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Internist 2010 · 51:359–370 · DOI 10.1007/s00108-009-2553-1

© Springer-Verlag 2010

V. Hafner · B. Grün · C. Markert · D. Czock · G. Mikus · W.E. Haefeli

Arzneimittelinteraktionen

W.E. Haefeli

V. Hafner · B. Grün · C. Markert · D. Czock · G. Mikus · W.E. HaefeliAbteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie, Universität Heidelberg

ArzneimittelinteraktionenZusammenfassungArzneimittelwechselwirkungen sind in vielen Fällen erwünscht und erhöhen die Effektivität von Kombinationstherapien, andererseits sind sie auch häufige Ursache unerwünschter Arzneimittel-wirkungen. Abhängig vom Entstehungsmechanismus werden pharmakokinetische von pharmako-dynamischen Arzneimittelinteraktionen unterschieden. Pharmakokinetische Wechselwirkungen führen zu Änderungen der Konzentrations-Zeit-Profile der Begleitsubstanz und damit verbun-den zu Änderungen konzentrationsabhängiger Wirkungen. Dabei können alle Ebenen der Phar-makokinetik (Liberation, Absorption, Verteilung, Metabolismus, Exkretion) betroffen sein. Cyto-chrom-P450-Enzyme und Arzneimitteltransporter, z. B. ABC-Transporter, sind entscheidend für die Clearance vieler Arzneimittel. Pharmakodynamische Wechselwirkungen führen zu Wirkungs-änderungen der Begleitsubstanz, ohne dass die Konzentration verändert wird. Die Beachtung von Arzneimittelwechselwirkungen mit daraus resultierender entsprechender Dosisanpassung ist zu-nehmend ein Kriterium für gute Arzneimittelverordnungspraxis.

SchlüsselwörterArzneimittelwechselwirkung · Pharmakokinetik · Pharmakodynamik · Arzneimitteltransporter · Cytochrom

Drug interactions

AbstractDrug-drug interactions can be used to enhance effectiveness but they are also a significant cause of adverse drug reactions. Alterations in liberation, absorption, distribution, metabolism, and excre-tion may all affect the pharmacokinetics of a drug. Cytochrome P450 enzymes and drug transport-ers like ABC-transporters determine the clearance of many drugs leading to alterations in thera-peutic effect. In contrast pharmacodynamic drug interactions will alter drug effects in the absence of concentration changes of the co-administered drug. Alterations of a drug effect may require changes in dose to maintain the therapeutic effect.

KeywordsDrug interaction · Pharmacokinetic · Pharmacodynamic · Drug transporter · Cytochrome

CME �eiterbildung �� Zertifizierte �ortbildung �eiterbildung �� Zertifizierte �ortbildung

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Internist 2010 · 51:359–370DOI 10.1007/s00108-009-2553-1Online publiziert: 4. Februar 2010© Springer-Verlag 2010

359Der Internist 3 · 2010  | 

Da der vermehrte Bedarf für Langzeit- und Kombinationstherapien zu einer Zunahme möglicher Arzneimittelwechselwirkungen führt, sind Kenntnisse über die wichtigsten Prinzipien von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Arzneimittelinterakti-onen von besonderer Bedeutung. Der Leser lernt klinisch relevante substanzspezifische pharmakokinetische Interaktionen beruhend auf einer Beeinflussung unterschiedlicher Cytochrom-P450-�amilien und von Arzneimitteltransportern kennen. �eiterhin wird in diesem Beitrag dargestellt, dass es sich bei pharmakodynamischen �echselwirkungen meist um Klassenphänomene handelt, die entsprechend vorausgesagt werden können. Nach der Lektüre dieses Beitrags wird der Leser in der Lage sein, wichtige Arzneimittel-wechselwirkungen beruhend auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Inter-aktionen zu erkennen und bei der Verordnung von Arzneimitteln zu beachten.

Definition und Vorkommen

Als 7 Arzneimittelwechselwirkung (= Interaktion) wird eine Veränderung der Aktivität, der Ver-fügbarkeit oder des Effekts eines Arzneimittels durch die gleichzeitige Gabe eines anderen Arznei-mittels bezeichnet. Solche Wechselwirkungen sind in vielen Fällen erwünscht und erhöhen die Ef-fektivität von Kombinationstherapien, z. B. bei der Behandlung der Helicobacter-pylori-Infektion zur Heilung von gastrointestinalen Ulzera (Tripeltherapie), von Infektionskrankheiten wie AIDS (hoch-aktive antiretrovirale Therapie, HAART), der Hypertonie, der Schmerztherapie nach WHO-Stufen-schema oder den meisten Tumorerkrankungen. Außerdem werden Wechselwirkungen sehr erfolg-reich zur Behandlung von Intoxikationen eingesetzt (Antagonismus von Opioiden oder Benzodia-zepinen, Aktivkohle als unselektiver Absorptionshemmer, Antikörper-Fab-Fragmente zur Bindung und Umverteilung von Digitalisglykosiden).

Andererseits sind Arzneimittelwechselwirkungen auch häufige Ursache 7 unerwünschter Arz-neimittelwirkungen (UAW). Als unerwünschte Wechselwirkungen sind sie mitverantwortlich für ein Viertel der ca. 5% Hospitalisationen, die aufgrund von UAW notwendig werden, und sogar für die Hälfte der ca. 7,5% UAW-bedingten Intensivaufnahmen [20]. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass die Verhinderung von Wechselwirkungen die UAW-Rate auf einer Intensivstation praktisch hal-bieren kann [3]. Die Beachtung von Arzneimittelwechselwirkungen bei der Verordnung von Arznei-mitteln nimmt deshalb einen immer größeren Stellen-wert ein und ist Teil der guten Verordnungspraxis.

