Elektrokemoterapi af hoved-hals-cancer 32.pdf · resterer mulighed for palliativ kemoterapi, eller ved primær hoved-hals kræft hvor den primære behandling dårligt tåles af patienten

Protokol: Elektrokemoterapi af hoved-hals cancer. KFE nr.: HH1222. Version 1.5 EudraCT: 2013-002723-42

1

INDHOLDSFORTEGNELSE Forsøgets sponsor ............................................................................................................................. 3

Hovedinvestigator ............................................................................................................................ 3

Investigatorer ................................................................................................................................... 3

Monitor............................................................................................................................................. 4

1.Introduktion. ...................................................................................................................................... 5

1.1 Hoved-hals cancer. ..................................................................................................................... 5

1.2 Elektrokemoterapi. ..................................................................................................................... 5

1.3 Erfaring. ..................................................................................................................................... 6

1.4 Litteratursøgning. ....................................................................................................................... 7

2. Forsøgets formål. ............................................................................................................................. 7

2.1 Primært endepunkt. .................................................................................................................... 7

2.2 Sekundære endepunkter. ............................................................................................................ 8

3. Forsøgs metode. ............................................................................................................................... 8

3.1 Elektrokemoterapi. ..................................................................................................................... 8

3.2 De elektriske pulse. .................................................................................................................... 9

3.3 Kemoterapien. ............................................................................................................................ 9

3.4 Biopsi. ........................................................................................................................................ 9

3.5 Biobank. ................................................................................................................................... 10

3.6 Scanninger. ............................................................................................................................... 10

3.7 Stopregler. ................................................................................................................................ 10

4. Statistik........................................................................................................................................... 11

4.1 Bestemmelse af patientantal.. ................................................................................................... 11

5. Forsøgspersoner. ............................................................................................................................ 11

5.1 Inklusionskriterier. ................................................................................................................... 11

5.2 Eksklusionskriterier ................................................................................................................. 12

5.3 Hvervning af deltagere. ............................................................................................................ 12

6. Bivirkninger, risici og ulemper ...................................................................................................... 13

6.1 Bivirkninger til elektrokemoterapi. .......................................................................................... 13

6.2 Bivirkninger til bleomycin. ...................................................................................................... 13

6.3 Ekstravasation af bleomycin .................................................................................................... 14

6.4 Dosismodifikation. ................................................................................................................... 14

6.5 Bivirkning til biopsier. ............................................................................................................. 15

6.6 Bivirkninger forbundet med blodprøvetagning og anlæggelse af venflon. ............................. 15

6.7 Bivirkninger til scanning og stråledosis i forsøget. .................................................................. 15

6.8 Uønskede hændelser. ............................................................................................................... 16

6.8.1 Definitioner: ...................................................................................................................... 16

6.8.2 Andre hændelser som skal behandles som alvorlig bivirkning(SAE). ............................. 16

6.8.3 Hændelser, som ikke skal behandles som en alvorlig uønsket hændelse/bivirkning (SAE)

.................................................................................................................................................... 17

6.8.4 Registrering af uønskede hændelser. ................................................................................ 17

6.8.5 Rapportering af uønskede hændelser. ............................................................................... 18

7. Forsøgsprocedure. .......................................................................................................................... 19

7.1 Undersøgelser........................................................................................................................... 19


2

7.2 Behandlingsprocedurer. ........................................................................................................... 19

7.3 Opfølgningsperiode. ................................................................................................................. 20

7.4 Tidslinie. .................................................................................................................................. 21

7.5 Responskriterier. ...................................................................................................................... 22

7.6 Vurderinger. ............................................................................................................................. 22

8. Dataindsamling og håndtering. ...................................................................................................... 23

8.1 Antal patienter. ......................................................................................................................... 23

8.2 Population, som skal analyseres ............................................................................................... 23

8.3 Database. .................................................................................................................................. 24

8.3.1 National database. ............................................................................................................. 24

8.3.2 EURECA databasen – internationalt. ................................................................................ 24

8.4 Monitorering af forsøget. ......................................................................................................... 24

9. Respekten for forsøgspersonernes fysiske og mentale integritet samt privatlivets fred. ............... 25

10. Etik. .............................................................................................................................................. 25

11. Retningslinjer for deltagerinformation og indhentning af skriftlig informeret samtykke. .......... 26

11.1 Samtykke og fuldmagt. .......................................................................................................... 26

12. Forsikring. .................................................................................................................................... 27

13. Økonomiske forhold. ................................................................................................................... 27

14. Vederlag. ...................................................................................................................................... 27

15. Publikation af resultater. .............................................................................................................. 28

16. Tidsramme for projektet ………………………………………………………………………. 28

17. Liste over appendices. .................................................................................................................. 29

Appendiks 1. .................................................................................................................................. 30

Appendiks 2. .................................................................................................................................. 34

Appendiks 3. .................................................................................................................................. 35

Appendiks 4. .................................................................................................................................. 39

Appendiks 5. .................................................................................................................................. 41

18. Referencer. ................................................................................................................................... 41


3

Elektrokemoterapi af hoved-halscancer.

Forsøgets sponsor Irene Wessel, overlæge, klinisk lektor, ph.d.

Øre-næse-halskirurgisk og Audiologisk Klinik

HovedOrtoCentret

Rigshospitalet

Blegdamsvej 9, 2100 Kbh. Ø

E-mail: [email protected]

Telefon: 35 45 35 45

Hovedinvestigator Irene Wessel, overlæge, klinisk lektor, ph.d.


HovedOrtoCentret

Rigshospitalet



Telefon: 35 45 35 45

Investigatorer Julie Gehl, overlæge, dr. med.

Onkologisk Afdeling R

Herlev Hospital

Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev


Telefon: 38 68 29 81

Christina Caroline Plaschke, reservelæge.


HovedOrtoCentret

Rigshospitalet



Telefon: 29 25 92 45

Preben Homøe, professor, overlæge, klinisk lektor, dr.med., ph.d.

Øre- Næse- Halskirurgisk afdeling.

Køge Sygehus.

Lykkebækvej 1, 4600 Køge.


http://rh-intranet.regionh.dk/menu/Organisation/Centre+og+klinikker/HovedOrtoCentret/Oere-naese-halskirurgisk+og+Audiologisk+Klinik/

mailto:[email protected]






4

Monitor GCP-enheden ved Københavns Universitetshospital

Bispebjerg Hospital, Bygning 51, 3.sal

Bispebjerg Bakke 23

2400 København NV

Tlf. 35 31 38 90


5

1.Introduktion.

1.1 Hoved-hals cancer. I Danmark diagnosticeres ca. 1100 nye tilfælde af hoved-halskræft årligt (1). Hoved-halskræft

underinddeles i følgende sygdomsgrupper: svælg, strube, mundhule, næse, bihuler, lymfeknuder på

halsen, spytkirtler og skjoldbruskkirtel. De består overvejende af pladeepithelkarcinomer.

Ætiologien bag hoved-halskræft er hovedsageligt overforbrug af tobak og alkohol (2). Hertil ses en

markant stigende incidens af kræft i svælget og mundhulen, hvor infektion med human

papillomavirus menes at være udløsende faktor (3). Patienter med hoved-halskræft vil alt efter

lokalisationen af kræften få vanskeligheder med vejrtrækningen, talen, indtagelse af føde samt

drastisk ændret udseende.

I dag får patienter med kræft i hoved-halsområdet tilbudt operation og/eller strålebehandling evt.

kombineret med medicinsk behandling. Ved recidiv af kræften vil man i en del tilfælde ikke kunne

operere eller stråle yderligere grundet tumorens størrelse, spredning samt bivirkninger til

strålebehandlingen. Disse patienter kan tilbydes lindrende behandling med systemisk kemoterapi.

Formålet med dette projekt er at undersøge elektrokemoterapis effektivitet i behandling af hoved-

halskræft for disse patienter.

1.2 Elektrokemoterapi. Elektrokemoterapi er en kombination af elektroporation og kemoterapi. Ved elektroporation bliver

cellemembranen gjort midlertidigt permeabel. Via elektroder påføres vævet strøm - 8 elektriske

pulse af 100 mikro-sek varighed. Det elektriske felt destabiliserer cellemembranen, og der dannes

sprækker i membranen som efter nogle minutter lukker sig igen (4;5). Molekyler som ellers ikke

kan penetrere cellemembranen får derved passage ind til cellens cytosol (6).

Bleomycin er et cytostatikum, der virker ved at inducere flere enkelt- eller dobbeltstrengede DNA

brud pr. molekyle, hvilket medfører celledød (7). Bleomycin er et stort hydrofilt molekyle, og

cellemembranen er impermeabel overfor stoffet. Kombineret med elektroporation faciliteres

bleomycins adgang til cellens cytosol, medførende hurtig celledød af den mitotiske celle mens ikke

delende celler ikke afficeres i samme grad. Cytotoxiteten af bleomycin bliver kombineret med

elektroporation øget 300-700 gange (6). Trods en lav systemisk koncentration af bleomycin ses i det

behandlede område en lokal, høj intracellulær koncentration, hvilket giver høj tumorrespons med få

bivirkninger for patienten. Øgningen i bleomycins cytotoksitet bevirker at behandlingen kan

benyttes til kræftsygdomme, der normalt ikke responderer effektivt på kemoterapi samt kan

benyttes i områder, hvor der tidligere er givet strålebehandling.

Elektrokemoterapi er et nyere behandlingsprincip, der i de seneste år er blevet forsket intensivt i.

Forsøg har vist god effekt på thorakalt recidiv af brystkræft (8), cutane metastaser af hudtumorer så

som malignt melanom og basocellulært karcinom (9) samt ved kaposis sarkom (10). I et

multicenterstudie med elektrokemoterapi af kutane og subkutane metastaser så man en komplet

responsrate på 73,7 %, en partiel respons på 11,1 % og samlet progression/stabil sygdom på 15,2 %

(5). De gode resultater har ledt til indførelse af elektrokemoterapi som en standard behandling ved

flere hospitaler.


6

1.3 Erfaring. Elektrokemoterapi er i dag en veldokumenteret behandling til tumorer i huden (5, 7-10,19).

Sammenlignet hermed er erfaringen med elektrokemoterapi til tumorer i slimhinder (mukosa)

meget begrænset. Vi har gennemgået litteraturen omhandlende elektrokemoterapi ved hoved-

halscancer. Denne litteratur er farvet af, at man i mange lande anser hudcancer beliggende i hoved-

halsområdet for at være en hoved-halscancer. Det gør vi ikke i Danmark. De fleste af artiklerne var

enten review’s, dyreforsøg eller elektrokemoterapi af kutane og subkutane tumores. Vi har

identificeret følgende artikler, hvor elektrokemoterapi er udført på mukøse tumores i mundhule og

svælg på mennesker:

Tabel 1.

Artikel Antal pt. Tumorsite

ECT i

mundhule/

svælg

Primær

cancer /

recidiv

T-

klassifikati

on

Sigte Respons

Hofmann GA.

1999 (22) 10

Hoved-halsområdet

uden nærmere

beskrivelse

uvist recidiv Beskrives ikke 8 kurative

2 palliative

5 CR

3 PR 2 NR

Allegretti JP,

Panje WR.

2001(23)

14 Recidiv. Hele

hoved-

halsområdet

Ja - 7 pt.

Resten fik ECT i

bihuler/næse

recidiv T1-T4 Kurativt 6 CR 6 PR

6 PD

Burian M. Et

al. 2003 (21) 12

Mundhulen /

oropharynx 12 primær T1-T2

Kurativt 4 uger efter

kirugisk

resektion af

tumorsite + 7 pt.

fik strålebeh.

10 CR

2 PR

Bloom DC et

al. 2005(24) 54

Hoved-

halsområdet

uden nærmere beskrivelse

Ja, men uvist

hvor mange pt. recidiv Beskrives ikke Kurativt

57 % samlet

respons

Tijink BM,

De Bree R.

2006 (25)

7 5 på hud

2 i mundhule 2 recidiv

Beskrives ikke

– dog max 5

cm i diameter.

Kurativt

82 % lokal

tumorkontrol. (flere tumores

pr pt.)

Campana LG

et al. 2009

(26)

52

(1 HH-pt.)

Bryst, melanomer,

hudcancer og

hoved-hals

1 recidiv Beskrives ikke Beskrives ikke 80 % CR

20 % PR

Landström FJ

et al. 2011

(27)

15 Primær

tungecancer 15 primær T1-T2

Kurativt 10 pt. fik

strålebehandling

efterfølgende

Fuldt lokalt

respons.

