El tratamiento del leiomiosarcoma Dos localizaciones, dos casos

Ana Santaballa Bertrán

Roberto Díaz Beveridge

Hospital Universitari I Politècnic La Fe

• Más de 100 subtipos histológicos

• Tras el tratamiento inicial, el control local se obtiene en un 80% de pacientes.

• SG a 5 años del 50% (muerte por metástasis)

• Pacientes selecionados con enfermedad avanzada (M+ pulmón resecables) SG a 5 años del 25%

• Para el resto, el único tratamiento disponible es quimioterapia

• Supervivencia mediana de 12 meses

Sarcomas de partes blandas

Sarcomas de partes blandas

Brennan, MF et al. International J of Surgery. 2013;11S1:S8-S10.

MSKCC Clinical Sarcoma database 9000+ pacientes en más de 29 años (1982-2011)

El leiomiosarcoma es uno de los prototipos de sarcoma asociado a alteraciones genéticas inespecíficas

Característica Sarcomas con

alteraciones genéticas específicas*

Sarcomas con alteraciones genéticas

inespecíficas†

Cariotipos Translocaciones

Frecuentemente simples Recíprocos, simples

Complejos No-específicos

Edad media al diagnóstico, años 27 57

Prevalencia de alteraciones de la cascada de p53 Pronóstico de alteraciones de la cascada de p53

Infrecuente Fuerte

Alto Débil ó moderado

Incidencia en: Ratones mutantes/KO para p53 Retinoblastoma bilateral/Síndrome de Li-Fraumeni Sarcomas inducidos por radiación

Excepcional

Raro

Raro

Frecuente Frecuente

Frecuente

Borden EC, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:1941-1956.

*ASPS, DFSP, sarcoma de Ewing, GISTs, liposarcoma mixoide, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial. †Angiosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma del adulto, leiomiosarcoma, liposarcoma, mixofibrosarcoma, osteosarcoma.

Agentes evaluados en ensayos clínicos recientes en pacientes con sarcomas de partes blandas avanzados (no GIST),

incluido leiomiosarcoma

• QT convencional

– Adriamicina + ifosfamida (EORTC 62012)

– Gemcitabina + docetaxel (GeDDiS)

• Nuevas moléculas

– Trabectedina (STS-201; SAR-3007)

– Pazopanib (PALETTE)

– Eribulina (Estudio 309)

– Olaratumab + adriamicina

– Aldoxorrubicina

– Evofosfamide + adriamicina (SARC021)

– Palifosfamida (PICASSO III)

Diagnóstico inicial. Junio 2015

• 53 años. No antecedentes extra-oncológicos de interés.

• Tumoración de crecimiento rápido a nivel de muslo izquierdo; no sintomatología constitucional; disnea a moderados esfuerzos.

– Se palpa una masa, fija a planos profundo en la cara interna del muslo izquierdo, ligeramente dolorosa

• RMN: Masa heterogénea, con focos de necrosis, de 10.5x9x8 cm, sugestiva de sarcoma de alto grado

• TAC T-A-P: Nódulos pulmonares, bilaterales y difusos, de entre poco milímetros y hasta 15 mm de diámetro máximo

Biopsia de masa: tumor mesenquimal de alto grado; necrosis y hemorragias extensas; actina y desmina positivas, compatible con

leiomiosarcoma grado 3

T 1 Supresión grasa +C STIR

T1 T 1 +C

RMN de muslo izquierdo al diagnóstico en Junio del del 2015

TAC torácico al diagnóstico en Junio del 2015

Tratamiento inicial. Julio-Octubre 2015

• 6 ciclos de QT de combinación ifosfamida-epirrubicina (Julio-Octubre 2015) – Mejoría sintomática desde el inicio de la QT. No

toxicidad hematológica grave (profilaxis primaria con G-CSF)

– TVP por compromiso venoso; inicia HBPM

– Respuesta parcial tras tres ciclos y enfermedad estable tras seis ciclos.

