determinar.59 Basadas en estudios observacionales aleatorizados, la mayora de Guas de Prctica Clnica indican no iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos hasta la segunda CGTC de causa desconocida.61

STATUS EPILPTICO Una complicacin de la crisis epilptica es el status epilptico. El status es una crisis epilptica de duracin superior a 30 minutos, o una serie de crisis epilpticas repetidas entre las cuales no se recupera el estado neurolgico previo, durante un periodo superior a 30 minutos.62 El Estado Epilptico (EE) es una emergencia neurolgica con


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una tasa de mortalidad que oscila entre 8% - 38%, segn las variables clnicas intrapersonales, entre las que destaca la patologa cerebrovascular de base.63 Existen diversos estudios basados en registros prolongados de monitorizacin vdeo-electroencefalografa que analizan la duracin de las crisis epilpticas y su pronstico. Entre ellos el ms amplio es un estudio de nivel III en el que se analizaron un total de 579 crisis epilpticas en 159 pacientes64. La conclusin a la que se lleg tras estos estudios fue que las crisis epilpticas con una duracin mayor de 5 minutos en adultos poseen escasas posibilidades de remitir espontneamente y que suelen desembocar en un status epilptico debido al fracaso de los mecanismos que yugulan las crisis epilpticas. Por ello suele recomendarse el inicio del tratamiento en las siguientes situaciones: 65

1. Crisis epilptica de duracin mayor a 5 minutos, por la escasa probabilidad de que remitan de forma espontnea.

2. Dos o ms crisis epilpticas convulsivas repetidas sin recuperacin de la conciencia entre ellas, por constituir probablemente un status epilptico convulsivo.

3. Una crisis epilptica a la llegada al servicio de urgencias, asumiendo que su duracin probablemente supere los 5 minutos.

4. Crisis epilptica recurrentes o en salvas en un corto espacio de tiempo, con recuperacin de la conciencia entre ellas, por considerarlas premonitorias de un posible status epilptico.

El status epilptico refractario es un status epilptico no revertido a pesar del empleo de 2 antiepilpticos indicados, a dosis adecuadas.

Tratamiento status epilptico Status epilptico convulsivo inicial La actuacin clnica en un status convulsivo (figura 1) debe inicialmente asegurar las constantes vitales, administrar el tratamiento anticonvulsivo y tratar la causa u otros problemas asociados.59 La evidencia cientfica adems de la experiencia clnica del manejo del status- recomienda el empleo de benzodiacepinas (lorazepam, diazepam) por va intravenosa de manera inicial en todos los status.61,66 Midazolam, si es administrado por una va no intravenosa (bucal, nasal, intramuscular o rectal), es igual de efectivo que diazepam intravenoso. Adems, midazolam sublingual es superior que diazepam rectal en el control de la crisis67, y midazolam intramuscular es similar a lorazepam intravenoso en el tratamiento inicial extrahospitalario.68 Las dosis de choque, la va de administracin y la duracin de su eficacia vara con cada benzodiacepina (tabla V). Status epilptico convulsivo establecido


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Si la pauta inicial con benzodiacepinas no consigue el control del status convulsivo (incluida una segunda dosis), deben administrarse frmacos antiepilpticos de segunda lnea.59 Diazepam, fenitona, fenobarbital y lorazepam intravenosos han demostrado eficacia similar en el control del status a los 20 minutos de inicio de la perfusin y durante la primera hora.69 El cronograma de tratamiento se muestra en la figura 2. Las guas clnicas consultadas recomiendan el empleo de lorazepam (4mg) o de diazepam (10mg) por va intravenosa, seguido de fenitona o fenobarbital (dosis de 15 mg/kg y 20 mg/kg respectivamente) tambin por va intravenosa.59,61,65,70,67 Levetiracetam y lacosamida no tienen indicacin autorizada para su empleo en los status epilpticos.71 Se estn desarrollando ensayos clnicos comparativos en el control de los status epilpticos convulsivos con fenitona, fosfenitona, valproato y levetiracetam.72 Status epilptico refractario No existe consenso en la definicin de status epilptico refractario. Se define en la literatura mdica por su duracin: superior a 60 min, o el fracaso de 2 frmacos de segunda lnea empleados correctamente y a dosis adecuadas.71

El manejo del status epilptico refractario consta de los siguientes pasos:

1. Ingreso en UCI. Soporte constantes vitales. Investigar y tratar la causa. 2. Seguir suministrando frmacos antiepilpticos. 3. Provocar coma anestsico durante 24-48 h con tiopental o midazolam. La

eleccin de los frmacos depender de la comorbilidad asociada, la farmacocintica y los efectos adversos.67

4. Retirada de frmacos inductores del coma en 12-24 h. Si se constata su control clnico y EEG (monitorizacin).

5. Iniciar/continuar la administracin de un frmaco antiepilptico crnico. 6. Tratamiento causal y de las complicaciones.

Status epilptico no convulsivo Su definicin se basa en la ausencia de actividad motora manifiesta y patrn EEG indicativo. La sospecha es clnica y la confirmacin la realiza el EEG. No es recomendable la terapia agresiva en pacientes sin coma profundo, por buen pronstico. En caso de estupor o coma, se recomienda el uso de benzodiacepinas, por va oral. En caso de coma profundo, el tratamiento ser el mismo que en los status epilpticos refractarios.71

EL PACIENTE NO URGENTE. SELECCIN DEL PRIMER FRMACO.