4 pt. fik recidiv regionalt

Mevio N et al.

2012 (11) 15

1 tonsil cancer

1 parotiscancer

Resten i huden

1 2 primære 13 recidiv

Beskrives ikke Begge dele

61,5 % CR

23,5 % PR 3 % SD

3 % PD

CR: komplet respons PR: partielt respons SD: stabil sygdom PD: progression NR: ingen respons

Ud fra ovenstående er behandlingen med elektrokemoterapi af hoved-halscancer spredt over de

sidste 13 år på mange forskellige centre. Flere af studierne har behandlet primærcancer (T1-T2),

med små tumores uden metastaser, ofte efterfulgt af kirurgisk resektion af tumorsite eller

strålebehandling.

Ved forsøgene på patienter med recidiv mangler der en del information: TNM klassifikation er ofte

udeladt, hvilket slører hvor stor en tumor der egentlig bliver behandlet. I et stort studie fra Bloom et

al 2005 har man ikke beskrevet tumorsite eller TNM hos de 54 behandlede patienter. Ud fra deres

beskrivelse af bivirkninger fremgår det, at der er behandlet i mundhulen, men hvor mange der har

fået behandling over slimhinde kontra gennem huden er uklart. I de fleste af recidiv-studierne har

man et kurativt sigte – enten er der maximum mål på tumor eller også skal hele tumoren kunne nås


7

med elektroderne.

Positivt er responset, hvor alle studierne rapportere et samlet respons på >50 %.

Forsøget er et samarbejde imellem øre-næse-hals kirurgisk klinik på Rigshospitalet og hoved/hals

teamet på onkologisk afdeling Herlev Hospital. Samarbejdet imellem de to afdelinger er

veletableret bl.a. med 2 ugentlige fælleskonferencer.

På Rigshospitalet forefindes den kirurgiske ekspertise, udstyr og personale til professionelt at kunne

udføre behandlingerne og pleje patienterne efterfølgende. Rigshospitalets øre-næse-hals kirurgiske

klinik varetager ca. 60 % af alle hoved-hals cancer-operationer i Danmark. Samlet foretager

klinikken ca. 800 indgreb årligt på primær cancer eller recidiv af cancer.

Herlev onkologisk afdeling har stor ekspertise i elektrokemoterapi og udfører behandlingerne

aktuelt. Fra Herlev onkologisk afdeling har der udgået forskningsprojekter med elektrokemoterapi

af brystkræft recidiv samt kutane metastaser bl.a. fra malignt melanom(8;9), og der er aktuelle

projekter med elektrokemoterapi af cerebrale metastaser(12), calcium elektroporation(13) og gen

elektrotransfer.

1.4 Litteratursøgning. Til projektet er der søgt på http://www.ncbi.nlm.nih.gov med søgestreng: ”electrochemotherapy”

med 442 hits eller ”electroporation” med 8316 hits. Her i blandt var der ingen meta-analyser eller

cochrane reviews.

Ved mere præciseret søgning indenfor hoved-hals cancer var resultatet:

”electrochemotherapy head neck cancer” 32 hits

”electroporation head neck cancer” 71 hits

Flere artikler er repræsenteret ved begge søgninger, men da man benytter forskellig betegnelse i

litteraturen (elektroporation kontra elektrokemoterapi), skal begge søgninger med for at afdække

emnet. Ovenstående søgning ligger til grund for afsnit 1.3 Erfaringer samt tabel 1.

2. Forsøgets formål.

Der skal etableres en dansk protokol for behandling af hoved-hals kræft med elektrokemoterapi.

Kandidater til behandlingen er patienter med recidiv efter kirurgi og strålebehandling, hvor der kun

resterer mulighed for palliativ kemoterapi, eller ved primær hoved-hals kræft hvor den primære

behandling dårligt tåles af patienten eller kan medføre dysfiguration og/eller irreversibel påvirkning

af evnen til at bearbejde føde, synke, trække vejret og tale.

2.1 Primært endepunkt. Det primære endepunkt er evaluering af tumor respons i den behandlede læsion. Dette undersøges

vha. PET-CT scanninger før og efter elektrokemoterapi, hvor tumor vil blive vurderet ud fra

RESIST-guidelines version 1.1(14). I tilfælde af multiple tumorlæsioner vil alle tilgængelige

læsioner blive behandlet men kun én læsion (targetlæsionen) vil blive evalueret.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/


8

2.2 Sekundære endepunkter. De sekundære endepunkter er

histiologisk undersøgelse af tumorvæv for at belyse behandlingseffekten.

at registrere samlet og progressionsfri overlevelse.

at registrere bivirkninger til både elektroporationen (hævelse, blødning, infektion etc.) og til

kemoterapien (bleomycin). Dette evalueres ved hjælp af registrering af bivirkninger

(Adverse Events (AE) og Serious Adverse Events (SAE)), som graderes ved brug af

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE kriterierne) version 4.0 (15).

at evaluere smertescore før og efter behandlingsprocedure vha. patient udfyldt score-system

(VAS = Visual Analog Scale) samt registrering af analgetikaforbrug under indlæggelse.

at evaluere livskvalitet før og efter behandling vha. ”Quality of Life”- skemaer (EORTC

QLQ-C30, EORTC QLQ-HN35)(16).

at evaluere PET-responset fra scanninger foretaget før og efter elektrokemoterapien vha.

PERCIST kriterierne.

at evaluere MR-scanning i forhold til vurdering af behandlingsområdet i tumorsite ved

scanninger før og efter elektrokemoterapien.

3. Forsøgs metode.

Dette er et fase-II, observationelt, ikke sammenlignende forsøg til behandling af recidiv eller

primær hoved-halskræft med elektrokemoterapi. Behandlingen er tilsigtet som pallierende og ikke

kurativt intenderet. Der er ikke planlagt en placebogruppe til kontrol, hvorfor alle egnede patienter

vil få tilbud om behandling.

3.1 Elektrokemoterapi. Behandlingen foregår i generel anæstesi, da lokalisationen af hoved-halstumorer vanskeliggør

behandling i lokalbedøvelse. Efter patienten er bedøvet bliver bleomycin indgivet intravenøst.

Blemomycin indgives som infusion i en dosis svarende til 15.000 IE/m2. Herefter vil der være et

behandlingsoptimalt vindue for elektroporation fra 8 til 28 minutter efter administrationen af

bleomycin. Elektroder isættes tumor og elektriske pulse genereres og dokumenteres vha.

Cliniporator i henhold til ESOPE (European Standard Operation Procedure of

Electrochemotherapy)(18). Samlet forventet operationstid/anæstesitid vil være under 1 time og

forventet indlæggelsestid på 1-5 døgn.

Behandlingen er tiltænkt som engangsbehandling men ved målbar respons på evaluerings-

scanningen og fortsat kræftaktivitet vil behandlingen kunne gentages. Flere behandlinger vil kræve


9

at patienten forsat opfylder in- og eksklusionskriterierne. Al behandling og indlæggelse vil foregå

på øre-næse-halskirurgisk klinik, Rigshospitalet.

Elektroporation på slimhindetumorer vil forventeligt medføre midlertidig hævelse af det behandlede

område i de første dage efter behandling. Alt efter lokalisation af tumor, må man derfor forberede

nogle af patienterne på, at der er en risiko for midlertidigt at få anlagt en tracheostomi for at undgå

respirationsproblemer forårsaget af hævelsen. Ved gennemgang af de tidligere artikler, har der ikke

været behov for tracheostomi. Landström et al 2011 behandlede 15 patienter med tungecancer uden

problemer(27). Burian et al 2003 behandlede 12 patienter i mundhulen – hér rapporteres om en

enkelt patient med tungecancer, som forbliver intuberet i 48 timer og herefter extuberes

uproblematisk.

At tracheostomi kan blive nødvendigt fremgår af den skriftlige patientinformation og vil blive aftalt

med patienten inden behandlingsopstart.

Behandlingens effekt begrænses til elektrodernes placering og virker således kun i det område hvor

elektroderne kan komme til. Med de nuværende elektroder på markedet begrænser det

behandlingsområdet ved hoved-halskræft, da det aktuelt ikke vil være muligt at nå alle tumorer der

ligger i den nedre del af svælget (hypopharynx). Endvidere vil man ikke kunne behandle områder

med involvering af de store halskar grundet blødningsrisiko.

3.2 De elektriske pulse. Til behandlingen benyttes Cliniporator (IGEA, Capri, Italien). Det er et elektroporationsapparat

udviklet til klinisk brug med CE-mærkning. Den genererer en serie af elektriske pulse på 100 µs

varighed med en repetativ frekvens på 5000 Hz. Nåle-elektroderne (IGEA) findes med forskelligt

antal, længde og rum imellem nålene. Den enkelte elektrode vælges ud fra tumors størrelse og det

område den skal behandle.

3.3 Kemoterapien. Bleomycin vil kun blive administreret intravenøst for at sikre en ensartet infiltration af stoffet i

tumorlæsionen. Ligeledes sikres at bleomycin er tilstrækkeligt til stede i det tilstødende væv op til

tumor, således at mitotiske tumorceller bliver ramt mens de normale ikke-mitotiske celler skånes.

Ved elektroporationen vil vi behandle både tumor og en sikkerhedsmargin på 1 cm omkring tumor.

Detaljer angående indgift af kemoterapien er beskrevet i Appendiks 3.

Bleomycin indkøbes fra Baxter og præpareres i cytostatikaenheden på Rigshospitalet.

3.4 Biopsi. Inden opstart af forsøget sikres et patologisvar fra tumorsite – såfremt dette ikke findes, skal der

biopteres fra tumorsite inden behandling, for at diagnosen er korrekt.

Såfremt patienten indvilliger i bioptering, vil der blive biopteret fra tumorområdet før og efter

elektrokemoterapien. Selve biopsi-metoden vælges ud fra lokalisation og størrelse af tumor. Det vil

dreje sig om en finnålsbiopsi sammen med en grovnål-, stanse eller trucut-biopsi. Volumenmæssigt

vil biopsierne indeholde fra 0,07-0,15 ml væv pr. gang alt efter biopsiform.


10

Der foretages sammenlagt 4 biopsier. De første 2 biopsier tages mens patienten er i fuld bedøvelse

inden og lige efter elektrokemoterapien. Den tredje og fjerde biopsi foretages på dag 7 og dag 35 i

lokal anæstesi. Patienten kan fravælge at få foretaget biopsier.

Biopsierne vil blive histologisk undersøgt for at belyse behandlingseffekten på celleplan.

Vævet tilsættes formalin. Støbes i paraffin og der laves mikroskopi-snit i HE farvning. Alt væv vil

med tilladelse fra patienten blive opbevaret i en forskningsbiobank til senere brug.

3.5 Biobank. Opbevaring af biopsier i forskningsbiobank vil blive anmeldt til Datatilsynet. Der indsendes årligt

oversigt over igangværende forskningsprojekter fra Rigshospitalet til Datatilsynet. Biopsierne vil

hér blive opbevaret i 15 år, hvorefter de destrueres. Opbevaringen foregår på Patologisk afdeling,

Rigshospitalet, hvor prøverne (paraffin-indstøbning og mikroskopisnit) kategoriseres, registreres og

opbevares efter patologi-afdelingens vanlige retningslinjer. Der vil ikke blive opbevaret blod i

biobanken. Det biologiske materiale kan kun anvendes i et nyt forskningsprojekt efter ny

godkendelse fra en videnskabsetisk komité.

3.6 Scanninger. Det primære formål er vurdering af respons ud fra scanninger foretaget før og efter behandlingen.

Patienterne bliver scannet ved baseline, 28 dage, 56 dage, 4 mdr., 8 mdr. og 12 mdr. efter

behandling.

Patienterne vil blive PET-CT scannet for at vurdere behandlingens effekt. Herved får vi fra den

diagnostiske CT scanning et godt billede af tumor, hvorfra vi kan måle tumorstørrelse og afgøre om

behandlingen har haft respons. Fra PET scanningen får vi oplysninger om den metaboliske aktivitet

i tumor fra før og efter behandling. Ved elektrokemoterapi forventer vi, at et komplet/partielt

respons vil vise sig ved ingen eller faldende metabolisk aktivitet i tumoren på PET.