Einteilung der Arzneimittelinteraktionen

Abhängig vom Entstehungsmechanismus werden pharmakokinetische von pharmakodynamischen Arz-neimittelinteraktionen unterschieden. Pharmakoki-netische Wechselwirkungen sind Wechselwirkungen, die zu Änderungen der Konzentrations-Zeit-Profile der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel und da-mit verbunden zu Änderungen konzentrationsabhän-giger Wirkungen führen. Dabei können alle Ebenen der Pharmakokinetik (Liberation, Absorption, Verteilung, Metabolismus, Exkretion) betroffen sein. Bei phar-makokinetischen Wechselwirkungen spielen die che-mische Struktur und das Bindungsverhalten eine große Rolle. Somit gibt es innerhalb einer Substanzklasse oft Vertreter, die eine bestimmte Wechselwirkung nicht auslösen und dann als sichere therapeutische Alterna-tiven verwendet werden können. Es handelt sich also bei pharmakokinetischen Wechselwirkungen um Cha-rakteristika einer Einzelsubstanz und nicht um Klas-senphänomene.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen führen zu Wirkungsänderungen der Begleitsubstanz, ohne

7  Arzneimittelwechselwirkung7  Arzneimittelwechselwirkung

7  Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

7  Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwir-kungen führen zu Änderungen kon-zentrationsabhängiger Wirkungen

Pharmakokinetische Wechselwir-kungen führen zu Änderungen kon-zentrationsabhängiger Wirkungen

Abkürzungen

ABC ATP-binding Cassette

AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome

Al Aluminium

Ca Kalzium

cGMP Zyklisches Guanosinmonophos-phat

COMT Katechol-O-Methyltransferase

COX Cyclooxygenase

CYP Cytochrom-P450-Enzyme

Fab Fragment Antigen Binding

Fe Eisen

MDR1 Multidrug Resistance Protein 1

Mg Magnesium

NSAR Nichtsteroidale Antirheumatika

OATP1B1 Organic Anionic Transporting Polypeptide 1B1

PG Prostaglandin

PPI Protonenpumpeninhibitor

SSRI Selektiver Serotonin-Reuptake-Inhibitor

UAW Unerwünschte Arzneimittelwir-kung

WHO World Health Organization

360 |  Der Internist 3 · 2010

CME

dass die Konzentration verändert wurde. Da dies meist mit dem Wirkungsmechanismus zusam-menhängt, handelt es sich hierbei meist um Klassenphänomene, die mit allen Vertretern einer Stoff-klasse beobachtet werden und entsprechend vorausgesagt werden können.

Pharmakokinetische �echselwirkungen

Liberation und Absorption

Bei gleichzeitiger oraler Gabe kann ein Arzneimittel die Aufnahme eines anderen verringern oder ganz verhindern, wenn beide Stoffe gleichzeitig im Lumen vorliegen. Zum Beispiel führt die gleich-zeitige Einnahme von vielen Fluorchinolonen mit 2- (Ca2+, Mg2+) oder 3-wertigen Kationen (Al3+), wie sie bei Antazida, Nahrungsmitteln (Milchprodukte) oder als Eisensubstitution (Fe2+) erfolgen können, zu unlöslichen Verbindungen, die vom Körper nicht aufgenommen werden können und über den Stuhl unresorbiert wieder ausgeschieden werden. Deshalb ist bei der Verabreichung dar-auf zu achten, dass Gyrasehemmer 2 h vor dem Essen bzw. vor kationenhaltiger Komedikation ein-genommen werden. Alternativ kann das Antibiotikum parenteral verabreicht werden. Mehrwertige Kationen können außerdem in analoger Weise zu Absorptionsverminderungen von Levodopa, Car-bidopa oder COMT-Inhibitoren (z. B. Entacapon) führen, die als Katecholstrukturen z. B. mit Eisen Chelate bilden [6].

Interaktionen über Cytochrom-P450-Enzyme

Der Metabolismus vieler Arzneimittel verläuft über Cytochrom-P450-Enzyme (CYP). Beim Men-schen kodieren 57 Gene für die verschiedenen CYP, jedoch trägt nur ein relativ kleiner Anteil der En-zyme, v. a. aus der CYP1-, CYP2- und CYP3-Familie zum Abbau von Arzneimitteln bei (. Abb. 1). Die CYP-Isoenzyme kommen u. a. in Darm, Gehirn und Niere vor. Die Leber ist jedoch mit 90–95% des Gesamtanteils das Organ mit dem höchsten CYP-Gehalt. Die Aktivität und Kapazität der CYP kann durch Arzneimittel sowohl erhöht (7 Enzyminduktion) als auch gehemmt (7 Enzyminhibiti-on) werden (. Abb. 2). Die CYP3A-Familie ist für Arzneimittelinteraktionen von besonderer Be-deutung, da fast jedes 2. Arzneimittel über diese CYP-Familie abgebaut wird.

CYP-InduktionInduktion erfolgt über die Aktivierung nukleärer Rezeptoren, wobei häufig der Pregnan-X-Rezep-tor beteiligt ist. Dadurch kommt es im Zellkern der Leberzelle und gelegentlich auch im Darm zu

Bei pharmakodynamischen Wechselwirkungen handelt es sich meist um Klassenphänomene

Bei pharmakodynamischen Wechselwirkungen handelt es sich meist um Klassenphänomene

Gyrasehemmer sollten 2 h vor dem Essen bzw. vor kationenhaltiger Komedikation eingenommen werden

Gyrasehemmer sollten 2 h vor dem Essen bzw. vor kationenhaltiger Komedikation eingenommen werden

7  Enzyminduktion7  Enzyminduktion7  Enzyminhibition7  Enzyminhibition

50%der metabolisch

eliminiertenArzneistoffe

20%

25%

5%

(In-) aktiveMetaboliten

CYP1A2CYP3A4

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

Abb. 1 8 Die wichtigsten arzneistoffmetabolisierenden Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) des Menschen: Prozentwer-te beschreiben ihre relative Beteiligung bei der Verstoffwechselung der über CYP metabolisierten Arzneimittel. Blau sind polymorphe CYP, die bei ca. 4–8% der Bevölkerung auch in einer langsamen Variante vorkommen (langsame Metabolisierer)