El paciente adulto que acude a consulta con el diagnstico cierto de dos crisis epilpticas o que ha sufrido una primera crisis con alto riesgo de recurrencia, ser claramente beneficiario de una terapia antiepilptica crnica. Si el diagnstico no es claro, o el riesgo de recurrencia es bajo; no est indicado iniciar tratamiento porque, como cualquier


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frmaco, los antiepilpticos no estn exentos de efectos adversos. De hecho, hasta un 50% de los pacientes tratados con FAE pueden sufrir efectos adversos relacionados con la medicacin y al menos un 10% tienen que suspenderla medicacin debido a efectos adversos inaceptables.73 74 75 A travs de un estudio de cohortes prospectivo, se ha demostrado que la epilepsia genera un impacto negativo sobre varias medidas de calidad de vida: salud general, funcin cognitiva, ansiedad, depresin, autoestima, estigmatizacin, preocupacin por la recurrencia de las crisis, restricciones sociales, empleo y licencia para conducir.76 El objetivo principal del tratamiento es, por tanto, el retorno a una calidad de vida normal del paciente por medio de la erradicacin de las crisis epilpticas y de sus repercusiones negativas sobre la salud y las relaciones sociales y laborales a travs de un tratamiento exento de efectos adversos significativos.77 Aunque la mortalidad en pacientes epilpticos es 2 veces mayor que en la poblacin general, slo una parte de las muertes son directamente atribuibles a las convulsiones epilpticas en s mismas (accidentes, status epilptico, SUDEP -sudden unexplained death in epilepsy patients-). Respecto a la morbilidad y riesgo de lesiones, an no se disponen de suficientes estudios de cohortes que permitan realizar conclusiones sobre los efectos del tratamiento sobre la morbilidad de la epilepsia. En el estudio MESS, con algunas deficiencias metodolgicas en este aspecto, se encontr que en adultos, tanto la prevencin de las crisis epilpticas como el tratamiento antiepilptico tienen un claro impacto sobre la calidad de vida.65 Cuando la decisin de instaurar tratamiento farmacolgico antiepilptico est tomada, la siguiente cuestin que el clnico se plantea es, qu frmaco debe utilizarse? Evidentemente, no es una pregunta sencilla. La disponibilidad de frmacos antiepilpticos sumada a la variabilidad de presentacin clnica de la epilepsia, no proporciona una respuesta automtica. Adems, han de evaluarse los beneficios y los riesgos de cada frmaco para acertar con el ms adecuado para el paciente, ponderando las variables individuales del paciente en concreto. El propsito de las siguientes lneas es tratar de objetivar y estudiar los criterios a tener en cuenta a fin de instaurar el mejor tratamiento posible en nuestro paciente. Tras una revisin sistemtica de los estudios publicados en los ltimos 20 aos sobre la terapia antiepilptica crnica, los criterios de seleccin ms relevantes son los siguientes:

1. El sndrome electroclnico o crisis 2. La edad 3. El gnero femenino (en edad frtil, gestante, lactancia y tratamiento

anticonceptivo) 4. Las comorbilidades (enfermedad renal, heptica, cardiovascular, respiratoria,

endocrina, oncolgica, infecto-contagiosa, psiquitrica, y el paciente inmunosuprimido).

5. La polimedicacin (politerapia antiepilptica e interacciones con otros frmacos) 6. La tolerabilidad al frmaco y adherencia teraputica 7. La refractariedad al tratamiento


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MONOTERAPIA O POLITERAPIA? Antes de entrar a estudiar con detalle los criterios de seleccin del frmaco antiepilptico idneo, es necesario aclarar esta cuestin, ya que hasta los aos 70 fue habitual el tratamiento combinado con dos frmacos antiepilpticos. A partir de esa poca, varios estudios concluyeron que la conversin a monoterapia poda conllevar un menor nmero de efectos adversos y toxicidad, con un control de las crisis igual o mejor.78 Hoy en da sabemos que la mayora de los pacientes epilpticos respondedores al tratamiento, lo hacen con el primer frmaco en monoterapia. Se ha demostrado que slo un 3% de pacientes son subsidiarios de politerapia.79 Por todo ello, actualmente existe un acuerdo universal en iniciar tratamiento con un solo frmaco antiepilptico. En caso de que una primera monoterapia no lograra controlar las crisis, se recomienda iniciar una segunda monoterapia con un frmaco antiepilptico de distinto mecanismo de accin, y si tampoco funcionara, entonces debera iniciarse la politerapia.80

SELECCIN DEL FRMACO SEGN EL SNDROME EPILPTICO La eleccin inicial del frmaco antiepilptico se fundamenta preferiblemente en el diagnstico de sndrome epilptico o si esto no es posible- en el de la crisis epilptica.77 En 2013, debido a los avances en el campo de los frmacos antiepilpticos y la aparicin de nuevos estudios, la ILAE present una amplia revisin actualizada de la efectividad de la monoterapia inicial con frmacos antiepilpticos en el control de las crisis y sndromes.81