Sideløbende med PET-CT scanninger vil vi gerne MR-scanne patienterne. Ved MR scanninger kan

vi opnå en meget nøjagtig, anatomisk gengivelse af bløddelsvæv i hoved-halsområdet, uden

artefakter fra implantater i mundhulen og med mulighed for diffusionsvægtede billeder. Patienterne

skal opfylde gældende kriterier for at få udført en MR scanning, såsom ikke at have pacemaker eller

indopererede løse metaldele. Responset fra MR vil blive sammenlignet med responset fra CT, for at

vurdere hvilken scanningsform der bedst illustrerer elektrokemoterapis effekt. Patienterne kan

fravælge MR scanningerne.

3.7 Stopregler. Forsøget kan afbrydes før tid og inden alle patienter er blevet inkluderet ved følgende:

Hvis behandlingen forårsager så alvorlige bivirkninger at en fortsættelse af behandlingen er

uacceptabel. Hvis inklusionen er for lav til at forvente færdiggørelse af forsøget i den godkendte

protokols beskrevne form. Er der 3 år efter forsøgets start ikke inkluderet nok patienter

stoppes undersøgelsen. Ud fra hovedinvestigator eller investigators skøn.


11

Den Videnskabsetiske Komité og Lægemiddelstyrelsen vil blive underrettet om forsøgets ophør.

4. Statistik.

4.1 Bestemmelse af patientantal. Til dimensionering af patientantal benyttes Simon’s optimale design for fase II forsøg (17), hvilket

muliggør tidlig afslutning af studiet ved manglende respons. Respons defineres som komplet eller

partiel respons. Målet er at nå en responsrate højere end 40 %. En responsrate under 20 % vil

afslutte studiet.

I første fase vil 12 patienter blive behandlet og fulgt indtil evaluering ved PET-CT-scanning efter 8

uger. Antager man en risiko på 10 % (α) for at gennemføre forsøget med en behandling der kun

giver 20 % responsrate, og samtidig accepterer en risiko på 20 % (β) for at underkende en sand

responsrate på 40 %, så skal forsøget afbrydes hvis mindre end 3 af de 12 patienter responderer.

Patienter som udgår af anden årsag end progression inden de 8 uger frem til scanning bliver ikke

medregnet blandt de 12 patienter.

Har mere end 3 patienter komplet eller partielt respons indledes anden fase hvor rekruttering og

behandling fortsætter indtil der minimum er 25 evaluerbare patienter. Blandt 25 evaluerbare

patienter skal mindst 7 have komplet eller partiel respons, hvis hypotesen om en sand responsrate

på 40 % skal opretholdes. For at opnå 25 evaluerbare patienter stiler vi mod at inkludere 29

patienter i alt.

5. Forsøgspersoner.

Der tilbydes elektrokemoterapi til patienter med hoved-halskræft med enten 1) recidiv efter kirurgi

og strålebehandling, 2) pt. der dårligt tåler større kirurgisk indgreb, 3) hvor primær kirurgi vil

medføre svær dysfiguration eller funktionstab eller 4) hvis pt. dårligt tåler eller ikke ønsker at

modtage pallierende kemoterapi.

Alle patienter skal være tilbudt standard-behandlingen ifølge dahanca-guidelines, og de skal

opfylde alle in- og eksklusionskriterier.

5.1 Inklusionskriterier. 1. Forsøgspersonens alder > 18 år.

2. Verificeret kræft i hoved-halsområdet af enhver histologi.

3. Mindst én tumorlæsion skal være tilgængelig for elektroporation.

4. Performance status WHO<=2.

5. Progredierende og/eller metastatisk sygdom.

6. Forventet overlevelse på > 3 mdr.

7. Målbar sygdom defineret som mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1.


12

8. Behandlingsfrit interval på mere end 4 uger siden kemo- eller stråleterapi af

behandlingsområdet.

9. Patienten skal have fået tilbudt gældende standardbehandling. Hvis der ikke er yderligere

standardbehandling at tilbyde, eller hvis patienten ikke ønsker at modtage denne, kan

patienten inkluderes i forsøget.

10. Forsøgspersonen skal kunne forstå deltagerinformationen samt være villig til og i stand til at

overholde hospitalisering i forbindelse med behandling og de aftalte opfølgningsbesøg og

undersøgelser.

11. Trombocytter ≥ 50 mia/l, INR >1,5. Medicinsk korrektion er tilladt, f.eks. korrektion af høj

INR vha. k-vitamin.

12. Seksuelt aktive mænd og kvinder som kan blive gravide skal bruge adækvat

antikonceptionsmetode under dette forsøg og 6 måneder efter administration af bleomycin

(p-piller, spiral, injektion af prolongeret gestagen, subdermal implantation, hormonholdige

vaginale devices, transdermale plastre).

13. Underskrevet informeret samtykke.

5.2 Eksklusionskriterier Patienterne skal udelukkes, hvis de opfylder blot ét af de nedenfor anførte kriterier.

1. Symptomatisk progression af patientens cancersygdom der kræver anden intervention.

2. Akut lungeinfektion

3. Symptomer på nedsat lungefunktion. Dette udløser en lungefunktionsundersøgelse (DLCO),

er denne moderat til svært nedsat ekskluderes patienten.

4. Tidligere bleomycin behandling med kumulativ dosis over 240.000 Units/m2.

5. Tidligere alvorlige allergiske reaktioner i forbindelse med bleomycin.

6. Allergi overfor indholdsstoffer i planlagte bedøvelse.

7. Koagulationsforstyrrelse som ikke kan korrigeres.

8. Kronisk nyrepåvirkning med creatinin > 150 mikromol/l, vil udløse en Cr-51-EDTA

clearence. Er denne for nedsat, bliver patienten ekskluderet.

9. Graviditet eller laktation.

10. Samtidig deltagelse i andre kliniske forsøg, som involverer forsøgsmedicin eller har deltaget

i et forsøg inden for 4 uger før administration af forsøgsmedicinen.

11. Andre lidelser som investigator finder uforenelige med deltagelse i forsøget.

5.3 Hvervning af deltagere. Patienterne vil primært blive rekrutteret ved hoved-hals konferencerne på hhv. Rigshospitalet og

Herlev Hospital. Hoved-hals konference foregår 2 gange ugentligt, hvor patienterne ses i et

ambulatorium med tilstedeværelse af speciallæge i både onkologi og hoved-hals kirurgi. Ved denne

konference vurderes patienten klinisk og patologiske samt evt. radiologiske undersøgelser

gennemgås. I samarbejde lægges der herefter en plan for den videre behandling. Såfremt patienten

ikke kan tilbydes yderligere kirurgi eller strålebehandling, vil patienten blive vurderet med henblik

på elektrokemoterapi.

Sekundært vil der være mulighed for at patienter landsdækkende kan henvises til forsøget fra de

øvrige øre-næse-hals kirurgiske afdelinger og hoved-hals-onkologiske teams i Danmark.


13

6. Bivirkninger, risici og ulemper

6.1 Bivirkninger til elektrokemoterapi. Bivirkningerne til elektrokemoterapi til kutane og subkutane tumorer under 3 cm er beskrevet i

tidligere studier (5). Når de elektriske pulse gives, opstår der en kortvarig kontraktion af den

underliggende muskulatur. Den elektriske puls varer under 1 sekund og muskelkontraktionen varer

kun den periode hvor den elektriske puls gives. Patienter i universel anæstesi vil ikke registrere

denne kontraktion.

Erfaring med behandling af små tumorer viser at der opstår rødme og ødem af det behandlede

område indenfor 24 timer som svinder hurtigt igen. Herefter ses nekrose der heler op fra bunden i

løbet af 6-10 uger.

I et studie hvor store kutane tumorer fra brystkræft blev behandlet var den mest rapporterede

bivirkning smerter i efterforløbet. På CTC scoren havde 38 % en grad 2 og 44 % en grad 3 ved

smerteevaluering. Der var ingen grad 4. Herudover sås enkelte tilfælde af infektion og kun få med

klager over sårdannelse(8). Ved tidligere behandling i mundhulen er der registreret moderat smerte,

som efter indførsel af fast smertepakke faldt til tåleligt niveau for patienterne (21).

Ved behandling af mukøse tumorer forventer vi bivirkninger i form af smerter, midlertidig hævelse,

sårdannelser og evt. infektion.

Smerte vil blive scoret på VAS-score og patienterne behandlet med smertestillende og evt.

anti-inflammatorisk medicin til sufficient dækning.

Hævelsen kan foranledige at patienten midlertidigt skal have anlagt en tracheostomi eller

forblive intuberet under intensiv overvågning til hævelsen er aftaget.

For at foregribe eventuelle infektioner, vil patienterne profylaktisk blive behandlet med

antibiotika peroperativt samt postoperativt i 3 dage.

I prækliniske såvel som kliniske forsøg har elektrokemoterapi vist at have effekt på karrene på

arteriole-niveau. I normalt væv ses der en midlertidig kar-kontraktion efter elektrokemoterapi, mens

der i tumorvæv ses en direkte anti-vaskulær effekt illustreret ved mindre blødning fra tumor efter

elektrokemoterapi(19). De elektriske pulse medfører således en hypoperfusion af vævet i det

behandlede område i ca. 12 timer efterfølgende. Vi forventer derfor ikke væsentlige problemer med

blødning i forbindelse med elektroporationen.

6.2 Bivirkninger til bleomycin. Bleomycin medfører ingen eller kun ringe knoglemarvssuppresion. Akut kan ses influenzalignende

symptomer med feber og muskelsmerter (behandles med antipyretika). Gastrointestinale gener i

form af kvalme og stomatis kan ses.

En speciel bivirkning kan ses i form af interstitiel pneumoni der kan udvikle sig til lungefibrose.

Udviklingen af lungefibrose synes at være dosisrelateret, når den kumulative dosis overstiger

400.000 IE, men kan forekomme ved lavere doser. Særligt udsatte patienter er ældre, ved nedsat

nyrefunktion, i forvejen eksisterende lungelidelse, tidligere strålebehandlet mod brystpartiet, ilt-

krævende patienter og ved hyperoxi anvendt under generel anæstesi. Den interstitielle pneumoni er

reversibel ved tidlig ophør med behandling.


14

Risikoen for lungefibrose i denne undersøgelse anses for at være lille grundet dosis på 15.000 IE/m2

bleomycin pr. behandling. Ved f.eks. 4 behandlinger vil den kumulerede dosis ikke overstige

60.000 IE/m2 og således ligge væsenligt under den anbefalede totaldosis. Ved nyopståede

lungesymptomer vil patienterne få foretaget lungefunktionsundersøgelse (DLCO). Kortåndethed

eller lungeinfiltrater, som ikke klart kan tilskrives tumor eller samtidig tilstedeværelse af

lungelidelse, må mistænkes at kunne være forårsaget af bleomycin – i så fald bør patienten

behandles med kortikosteroider og bredspektret antibiotika.

Af øvrige specielle bivirkninger ses hudforandringer i form af pigmentforandringer. Udtalte

keratoser på hænder og fødder ses primært ved høje kumulerede doser, hvorfor risikoen anses for at

være meget ringe.

6.3 Ekstravasation af bleomycin Ved mistanke om ekstravasation følges nedenstående procedure:

1. Stop infusion. Skyl ikke.

2. Marker udbredelsen af en eventuel hævelse og rødme med vandfast spritpen.

3. Aspirér først med kateterspidsen in situ. Træk derefter kateteret ud under fortsat, forsigtig

aspiration.

4. Lokal afkøling med intermitterende pålægning af ispose (cave kuldeskade). Behandlingen er

symptomatisk. Antibiotikabehandling institueres på klinisk mistanke om infektion i området.

Ved åbent sår foretages podning og sårpleje efter almindelige sårbehandlingsprincipper. Ved

tegn på store eller dybereliggende nekroser og ved mistanke om involvering af sener, led,

muskler m.v., bør patienten vurderes af plastikkirurg.

5. I journalen noteres tid, sted, omstændigheder, symptomer, objektive fund samt alle aktive

tiltag.

6.4 Dosismodifikation. Patienterne skal opfylde de i inklusionskriterierne nævnte laboratorieparametre før behandlingen

gives. Hos ældre bør totaldosen reduceres til følgende:

Under 60 år: Maximale totaldosis 400 000 IE.

60-69 år: Maksimal totaldosis 300 000 IE.

70-79 år: Maksimal totaldosis 200 000 IE.

80 år og derover: Maksimal totaldosis 100 000 IE.

(kilde: Lægemiddelstyrelsens produktresumé for Bleomycin ”Baxter”)

Creatinin-clearance foretages hvis creatinin er over 150 mikromol/l. Ved nedsat nyrefunktion

reduceres dosis af bleomycin:

Falder creatinin-clearance til 1 ml/s (60 ml/min), bør bleomycin dosis reduceres til 70 %.