• Inicia seguimiento

Trombosis venosa

Infiltración cortical

RMN de muslo izquierdo tras seis

ciclos de ifosfamida-

epirrubicina en Octubre del 2015

EORTC 62012: Eficacia

• Adriamicina-ifosfamida frente a adriamicina:

– Seguimiento mediano: 59 vs 56 meses

– SG al año: 60% vs 51%

– SG a 2 años: 31% vs 28%

– TRG: 26% vs 14%; P = .0006

• Los pacientes en la rama de la QT de combinación tuvieron más toxicidad grado 3-4, reducción de dosis, interrupciones del tratamiento frente a la rama de monoterapia

• Los pacientes en la rama de adriamicina recibieron con más frecuencia ifosfamida

100

80

60

40

20

0

OS

(%)

100

80

60

40

20

0

PFS

(%

)

60 54 0 6 12 18 24 30 48 42 36

0 5 10 15 20 25 30 35 40 Mos

Mos

Mediana SLP, meses ADR + IFO ADR

7.4 4.6

HR: 0.74 (95% CI: 0.60-0.90; P = .003)

Mediana SG, meses ADR + IFO ADR

14.3 12.8

HR: 0.83 (95% CI: 0.67-1.03; P = .076)

Judson I, et al. Lancet Oncol. 2014;15:415-423.

Tratamiento de segunda línea. Abril-Agosto 2016

• Inicia seguimiento; en Abril del 2016 se objetiva progresión incipiente pulmonar

• Tratamiento con pazopanib 800 mg q24h (Abril-Julio 2016) – Buena tolerancia global; hipopigmentación de cuero

cabelludo y faneras • Tras cuatro meses de tratamiento, progresión local y

pulmonar; aumento del perímetro del muslo izquierdo

Progresión pulmonar incipiente en Abril del 2016, cinco meses tras el

fin del tratamiento QT con ifosfamida-epirrubicina

El pazopanib es superior al placebo en sarcomas no-adipocíticos quimiorrefractarios

van der Graaf WTA, et al. Lancet. 2012;379:1879-1886.

Toxicity Pazopanib (n = 239)

Placebo (n = 123)

Any-grade AE,* %

Fatigue 65 49

Diarrhea 58 16

Nausea 54 28

Weight loss 48 20

Hypertension 41 7

Anorexia 40 20

Hair hypopig 38 2

Vomiting 33 11

Increased liver enzymes, %

ALT 10 3

AST 8 2

Total bilirubin 2 2

*Incidence > 30% in any group.

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

24 0 3 6 9 12 15 18 21

24 0 3 6 9 12 15 18 21

Mos

Mos

OS

(%)

PFS

(%

)

Median PFS, Mos (95% CI) PAZO PBO

4.6 (3.7-4.8) 1.6 (0.9-1.8)

HR: 0.31 (95% CI: 0.24-0.40; P < .0001)

Median OS, Mos (95% CI) PAZO PBO

12.5 (10.6-14.8) 10.7 (8.7-12.8)

HR: 0.86 (95% CI: 0.67-1.11; P = .2514)

El pazopanib es activo en los leiomiosarcomas

n (%) HR CI P-value

Overall 369 (100%) 0.31 0.24-0.40 <0.0001

Leiomiosarcoma 158 (43%) 0.31 0.20-0.47 <0.0001

Sarcoma sinovial 38 (10%) 0.19 0.23-0.60 0.0002

Otros sarcomas* 173 (47%) 0.36 0.25-0.52 <0.0001

van der Graaf WTA, et al. Lancet. 2012;379:1879-1886

* Excluidos los sarcomas adipocíticos

Progresión de enfermedad local en Septiembre del 2016

Tratamiento de tercera línea. Octubre 2016-Marzo 2017

• Se inicia tratamiento con trabectedina 1.5 mg/m2 en 24 horas con profilaxis de la toxicidad hepática con dexametasona 16 mg, el día antes, el día de la QT y el día después de la QT

• Hasta la fecha ha recibido ocho ciclos de QT q21d, con excelente tolerancia subjetiva y estabilidad de la lesión en el muslo izquierdo • Plaquetopenia y astenia grado 2; disminución de la dosis a 1.2

mg/m2 a partir del sexto ciclo

• Criterios de enfermedad estable tras cuatro ciclos y respuesta parcial menor tras ocho ciclos a nivel local y pulmonar