Las conclusiones de esta revisin se basan en 64 estudios controlados aleatorizados (ECA) y 11 meta-anlisis, con una aplicacin rigurosa de un mtodo sistemtico de evaluacin a los tipos de convulsiones y sndromes epilpticos. No obstante, la subcomisin de la ILAE encargada de la recomendacin en el uso de antiepilpticos -responsable de este estudio-, alarma ante la falta de estudios controlados y aleatorizados bien diseados, especialmente en convulsiones o epilepsias generalizadas y en poblacin peditrica.81 Por otra parte, los autores aclaran que la indicacin individual de los frmacos antiepilpticos debe pertenecer al mdico que utiliza su juicio y experiencia para decidir sobre el frmaco antiepilptico ms apropiado para un paciente especfico. Las recomendaciones estn ordenadas por nivel de evidencia cientfica. El nivel de evidencia A es el mayor nivel de evidencia basado en ensayos clnicos, seguido de B, C y D. Para cualquier antiepilptico, el nivel E indica que no hay ensayos clnicos publicados para ese frmaco usado en monoterapia inicial o para el sndrome o convulsin especificada. El nivel F significa que hay evidencia documentada sobre la no efectividad del antiepilptico o que tiene una accin agravante sobre la enfermedad. La relacin entre la clase de estudio, el nivel de evidencia y las conclusiones, queda detallada en la tabla VI. Las recomendaciones, ordenadas por nivel de evidencia, para determinada edad y sndrome o convulsin, son las siguientes:


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Pacientes adultos con epilepsia y crisis focales 1. Frmacos con nivel de evidencia A: carbamacepina, fenitona, zonisamida y

levetiracetam han demostrado eficacia similar y buen control. Son frmacos de primera lnea en el tratamiento de la epilepsia con crisis focales.

2. Frmacos con nivel de evidencia B: cido valproico 3. Frmacos con nivel de evidencia C: gabapentina, lamotrigina, oxcarbacepina,

fenobarbital, topiramato y vigabatrina. 4. Frmacos con nivel de evidencia D: clonacepam y primidona.

Pacientes adultos mayores (> 60 aos) con epilepsia y crisis focales

1. Frmacos con nivel de evidencia A: lamotrigina y gabapentina. 2. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina. 3. Frmacos con nivel de evidencia D: topiramato y cido valproico.

Pacientes adultos con epilepsia y crisis generalizadas tnico-clnicas

1. Frmacos con nivel de evidencia C: cido valproico, topiramato, fenobarbital, lamotrigina, fenitona, carbamacepina y oxcarbacepina.

2. Frmacos con nivel de evidencia D: topiramato y cido valproico. Nios con convulsiones de inicio parcial

1. Frmacos con nivel de evidencia A: oxcarbamacepina 2. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina, fenobarbital, fenitona,

topiramato, cido valproico, y vigabatrina 3. Frmacos con nivel de evidencia D: clonazepam, lamotrigina y zonisamida

Nios con convulsiones generalizadas tnico-clnicas

1. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina, fenobarbital, fenitona, topiramato y cido valproico.

2. Frmacos con nivel de evidencia D: oxcarbamacepina Estudios con evidencia clase IV sugieren que la carbamacepina y la fenitona pueden precipitar o empeorar las crisis generalizadas.82,83,84 De hecho, la experiencia de centros de epilepsia, as como muchos estudios clnicos, han demostrado que, en vez de mejorar la frecuencia ictal, estos medicamentos empeoran los sntomas y precipitan las crisis generalizadas, principalmente las crisis tnico-clnicas generalizadas.49

Nios con crisis de ausencia

1. Frmacos con nivel de evidencia A: etosuximida y cido valproico 2. Frmacos con nivel de evidencia C: lamotrigina 3. Frmacos con nivel de evidencia E: levetiracetam 4. Frmacos con nivel de evidencia F: gabapentina, carbamacepina,

oxcarbamacepina, fenobarbital, fenitona, tiagabina, vigabatrina (basado en informes dispersos de clase IV).

Nios con epilepsia rolndica o epilepsia benigna de la niez con puntas centrotemporales (BECTS)

1. Frmacos con nivel de evidencia C: carbamacepina y cido valproico.


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2. Frmacos con nivel de evidencia D: gabapentina, levetiracetam, oxcarbamacepina, sultiame.

La BECTS constituye la forma ms frecuente de epilepsia parcial en la infancia y representa el 13 a 23% de las epilepsias de esta edad, con un ligero predominio en los varones. En base a la evolucin habitualmente favorable, algunos clnicos optan por la abstencin teraputica. 85 Probablemente por ese motivo no hay tanta abundancia de estudios clnicos como en otras epilepsias. Sobra sealar que habr que considerar la opcin de no poner tratamiento: cabe la actitud de esperar y observar. No obstante, es difcil evitar la utilizacin de frmacos, sobre todo si las crisis son frecuentes o en vigilia, cuando el inicio de la epilepsia es precoz o cuando el intervalo entre la primera y la segunda crisis es muy corto. Epilepsia mioclnica juvenil

1. Frmacos con nivel de evidencia D: topiramato y cido valproico. 2. Frmacos con nivel de evidencia F: carbamacepina, gabapentina,

oxcarbamacepina, fenitona, tiagabina y vigabatrina pueden precipitar o agravar las crisis de ausencia, convulsiones mioclnicas, y en algunos casos generalizados convulsiones tnico-clnicas.