Falder creatinin-clearance til 0,8 ml/s (45 ml/min), bør bleomycin dosis reduceres til 60 %.

Ved alvorlig nedsat nyrefunktion (creatinin-clearance under 0,8 ml/s) kan behandlingen ikke

tilbydes.

(kilde: Lægemiddelstyrelsens produktresumé for Bleomycin ”Baxter”)


15

6.5 Bivirkning til biopsier. Risiko eller ubehag forbundet med biopsi af tumor afhænger af tumorens lokalisation. Ved de første

2 biopsier er patienten fuldt bedøvet og mærker således ikke biopteringen. Ved de 2 sidste biopsier

anlægges der lokalbedøvelse og når bedøvelsen har opnået effekt, biopteres der. Patienten kan

opleve let til moderat ubehag ved lokalbedøvelsen og let ubehag ved biopsien. Der vil ved biopsier

være en mindre blødningsrisiko. Blødning behandles initialt med is, hvorved langt de fleste

slimhindeblødninger stopper. Stopper blødningen dog ikke kan man foretage en el-koagulation af

blødningsfocus eller evt. sætte en sutur, der lukker af for blødningen.

Patienten vil efter proceduren blive observeret i henhold til gældende retningslinjer på

Rigshospitalet.

6.6 Bivirkninger forbundet med blodprøvetagning og anlæggelse af

venflon. Indsamling af blodprøver og anlæggelse af venflon kan forårsage milde smerter og/eller blå mærker

lokalt. I sjældne tilfælde kan der forekomme infektion svarende til indstiksstedet. Yderst sjældent

kan blodprøvetagning forårsage besvimelse.

6.7 Bivirkninger til scanning og stråledosis i forsøget. I forbindelse med både MR og CT scanning bliver der givet intravenøst kontrast. Ved CT

scanningen er det et iodholdigt kontraststof, som kan give en midlertidig varmefornemmelse og

metalsmag i munden samt yderst sjældent forårsage overfølsomhedsreaktioner. Ved MR scanningen

er kontraststoffet Gadolinium som midlertidigt kan give en kuldefornemmelse og yderst sjældent en

overfølsomhedsreaktion (udslæt eller astma). Begge slags kontraststoffer kan i sjældne tilfælde

påvirke nyrefunktionen, hvorfor patienterne forinden får målt serum creatinin. Er creatinin for lav

indgives kontraststoffet ikke.

Ved udførsel af MR-scanning må patienten ikke have indopererede løse metalkomponenter

(pacemaker, clips, proteser, pumper etc). Maskinen larmer en del og patienten kan blive utilpas,

hvis vedkommende er klaustrofobisk. Er man klaustrofobisk aftales der på forhånd, at patienten kort

inden scanningen kan indtage beroligende medicin.

Ved bestilling af både MR og PET-CT scanning udfyldes der et kontrolskema af lægen efter

gældende retningslinjer, der sikrer at patienten kan tåle kontraststoffet og scanningen.

Baggrundsstråling er naturlig radioaktiv stråling, som alle udsættes for. Den er i gennemsnit 3 milli-

Sievert (mSv) pr. år per indbygger i Danmark.

I forbindelse med en PET-CT-scanning modtager patienten dels ioniserende stråler fra det

radioaktive sporstof 18F-FDG (6 mSv), dels fra CT-delen i form af røntgenstråling (8 mSv). Ved

hver PET-CT-scanning vil patienten således få en effektiv stråledosis på ca. 14 mSv. Dette er en

relativ lille stråledosis svarende til ca. 5 gange den årlige baggrundsstråling i Danmark.

Ved MR scanning modtager patienten ingen stråler.


16

6.8 Uønskede hændelser.

6.8.1 Definitioner: Hændelse (Adverse Event, AE): enhver uønsket hændelse hos en forsøgsperson, som

forekommer eller forværres under forsøgets forløb, og som ikke nødvendigvis har en

årsagssammenhæng med forsøgsbehandlingen. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt og

utilsigtet tegn, symptom eller sygdom.

Bivirkning (Adverse Reaction, AR): enhver skadelig og uønsket reaktion på et

forsøgslægemiddel uanset dosis. Udtrykket ’reaktion på et forsøgslægemiddel’ betyder, at

en mulig relation mellem forsøgslægemidlet og den uønskede hændelse ikke kan udelukkes.

Uventet bivirkning (Unexpected Adverse Reaction, UAR): en bivirkning, hvis karakter

eller sværhedsgrad ikke er i overensstemmelse med de gældende produktoplysninger.

Alvorlige uønskede hændelser (Serious Adverse Events: SAE):

En alvorlig reaktion eller hændelse på et medicinsk stof uanset dosisniveau

der resulterer i død,

er livstruende,

medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold,

resulterer i betydelig eller vedvarende invaliditet eller uarbejdsdygtighed,

fører til en medfødt anomali eller misdannelse,

er en væsentlig medicinsk hændelse.

Derudover kan ændringer i laboratorieværdier kræve rapportering medmindre der er

specificeret andet i protokollen.

Organ toksicitet som en medicinsk signifikant hændelse eller klinisk laboratorieændring,

hvor patienten ikke nødvendigvis indlægges eller invalideres, kan findes klinisk signifikant

og kræve videre kontrol.

Investigator må ud fra medicinsk og videnskabelig erfaring skønne om det er relevant at

rapportere medicinske hændelser, som ikke umiddelbart er livstruende eller kan resultere i

død, men som kan bringe patientens helbred i fare eller kræve medicinsk behandling for at

undgå en af overnævnte hændelser/reaktioner. Disse skal som reglen også betegnes som

alvorlige.

Alvorlige bivirkninger (Serious Adverse Reaction: SAR)

Enhver alvorlig hændelse/reaktion (SAE) der af investigator betragtes som værende relateret

til protokol behandlingen er en alvorlig bivirkning.

Uventet alvorlig hændelse eller bivirkning (suspected unexpected serious adverse

reactions, SUSARs): Uventede og alvorlige formodede bivirkninger, som ikke er beskrevet

i produktoplysningerne for bleomycin.

6.8.2 Andre hændelser som skal behandles som alvorlig

bivirkning(SAE). Gravide eller ammende kvinder der udsættes for medicinsk behandling. Som udgangspunkt er dette

et eksklusionskriterium. Hvis patienten bliver gravid omkring behandlingstidspunkt eller 6 måneder

efter behandling skal hun straks udgå af undersøgelsen. Patienten skal følges under hele

graviditeten. Resultatet af graviditets- og fødselsforløb skal rapporteres, også selvom forløbet er

normalt og uden AE’er.


17

6.8.3 Hændelser, som ikke skal behandles som en alvorlig uønsket

hændelse/bivirkning (SAE) Progression af den tilgrundliggende kræftsygdom skal ikke betragtes som en SAE i dette forsøg. På

baggrund af sygdommens alvor er der visse tilstande, der defineres og registreres som SAE’er, men

som ikke skal rapporteres som SAE’er til sponsor, som f.eks. frivillig indlæggelse og operation som

behandling af den tilgrundliggende kræftsygdom.

Følgende vil ikke blive betragtet som alvorlig i denne protokol:

Indlæggelse eller forlængelse af indlæggelse som følge af forventet cancer morbiditet som:

o Vægttab

o Træthed

o Elektrolytforstyrrelser

o Smertebehandling

o Angst

o Adgang til palliativ pleje

o Frakturer i knogler med metastaser

o Medullært tværsnitssyndrom

Blodtransfusion, som ikke har relation til blødning pga. elektrokemoterapi > 1 uge efter

behandling.

Ophold på hospice for terminal pleje

Død som følge af sygdomsprogression

6.8.4 Registrering af uønskede hændelser. Alle uønskede hændelser/reaktioner (AE’er) skal beskrives med medicinsk terminologi i patientens

journal. Da der forventeligt vil forekomme en del hændelser/reaktioner hos patienter med større

kræftknuder og evt. dissemineret sygdom, vil der kun blive registreret følgende

hændelser/reaktioner i Case Report Formen (CRF’en):

Tumor smerte

Øre smerter

Trismus

Dyspnø

Dysphagi

Træthed

Feber

Infektion

Lungefibrose

Oral mucosit

Laryngeal eller pharyngeal mucosit

Laryngeal eller pharyngeal blødning

Larynx ødem

Ulceration i huden

Tæthed i næsen (nasal congestion)

Opkastninger

Følgende oplysninger skal noteres: startdato/dato hvor observeret, sværhedsgrad, eventuel iværksat

behandling, vurdering af om AE’en opfylder kriterierne for SAE, slutdato, og sammenhæng med

forsøgslægemidlet (bleomycin). For AE’er, der opfylder kriterierne for SAE, skal desuden noteres

udfald.

De uønskede hændelser skal klassificeres i henhold til CTCAE version 4.0 (Common Terminology

Criteria for Adverse Events).

Investigator bør iværksætte alle nødvendige foranstaltninger for at sikre forsøgspersonernes

sikkerhed. Han/hun bør især følge op på udfaldet af alle alvorlige uønskede hændelser (kliniske

parametre, laboratorieværdier eller andet) indtil forsøgspersonens tilstand igen er normal eller indtil

stabilisering af forsøgspersonens tilstand. Forløb bør dokumenteres i patientjournalen.


18

6.8.5 Rapportering af uønskede hændelser. SUSAR: Dødelige eller livstruende bivirkninger skal indberettes senest 7 dage efter, at sponsor har

fået kendskab hertil, og senest 8 dage efter indberetningen skal sponsor meddelelse

Sundhedsstyrelsen og Videnskabsetisk Komité alle relevante oplysninger om opfølgningen på

indberetningen. Alle andre uventede og alvorlige formodede bivirkninger, skal indberettes til

samme myndigheder senest 15 dage efter at sponsor har fået kendskab til disse. Enhver

indberetning skal ledsages af kommentarer om evt. konsekvenser for forsøget.

Indrapportering vil foregå elektronisk via e-blanket på lægemiddelstyrelsens hjemmeside:

"Indberetning af mistænkte uventede og alvorlige bivirkninger (SUSAR) set i kliniske forsøg.” På

denne er der påført EudraCT nummer og sundhedsstyrelsens journalnummer. Efter afslutning af

forsøget vil alle bivirkninger blive rapporteret i den endelige rapport.

Der indberettes bivirkninger og uønskede hændelser ud fra nedenstående tabel:

Tabel 2.

Sponsor

Sundhedsstyrelsen i

Danmark

Videnskabsetisk Komité i

Danmark

AE

(Hændelser og

bivirkninger)

Investigator registrerer

AEs løbende i CRF og

indberetter til sponsor i

henhold til retningslinjer i

protokollen.

Sponsor er ansvarlig for at

AEs fremgår af den

endelige rapport over

forsøgets resultater.

Sponsor eller den

forsøgsansvarlige er ansvarlig

for at AEs fremgår af den

endelige rapport over

forsøgets resultater.

SAE

(Alvorlig

hændelse /

alvorlig

bivirkning)

Investigator på deltagende

centre, indberetter

omgående (indenfor 24

timer) til sponsor efter

retningslinjerne i

protokollen.

SAR

(Alvorlig,

formodet

bivirkning)

Investigator på alle

deltagende centre

indberetter omgående til

sponsor efter

retningslinjerne i

protokollen. Sponsor

foretager vurdering af om

SARen er ventet eller

uventet.

Sponsor indberetter alle

SARs fra alle deltagende

EU/EØS lande én gang

årligt på en liste.

Indberetningen skal

ledsages af en rapport over

forsøgspersonernes

sikkerhed.

Sponsor eller

forsøgsansvarlige indberetter

alle SARs fra alle deltagende

EU/EØS lande én gang årligt

på en liste. Indberetningen

skal ledsages af en rapport

over forsøgspersonernes

sikkerhed.

SUSAR

(Uventet,

alvorlig,

formodet

bivirkning)

Sponsor afgør om en

indberettet SAR er en

SUSAR.

Sponsor indberetter alle

SUSARs fra alle

deltagende EU/EØS lande.

Alle SUSARs opstået i DK

Forsøgsansvarlige kan

indberette, men kun sponsor

kan afgøre om SARen er

uventet eller ventet.


19

7. Forsøgsprocedure.

7.1 Undersøgelser. Patienten skal gennemgå en række undersøgelser for at kunne deltage i forsøget:

Anamnese: Journaloptag inden behandlingens start. Ved de efterfølgende konsultationer registreres

patientens bivirkninger til behandlingen samt behandlingsrespons.