361Der Internist 3 · 2010  | 

einer vermehrten Transkription, die zu einer vermehrten Enzymsynthese führt. Dies ist in der Re-gel ein viele Tage dauernder Prozess, und ein maximaler induktiver Effekt ist erst nach 1–2 Wochen zu erwarten. Während dieses Zeitraums sollte die Arzneimitteltherapie schrittweise an die verän-derte CYP-Aktivität angepasst und – wenn notwendig und verfügbar (z. B. bei Ciclosporin) – mit-tels therapeutischem Drug Monitoring gesteuert werden. Als Folge der hepatischen Induktion wird pro Zeiteinheit mehr Arzneimittel abgebaut, woraus eine verkürzte Halbwertszeit und verminderte

Als Folge der hepatischen Induktion resultieren eine verkürzte Halbwerts-zeit und verminderte Plasmakonzent-rationen

Als Folge der hepatischen Induktion resultieren eine verkürzte Halbwerts-zeit und verminderte Plasmakonzent-rationen

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Wildtyp

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Wildtypmit Induktor

mit Inhibitor

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zwei Inhibitoren

zwei Inhibitoren

Wildtypohne Inhibitor

ohne InhibitorPolymorphismus

Polymorphismus

Polymorphismus

a

b

c

d

e

f

g

Abb. 2 8 Einfluss von Hemmung, Induktion und Polymorphismen der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) auf die Arz-neimittelexposition der Patienten. Wird ein Arzneimittel über 2 CYP abgebaut (z. B. Voriconazol), führt sowohl die Hemmung des einen Enzyms (b) als auch ein Polymorphismus im anderen Enzym (c) zu erhöhten Plasmakonzentra-tionen des Arzneimittels. Liegt zusätzlich zur Inhibition des einen Enzyms noch ein Polymorphismus im anderen vor (d), kann die Plasmakonzentration des Substrats massiv ansteigen. Gleichzeitige Inhibition beider Enzyme führt un-abhängig vom Polymorphismus (e, f) zu ähnlicher Exposition wie in d. Durch Induktion beider Enzyme (g) nimmt die Exposition massiv ab und erhebliche Dosissteigerungen sind notwendig, um wirksame Plasmakonzentrationen zu erreichen

362 |  Der Internist 3 · 2010

CME

Plasmakonzentrationen resultieren. Das Ausmaß der Induktion hängt vom Induktor und seiner Do-sis ab. Nicht alle CYP können in gleichem Maße induziert werden. Besonders große Clearance-Än-derungen sind für CYP3A4-Substrate beschrieben, während für CYP2D6 keine induzierende Subs-tanz bekannt ist.

Typische CYP3A4-Induktoren sind 7 Rifampicin und weniger ausgeprägt auch Rifabutin, ältere Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital (und Primidon), Efavirenz und nicht zuletzt auch 7 Johanniskraut [13]. Gerade bei Substanzen mit enger therapeutischer Breite kann es durch CYP-Induktion zu Wirkungsverlust mit ernsthaften bzw. nachhaltigen Folgen kom-men (Organabstoßung durch Ciclosporinabfall, Schwangerschaft durch Pillenversagen). Johannis-kraut wird von Patienten oft nicht als Medikament verstanden und entsprechend oft in der Arznei-mittelanamnese nicht erfasst. Bei 5% der hospitalisierten internistischen Patienten wurden Inhaltstof-fe von Johanniskraut [15] und anderen Induktoren nachgewiesen [19], ohne dass dies anamnestisch erfasst worden war. Nach Absetzen eines Induktors normalisiert sich die Enzymmenge erst mit der natürlichen Abbaurate (langsame Abnahme der induktiven Wirkung). Für Johanniskraut ist als Zeit-raum 1 Woche beschrieben. Dies muss bei der Wahl des Zeitpunkts eines therapeutischen Drug Mo-nitoring oder der notwendigen Dosisreduktion betroffener Substrate in Betracht gezogen werden.

CYP-InhibitionBei der Inhibition ist die Kapazität des vorhandenen Enzyms vermindert und der Arzneimittelabbau pro Zeiteinheit verringert. Man unterscheidet eine 7 reversible Hemmung (durch kompetitive Ver-drängung von der Bindungsstelle) und eine mechanismusbasierte, 7 irreversible Hemmung, z. B. durch Zerstörung des Enzyms (durch Erythromycin; [21]). Während die kompetitive Hemmung unmittelbar beobachtet wird, bildet sich die mechanismusbasierte Hemmung nach Erreichen der Hemmkonzentration verzögert über einige Tage aus [17].

Eine starke Hemmung von CYP3A4 bewirken Arzneimittel aus der Gruppe der 7 Azole (z. B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir), die Kalziumantagonisten Verapamil und Diltiazem (jedoch nicht Amlodipin, Felodipin oder Nifedipin), viele Makrolide (jedoch nicht Azithromycin) und die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Fluvoxamin und (Nor)Fluoxetin (jedoch nicht Citalopram oder Paroxetin). In . Tab. 1 sind die re-levanten Inhibitoren für die wichtigsten Cytochrome dargestellt. Erythromycin zeigt zusammen mit Clarithromycin das höchste Interaktionspotenzial aller Makrolide. Besondere Vorsicht ist dabei bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite und/oder der Ge-fahr von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen geboten. Fallbeispiel 1 illustriert eindrucksvoll die Wirkung einer CYP3A4-Hemmung durch Clarithromycin.