Todas estas recomendaciones son slo una gua, basada en mltiples estudios clnicos. La eleccin del FAE debe estar fundamentada en mltiples variables y, aunque estas guas son una gran ayuda, no son la nica herramienta clnica para tener en cuenta en el momento de tomar la decisin.49

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN LA MUJER. Efecto de los frmacos antiepilpticos sobre la fertilidad y riesgo de fractura sea La mujer con epilepsia requiere consideraciones especiales y estrategias de tratamiento especficas que tengan en cuenta no solo el control de las crisis, sino tambin los efectos secundarios a corto y largo plazo de los frmacos, el efecto de las hormonas sexuales sobre las crisis y el impacto de la epilepsia y los antiepilpticos sobre el bienestar reproductivo y la calidad de vida de estas pacientes.86 Son conocidos los diversos efectos de los frmacos antiepilpticos sobre la regulacin gonadal y las hormonas sexuales, por lo que pueden provocar disfuncin sexual o reproductora en la mujer epilptica bajo tratamiento.86,87 En particular, los antiepilpticos inductores del citocromo P450 afectan directamente al metabolismo de estrgenos, progestgenos y testosterona a travs de este sistema enzimtico. Los antiepilpticos inductores de P450 son: fenobarbital, carbamacepina, oxcarbamacepina, fenitona, primidona, tiagabina y topiramato. Los efectos conocidos de estos frmacos sobre la fisiologa reproductiva de la mujer se dividen en tres categoras:

1. Aumento de metabolismo de hormonas gonadales y adrenales 2. Induccin de hiperprolactinemia


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3. Influencia en la sntesis de esteroides gonadales. Fenitona y carbamacepina pueden incrementar los niveles de LH, FSH y prolactina. Carbamacepina genera adems altera la concentracin plasmtica de esteroides sexuales, hormonas tiroideas y de IGFBP-3.88 A pesar de ser un frmaco no inductor, valproato incrementa la testosterona y la delta-4-androstendiona en fase folicular y lutena, y disminuye la progesterona en fase lutenica.89 Adems, se ha demostrado que el uso de valproato incrementa el riesgo de desarrollo del sndrome de ovario poliqustico, sobre todo si se inicia antes de los 20 aos, y de resistencia a la insulina.90 Por otro lado, el riesgo de fractura sea -ya de por s elevado en pacientes con crisis epilpticas respecto a la poblacin normal- se incrementa con el uso de antiepilpticos inductores de enzimas. Varios estudios91,92,93 han encontrado una correlacin positiva entre el uso de estos frmacos y el nmero de fracturas en general, especficamente en la cadera, vrtebras, antebrazo o mueca. Asimismo, se asocian con un incremento en el nmero de cadas, y con cambios significativos de la mineralizacin y metabolismo seos, ya que la induccin del citocromo P puede acelerar el metabolismo de la vitamina D hacia metabolitos inactivos. Epilepsia catamenial Las mujeres con epilepsia refieren a menudo una exacerbacin de su enfermedad asociada al ciclo menstrual. De modo general, existen tres patrones de epilepsia catamenial: el perimenstrual (el ms frecuente), durante la ovulacin y en la fase lutenica inadecuada con ciclos anovulatorios, en la segunda parte del ciclo.87 En la bibliografa se pueden encontrar las siguientes recomendaciones, basadas en la opinin de expertos94:

1. Aumentar la dosis del antiepilptico durante los periodos perimenstrual y ovulatorio.

2. Emplear clobazam a dosis de 10- 30 mg/da perimenstrual. 3. Acetazolamida 250 mg/da en los periodos perimenstrual y ovulatorio. 4. Terapia hormonal (progesterona) en los casos de ciclos anovulatorios y

anticonceptivos hormonales, siempre bajo la supervisin del gineclogo.86 Embarazo El embarazo no es una contraindicacin para pacientes con epilepsia. De hecho, la mayora de las mujeres epilpticas pueden concebir y tener un hijo sano.95 Lgicamente, existen riesgos aadidos, y el manejo mdico es muy diferente, ya que el embarazo en una paciente epilptica es considerado de alto riesgo.86 La actitud del mdico debe ir encaminada hacia la consecucin de la salud materno-fetal, movindose en la difusa frontera entre la toxicidad por frmacos antiepilpticos, y unos niveles sricos suficientes para controlar con eficacia las crisis epilpticas que puedan poner en peligro la salud de la madre y su hijo.