Objektiv undersøgelse: Almindelig objektiv undersøgelse samt fuld øre-næse-hals undersøgelse

inkl. fiberskopi. Dette foretages før behandlingsstart. Ved de efterfølgende kontroller laves en

beskrivelse af behandlede område. Denne inkluderer tumorstørrelse samt beskrivelse af

skorpedannelse, sår eller ar. Hvis muligt tages der digitalt foto, lineal ved tumor medfotograferes.

Vitale parametre: Blodtryk, puls, saturation og temperatur.

Blodprøver: Hæmoglobin, leukocytter, thrombocytter, INR, elektrolytter, creatinin, C-reaktivt

protein og hos fertile kvinder HCG. Blodprøver må ikke være ældre end 30 dage ved

behandlingsstart.

Nyrefunktionsundersøgelse: Såfremt creatinin er over 150 µmol/l vil der blive udført Cr-51-EDTA

clearence for at undersøge den glomerulære filtration. Dette for at sikre, at nyrerne kan udskille

Bleomycin sufficient.

EKG: Tages før behandling.

Biopsi: Såfremt der ikke foreligger patologisvar fra den del af tumor, som skal behandles med

elektrokemoterapi, vil der blive biopteret herfra ved de indledende undersøgelser. Forudgået af

lokalbedøvelse.

Billeddiagnostik: Alle patienter vil blive PET-CT scannet. PET scanningen foretages med det

radioaktive sporstof 18F-FDG (Fluorodeoxyglucose mærket med 18-Fluor). Accepterer patienten,

vil der ligeledes blive foretaget MR scanninger sideløbende med PET-CT scanningerne.

Der skal foreligge et konventionelt røntgenbillede af lungerne før behandling.

Lungefunktionsundersøgelse: Såfremt patienten har lungesymptomer vil der inden behandling blive

foretaget lungediffusionskapacitet (DLCO). Er denne abnorm vil patienten blive ekskluderet fra

forsøget. Opstår der efter behandlingen lungesymptomer hos patienten vil der blive foretaget en

DLCO med henblik på interstitiel lungebetændelse/lungefibrose.

7.2 Behandlingsprocedurer. Patienten vil blive indlagt dagen inden behandling for at få foretaget journaloptagelse og blive

vurderet af anæstesilæge. Efter behandlingen vil patienten blive overflyttet til sengeafdelingen på

øre-næse-hals kirurgisk klinik, hvor pleje, smertelindring og kontrol efter behandlingen vil blive

foretaget. Patienten forbliver indlagt i 3 dage efter behandlingen til overvågning.

Såfremt der er foretaget tracheostomi eller tilkommet ændringer i almen tilstand bliver

indlæggelsen forlænget ud over de planlagte 3 dage, til det er forsvarligt at udskrive patienten.

De nøjagtige behandlingsprocedurer er skematisk illustreret i Appendiks 3 ”Behandlingsprocedurer”. Detaljerne vedrørende de enkelte follow up-besøg er beskrevet i

Appendiks 1 ”Metoder og vurderinger ved de enkelte besøg” samt Appendiks 2 ” Flowchart for

deltagelse i elektrokemoterapi af hoved- hals cancer.”


20

7.3 Opfølgningsperiode. Den dag patienten modtager elektrokemoterapien er dag 0 i undersøgelsen. Forinden vil der

foreligge en baseline PET-CT scanning, der max må være 30 dage gammel. Efter behandlingen ses

patienten ambulant dag 7 og dag 14. På dag 28 og dag 56 PET-CT-scannes patienten (scanningerne

må gerne afvige med 1 uge fra disse dage), hvor der en uge efter scanningen ligger en ambulant

kontrol til scanningssvar, undersøgelse og registrering.

Herefter ses patienten til kontrol ambulant 4, 6, 8, 10 og 12 måneder efter elektrokemoterapi. Ved

besøgene 4 mdr., 8 mdr. og 12 mdr. er der ilagt PET-CT scanning. Har patienten accepteret MR

scanninger, vil de blive foretaget samtidig med PET-CT scanningerne.

I princippet gennemføres alle kontrolbesøg. Undtaget er dog 1) hvis patienten ikke ønsker dette, 2)

hvis det ud fra patientens situation synes urimelig belastende og 3) hvis der er konstateret

progression (PD) af det behandlede tumorområde og der ikke er bivirkninger så som nekroser i

behandlingsområdet.

Patienterne er evaluérbare efter scanningen på dag 56 (8 uger). Ved positivt respons på scanningen

og tålelige bivirkninger for patienten, vil man kunne tilbyde endnu en behandling. I så fald vil næste

behandling starte som dag 0 og opfølgningen vil herefter være på ny som i ovenstående.

Hvis kræftsygdommen progredierer i løbet af forsøget, afsluttes patientens deltagelse i forsøget.

Lægen vil undersøge om der findes andre behandlingsmuligheder for patienten og sikre den bedst

mulige behandling af sygdommen fremadrettet.


21

7.4 Tidslinie.

Elektrokemoterapi i general anæstesi.

Evt. biopsitagningn inden og efter behandling.

Dag -28 til dag 0

Indlæggelse, VAS-score, CTCAE-

registrering, MR scanning

Dag -1

Dag 0

Dag 1-3

Dag 7

Dag 14

Dag 28

Dag 35

Dag 56

Dag 63

Screening/inklusion

PET-CT scanning (baseline), evt. MR scanning

Journaloptagelse/anæstesitilsyn

Ambulant kontrol, objektiv undersøgelse VAS-score, CTCAE- registrering.

PET-CT scanning (evt. MR scanning)

Ambulant kontrol. Scanningssvar, objektivt us., VAS- score, CTCAE registrering,

”Quality of life”-skema, evt biopsitagning.

PET-CT scanning (evt. MR scanning)

Ambulant kontrol. Scanningssvar, objektivt us., VAS-score, CTCAE registrering, ”Quality of

life”-skema. Hvis god respons og få bivirkninger mulighed for endnu en behandling. Retur

til dag 0.

Ambulant kontrol, objektiv undersøgelse VAS-score, CTCAE- registrering,

evt. biopsitagning

4 + 6 + 8 + 10 + 12 mdr. Ambulant kontrol. Objektiv undersøgelse, VAS score, CTCAE registrering, ”Quality of Life”-

skema.

PET-CT scanning: 4 mdr. + 8 mdr. + 12 mdr.


22

7.5 Responskriterier. Tumorrespons vil blive evalueret og verificeret ved 8 ugers scanningen. Patienterne scannes og

evalueres i henhold til ”Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines”

version 1.1 (14), men da dette er en lokal tumorbehandling vil vi kun evaluere de behandlede

tumorlæsioner. Der kan således godt være progression af cancersygdommen andet sted i kroppen

(f.eks. en lungemetastase), men responset på behandlingen bliver kun vurderet ud fra de behandlede

tumorlæsioner og der udvælges én targetlæsion:

Komplet respons (CR – complete response): Targetlæsion forsvinder.

Partiel respons (PR – partial response): Defineres som ≥ 30 % reduktion af targetlæsions SLD

(Baseline sum længste diameter på 1 tumor).

Progression (PD – progressive disease): Defineres som >20 % øgning af SLD i forhold til den

laveste målte diameter-sum i studieforløbet samtidig med at summen også skal være absolut øget

med minimum 5 mm.

Stabil sygdom (SD – stable disease): Defineres som respons der hverken er stort nok til at opfylde

CR eller PR eller en progression stor nok til at opfylde PD.

7.6 Vurderinger. Bivirkninger

Sikkerhed evalueres ved regelmæssig bivirkningsregistrering (Adverse Events og Serious Adverse

Events) og graderes i henhold til CTCAE kriterierne version 4.0.

Bivirkningsregistrering finder sted ved screeningsbesøget, under indlæggelsen og ved hvert

efterfølgende besøg.

Patientens oplevelse af behandlingen vurderet ved hjælp af Visual Analog Skala (VAS)

Eventuelle gener ved behandlingen evalueres ved hjælp af patient udfyldt score-system. Der

benyttes Visual Analog Skala (VAS), hvor 0 står for ingen smerte og 10 står for den værst

tænkelige smerte. Ubehag eller smerter fra behandlingsområdet scores umiddelbart efter

behandlingen, hvor ”oplevelse af selve behandlingen (elektrokemoterapien)” scores. Efterfølgende

scores eventuel smerte fra behandlingsområdet til tiden ’30 minutter efter behandlingen’, ’6 timer

efter behandlingen’, hver dag under indlæggelsen samt ved alle opfølgningsbesøgene efter

behandlingen.

”Quality of Life”-skemaer.

Patienterne skal udfylde ”Quality of Life”-skemaer (hhv. ”EORTC QLQ-C30” og ”EORTC QLQ-

HN35” appendiks 4 & 5) som er validerede spørgeskemaer til patienter med hoved-halskræft.

Skemaerne skal udfyldes ved baseline samt ved de ambulante kontroller dag 7, 14, 35 og 63 samt

ved 4, 6, 8, 10 og 12 mdr. Skemaerne udfyldes dog kun så længe patienten ikke er off-study.

Resultaterne fra skemaer vil blive evalueret for at vurdere om patienten har haft gavn af

behandlingen i forhold til deres vanskeligheder angående: spisning, vejrtrækning, tale, udseende,

ildelugt fra tumor, blødende tumorvæv etc.

Dahanca-skema.


23

Ved hver undersøgelse af patienten vil der af lægen blive udfyldt et DAHANCA-skema, hvilket

anvendes aktuelt ved kontrol af hoved-halscancer patienter. I dette registreres status på patientens

cancerlidelse, om patienten er blevet tracheostomeret, har fået anlagt sonde, har udviklet ødem af

svælget etc. Det er således et follow-up skema der fortløbende bliver udfyldt. DAHANCA follow-

up skema er vedlagt som appendiks 6.

PET scanning.

Udføres sammen med CT scanningen. Udføres som baseline og på dag 28 + 56 + 4 mdr. + 8 mdr. +

12 mdr. PET-responset vil blive vurderet ud fra PERCIST-kriterierne(20). Dels for at vurdere om

der ses en nedgang i den metaboliske aktivitet i tumor efter behandlingen, dels for at sammenligne

PERCIST-responset med RECIST-responset og endeligt for at sammenligne det cellulære respons

med PERCIST-responset.

MR scanning.

Scanningsmetoden vil som helhed blive vurderet i forhold til brugbarheden ved elektrokemoterapi i

hoved-halsområdet. Er der forandringer i muskelvæv og bløddelsvæv efter behandlingen? Er der

mange artefakter ved scanningsmetoden? Giver de diffusionsvægtede billeder yderligere

information?

MR scanningerne foretages sideløbende med PET/CT scanningerne. Herudover MR scannes

patienterne indenfor de første dage efter behandlingen. På denne MR scanning forventer vi at kunne

se, hvor nåleelektroderne præcist har været, hvorved vi nemmere kan måle på det eksakte

behandlede område ved de efterfølgende scanninger.

Biopsier fra tumorområdet.

Hvis patienten ønsker deltagelse i denne del af forsøget vil der blive foretaget bioptering fra

tumorområdet på dag 0 lige inden og efter elektrokemoterapien mens patienten er i generel

anæstesi. Dette for at vurdere behandlingseffekten lige efter behandling.

Endvidere kan der, hvis patienten indvilliger, blive biopteret på dag 7 og dag 35. Biopsierne vil

blive brugt til at verificere om det vi ser og tolker på scanningerne er inflammations- eller

cancerceller, og vil dermed være med til at understøtte tolkningen af PET scanning.

8. Dataindsamling og håndtering.

8.1 Antal patienter. I første fase af forsøget inkluderes 12 patienter. Såfremt der ses respons hos 3 eller flere af disse vil

inkluderingen fortsætte til der er minimum 25 patienter. Se statistik-afsnittet. Dette forsøgsdesign er

klassisk for et fase II forsøg.

8.2 Population, som skal analyseres Patienterne er evaluérbare efter 8 ugers scanningen. Der vil være 2 populationer af patienter der kan

analyseres på:

Den behandlede population (ITT - intent to treat). Alle inkluderede patienter som er blevet

behandlet.


24

Den per protokol population (PP), der inkluderer alle patienter i den behandlede population, som

ikke har nogen afvigelser fra protokollen. De er altså blevet evalueret minimum én gang ved 8 ugers

scanningen.

8.3 Database. Der vil blive indsamlet data til hhv. 2 databaser: en national database og en international database

(EURECA). Datatilsynet vil blive ansøgt om tilladelse til at registrere data i begge databaser.