• Continúa dicho tratamiento hasta el momento actual

Se evidencia control de enfermedad con trabectedina tras cuatro ciclos en Diciembre del 2016

Se evidencia control de enfermedad con trabectedina tras ocho ciclos en Marzo del 2017

p= 0.0965 HR:0.783

1,5mg/m2 q3wk 24-h median OS=13,9 m

0,58mg/m2qwk 3-h median OS=11.8m

HR: 0.755 p=0.0418

1,5mg/m2 q3wk 24-h median PFS=3,3m

0,58mg/m2 qwk 3-h median PFS= 2,3m

Supervivencia libre de progresión Supervivencia global

Estudio aleatorizado de 270 pacientes con leiomiosarcoma y liposarcomas tras progresión al tratamiento con QT con antraciclinas e ifosfamida, que llevó a la

aprobación de la trabectedina en Europa en 2007

Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(25):4188-96.

Supervivencia global al año: 61% vs. 49%, p=0.06

Ensayo fase II aleatorizado pivotal STS-201

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

0.50

0.60

0.70

0.80

0.90

1.00

Pro

bab

ility

26 14(12) 6(8) 5(1) 4(1) 4(0)ARM B27 22(5) 14(8) 9(5) 8(0) 6(1)ARM ANumber at risk (number of events)

0 3 6 9 12 15Months

ARM A

ARM B

Progression-Free survivalArm A (cont) Arm (discont)

3-m PFS 81.5% (61.1–91.8) 53.9% (33.3–70.6)

6-m PFS 51.9% (31.9–68.6) 23.1% (9.4–40.3)

9-m PFS 33.3% (16.8–50.9) 19.2% (7.0–36.0)

Log-rank test: p = 0.02

Mediana SLP: 4.0 meses Mediana SLP: 7.2 meses

Hay una mejoría en la supervivencia libre de progresión con la estrategia de tratamiento contínuo

Le Cesne A, et al. Lancet Oncol. 2015;16(3):312-319.

Seguimiento mediano de 21 meses

Ensayo fase III aleatorizado, abierto e internacional

Objetivo primario: SG

Objetivos secundarios: SLP, TTP, TRG, duración de respuesta, seguridad

Pacientes mayores de 15 años con leio- ó liposarcomas irresecables o

metástáticos en progresión tras un tratamiento con

antraciclinas; PS 0-1 (n 518)

Tratamiento repetido q21d

hasta progresión o

toxicidad inaceptable

Trabectedina 1.5 mg/m2 iv d1 (n 345)

Dacarbazina 1.0 g/m2 iv d1 (n 173)

Trabectedina frente a dacarbazina en el liposarcoma ó leiomiosarcoma avanzado

Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2016;34:786-793.

Trabectedina frente a dacarbazina. Eficacia

Objetivo Trabectedina

(n = 345) Dacarbazina

(n = 173) HR (95% CI) Valor p

Mediana de SG, meses*

12.4 12.9 0.87 .37

Mediana de SLP, meses

4.2 1.5 0.55

(0.44-0.70) < .001

Tiempo hasta la progresión, meses

4.2 1.5 0.52

(0.41-0.66) < .001

Tasa de respuesta global, n (%)

34 (10) 12 (7) 1.47

(0.72-3.2) .33

Duración de respuesta, meses

6.5 4.2 0.47

(0.17-1.32) .14

*Análisis interino, 64% censurados

Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2016;34:786-793.

El tratamiento del leiomiosarcoma Dos localizaciones, dos casos

Ana Santaballa Bertrán

Roberto Díaz Beveridge

Hospital Universitari I Politècnic La Fe

• Mujer de 56 años que consulta por dolor pélvico

• Exploración abdominal: Masa pétrea en pelvis

• RNM pélvica: Utero aumentado de tamaño, heterogéneo tras la administración de contraste, que sugiere infiltración sarcomatosa

• Histerectomía + doble anexectomía – Endometrio: inactivo

– Miometrio: Leiomiosarcoma intramural de alto grado de 17 x 13 cm que no rebasa el miometrio, con área necrótica central y degenerativa de 10 cm.