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Ante una mujer que expresa su deseo de gestacin o ya est embarazada, el mdico debera considerar la oportunidad de retirar el tratamiento antiepilptico. Los requisitos que propone la Gua oficial de la Sociedad Espaola de Neurologa son: ausencia de crisis durante un perodo de dos y cinco aos, tener slo un tipo de crisis, presentar una exploracin neurolgica, cociente intelectual y electroencefalograma normales.86 Hay que tener en cuenta de que el riesgo de recidiva tras retirar el tratamiento es mayor en los primeros seis meses.94

Respecto a caractersticas farmacodinmicas, por el aumento en el volumen de distribucin que se produce durante el embarazo, los niveles plasmticos frmacos antiepilpticos pueden cambiar en el trascurso del embarazo. Frmacos como fenitona, carbamacepina y lamotrigina necesitan ser monitorizados trimestralmente, por el aumento de su aclaramiento,96,97 y evitar as la recurrencia de las crisis. Por otro lado, el incumplimiento teraputico por temor a los efectos sobre el feto de los antiepilpticos es la causa ms importante de bajos niveles plasmticos del frmaco.98 Un tema muy importante y que genera ansiedad en la madre epilptica es el del efecto txico de los antiepilpticos sobre el feto. El frmaco asociado a un mayor nmero de malformaciones fetales es el valproato, que usado en monoterapia durante el primer trimestre incrementa considerablemente el riesgo de las siguientes malformaciones (odds ratio entre parntesis): espina bfida (127), defecto atrial septal (25), paladar hendido (52), hipospadias (48) polidactilia (22) y craniosinostosis (68).99 Se ha demostrado adems una relacin dosis-riesgo.100 Ser necesario, por tanto, evitar en la medida de lo posible el uso de valproato en la paciente epilptica. Otros frmacos asociados a aumento de riesgo de malformaciones son: el fenobarbital, la fenitona, y en general la politerapia o el uso de antiepilpticos a dosis altas.101 Los frmacos estudiados que asocian menos riesgos de malformaciones son carbamacepina y lamotrigina.102 Sobre los antiepilpticos ms recientes (levetiracetam, topiramato, gabapentina, zonisamida, pregabalina, lacosamida, eslicarbacepina y perampanel), incluso llevando algunos ms de 10 aos en el mercado, no existen por ahora datos fiables.86 Adems, se recomienda la prescripcin de suplementos de folato (> 0.4 mg/da) durante el embarazo, porque disminuye el riesgo de teratogenicidad en hijos de mujeres con epilepsia.8

Lactancia El tratamiento antiepilptico de la mujer epilptica durante la lactancia vendr influido por la excrecin del frmaco a la leche materna. No penetran a la leche materna fenitona, fenobarbital, carbamacepina y valproato.103 Es limitada la experiencia con los nuevos frmacos antiepilpticos. Mujer en tratamiento anticonceptivo No se ha encontrado evidencia de que los anticonceptivos orales (ACOs) combinados aumenten la frecuencia de las crisis.94


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Se ha demostrado que la toma de ACOs junto a frmacos inductores de citocromo P450 aumenta la incidencia de hemorragias intermenstruales y duplican el riesgo de fallo anticonceptivo, debido al aumento de metabolismo de los ACOs y un aumento de sntesis de protenas transportadoras que bloquean la accin del ACO.104 Por esta razn se aconseja el uso de antiepilpticos no inductores de enzimas en mujeres que tomen ACOs. En concreto, los frmacos antiepilpticos que han probado reducir la eficacia de la anticoncepcin son: carbamacepina, oxcarbamacepina, fenobarbital, fenitona, topiramato (slo en dosis mayores de 200 de mg/d) y primidona. Los frmacos que no reducen la eficacia de los ACOs son: benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina (los ACOs disminuyen su concentracin srica de forma variable) levetiracetam, pregabalina, valproato y zonisamida.65

A modo de resumen, en la mujer epilptica deberan evitarse los frmacos inductores de enzimas, por impacto negativo en la fertilidad, en la osteognesis y por su interaccin con anticonceptivos orales. Ha de evitarse el uso de valproato a dosis altas (>700 mg) por riesgo de desarrollo de sndrome de ovario poliqustico y por alto riesgo de malformaciones fetales. El frmaco ms seguro para la gestacin y lactancia es la carbamacepina. Es necesario controlar los niveles para que el frmaco se mantenga en rango teraputico.

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL NIO Y ADOLESCENTE En nios y adolescentes la instauracin de monoterapia es indiscutible y con el primer frmaco antiepilptico se consigue la supresin de las crisis epilpticas en el 50% de casos.105 Sin embargo, debido a razones ticas, los ensayos bien diseados con nios en monoterapia son muy escasos, por lo que la evidencia cientfica sobre cules son los frmacos antiepilpticos ms adecuados en el nio y en el adolescente es ms endeble que la evidencia sobre el tratamiento en adultos. En 2005, cuando la experiencia clnica con levetiracetam no era tan amplia, la Gua teraputica en epilepsia de la Sociedad Andaluza de Epilepsia77 public las siguientes recomendaciones:

Grado de recomendacin A: - Valproato o lamotrigina en monoterapia son de eleccin en la epilepsia de ausencias - En las epilepsias focales idiopticas del lactante y nio, el frmaco de eleccin es gabapentina Grado de recomendacin C: -Fenobarbital es el frmaco de eleccin para el tratamiento de los sndromes epilpticos del perodo neonatal - El tratamiento del sndrome de West se debe iniciar con vigabatrina y, si esta fracasa, se cambiar a ACTH


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- Valproato es de eleccin en las epilepsias mioclnicas del lactante y nio, y, en caso de fracaso, se asociar benzodiacepinas - El tratamiento del sndrome de Lennox se inicia con valproato y, cuando fracasa, se asociar lamotrigina o topiramato - Las EGI del nio se tratan inicialmente con valproato y, si fracasan, se aconseja lamotrigina o topiramato - Las epilepsias parciales benignas no deben tratarse si hay pocas crisis, son slo nocturnas, comienzan en una edad tarda o hay buena tolerancia familiar

En una fecha ms reciente, enero de 2012, la prestigiosa gua NICE public recomendaciones detalladas sobre qu frmaco usar para cada tipo de epilepsia en nios.106 No obstante, ha sido objeto de mltiples crticas, que argumentan su falta de actualizacin, su desinters por la experiencia clnica, y que los ensayos en los que se basan las recomendaciones estn mal diseados o influidos por casas comerciales.107,105

Antes de iniciar una terapia antiepilptica crnica en nios deben valorarse las caractersticas peculiares del paciente peditrico.108 Todos los antiepilpticos comercializados en la actualidad pueden afectar la funcin cognitiva, la conducta y el aprendizaje global. Sin embargo, esos trastornos son mucho ms frecuentes cuando consideramos antiepilpticos de primera generacin, pautas de politerapia, titulacin rpida y presencia de niveles sricos elevados.109 En concreto, parecen alterar significativamente estas funciones clobazam, clonacepam, fenobarbital, fenitona, primidona, topiramato y zonisamida.105

Otros factores a tener en cuenta son la posologa, con preferencia de frmacos que slo necesitan una dosis diaria para facilitar la adherencia, la ausencia de interacciones y efectos secundarios o adversos, fcil monitorizacin de niveles sricos, y el tipo de crisis o epilepsia. Considerando lo anterior, desde el punto de vista del clnico105, los frmacos antiepilpticos ms adecuados para primera monoterapia en nios y adolescentes son: valproato, lamotrigina, oxcarbamacepina y levetiracetam. Vigabatrina queda reservada para el Sndrome de West y etosuximida es una buena opcin para tratar la crisis de ausencias.110 Segn el tipo de crisis o epilepsia, a modo general, el antiepilptico de primera eleccin en monoterapia sera la siguiente: -Crisis focales: levetiracetam -CTCG: levetiracetam -Crisis mioclnicas: valproato -Crisis de ausencias: valproato, etosuximida -Crisis atnicas: valproato -Espasmos epilpticos (sndrome de West): vigabatrina Si las crisis no se controlan, se puede considerar la sustitucin por otro antiepilptico o aadir un segundo, en adyuvancia, preferiblemente topiramato, lamotrigina o


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lacosamida en epilepsias refractarias, rufinamida en el sndrome de Lennox-Gastaut y estiripentol en el sndrome de Dravet.111

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL ANCIANO El envejecimiento provoca una serie de cambios fisiolgicos que hacen que los ancianos posean caractersticas farmacinticas diferentes y mayor sensibilidad a efectos adversos. Este hecho biolgico complica la seleccin del frmaco antiepilptico adecuado. En el anciano es comn un decremento de la filtracin glomerular, por lo que se ha de ajustar la dosis en frmacos de excrecin renal. Tambin ocurren cambios en el porcentaje de grasa corporal, en la albmina srica y en el citocromo P450, que alteran la absorcin, el volumen de distribucin y la eliminacin.8 Todas estas modificaciones hacen que el metabolismo de algunos antiepilpticos pueda verse modificado. Los frmacos antiepilpticos de segunda generacin tienen ventajas sobre los clsicos en seguridad, tolerabilidad y perfil farmacolgico, por lo que sern de especial utilidad en el anciano.65 Los frmacos que ms se alteran son: fenitona, benzodiacepinas, valproato, carbamacepina y tiagabina.86

Adems, el paciente anciano suele presentar comorbilidades y polimedicacin, que pueden complicar an ms la eleccin del mejor antiepilptico posible. Por estas razones es lgico que la terapia antiepilptica de eleccin sea con un frmaco que interaccione poco con otros medicamentos, en monoterapia, cuyo metabolismo se vea poco alterado y de fcil adherencia. Los antiepilpticos de eleccin en el anciano, con nivel de evidencia I,65 y que mejor cumplen los criterios mencionados anteriormente son levetiracetam, que carece de metabolismo heptico y de interacciones, as como lamotrigina, cuya titulacin ha de ser lenta, por su metabolismo heptico y unin a protenas, que amplifican levemente el riesgo de interacciones medicamentosas y de reacciones alrgicas graves.112 Otras opciones son gabapentina y topiramato.8 La mayora de las epilepsias en el anciano responden a una etiologa sintomtica, por lo que se recomienda iniciar tratamiento tras la primera convulsin, y no retirarlo hasta que no se haya solventado la causa subyacente, si es posible.86

Los frmacos antiepilpticos, como cualquier frmaco, pueden inducir efectos secundarios o adversos que es necesario tener en cuenta especialmente en el anciano. Tambin pueden agravar o exacerbar enfermedades frecuentes en el paciente geritrico. En la tabla VII se recogen los efectos indeseados ms frecuentes producidos por algunos antiepilpticos en el anciano.