8.3.1 National database. Følgende data vil blive registreret for hver patient i Case Report Form (CRF):

Resultatet af den kliniske undersøgelse, vitale værdier (BT, puls, temperatur, saturation),

cancerdiagnose (TNM klassifikation og histologi), Performance Status (PS), CTCAE registrering,

scannings resultater, blodprøve resultater, tjekliste for inklusions- og eksklusionskriterier,

operationsbeskrivelse i forbindelse med forsøgsbehandlingen herunder dosis og levering af de

elektriske pulse, konkomittant medicinering (stof, dosis, indikation, start, stop).

8.3.2 EURECA databasen – internationalt. EURECA står for “European Research on Electrochemotherapy in head and neck Cancer.”

EURECA projektet er en sammenslutning af øre-næse-hals- og onkologiske afdelinger i hhv.

Danmark, Holland, Spanien og Italien som alle initierer forsøg med elektrokemoterapi på hoved-

halskræft patienter. Der er oprettet en fælles database, hvor resultaterne fra alle de europæiske

forsøg kan blive samlet.

Til den internationale database er responskriterierne, inklusions- og eksklusionskriterierne identiske

med kriterierne til vores egen, nationale database. Endepunkterne er respons, sikkerhed (toxicity) og

bivirkninger ved behandlingen. Ligeledes vil man se på livskvalitets-score og PET-optagelse fra

inden behandlingsstart og 8 uger postoperativt.

Alle data vil være anonymiserede. Al data fra hvert enkelt center tilhører det pågældende center og

kan kun benyttes til forskning/publikationer med accept herfra. Databasen er elektronisk og vil være

beskyttet med password, som hvert center får udleveret til dataindtastning. Alle publikationer

indeholdende den samlede data fra EURECA vil blive publiceret med alle medlemmer af

arbejdsgruppen.

8.4 Monitorering af forsøget. Forsøget vil blive monitoreret af GCP-enheden ved Københavns Universitetshospital på Bispebjerg

Hospital. Der vil være besøg hos sponsor før forsøgets start og regelmæssigt efterfølgende, for at

sikre at forsøget og dataindsamlingen overholder protokollen og GCP-reglerne. Plan for

monitorering er 100 % monitorering af forsøget med hensyn til inklusions- og eksklusionskriterier

samt bivirkningsregistrering.


25

9. Respekten for forsøgspersonernes fysiske og mentale

integritet samt privatlivets fred.

Deltagerne i dette forsøg er beskyttet af loven om behandling af personoplysninger og

sundhedsloven.

Forsøget er anmeldt til den udvalgte person fra Datatilsynet på Rigshospitalet og Herlev Hospital,

som årligt rapporterer et overblik over alle pågående kliniske forsøg til Datatilsynet. Dette er ifølge

retningslinjerne fra det danske Datatilsyn. Data samles og opbevares i klinisk forskningsenhed

(KFE) på Herlev Hospital, hvor der bliver oprettet en elektronisk database.

Patienterne er garanteret, at data behandles fortroligt og en liste med data, der afslører patientens

identitet, vil være låst inde på øre-næse-hals kirurgisk afdeling, Rigshospitalet. Data vil blive

opbevaret i 15 år efter forsøgets afslutning.

GCP enheden, Den Videnskabs Etiske Komite og Lægemiddelstyrelsen har direkte adgang til

kildedata for at kunne monitorere og inspicere forsøget på ethvert tidspunkt.

10. Etik.

Forsøget vil blive udført i henhold til den officielle version af Helsinki-deklarationen og i

overensstemmelse med ICH’s retningslinjer for God Klinisk Praksis (GCP) samt de respektive love

og bestemmelser i Danmark.

Patienterne i dette forsøg vil allerede have fået tilbudt standardbehandlingen i form af operation

og/eller strålebehandling. Vi forventer, at størstedelen vil være patienter med recidiv, hvor tumor

ikke længere er tilgængelig for vanlig behandling – ofte patienter med dissemineret sygdom, hvor

der kun er palliativ behandling tilbage. Enkelte patienter med en primær hoved-halskræft vil

muligvis blive inkluderet, da de enten ikke tåler standardbehandling grundet alder eller

komorbiditet eller hvis de har fravalgt standardbehandlingen.

Elektrokemoterapi er en pallierende behandling, og patienten skal kunne forventes at få gavn af

behandlingen, hvorfor den forventede restlevetid skal være over 3 måneder. Det skal vurderes, at

det lokoregionale recidiv af patientens hovedhalskræft udgør et væsentligt problem for patienten.

Elektrokemoterapi af hovedhalskræft har til hensigt at reducere tumorbyrden uden at patienten skal

gennemgå et større mutilerende kirurgisk indgreb. Ved at reducere tumors størrelse vil patienterne

bedre kunne bevare evnen til at tale, tygge, synke, respirere og i sidste ende vil det muligvis være

livsforlængende. Bivirkningerne forventes at være få og forbigående og det er de involverede

lægers opfattelse at den tilsigtede virkning af behandlingen opvejer evt. bivirkninger.

Alle forsøgspersoner vil modtage behandling. Der er dog ingen garanti for, at den enkelte deltager

personligt vil drage fordel af deltagelse i forsøget. Forsøgsbehandlingen kan resultere i en bedring

af kræftsygdommen, men det kan ske, at der ikke er nogen bedring overhovedet. Dette er klart

beskrevet i deltagerinformationen.

Viser elektrokemoterapi af hovedhalskræft sig at have en god respons og samtidig blive tålt godt af

patienterne, vil behandlingen på sigt få plads som en del af det palliative tilbud til hovedhalskræft

patienter.


26

På denne baggrund vurderes den mulige nytte af forsøget at overstige ulemper og risici, hvorfor det

findes rimeligt at gennemføre forsøget.

11. Retningslinjer for deltagerinformation og

indhentning af skriftlig informeret samtykke.

Potentielle deltagere i forsøget vil blive henvist fra Øre-Næse-Hals kirurgisk Klinik, Rigshospitalet

eller onkologisk afdeling, Herlev Hospital – der er mulighed for henvisning fra andre

hospitalsafdelinger i Danmark.

Når patienten henvises vil han /hun blive informeret om, at det er muligt at medbringe pårørende til

den samtale, hvor den mundtlige information vil blive givet. Investigator eller en anden kvalificeret

læge vil give den mundtlige information om forsøget og samtidig gennemgå den skriftlige

deltagerinformation, informeret samtykke og fuldmagt. Samtalen vil finde sted i et roligt og

uforstyrret lokale på Rigshospitalet. Patienten informeres fuldt ud om forsøgets formål, mulige

risici og fordele, der kan være ved forsøgsbehandlingen. Procedurer og mulige bivirkninger

forklares på almindeligt dansk. Der vil blive lagt vægt på, at der er tale om eksperimentel

behandling, og at de mulige bivirkninger er gæt ud fra tidligere beskrevne elektrokemoterapi-

forsøg. Desuden informeres om, at der ved afprøvning af behandling på hidtil ikke behandlede

områder, altid er en lille risiko for uventede bivirkninger.

Potentielle deltagere vil blive informeret om, at det er frivilligt at deltage i forsøget, og at de til

enhver tid og uden begrundelse kan trække deres samtykke om deltagelse tilbage uden at dette vil få

betydning for deres fremtidige behandling. Patienten kan få 24 timers betænkningstid fra mundtlig

information er givet og skriftlig information er udleveret til indhentelse af dokumenteret samtykke

fra patienten. Et sådan samtykke vil blive dokumenteret med deltagerens daterede underskrift på

samtykkeerklæringen sammen med en dateret underskrift fra den person, der har forklaret det

informerede samtykke og en dateret underskrift fra den forsøgsansvarlige læge. En kopi af det

underskrevne og daterede samtykke udleveres til forsøgsdeltageren sammen med den skriftlige

deltagerinformation og pjecen “Forsøgspersonens rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt

forskningsprojekt” udgivet af Den Nationale Videnskabsetiske Komite.

11.1 Samtykke og fuldmagt. Enhver patient skal underskrive et samtykke og en fuldmagt for at blive inkluderet i forsøget.

Deltagelse i forsøget og dato for underskrevet samtykke dokumenteres i patientens CRF.

Patienten skal give tilladelse til, at scanningsbilleder og foto i anonymiseret form kan blive

brugt i offentligt tilgængelige publikationer og i undervisningsøjemed. Svaret får indflydelse

på om patienten kan deltage i forsøget, da dette er et ufravigeligt krav. Svaret dokumenteres

på samtykkeerklæringen med patientens daterede underskrift.

Patienten kan give tilladelse til, at der udtages vævsprøver fra tumor i løbet af forsøget.

Såfremt patienten ikke ønsker at få taget vævsprøver, kan patienten fortsat inkluderes i

forsøget.


27

Patienten skal give tilladelse til at Sundhedsstyrelsen, Videnskabsetiske Komite og GCP-

enheden kan få adgang til patientens journal med det formål at kontrollere og kvalitetssikre

forsøget. Alle oplysninger vil blive behandlet fortroligt.

Patienten skal give tilladelse til at resultaterne, anonymiseret, bliver indsamlet i både en

national og international (EURECA) database.

Investigator er ansvarlig for at sikre, at ingen forsøgsperson gennemgår nogen forsøgsrelaterede

undersøgelser eller aktivitet, før forsøgspersonen har afgivet skriftligt informeret samtykke til at

deltage i forsøget.

12. Forsikring.

Alle deltagere i forsøget vil være dækket af den almindelige forsikring for patienter som behandles i

sundhedssystemet på Rigshospitalet efter gældende lov. Da forsøget er investigator initieret og

ledes af sponsor og hovedinvestigator Irene Wessel, som er ansat på Rigshospitalet i Region

Hovedstaden, anses patienterne for at være patienter i juridisk forstand og vil derfor være dækket af

denne almindelige forsikring.

13. Økonomiske forhold.

Projektet er initieret af og et samarbejde imellem lægerne fra øre-næse-hals kirurgisk afdeling,

Rigshospitalet og onkologisk afdeling, Herlev Hospital. Det er tiltænkt som et ph.d-projekt som

skal udføres af læge Christina Caroline Plaschke under vejledning af Irene Wessel, Julie Gehl og

Preben Homøe.

Der er foreløbigt modtaget løn til 2 måneders forberedelse til Christina Caroline Plaschke fra

Forskningsinitiativ Fonden fra HovedOrtoCentret, Rigshospitalet, samt yderligere 3 måneders løn

til initiering af projektet, fra Øre-Næse-Hals Kirurgisk Klinik, Righospitalet. Der søges fortsat om

finansering af den resterende løn til Christina Caroline Plaschke til gennemførelse af ph.d-projektet.

Ved opnåelse af yderligere finansiering vil både Videnskabsetisk Komité og deltagerne blive

informeret om dette.

Cliniporator (elektroporations-apparat) forefindes allerede på Rigshospitalet – udlånt af

producenten IGEA – og forventes derfor ikke at være forbundet med omkostninger.

Udgifter til elektroder i forsøget dækkes af Øre-Næse-Hals kirurgisk klinik, Rigshospitalet.

Øvrige omkostninger i forbindelse med selve behandlingen dækkes dels af Øre-Næse-Hals

kirurgisk klinik, Rigshospitalet, dels gennem vanlig taksering.

Der er ikke i forbindelse med projektet nogen økonomisk gevinst for afdelingen eller personalet.

Læger og sygeplejersker har ingen økonomisk interesse i projektet eller i IGEA, der fremstiller

apparaturet.

14. Vederlag.

Der udbetales ikke vederlag eller udgiftsgodtgørelse til forsøgspersoner i dette forsøg.


28

15. Publikation af resultater.

Enhver publikation baseret på dette forsøg vil opfylde Vancouver reglerne. Resultaterne for

forsøget vil blive publiceret i et internationalt engelsksproget tidsskrift. Resultaterne vil ligeledes

blive publiceret i en videnskabelig afhandling. Såvel positive, negative som inkonklusive resultater

bliver offentliggjort.

Der vil være mulighed for at resultaterne bliver offentliggjort fra den internationale inspect data-

base, så de samlede resultaterne fra elektrokemoterapibehandlingerne fra Holland, Spanien, Italien

og fra os bliver udgivet sammen. Dette vil dog kun kunne foregå med forudgående accept og

deltagelse fra os.

Ved udgivelser kun fra vores forsøg vil førsteforfatter til enhver publikation af de kliniske resultater

vil være Christina Caroline Plaschke. Korresponderende forfattere på enhver publikation vil være

Irene Wessel og Julie Gehl.