Grapefruitsaft ist ebenfalls ein starker irreversibler CYP3A4-Inhibitor. Der Genuss eines Glases (250 ml) Grapefruitsaft kann eine Hemmung der gesamten intestinalen CYP3A4-Aktivität über ei-nen Zeitraum von 24–48 h bewirken. Typischerweise tritt die Wechselwirkung von Grapefruitsaft nur bei oraler Gabe von Arzneimitteln auf, sie bewirkt eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von CYP3A4-Substraten, die umso größer ausfällt, je geringer die Bioverfügbarkeit ist. Das bedeu-tet, dass Substanzen mit einer Bioverfügbarkeit von deutlich über 50% nicht in relevantem Ausmaß interagieren können. Bei Felodipin (Bioverfügbarkeit ca. 20%) führt ein Glas Grapefruitsaft zu einer Verdopplung der oralen Bioverfügbarkeit, einhergehend mit einer Reduktion des Blutdrucks, einer Erhöhung der Herzfrequenz und dem vermehrten Auftreten vasodilatatorischer Nebenwirkungen wie Zephalgien [1]. Nach dem Absetzen eines reversiblen (kompetitiven) Inhibitors ist mit einem ra-schen Nachlassen der Hemmung entsprechend der Plasmahalbwertszeit des Inhibitors zu rechnen. Bei Absetzen eines mechanismusbasierten, irreversiblen Inhibitors ist von einer länger anhaltenden Inhibition auszugehen, da das inaktivierte Enzym erst neu gebildet werden muss. Auch das gleich-zeitige Absetzen eines Inhibitors und eines Induktors kann zu substanziellen Veränderungen des Do-sisbedarfs um das 23-fache der vorher verabreichten Dosis führen [7].

7  Rifampicin 7  Rifampicin

7  Johanniskraut 7  Johanniskraut

Nach Absetzen eines Induktors normalisiert sich die Enzymmenge nur langsam

Nach Absetzen eines Induktors normalisiert sich die Enzymmenge nur langsam

7  Reversible Hemmung7  Reversible Hemmung7  Irreversible Hemmung7  Irreversible Hemmung

7  Azole7  Azole

Grapefruitsaft ist ein starker irreversibler CYP3A4-InhibitorGrapefruitsaft ist ein starker irreversibler CYP3A4-Inhibitor

Nach dem Absetzen eines reversiblen Inhibitors ist mit einem raschen Nach-lassen der Hemmung zu rechnen

Nach dem Absetzen eines reversiblen Inhibitors ist mit einem raschen Nach-lassen der Hemmung zu rechnen

Fallbeispiel 1

Ein Patient erhielt Fentanylpflaster wegen chronischer Nackenschmerzen. Wegen einer Helicobacter-pylori-Infek-tion wurde zusätzlich eine Eradikationsbehandlung mit Clarithromycin durchgeführt. Nur 36 h nach der ersten Clarithromycineinnahme wurde der Patient mit einer schweren Atemdepression bewusstlos aufgefunden. Er wur-de sofort mit dem Opioidantagonisten Naloxon behandelt, woraufhin er prompt das Bewusstsein wiedererlangte.

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Metabolische Aktivierung durch CYPBei Substanzen, die erst durch die Metabolisierung ih-re Wirkung entfalten (7 Prodrug ; metabolische Akti-vierung), kann eine CYP-Inhibition die Wirkung der Substanz vermindern. Beispiele für solche Substanzen sind Codein und Clopidogrel. Die Aktivierung von Codein geschieht über CYP2D6, diejenige von Clopidogrel über verschiedene CYP, aber v. a. über CYP2C19.

Mit der großen Verbreitung von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) in der chronisch kranken Bevölkerung sind viele Menschen mit Substanzen exponiert, welche CYP2C19 zu hemmen ver-mögen. Die hemmende Wirkung der PPI ist bei Lansoprazol und Omeprazol am größten, gefolgt von Esomeprazol. Eine nur gering ausgeprägte inhibierende Wirkung weisen hingegen Rabepra-zol und Pantoprazol auf [14].

Tatsächlich sind unter dem stärkeren CYP2C19-Inhibitor Omeprazol Nonresponder bezüglich der Thrombozytenaggregationshemmung doppelt so häufig wie in der Kombination mit Pantopra-zol [5]. Allerdings ist bisher unklar, welchen prädiktiven Stellenwert die ex vivo untersuchte Aggre-gationshemmung für klinische Endpunkte hat. In jüngster Zeit wurde anhand von (nicht rando-misierten) epidemiologischen Studien vermutet, dass es unter PPI zu Clopidogrelversagen mit ge-häuftem Auftreten kardialer Ereignisse kommt [8, 12]. Diese Zusammenhänge sind allerdings um-stritten [16] und möglicherweise auch dadurch bedingt, dass Patienten mit PPI-Therapie kränker sind als andere („confounding by indication“). Tatsächlich zeigten die Daten einer prospektiven, noch unpublizierten Clopidogrelstudie mit Randomisierung zu Omeprazol oder Placebo (CO-GENT) keinen Unterschied in klinischen Endpunkten. Bis zur Klärung dieser Zusammenhänge sollten Patienten unter Clopidogreltherapie deshalb nur PPI erhalten, wenn diese zwingend not-wendig sind. Ob das Risiko zwischen verschiedenen PPI unterschiedlich ist (geringstes Risiko mit Pantoprazol erwartet), kann zwar vermutet werden, ist aber bisher ebenfalls ungeklärt.

Wechselwirkungen über Arzneistofftransporter

Die Pharmakokinetik von Arzneimitteln kann praktisch auf allen Stufen auch durch Arzneistoff-transporter verändert werden. Diese sind für die aktive Aufnahme von Stoffen aus dem Darm (z. B. Levodopa über Aminosäuretransporter) oder in die Leberzelle (z. B. viele Statine über OAT-P1B1, Organic Anionic Transporting Polypeptide 1B1) verantwortlich. Auch Verteilung (Efflux an wichtigen Schranken wie der Plazenta, Blut-Hirn-Schranke, in Tumoren) und Exkretion (Ef-flux am Darmepithel, Gallenkapillare oder Nierentubulus) werden durch Arzneimitteltransporter moduliert. Viele dieser Arzneimitteltransporter verfügen über eine spezifische Bindungsstelle, an der es ebenfalls zu Verdrängungsreaktionen kommen kann. Auch hier bestimmen Affinität und Konzentrationsunterschiede, welches Substrat jeweils transportiert wird und welches diesseits der Membran akkumulieren wird.