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO EN EL PACIENTE CON COMORBILIDADES Comorbilidades asociadas Los estudios epidemiolgicos sobre personas que padecen epilepsia apuntan a una frecuencia mayor de enfermedades concomitantes en estos pacientes que en la


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poblacin sana. La patologa cardaca, gastrointestinal (ulcus gstrico y duodenal), reumatolgica (artritis), endocrina (enfermedades tiroideas), respiratoria (asma, bronquitis crnica), ictus, demencia, cncer y migraa son ms comunes en pacientes epilpticos.113 La prevalencia de trastornos ansioso-depresivos e ideacin suicida y es el doble de alta que en la poblacin general.114 Por este motivo, las comorbilidades asociadas son un factor importante en la decisin del tratamiento ms adecuado para yugular las crisis epilpticas.

Ante un paciente epilptico con patologa concomitante es importante plantear la relacin causal entre estas dos patologas: es una determinada patologa la causa de las crisis? Si la respuesta es afirmativa, se tratara de crisis provocadas, por lo que habra que tratar con urgencia la causa subyacente. Si no podemos establecer la causalidad de la patologa, se tratara de patologa concomitante o comorbilidad. En este ltimo caso, es preciso considerar lo siguiente:86

1) Las enfermedades concurrentes y los frmacos empleados para el tratamiento de las mismas pueden alterar la frecuencia de las crisis.

2) Los antiepilpticos pueden provocar o influir en otras patologas debido a sus efectos adversos.

Se dispone muy poca evidencia cientfica para estas situaciones clnicas. No existen ensayos clnicos bien diseados en pacientes epilpticos con comorbilidades asociadas, por lo que es necesario recurrir a series de casos, anlisis retrospectivos o a la experiencia clnica y a las opiniones de expertos en distintas Guas de Prctica Clnica. Las recomendaciones se resumen en la tabla VIII.

Enfermedad cardiovascular Los efectos secundarios de algunos antiepilpticos pueden desencadenar o agravar patologa cardiovascular. Es el caso de la fenitona, que -administrada por va intravenosa- puede causar arritmias e hipotensin en el tratamiento urgente de la crisis epilptica.115 Se ha demostrado que el riesgo es mayor en pacientes con antecedentes cardiovasculares o cuando se administra rpidamente. Se recomienda que la velocidad de infusin no supere los 10 mg/min, y que se monitorice la funcin cardaca. 116 Est contraindicado la utilizacin de fenitona o fosfenitona intravenosa en pacientes con enfermedad cardaca severa o bloqueos atrioventriculares de tercer grado.117 Una buena alternativa en estos pacientes es valproato o levetiracetam, porque no alteran la frecuencia cardaca ni la presin arterial, incluso administrndose en perfusin rpida.118,119 Las benzodiacepinas es otra opcin teraputica, siempre que la funcin respiratoria se mantenga en los lmites de la normalidad. En el tratamiento crnico, adems de fenitona, es prudente desestimar carbamacepina y oxcarbamacepina entre las opciones teraputicas, an ms en pacientes con bloqueos de conduccin por su efecto bradicardizante.120 En pacientes con insuficiencia cardaca izquierda es preciso evitar en lo posible en uso de pregabalina.121 Debido a las numerosas interacciones que se producen entre frmacos antiepilpticos inductores de enzimas y frmacos usados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares


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(antiagregantes, anticoagulantes, antihipertensivos, antiarrtmicos y diurticos) es preferible el uso de frmacos no inductores.122 Considerando lo anterior, los frmacos antiepilpticos recomendados en el paciente con comorbilidad cardiovascular son: levetiracetam, lamotrigina, topiramato, valproato y zonisamida.115

Accidente cerebrovascular

Dentro de las patologas vasculares destaca el accidente cerebrovascular agudo (ACV) por su estrecha relacin con la epilepsia. No se recomienda el uso de carbamacepina, fenitona, fenobarbital, valproato y benzodiacepinas porque asocian un retraso en la recuperacin funcional de los pacientes con ACV, y pueden interaccionar con frmacos usados en el tratamiento del ictus.123 Por otra parte, levetiracetam y gabapentina han demostrado de modo satisfactorio su eficacia y seguridad en el control de crisis en pacientes con ACV124,125 y son ms efectivos que carbamacepina en el tratamiento de ancianos con epilepsia, poblacin en riesgo para ACVs. Lamotrigina tambin ha demostrado un control de las crisis similar a carbamacepina, con mejor tolerancia.126 Por tanto las mejores opciones en pacientes con ACV son levetiracetam, gabapentina y lamotrigina.