Som det fremgår af det informerede samtykke, kan anonymiserede fotos eller scanningsbilleder af

patienter blive brugt i offentligt tilgængelige dokumenter og præsentationer.

16. Tidsramme for projektet.

Projektet opstartes d. 1 oktober 2013 og forventes afsluttet 3 år efter d. 30 september 2016.


29

17. Liste over appendices.

Appendiks 1. Metoder og vurderinger ved de enkelte besøg.

Appendiks 2. Flowchart for deltagelse i forsøget.

Appendiks 3. Behandlingsprocedurer.

Appendiks 4. EORTC QLQ-C30

Appendiks 5. EORTC QLQ-H&N35


30

Appendiks 1.

Metoder og vurderinger ved de enkelte besøg. Ingen forsøgsrelaterede procedure vil blive udført, før patienten har underskrevet det informerede

samtykke og fuldmagtserklæringen.

Screeningsbesøg, opfølgningsbesøg, indlæggelse og behandling foregår på Øre-Næse-Hals

kirurgisk Klinik, Rigshospitalet.

Screeningsbesøg, dag -28 til dag 0

Screeningsbesøget vil finde sted inden for 28 dage før forsøgsbehandlingen gives.

Efter det informerede samtykke og fuldmagtserklæringen er underskrevet, vil nedenstående blive

udført, målt og/eller registreret i CRF’en:

Egnethed vil blive vurderet i henhold til inklusions- og eksklusionskriterierne

Tidligere sygehistorie med vægt på cancerdiagnose og tidligere behandlinger af

kræftsygdommen

Demografiske data

Klinisk undersøgelse inklusiv højde, vægt, performance status og fuld øre-næse-hals

undersøgelse.

Vurdering af tumors beliggenhed og tilgængelighed for elektroporation.

Registrering af vitale parametre (blodtryk, puls, iltmætning, temperatur)

EKG

Røntgen af thorax

Digitalt foto af tumor hvis relevant.

Aktuel medicinstatus

Blodprøver:

o Hæmatologi: Hæmoglobin, leucocytter, differentialtælling, thrombocytter.

o Klinisk biokemi: creatinin, Na, K, Ca2+, CRP.

o Koagulation: INR

o For kvinder i den fødedygtige alder: beta-HCG

o Såfremt der er symptomer på komorbiditet vil der blive suppleres med relevante

blodprøver.

Registrering af uønskede hændelser CTCAE (baseline)

Registrering af VAS score (baseline)

Udlevering af ”Quality of life”-spørgeskema (baseline)

DAHANCA skema udfyldes

PET-CT scanning (baseline), evt. MR scanning hvis patienten har accepteret denne.

Patologisvar fra metastase (hvis muligt)

Hvis patienten ikke er egnet til deltagelse i forsøget, betragtes patienten som et screeningssvigt.


31

Behandlingsperiode dag -1

Patienten møder til journaloptagelse dagen før den planlagte behandling (dag 0).

I forbindelse med journaloptagelsen bliver nedenstående udført, målt og/eller registreret i CRF’en:

Klinisk undersøgelse inklusiv vægt og performance status.

Beregning af patientens overflade (m2) og bestilling af Bleomycin.

Registrering af vitale parametre (blodtryk, puls, iltmætning, temperatur)

EKG

Aktuel medicinstatus

Blodprøver:



o Koagulation: INR

Behandlingsperiode dag 0

På behandlingsdagen er patienten fastende og klargøres til operation efter gældende retningslinier

fra øre-næse-hals kirurgisk klinik.

Elektrokemoterapien udføres jævnfør procedurebeskrivelse i Appendiks 3.

Postoperativt plejes patienten efter gældende retningslinier. Ved behov for ilt, må der max sættes 2 l

O2 på næsekateter.

30 minutter efter behandlingen registreres

Smertescoring (VAS) fra behandlingsområdet

6 timer efter behandlingen vil følgende blive udført, målt og/eller registreret i CRF’en:

Registrering af uønskede hændelser CTCAE


Behandlingsperiode dag 1, 2 og 3.

I forbindelse med indlæggelsen vil følgende blive udført, målt og/eller registreret i CRF’en:

Klinisk undersøgelse

Profylaktisk antibiotika til alle behandlinger i mundhule og svælg.

Fast smertepakke bestående af paracethamol, NSAID og mulighed for morfin.



DAHANCA skema udfyldes.


Blodprøver:



o Koagulation: INR


32

Patienten udskrives først, når dette skønnes forsvarligt. Fortsætter indlæggelsen ud over dag 3, vil

der blive undersøgt og registreret ovenstående dagligt indtil udskrivelse. Ønsker patienten

udskrivelse inden de 3 dage, vil der blive arrangeret smertepakke og antibiotika til patienten til

derhjemme samt ambulante besøg for at registrere ovenstående.

Follow up dag 7

Følgende vil blive udført, målt og/eller registreret i CRF’en:

Klinisk undersøgelse inklusiv vægt, performance status og fuld øre-næse-hals undersøgelse.

Aktuelt analgetikaforbrug.

Digitalt foto af tumor hvis relevant

Bioptering fra tumor, hvis patient indvilliger.


Registrering af VAS score


Follow up dag 14




Digitalt foto af tumor hvis relevant




Follow up dag 28


PET-CT scanning (+/- 7 dage). MR scanning, hvis patienten har accepteret denne.

Follow up dag 35


Svar på scanning fra dag 28

Bioptering fra tumor hvis patienten indvilliger.







Udlevering af ”Quality of life”-spørgeskema


33

Follow up dag 56



Follow up dag 63


Svar på scanning fra dag 56


Aktuelt analgetikaforbrug






Patienten vil få svar på scanning udført dag 56. Objektiv tumorrespons vurderes og der tages stilling

til yderligere opfølgningsbesøg. Såfremt patienten har opnået objektiv tumorrespons (PR eller CR)

eller stabil sygdom (SD) skal patienten møde til de resterende kontrolbesøg efter behandlingen.

Såfremt patienten har progression af cancersygdommen, afsluttes deltagelse i forsøget.

Ved CR eller PR kan patienten tilbydes ny behandling.

Follow up 4, 6, 8, 10 og 12 mdr. efter behandling.


Klinisk øre-næse-hals undersøgelse.







Folluw up 4, 8 og 12 mdr.


Svar på scanning gives ved næste kontrolbesøg. Ved 12 mdr. bliver scanningen planlagt til

en uge inden det ambulante kontrolbesøg.


34

Appendiks 2. Flowchart for deltagelse i studiet.

Screening Behandling og

indlæggelse

Follow up

Dag -28 til Dag 0 Dag 0 Dag 1-3 Dag

7

Dag

14

Dag

28

Dag

35

Dag

56

Dag

63

4

mdr.

6

mdr.

8

mdr.

10

mdr.

12

mdr.

Skriftligt informeret samtykke x Demografi x Sygehistorie x Egnethed x Vurdering af sikkerhed Klinisk undersøgelse x x x x x x x x x x x Vitale parametre (BT, HR, SAT, tp) x x x Performance Status (ECOG score) x Aktuelt analgetikaforbrug x x x x x x x x x x x EKG x Hæmatologi x Klinisk biokemi x Koagulation (trombocytter og INR) x beta HCG x Røntgen af thorax x CTCAE registrering x x x x x x x x x x x x

VAS score x x x x x x x x x x x x

”Quality of life”- skemaer x x x x x x x x Dahanca skema x x x x x x x x x x x Vurdering af tumor PET-CT scanning x x x x x x MR scanning x x x x x x x Vævsbiopsi Bioptering fra tumorsite x x x Behandling Elektrokemoterapi x Evaluérbar scanning x Svar på scanning fra dag 56. Enten videre

follow up eller ny behandling. x


35

Appendiks 3.

Behandlingsprocedure.

Elektrokemoterapi i universel anæstesi.

1) Patienten møder til indlæggelse dagen før. Der vil blive taget blodprøver og anæstesitilsyn i

henhold til retningslinjer for universel anæstesi.

2) Anæstesiologen vælger anæstesimetode. Dog må der ikke forekomme en iltfraktion på

mere end 30% for at reducere risikoen for lungetoxicitet fra bleomycin.

3) Patienten lejres så området, der skal behandles, er let tilgængeligt. På behandlingsstuen,

som skal være godkendt til at foretage universel anæstesi, skal der være udstyr til fuld

anæstesi, cliniporator samt et udvalg af elektroder, bleomycin forberedt aseptisk og

nødvendigt materiale til afdækning af behandlede område efter endt behandling.

4) Lav en test af cliniporator og elektrode.

5) Steril afdækning er ikke nødvendig, når behandling foregår i mundhule.

6) Der biopteres fra tumorsite inden elektroporationen, såfremt patienten har indvilliget i

denne del af forsøget.

7) Bleomycin dosis (15.000 IU/m2) indgives intravenøst over 30-60 sek. Tidspunktet noteres.

8) I tidsrummet 8 min – 28 min efter injektion af bleomycin kan behandlingen med elektriske

pulse gives. Passende elektrode vælges og behandlingen gives. I normalt væv (eks. intakt

hud) bør overlappende felter undgås, dette er ikke nødvendigt i tumoren.

9) Der biopteres fra tumorsite efter elektroporationen, såfremt patienten har indvilliget i denne

del af forsøget.

10) Efter behandlingen er afsluttet vil patienten få smertestillende, antibiotika profylaktisk og

evt. (hvis der ikke er kontraindikationer) binyrebarkhormon for at mindske hævelse af

slimhinden i mundhulen og svælg.

11) Hvis det skønnes relevant for patienten, vil der blive tracheostomeret grundet snævre

luftvejsforhold forårsaget af hævelse i og omkring tumor. Tracheostomien vil blive

foretaget af erfaren øre-næse-hals læge og udført i henhold til afdelingens instrukser.

Sedation stoppes postoperativ.

12) Patienten køres på opvågningsafsnit og bliver hér smertescoret og behandlet med

smertestillende medicin ud fra behov.

13) Patienten overføres til øre-næse-hals sengeafsnit når dette er forsvarligt.

14) Patienten udskrives når det skønnes lægeligt forsvarligt. Det forventes at patienten er

indlagt i 3 døgn efterfølgende til monitorering.

De elektriske pulse.

De elektriske pulse gives som en kombination af én højvolts puls (700 V/cm, 100 µs) efterfulgt af

én lavvolts puls (80 V/cm, 400 ms). Pausen mellem højvolts- og lavvolts pulsen er 1 sekund. De

elektriske pulse leveres således på mindre end 2 sekunder.

Såfremt elektroporationen fejler, betydende at der ikke er leveret nogen strøm til vævet (ses som

en flad linje på Cliniporatorens skærm), skal elektroporations-proceduren straks gentages.

Der findes flere designs af nåleelektroder, alt efter hvor stort et område der skal behandles og hvor

nemt det er tilgængeligt. Elektroderne vil blive udvalgt ud fra lokalisationen af tumoren. Når de

elektriske pulse er leveret, fjernes nåle-elektroden.


36

Kemoterapien.

Bleomycin dosis udregnes efter patientens overflade når det skal gives intravenøst. Der gives

15.000 IU/m2. Inden behandling vil patientens nyrefunktion blive vurderet ud fra creatinin, målt på

blodprøve. Såfremt creatinin er over 150 µmol/l, vil den glomerulære funktion blive testet i Cr-51-

EDTA clearence. Kun patienter med sufficient nyrefunktion til sikkert at udskille bleomycin vil

blive behandlet. Bleomycin blandes og mærkes af cytostatika enheden, Rigshospitalet. Stoffet skal

anvendes umiddelbart efter opblanding og maksimalt 24 timer efter blanding.

Ansvarlige personer under proceduren:

Øre-næse-hals læge (Ø), Operationssygeplejerske (S), Gulvpersonale (G), Bioanalytiker (B),

Anæstesilæge (A).

Opgave Ansvarlig

1) Patienten møder til journaloptagelse på Øre-Næse-Hals kirurgisk

klinik dagen før planlagt behandling. Der vil blive foretaget klinisk

undersøgelse inkl. vitale parametre, blodprøver og registrering af

bivirkninger (baseline).

Ø, B

2) På behandlingsdagen: Patienten køres på operationstue på Øre-

Næse-Hals kirurgisk Klinik.

Øre-næse-hals læge bestemmer, hvilket område behandlingen skal

gives i.

Ø, S

3) Opstilling og systemtest af Cliniporator på operationsstuen. Ø

4) Patientdata indtastes i Cliniporator. Ø

5) Forberedelse af instrumentbord med sterile instrumenter

nødvendige for proceduren.