7  Prodrug7  Prodrug

Patienten unter Clopidogreltherapie sollten PPI nur erhalten, wenn diese zwingend notwendig sind

Patienten unter Clopidogreltherapie sollten PPI nur erhalten, wenn diese zwingend notwendig sind

Die Pharmakokinetik kann praktisch auf allen Stufen durch Arzneistoff-transporter verändert werden

Die Pharmakokinetik kann praktisch auf allen Stufen durch Arzneistoff-transporter verändert werden

Tab. 2  Ausgewählte Substrate, Inhibi-toren und Induktoren von P-Glykoprote-in (ABCB1)

ABCB1-Substrate

ABCB1- Inhibitoren

ABCB1- Induktoren

AmiodaronCiclosporinDigoxinDiltiazemDoxorubicinEtoposidIndinavirItraconazolNelfinavirPaclitaxelRitonavirSaquinavirSirolimusTacrolimusVerapamilVinblastinVincristin

AmiodaronChinidinCiclosporinClarithro-mycinErythromycinItraconazolKetokonzaolNelfinavirRitonavirSaquinavirSpironolac-tonTacrolimusVerapamil

CarbamazepinJohanniskrautRifampicin

Tab. 1  Klinisch relevante Cytochrominhibitoren

1A2 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4,5,7

CiprofloxacinCimetidinFluvoxaminNorfloxacinTiclopidinNicht: Levofloxacin

GemfibrozilMontelukast

AmiodaronFluconazolIsoniazid

FluoxetinFluvoxaminKetoconazolLansoprazolOmeprazolTiclopidin

BupropionCimetidinChlorpheniraminClomipraminDoxepinDuloxetinAmiodaronFluoxetinHaloperidolMethadonParoxetinRitonavir

AmiodaronCimetidinClarithromycinDiltiazemErythromycinFluconazolGrapefruitsaftIndinavirItraconazolKetoconazolNelfinavirRitonavirVerapamilVoriconazolNicht: Azithromycin

364 |  Der Internist 3 · 2010

CME

ABC-TransporterAuf der apikalen Seite von Enterozyten des Dünn- und Dickdarms sind 7 Effluxtransporter loka-lisiert, die unter Energieverbrauch Fremdstoffe und körpereigene Substrate aus dem Enterozyten in das Darmlumen zurückpumpen und damit die Aufnahme verhindern. Diese Effluxtranspor-ter gehören zur Familie der ABC- (ATP-binding cassette) Transporter. Bei ABCB1 (auch P-Gly-koprotein oder Multidrug Resistance Protein 1, MDR1) handelt es sich um den bekanntesten und am besten untersuchten ABC-Transporter. Durch Induktion von ABCB1 z. B. durch Rifampicin oder Johanniskraut kann die orale Bioverfügbarkeit von ABCB1-Substraten (. Tab. 2) vermin-dert und deren therapeutische Wirksamkeit herabgesetzt werden. Dagegen führt eine ABCB1-In-hibition zu erhöhten Plasmakonzentrationen und einer Verlängerung bzw. Verstärkung der Wir-kung der Transportersubstrate. Vor allem bei Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. Digoxin) können durch diesen Mechanismus toxische Spiegel erreicht werden. Tat-sächlich entstehen die meisten der schon lange bekannten Digoxinwechselwirkungen auf diesem Weg: Mittels einer ABCB1-Inhibition durch z. B. Amiodaron, Chinidin, Spironolacton, Clarithro-mycin oder Verapamil kommt es zu einer Erhöhung der Digoxinkonzentration und damit zu ei-ner Zunahme der Digoxintoxizität.

ABCB1 kommt nicht nur im Darm, sondern auch im Gallenepithel und in proximalen Nie-rentubuluszellen vor, weshalb Veränderungen der ABCB1-Aktivität Auswirkungen auf die biliäre bzw. renale Exkretion der Transportersubstrate haben können. Schließlich sind ABC-Transporter auch funktionelle Bestandteile von Organschranken wie z. B. der Blut-Hirn-Schranke. Die Passage der Blut-Hirn-Schranke wird für manche Opioide über ABC-Transporter reguliert, es kann durch Hemmung zu höheren ZNS-Konzentrationen und damit verstärkten (unerwünschten) Arzneimit-telwirkungen kommen (. Abb. 3).

OATP1B1-TransporterDurch Änderungen der Aktivität von hepatischen Aufnahmetransportern kann es auch zu Arznei-mittelwechselwirkungen kommen, die die Elimination beeinflussen (. Abb. 4). So kann die Hem-mung des Influxtransporters OATP1B1 (Organic Anionic Transporting Polypeptide), der v. a. an der sinusoidalen Membran des Hepatozyten lokalisiert ist, zu klinisch wichtigen und schwerwie-genden Nebenwirkungen führen, wie Fallbeispiel 2 beschreibt.

Durch OATP1B1 werden neben körpereigenen Substraten wie Gallensäuren und Schilddrüsen-hormonen u. a. auch bestimmte Statine, ACE-Hemmer und AT1-Antagonisten aus dem Portalve-

7  Effluxtransporter 7  Effluxtransporter

Mittels einer ABCB1-Inhibition kommt es zu einer Zunahme der Digoxintoxizität

Mittels einer ABCB1-Inhibition kommt es zu einer Zunahme der Digoxintoxizität

Durch Hemmung des ABC-Transpor-ters kann es zu höheren ZNS-Kon-zentrationen von Opioiden kommen

Durch Hemmung des ABC-Transpor-ters kann es zu höheren ZNS-Kon-zentrationen von Opioiden kommen

P-Glycoprotein

LeukozytBlut-Hirn-Schranke

Darm

Leber

Tumorzelle

Herz

Nebenniere

Niere

Testes

Abb. 3 8 Verteilung des Effluxtransporters P-Glykoprotein im Körper. Die Modulation der P-Glykoproteinaktivi-tät verändert nicht nur die Verteilung zu gewissen Kompartimenten (Nebenniere, Gehirn, Testes), sondern auch die Ausscheidung vieler Substanzen