– Ovarios y trompas: sin cambios histológicos

Diagnóstico inicial Febrero de 2011

Leiomiosarcoma uterino de alto grado, estadio IB

Abril 2012

Abril 2012

• Se inicia tratamiento con la combinación de DOCETAXEL-GEMCITABINA (Abril-Julio 2012)

– Diarrea y astenia grado 1

– Tras 3 ciclos: progresión pulmonar

• Se inicia tratamiento con ADRIAMICINA (Julio 2012-Febrero 2013)

– Astenia , mucositis y emesis grado 1

– Tras 6 ciclos de adriamicina: ENFERMEDAD ESTABLE

Tratamiento de la enfermedad avanzada

• 5 meses después: progresión hepática y pulmonar

• Se inicia tratamiento con PAZOPANIB 800 mg q 24 horas 1 (Abril 2013-Diciembre 2013)

– Buena tolerancia y respuesta parcial

– 8 meses de tratamiento: progresión ganglionar cervical, pulmonar y hepática

– PS 1

•

Tratamiento de la enfermedad avanzada

1van der Graaf WTA, et al. Lancet. 2012;379:1879-1886

•TRABECTEDINA 1.5 mg/m2 en 24 horas (Enero-Abril 2014)

– Buena tolerancia

– Mantiene estado general y mínimos síntomas (astenia y anorexia)

– Tras 4 ciclos:

• Dolor en cadera izquierda.

• PS 2

• PROGRESIÓN OSEA Y DE PARTES BLANDAS

-

Tratamiento de la enfermedad avanzada

Tratamiento sintomático

Gemcitabina-docetaxel como tratamiento de primera línea

Gemcitabina-docetaxel

Gemcitabina Probabilidad que la combinación

sea superior

Pacientes 73 49

Mediana SLP (meses)

6.2 3 0.98

Mediana SG (meses)

17.9 11.5 0.97

Beneficio clínico (RC + RP + EE por 24 semanas)

32% 27%

Maki, R. G. et al. J Clin Oncol.2007; 25:2755-2763

Mayor actividad en el histiocitoma fibroso maligno y en el leiomiosarcoma, sobre todo uterino

Gemcitabina-docetaxel en LMS uterinos

n RO SLP

Primera línea 1 39 35.8% 4.4 meses

Segunda línea 2

(tras adriamicina) 51 27% 5.6 meses

1. Martee L et al. Gynecol Oncol 2008; 109:323-334 2. Martee L et al. Gunecol Oncol 2008: 109: 223 -328

• Ensayo fase III en 24 centros británicos y 1 centro suizo

• Objetivo primario: SLP a las 24 semanas tras la aleatorización

• Objetivos secundarios: SLP a las 12 semanas tras la aleatorización, mediana de SLP, SG, TRG, toxicidad, QoL

Pacientes mayors de 13 años con sarcomas de partes blandas irresecables ó metastáticos; PS ≤ 2;

evidencia de progression de enfermedad

(N = 257)

Gemcitabina 675 mg/m2 iv d1,8Days 1,8 + Docetaxel 75 mg/m2 iv d8 q21d

(n = 128)

Adriamicina 75 mg/m2 iv d1 q21d (n = 129)

Seddon BM, et al. ASCO 2015. Abstract 10500.

GeDDiS: Gemcitabina-docetaxel frente a adriamicina como tratamiento de primera línea

Estratificación por edad y subtipo histológico

Tratamiento q21d por seis ciclos ó hasta

progresión de enfermedad o

toxicidad inaceptable

GeDDiS: La combinación de gemcitabina-docetaxel no es superior a la adriamicina, incluido en los leiomiosarcomas

Gemcitabina + docetaxel (n = 128)

Adriamicina (n = 129)

HR (95% CI)

Valor p

Mediana de SLP, meses 5.5 5.4 1.28

(0.98-1.67) .07

SLP a 24 meses, % 46.0 46.1

Mediana de SG, meses 14.5 16.4 1.07

(0.77-1.49) .67

SG a 24 semanas, % 82.5 86.7

HR (95% CI), Gemcitabina-docetaxel vs adriamicina

Valor p de la interacción

Leiomiosarcoma (n = 118) 1.12 (0.75-1.66) .326

Nonleiomiosarcoma (n = 139) 1.46 (1.02-2.09)

Análisis de subgrupos, SLP

Seddon BM, et al. ASCO 2015. Abstract 10500.