S

6) Patienten lægges i general anæstesi. Max 30% iltfraktion i

anæstesigas.

A

7) Time-out på operationsstuen Ø, S, G, A

8) Det behandlede område blotlægges, evt. ved brug af mundgag,

skopi-udstyr og ultralydsapparat.

Ø

9) Der biopteres fra tumorsite Ø

10) Intravenøs injektion af Bleomycin og efterfølgende behandling

med elektroporation

Ø

11) Kontrol af de leverede pulse og den leverede strøm aflæses på

Cliniporatoren

Ø

12) Der biopteres fra tumorsite. Ø

13) Slimhinden, mundhulen og svælget vurderes i forhold til blødning

og hævelse. Ved markant hævelse foretages tracheostomi efter

gældende retningslinier.

Ø, A

14) Der gives analgetika, profylaktisk antibiotika samt

binyrebarkhormon. Patienten tages ud af sedationen.

A

15) Der anskaffes seng og portør til operationsstuen. Patienten køres i

seng til Opvågningsafsnit. Max 2 l ilt på næsekateter.

S


37

Appendiks 4. DANISH EORTC QLQ-C30 (version 3.0)

Vi er interesserede i at vide noget om Dem og Deres helbred. Vær venlig at besvare alle spørgsmålene selv ved at

sætte en ring omkring det svar (tal), som passer bedst på Dem. Der er ingen "rigtige" eller "forkerte" svar. De

oplysninger, som De giver os, vil forblive strengt fortrolige.

Skriv venligst Deres forbogstaver her:

Deres fødselsdato (dag, måned, år):

Dato for udfyldelse af dette skema (dag, måned, år):

Slet

ikke Lidt En del Meget

1. Har De nogen vanskeligheder ved at udføre anstrengende

aktiviteter, som f.eks. at bære en tung indkøbstaske

eller en kuffert?

1

2

3

4

2.

Har De nogen vanskeligheder ved at gå en lang tur?

1

2

3

4

3.

Har De nogen vanskeligheder ved at gå en kort tur

udendørs?

1

2

3

4

4.

Er De nødt til at ligge i sengen eller at sidde i

en stol om dagen?

1

2

3

4

5.

Har De brug for hjælp til at spise, tage tøj på,

vaske Dem eller gå på toilettet?

1

2

3

4

I de n forløbne uge:

Slet

ikke Lidt En del Meget

6.

Var De begrænset i udførelsen af enten Deres arbejde

eller andre daglige aktiviteter?

1

2

3

4

7.

Var De begrænset i at dyrke Deres hobbyer eller

andre fritidsaktiviteter?

1

2

3

4

8.

Havde De åndenød?

1

2

3

4

9.

Har De haft smerter?

1

2

3

4

10.

Havde De brug for at hvile Dem?

1

2

3

4

11.

Har De haft besvær med at sove?

1

2

3

4

12.

Har De følt Dem svag?

1

2

3

4

13.

Har De savnet appetit?

1

2

3

4

14.

Har De haft kvalme?

1

2

3

4


38

DANISH

I den forløbne uge: Slet

ikke

Lidt

En del

Meget

15.

Har De kastet op?

1

2

3

4

16.

Har De haft forstoppelse?

1

2

3

4

17.

Har De haft diarré (tynd mave)?

1

2

3

4

18.

Var De træt?

1

2

3

4

19.

Vanskeliggjorde smerter Deres daglige gøremål?

1

2

3

4

20.

Har De haft svært ved at koncentrere Dem om ting som

f.eks. at læse avis eller se fjernsyn?

1

2

3

4

21.

Følte De Dem anspændt?

1

2

3

4

22.

Var De bekymret?

1

2

3

4

23.

Følte De Dem irritabel?

1

2

3

4

24.

Følte De Dem deprimeret?

1

2

3

4

25.

Har De haft svært ved at huske?

1

2

3

4

26.

Har Deres fysiske tilstand eller medicinske behandling

vanskeliggjort Deres familieliv?

1

2

3

4

27.


vanskeliggjort Deres omgang med andr e mennesker?

1

2

3

4

28.


medført økonomiske vanskeligheder for Dem?

1

2

3

4

Ved de næste 2 spørgsmål bedes De sætte en ring omkring det tal mellem

1 og 7, som passer bedst på Dem

29. Hvordan vil De vurdere Deres samlede helbred i den forløbne uge?

1 2 3 4 5 6 7

Meget dårligt Særdeles godt

30. Hvordan vil De vurdere Deres samlede livskvalitet i den forløbne uge?

1 2 3 4 5 6 7

Meget dårlig Særdeles godt


39

Appendiks 5.

EORTC QLQ - H&N35

Patienter fortæller undertiden, at de har følgende symptomer eller problemer. Anfør venligst, i hvilket

omfang De har haft disse symptomer eller problemer inden for den forløbne uge. Besvar

spørgsmålene ved at sætte en ring omkring det tal, som passer bedst til Dem.

I den forløbne uge:

Slet

ikke

Lidt

En del

Meget

31.

Har De haft smerter i munden?

1

2

3

4

32.

Har De haft smerter i kæben?

1

2

3

4

33.

Har De været øm i munden?

1

2

3

4

34.

Har De haft ondt i halsen?

1

2

3

4

35.

Har De haft svært ved at synke væske?

1

2

3

4

36.

Har De haft svært ved at synke most, blendet eller pureret

mad?

1

2

3

4

37.

Har De haft svært ved at synke fast føde?

1

2

3

4

38.

Har De fået noget galt i halsen, når De har sunket?

1

2

3

4

39.

Har De haft problemer med tænderne?

1

2

3

4

40.

Har De haft svært ved at åbne munden helt?

1

2

3

4

41.

Har De været tør i munden?

1

2

3

4

42.

Har Deres spyt virket klæbende?

1

2

3

4

43.

Har De haft problemer med lugtesansen?

1

2

3

4

44.

Har De haft problemer med Deres smagssans?

1

2

3

4

45.

Har De hostet?

1

2

3

4

46.

Har De været hæs?

1

2

3

4

47.

Har De følt Dem syg?

1

2

3

4

48.

Har Deres udseende generet Dem?

1

2

3

4


40

I den forløbne uge: Slet

ikke

Lidt En del Meget

49.

Har De haft svært ved at spise?

1

2

3

4

50.

Har De haft svært ved at spise i Deres families nærvær?

1

2

3

4

51.

Har De haft svært ved spise i andre folks nærvær?

1

2

3

4

52.

Har De haft svært ved at nyde Deres måltider?

1

2

3

4

53.

Har De haft svært ved at tale til andre?

1

2

3

4

54.

Har De haft svært ved at tale i telefon?

1

2

3

4

55.

Har De haft svært ved at være sammen med Deres

familie?

1

2

3

4

56.

Har De haft svært ved at være sammen med venner?

1

2

3

4

57.

Har De haft svært ved at gå ud blandt andre?

1

2

3

4

58.

Har De haft svært ved at have

fysisk kontakt med familie eller

venner?

1

2

3

4

59.

Har De haft mindre lyst til seksuelt samvær?

1

2

3

4

60.

Har De følt mindre seksuel nydelse?

1

2

3

4

I de 61.

n forløbne uge:

Har De taget smertestillende medicin?

Nej

1

Ja

2

62.

Har De taget nogen form for kosttilskud (bortset fra vitaminpiller)?

1

2

63.

Har De anvendt en ernæringssonde?

1

2

64.

Har De tabt Dem?

1

2

65.

Har De taget på?

1

2


41

18. Referencer.

1. Pakkeforløb for hoved-halskræft 2008. www.dahanca.dk

2. Decker J, Goldstein JC (1982) Risk factors in head and neck cancer. N Engl J Med

306:1151-1155

3. Gillison ML, Koch WM, Capone RB et al (2000) Evidence for a causal association between

human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 92:709-720

4. Gehl J. Electroporation: theory and methods, perspectives for drug delivery, gene therapy

and research. Acta Physiol Scand 2003 Apr;177(4):437-47.

5. Marty M, Sersa G, Garbay JR, Gehl J, Collins CG, Snoj M, et al. Electrochemotherapy - An

easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results

of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study.

European Journal of Cancer Supplements 2006 Nov;4(11):3-13.

6. Gehl J, Skovsgaard T, Mir LM. Enhancement of cytotoxicity by electropermeabilization: an

improved method for screening drugs. Anticancer Drugs 1998 Apr;9(4):319-25.

7. Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using

enhanced delivery of bleomycin by eletroporation. Cancer Treat Rev 2003 Oct;29(5):371-87

8. Matthiessen LW, Johannesen HH, Hendel HW, Moss T, Kamby C, Gehl J.

Electrochemotherapy for large cutaneous recurrence of breast cancer: A phase II clinical

trial. Acta Oncol. 2012 Jul;51(6):713-21

9. Matthiessen LW, Chalmers RL, Sainsbury DC, Veeramani S, Kessell G, Humphreys AC,

Bond JE, Muir T, Gehl J. Management of cutaneous metastases using electrochemotherapy.

Acta Oncol. 2011 Jun;50(5):621-9.

10. Garbay JR, Billard, V, Bernat C, Mir LM, Morsli N, Robert C: Successful repetitive

treatment by electrochemotherapy of multiple unresectable Kaposi sarcoma nodules. EJC

Suppl 2006, 4:29-31.

11. Mevio N, Bertino G, Occhini A, Scelsi D, Tagliabue M, Mura F, Benazzo M.

Electrochemotherapy for the treatment of recurrent head and neck cancers: preliminary

results. Tumori. 2012 May;98(3):308-13

12. Agerholm-Larsen B, Iversen HK, Ibsen P, Moller JM, Mahmood F, Jensen KS, Gehl J.

Preclinical validation of electrochemotherapy as an effective treatment for brain tumors.

Cancer Res. 2011 Jun 1;71(11):3753-62.

http://www.dahanca.dk/


42

13. Frandsen SK, Gissel H, Hojman P, Tramm T, Eriksen J, Gehl J. Direct therapeutic

applications of calcium electroporation to effectively induce tumor necrosis. Cancer Res.

2012 Mar 15;72(6):1336-41.

14. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck

S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D,

Verweij J. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline

(version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47.

15. http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40

16. Singer S, Wollbrück D, Wulke C, Dietz A, Klemm E, Oeken J, Meister EF, Gudziol H,

Bindewald J, Schwarz R. Validation of the EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-H&N35 in

patients with laryngeal cancer after surgery. Head Neck. 2009 Jan;31(1):64-76.

17. Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials. 1989

Mar;10(1):1-10.

18. Mir LM, Gehl J, Sersa G, Collins CG, Garbay JR, Billard V, et al. Standard operating

procedures of the electrochemotherapy: Instructions for the use of bleomycin or cisplatin

administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the

CliniporatorTM by means of inasive or non-invasive electrodes. EJC Supplements

2006;4(1):14-25.

19. Gehl J, Geertsen PF. Palliation of haemorrhaging and ulcerated cutaneous tumours using

electrochemotherapy. EJC Suppl 2006, 4:35-37.

20. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving

Considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med. 2009 May; 50 Suppl

1:122S-50S.

21. Burian M. et al. Electroporation therapy in head and neck cancer.. Acta Otolaryngol 2003

Jan;123(2):264-8

22. Hofmann GA. et al. Electroporation therapy: a new approach for the treatment of head and

neck cancer. IEEE Trans Biomed Eng. 1999 Jun;46(6):752-9

23. Allegretti JP, Panje WR. Electroporation therapy for head and neck cancer including carotid

artery involvement. Laryngoscope 2001 Jan;111(1):52-6.

24. Bloom DC et al. The role of intratumour therapy with electroporation and bleomycin in the

management of advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Eur J Surg Oncol.

2005 Nov;31(9):1029-35

25. Tijink BM, De Bree R. How we do it: Chemo-electroporation in the head and neck for

otherwise untreatable patients.. Clin Otolaryngol 2006 Oct;31(5):447-51

26. Campana LG et al. Bleomycin-based electrochemotherapy: clinical outcom from a single

http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40


43

institutions experience with 52 patients. Ann Surg Oncol. 2009 Jan;16(1):191-9.

27. Landström FJ et al. Electroporation therapy for T1 and T2 oral tongue cancer.. Acta

Otolaryngol. 2011 Jun;131(6):660-4.

Documents

Elektrokemoterapi af hoved-hals-cancer 32.pdf · resterer mulighed for palliativ kemoterapi, eller ved primær hoved-hals kræft hvor den primære behandling dårligt tåles af patienten