365Der Internist 3 · 2010  | 

nenblut in Hepatozyten aufgenommen [11]. Wird dieser erste Schritt in der hepatischen Elimi-nation durch einen OATP1B1-Inhibitor wie z. B. Ciclosporin oder Gemfibrozil gehemmt, kommt es zu einer verminderten hepatischen Aufnahme der Transportersubstrate, einer erhöhten syste-mischen Bioverfügbarkeit und somit einem gesteigertem Risiko für das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen können synergistisch oder antagonistisch sein. Ein 7 Synergismus liegt vor, wenn bei gleichzeitiger Anwendung zweier oder mehrerer Wirkstoffe der gemessene Effekt der Kombination größer ist als der Effekt der Einzelwirkstoffe (. Tab. 3). Ein Antagonismus liegt vor, wenn ein Wirkstoff den pharmakologischen Effekt eines zweiten Wirk-stoffs abschwächt und umgekehrt (. Tab. 4). Hierbei kann zwischen einem kompetitiven, nicht-kompetitiven und funktionellen Antagonismus unterschieden werden. Im Falle eines 7 kompeti-tiven Antagonismus konkurriert der Antagonist mit dem Agonisten um die Bindung am selben Rezeptor (z. B. Naloxon mit Morphin am μ-Rezeptor). Der nicht-kompetitive Antagonismus ist dadurch charakterisiert, dass der Antagonist irreversibel am Rezeptor bindet oder auch mit einer

7  Synergismus 7  Synergismus

7  Kompetitiver Antagonismus7  Kompetitiver Antagonismus

Zellkern

Zellkern

Zellkern

Blut

Hepatozyt

Galle

Blut

Hepatozyt

Galle

Blut

Hepatozyt

Galle

Ausgangssituation

Inhibition vonOATP1B1

Induktion vonP-Glycoprotein

a

b

c

Abb. 4 9 Inhibition und Induktion von Arzneistofftransportern am He-patozyten. Wird ein Influxtranspor-ter (z. B. OATP1B1) am Hepatozyten inhibiert (b), sinkt die Aufnahme sei-ner Substrate in die Leberzelle und die Plasmakonzentration steigt an. Bei Induktion von P-Glykoprotein kommt es zur vermehrten Ausschei-dung aus dem Körper (c)

366 |  Der Internist 3 · 2010

CME

anderen Stelle des Rezeptors interagiert, sodass die Bindungsbedingungen des Agonisten verän-dert werden (z. B. bindet das bei phäochromozytombedingtem Hypertonus eingesetzte Phenoxy-benzamin irreversibel an α1- und α2-Rezeptoren). Ein 7 funktioneller Antagonismus beruht auf der Aktivierung eines anderen Systems mit entgegengesetzter Wirkung. So wird zum Beispiel die durch Diuretika stimulierte Reninfreisetzung durch β-Blocker gehemmt.

Synergistische Arzneimittelinteraktionen

Werden Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung wie z. B. klassische Antipsychotika (Chlor-promazin, Haloperidol, Promazin), trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Imipramin, Desipramin), Histamin-H1-Rezeptorantagonisten der 1. Generation (z. B. Promethazin, Diphen-hydrinat, Dimetinden) miteinander kombiniert, kann es durch einen additiven Effekt zu verstärk-ten peripheren und zentralen 7 anticholinergen Nebenwirkungen wie Akkomodationsstörungen, Harnverhalt, Obstipation, Ileus, lebensbedrohlichen Arrhythmien oder auch zu Agitation, Reiz-barkeit und Desorientierung kommen [4].

Nitrate werden als Prodrug im Organismus in die eigentliche Wirksubstanz Stickstoffmonoxid überführt, welches die Bildung von cGMP bewirkt und dadurch zu einer Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur führt. Sildenafil hemmt die cGMP-spezifische Phosphodiesterase, wodurch der Abbau von intrazellulärem cGMP verzögert wird, cGMP ansteigt und in Folge die glatte Gefäßmus-kulatur erschlafft. Die gleichzeitige Einnahme von Nitraten und Sildenafil kann aufgrund der po-tenzierten stickstoffmonoxidvermittelten Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur in einem ausge-prägten Blutdruckabfall resultieren, so dass die Kombination von Sildenafil und sämtlichen Stick-stoffmonoxiddonatoren sowie Nitraten kontraindiziert ist [18].

Aminoglykoside und Schleifendiuretika führen zu einer Verstärkung der 7 Ototoxizität mit einem möglicherweise irreversiblen Untergang sensorischer Haarzellen, bedingt durch Elektrolyt-veränderungen in der Endo- und Perilymphe. Furosemid kann darüber hinaus auch die 7 Nephro-toxizität von Aminoglykosiden und Cephalosporinen verstärken, da es aufgrund von gleichartigen Ionentransportsystemen in tubulären Epithelzellen wie im Innenohr zu Untergang von Epithelzellen des proximalen Tubulus und damit zu Wirkstoffakkumulation kommen kann. Hierbei sind insbeson-dere Patienten mit bereits bestehender Nierenfunktionseinschränkung gefährdet [2].