GeDDiS: La combinación de gemcitabina-docetaxel no es superior a la adriamicina, incluido en los leiomiosarcomas

Gemcitabina + docetaxel (n = 128)

Adriamicina (n = 129)

HR (95% CI)

Valor p

Mediana de SLP, meses 5.5 5.4 1.28

(0.98-1.67) .07

SLP a 24 meses, % 46.0 46.1

Mediana de SG, meses 14.5 16.4 1.07

(0.77-1.49) .67

SG a 24 semanas, % 82.5 86.7

HR (95% CI), Gemcitabina-docetaxel vs adriamicina

Valor p de la interacción

Leiomiosarcoma (n = 118) 1.12 (0.75-1.66) .326

Nonleiomiosarcoma (n = 139) 1.46 (1.02-2.09)

Análisis de subgrupos, SLP

Seddon BM, et al. ASCO 2015. Abstract 10500.

Trabectedina vs dacarbacina en LMS uterinos

Histologic Subtype Trabectedina, mediana de SLP,

meses (eventos/pts)

Dacarbazine, mediana de SLP,

meses (eventos/pts)

HR (95% CI)

Leiomiosarcoma 4.3 (154/252) 1.6 (85/126) 0.55 (0.42-0.73)

No-uterino 4.9 (70/118) 1.6 (28/48) 0.58 (0.37-0.92)

Uterino 4.0 (84/134) 1.5 (57/78) 0.58 (0.41-0.81)

Liposarcoma 3.0 (63/93) 1.5 (27/47) 0.55 (0.34-0.87)

Desdiferenciado 2.2 (35/45) 1.9 (16/25) 0.68 (0.37-1.25)

Mixoide de células redondas

5.6 (21/38) 1.5 (8/19) 0.41 (0.17-0.98)

Pleomórfico 1.5 (7/10) 1.4 (3/3) 0.33 (0.07-1.64)

Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2016;34:786-793.

Líneas tempranas vs. líneas posteriores

• Comparación del número de ciclos administrados en función de la línea de tratamiento1

1. Blay, JY. et al.Future Oncol.2014;10(1):59-68;2.Le Cesne A, et al. EJC.2015; 51(6):742-750

Yondelis en 2ª línea

Yondelis en líneas

posteriores

Mediana del nº de ciclos 6 3

% de pacientes que recibieron ≥ 6 ciclos 53.2% 36.6%

Beneficio clínico (PR, CR, o SD ≥ 6 meses) 34% 26.8%

Se observa un beneficio clínico mayor a largo plazo cuando se

administra en 2ª línea frente a líneas posteriores.1,2

1.La combinación de gemcitabina-docetaxel es el standard de tratamiento de primera línea en el LMS avanzado

2.La combinación de adriamicina e ifosfamida en el tratamiento de primera línea de los sarcomas de partes blandas NO mejora la supervivencia global frente a la adriamicina

3.La finalidad del tratamiento sistémico en la mayoría de los sarcomas avanzados es paliativa

4.La trabectedina es un agente activo en el LMS tras progresión a antraciclinas

¿Cuál de estas afirmaciones ES FALSA?

• Valoración multidisciplinar en equipos especializados en el tratamiento de sarcomas

• El tratamiento de los sarcomas avanzados es paliativo

• La localización NO importa para la selección del tratamiento de la enfermedad avanzada

• Las combinaciones (docetaxel-gem, adria-ifo) no son superiores a la adriamicina en monoterapia en el tratamiento de primera línea

• Tras fracaso a antraciclinas trabectedina y pazopanib han demostrado su actividad

CONCLUSIONES