Enfermedad heptica

Los frmacos antiepilpticos con metabolismo eminentemente heptico quedan restringidos en el paciente hepatpata severo, lo que ocurre en la mayora de los antiepilpticos. Los antiepilpticos con metabolismo heptico parcial o extraheptico son: topiramato, zonisamida (parcial), vigabatrina, gabapentina, pregabalina y levetiracetam (extraheptico).127 Si la insuficiencia heptica es leve, no hay apenas restricciones y tampoco es necesario el ajuste de dosis de antiepilpticos115, excepto en el caso de fenitona, cuya fraccin libre puede aumentar considerablemente en presencia de hipoalbuminemia, condicin relativamente frecuente en el contexto de una hepatopata. Algunos antiepilpticos producen un dao directo en el parnquima heptico. Es bien conocida la toxicidad heptica de valproato.128 La carbamacepina y oxcarbamacepina elevan las transaminasas y empeoran la funcin heptica.127 El fenobarbital y las benzodiacepinas pueden desencadenar o agravar la encefalopata heptica en pacientes con enfermedad heptica.129 En el tratamiento urgente de las crisis epilpticas en hepatpatas, el antiepiltico de primera eleccin es levetiracetam.130 En terapia crnica son preferibles levetiracetam, pregabalina, gabapentina y topiramato, por su baja tasa de unin a protenas y metabolismo extraheptico.115 No obstante, si la cirrosis progresa a un sndrome hepatorrenal puede ser necesario ajustar las dosis de frmacos, si hay repercusin en la funcin renal. En este caso, se recomienda una disminucin del 50% en la dosis habitual de levetiracetam y un 30% de topiramato por este motivo.131 Se pueden usar con estrecha vigilancia benzodiacepinas, carbamacepina, etosuximida, fenobarbital,


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fenitona, primidona, tiagabina y zonisamida. No se recomienda el uso de lamotrigina y valproato.65

Enfermedad infecciosa No existe contraindicacin para ningn antiepilptico en pacientes infectados. Sin embargo, es preciso valorar las mltiples interacciones entre frmacos antiepilpticos y antibiticos, sobre todo en procesos crnicos.122 Los antiepilpticos inductores de enzimas reducen la concentracin srica de praziquantel y albendazol al 50%. Por otro lado, isoniacida inhibe el metabolismo de carbamacepina, fenitona y valproato, que potencian recprocamente la hepatotoxicidad. Rifampicina reduce los niveles de carbamacepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitona y valproato. En infectados por VIH, el tratamiento antiepilptico depender del tratamiento antirretroviral instaurado. Normalmente, el antiepilptico requerir un ajuste de dosis en funcin de la terapia anti VIH o la sustitucin por otro antiepilptico.132 En la triple terapia, los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa se metabolizan a travs del citocromo P450, por lo que los frmacos ms adecuados en estos pacientes son aquellos con metabolismo extraheptico, no inductores y con pocas interacciones, por ejemplo levetiracetam, pregabalina y topiramato. Gabapentina podra usarse en segunda lnea.115 Enfermedad metablica

Enfermedad tiroidea Carbamacepina, fenobarbital, fenitona y primidona pueden provocar un descenso de los niveles de hormona tiroidea libre en plasma, aunque suele ser una afectacin subclnica y reversible en pacientes sanos.115 No obstante, estas alteraciones pueden ser significativas en pacientes hipotiroideos en terapia de sustitucin. Por otro lado, valproato interfiere en el metabolismo de la hormona tiroidea causando un aumento de TSH, tambin subclnico y reversible. 133 Los antiepilpticos no inductores parecen no alterar estos parmetros, por lo que seran de eleccin en pacientes con enfermedad tiroidea.115 Obesidad El uso de valproato se asocia a ganancia de peso y resistencia a la insulina.90 Otros antiepilpticos que se relacionan con aumento de peso son clobazam, carbamacepina, gabapentina y pregabalina. Por el contrario topiramato y zonisamida parecen reducir el peso.134 Porfiria Debe evitarse el uso de antiepilpticos inductores enzimticos, ya que pueden exacerbar los sntomas de la porfiria al potenciar la hemosntesis heptica. Lamotrigina y tiagabina han demostrado tambin capacidad porfirinognica en


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estudios in vitro.135 Por este motivo, se recomienda el uso de gabapentina, levetiracetam y pregabalina.115

Enfermedad oncolgica El paciente oncolgico es beneficiario de terapia antiepilptica en casos de tumores cerebrales primarios o metastsicos sintomticos. Los frmacos antiepilpticos tienen un papel importante en el dolor neuroptico y eventualmente como ansiolticos. La primera consideracin al instaurar tratamiento antiepilptico es la presencia de interacciones entre antiepilpticos y antineoplsicos. Aunque hay interacciones farmacocinticas, las ms importantes desde el punto de vista clnico son las metablicas. Los frmacos antiepilpticos inductores movilizan las isoenzimas del citocromo P450: CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y la quimioterapia se metaboliza por CYP3A4136, por lo que una vez ms se aconseja el uso de frmacos no inductores. Carbamacepina, fenitona y fenobarbital aumentan el aclaramiento

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El Tratamiento Antiepiléptico - Criterios de Selección y Control de Su Efectividad