7  �unktioneller Antagonismus7  �unktioneller Antagonismus

7  Anticholinerge Nebenwirkungen7  Anticholinerge Nebenwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von Nitra-ten und Sildenafil kann in einem aus-geprägten Blutdruckabfall resultieren

Die gleichzeitige Einnahme von Nitra-ten und Sildenafil kann in einem aus-geprägten Blutdruckabfall resultieren

7  Ototoxizität 7  Ototoxizität

7  Nephrotoxizität7  Nephrotoxizität

Tab. 4  Antagonistische Interaktionen

Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Ergebnis

Orale Antikoagulanzien Vitamin K Abschwächung der antikoagulatorischen Wirkung

Heparin Protamin Aufhebung der Heparinwirkung durch Komplexbil-dung mit Heparin

Antidiabetika Glukokortikoide Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung

Levodopa Klassische Antipsychotika, z. B. Haloperidol

Antagonisierung der Levodopawirkung

ACE-Hemmer Nichtsteroidale Antiphlogistika Abschwächung der antihypertensiven Wirkung

Morphin Naloxon Antagonisierung der Opiatwirkung

Benzodiazepine Flumazenil Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung

Paracetamol N-Acetylcystein Depletion von Glutathion, das zur Entgiftung von Paracetamol in der Leber erforderlich ist

Tab. 3  Additive, synergistische Interaktionen

Arzneimittel 1 Arzneimittel 2 Ergebnis

Aminoglykoside Immunsuppressiva, z. B. Ciclosporin Erhöhte Nephrotoxizität

ACE-Hemmer Spironolacton, kaliumsparende Diuretika

Hyperkaliämie

Opioide Benzodiazepine Verstärkung der zentral dämpfenden bzw. der euphorisierenden Wirkung

Antipsychotika z. B. Haloperidol Anticholinergika Verstärkung der anticholinergen Wirkung

β-Rezeptorblocker Kalziumantagonist Verapamil Verstärkung der bradykarden Wirkung

367Der Internist 3 · 2010  | 

Antagonistische Arzneimittelinteraktionen

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wie z. B. Naproxen, Dicolofenac und Cyclooxygenase-2- (COX-2-) Inhibitoren wie z. B. Etoricoxib können, insbesondere in hohen Dosierungen, den an-tihypertensiven Effekt von ACE-Inhibitoren, AT1-Rezeptorantagonisten, β-Rezeptorantagonisten und Diuretika signifikant vermindern. Die Antagonisierung des blutdrucksenkenden Effekts durch NSAR ist wahrscheinlich durch COX-Hemmung und einer daraus resultierenden verminderten Bil-dung der Prostaglandine PGE2 und PGI2 bedingt. Diese wiederum bewirkt antinatriuretische und vasokonstriktorische Effekte [9], die bei Patienten mit bestehenden Nierenfunktionsstörungen in-nerhalb von 1–3 Wochen nach NSAR-Einnahme zu einer signifikanten Kochsalzretention, Ödemen und Blutdrucksteigerung führen kann.

Wird bei einer Opioidintoxikation der μ-Rezeptorantagonist Naloxon gegeben, werden Opioide von den µ-Rezeptoren akut verdrängt. Da Naloxon jedoch eine wesentlich kürzere Wirkdauer als die meisten Opioide hat, können die Intoxikationssymptome zurückkehren, sodass Naloxon wiederholt in kurzen Zeitabständen oder als Dauerinfusion verabreicht werden muss.

Die Therapie des M. Parkinson zielt darauf hin, die durch den Mangel an Dopamin hervorgeru-fene Symptomatik zu mindern. Bei der Therapie von Parkinson assoziierten psychiatrischen Symp-tomen, wie z. B. Psychosen, sollte insbesondere die gleichzeitige Gabe von Levodopa und „klas-sischen“ Neuroleptika wie Haloperidol und Chlorpromazin vermieden werden, da diese Substanzen durch eigenständige Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren den Effekt von Levodopa antagonisieren und somit eine Exazerbation der Parkinson-Symptomatik sowie extrapyramidale Symptome hervor-rufen können. Alternativ sollten atypische Neuroleptika wie z. B. Clozapin eingesetzt werden [10].

�azit für die Praxis

Viele Arzneimittelkombinationen werden eingesetzt, um therapeutische Effekte zu verbessern, häufig führen sie jedoch auch zu unerwünschten Wechselwirkungen, die nicht selten Hospitali-sationen zur Folge haben. Da die Anzahl der gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel und so-mit auch das Potenzial für Wechselwirkungen insbesondere in höherem Lebensalter und bei chro-nischen Erkrankungen zunehmen, sind eingehende Kenntnisse über die wichtigsten Prinzipien von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Arzneimittelinteraktionen von besonderer Be-deutung. In diesem Zusammenhang sind insbesondere Interaktionen über das Cytochrom-P450-System wichtig, da zahlreiche Arzneimittel überwiegend über diese Enzyme metabolisiert werden. Je nach Art und Entstehungsmechanismus der Arzneimittelwechselwirkungen sollten als klinische Konsequenzen entsprechende Dosisanpassungen, eine zeitlich versetzte Einnahme von Arzneimit-teln oder auch ein Wechsel bzw. das Absetzen von Wirkstoffen erfolgen.

KorrespondenzadresseProf. Dr. �.E. Haefeli

Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie, Universität HeidelbergIm Neuenheimer Feld 410, 69120 Heidelbergwalter.emil.haefeli@med.uni-heidelberg.de

Interessenkonflikt. Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Nichtsteroidale Antirheumatika können den antihypertensiven Effekt vermindern

Nichtsteroidale Antirheumatika können den antihypertensiven Effekt vermindern

Naloxon verdrängt Opioide von den µ-RezeptorenNaloxon verdrängt Opioide von den µ-Rezeptoren

Klassische Neuroleptika können den Effekt von Levodopa antagonisierenKlassische Neuroleptika können den Effekt von Levodopa antagonisieren

Fallbeispiel 2

Ein 65-jähriger Patient, der mit Enalapril, Metformin, Ciclosporin, Azathioprin und Prednison behandelt wird, erhielt wegen Hypercholesterinämie zusätzlich Atorvastatin 80 mg/Tag. Nach 6 Wochen musste der Patient mit Muskelschmerzen und Oligurie als Folge einer statininduzierten Rhabdomyolyse notfallmäßig hospitalisiert werden.

368 |  Der Internist 3 · 2010

CME

Literatur

1. Bailey DG, Spence JD, Munoz C et al. (1991) Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet 337: 268–269

2. Baxter K (2008) Stockley’s drug interac-tions. Pharmaceutical Press, London

3. Bertsche T, Pfaff J, Schiller P et al. (2010) Prevention of adverse drug reactions in intensive care patients by a personal in-tervention based on an electronic clini-cal decision support system. Intensive Care Med (in press)

4. Cancelli I, Beltrame M, Gigli GL et al. (2009) Drugs with anticholinergic pro-perties: cognitive and neuropsychiatric side-effects in elderly patients. Neurol Sci 30: 87–92

5. Cuisset T, Frere C, Quilici J et al. (2009) Comparison of omeprazole and pan-toprazole influence on a high 150-mg clopidogrel maintenance dose the PA-CA (proton pump inhibitors and clo-pidogrel association) prospective ran-domized study. J Am Coll Cardiol 54: 1149–1153

6. Haefeli WE (2007) Drug-drug interac-tions with levodopa modulating treat-ment responses in Parkinson’s disease. J Neurol 254 (Suppl 4): IV/29–IV/36

7. Hafner V, Jäger M, Matthée AK et al. (2010) Effect of simultaneous induction and inhibition of CYP3A by St John’s wort and ritonavir on CYP3A activi-ty. Clin Pharmacol Ther [Epub ahead of print]

8. Ho PM, Maddox TM, Wang L et al. (2009) Risk of adverse outcomes asso-ciated with concomitant use of clopi-dogrel and proton pump inhibitors fol-lowing acute coronary syndrome. JA-MA 301: 937–944

9. Houston MC (1991) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antihyperten-sives. Am J Med 90: S42–S47

10. Jost WH, Brück C (2002) Drug interac-tions in the treatment of Parkinson’s di-sease. J Neurol 249: III24–III29

11. Kalliokoski A, Niemi M (2009) Impact of OATP transporters on pharmacokine-tics. Br J Pharmacol 158: 693–705

12. Khalique SC, Cheng-Lai A (2009) Drug interaction between clopidogrel and proton pump inhibitors. Cardiol Rev 17: 198–200

13. Knoll B, Haefeli WE, Ladewig D et al. (1997) Early recurrence of withdrawal symptoms under phenytoin and chro-nic alcohol use. Pharmacopsychiatry 30: 72–73

14. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M et al. (2004) Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansopra-zole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 32: 821–827

15. Martin-Facklam M, Rieger K, Riedel K-D et al. (2004) Undeclared exposure to St. John’s wort in hospitalized patients. Br J Clin Pharmacol 58: 437–441

16. O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM et al. (2009) Pharmacodynamic ef-fect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a pro-ton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 374: 989–997

17. Okudaira T, Kotegawa T, Imai H et al. (2007) Effect of the treatment peri-od with erythromycin on cytochrome P450 3A activity in humans. J Clin Phar-macol 47: 871–876

18. O’Rourke M, Xiong-Jing (2000) Silden-afil/ nitrate interaction. Circulation 99: 168–177

19. Rieger K, Scholer A, Arnet I et al. (2004) High prevalence of unknown co-me-dication in hospitalised patients. Eur J Clin Pharmacol 60: 363–368

20. Rivkin A (2007) Admissions to a me-dical intensive care unit related to ad-verse drug reactions. Am J Health Syst Pharm 64: 1840–1843

21. Zhou ZW, Zhou SF (2009) Application of mechanism-based CYP inhibition for predicting drug-drug interactions. Ex-pert Opin Drug Metab Toxicol 5: 579–605

D Mitmachen, weiterbilden und CME-Punkte sichern durch die Beantwortung der Fragen im Internet unter CME.springer.de

CME-�ragebogen

�elche Aussage trifft nicht zu? Klinisch relevante CYP3A- Induktoren sind … Rifampicin Carbamazepin Efavirenz Johanniskraut Grapefruitsaft

�elches dieser Cytochrome ist für den Abbau der meisten Arz-neimittel beim Menschen ver-antwortlich? CYP2C19 CYP2E1 CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2

�elches dieser Arzneimittel verursacht keine CYP3A4-Inhi-bition? Clarithromycin Erythromycin Azithromycin Itraconazol Fluconazol

Bei gleichzeitiger Gabe eines �entanylpflasters ist bei wel-chem der folgenden Arzneimit-tel mit erhöhten �entanylkon-zentrationen und damit einer verstärkten �irkung zu rech-nen? Clarithromycin Rifampicin Carbamazepin Efavirenz Phenytoin

�elche Aussage trifft nicht zu? Johanniskraut … hat ein hohes Interaktions-

potenzial. induziert CYP3A4. hat bereits nach der ersten Do-

sis eine Stoffwechselbeschleu-nigung zur Folge.

kann den Stoffwechsel meta-bolisierter Substanzen verviel-fachen.

wird häufig von Patienten oh-ne Kenntnis des behandeln-den Arztes eingenommen.

�elche Aussage zu Arzneistoff-transportern trifft nicht zu? Arzneistofftransporter sind für

die aktive Aufnahme von Stof-fen aus dem Darm oder in die Leberzelle verantwortlich.

Sie sind an der biliären und re-nalen Exkretion bestimmter Arzneistoffe beteiligt.

Viele Arzneistofftransporter verfügen über eine spezifische Bindungsstelle, an der es zu Verdrängungsreaktionen und klinisch relevanten Interakti-onen kommen kann.

Induktion von ABCB1 (P-Gly-koprotein) durch z. B. Rifampi-cin erhöht die orale Bioverfüg-barkeit von Digoxin und kann somit zu toxischen Digoxin-konzentrationen führen.

ABC-Transporter sind auch Be-standteile funktioneller Organ-schranken wie z. B. Blut-Hirn-Schranke und Plazenta.

�elche Aussage zu OATP1B1-Transportern trifft nicht zu? Bei OATP1B1-Transportern

handelt es sich um Influxtrans-porter, die z. B. an der sinusoi-dalen Membran der Hepatozy-ten lokalisiert sind.

Durch eine OATP1B1-Hem-mung kann es zu schwerwie-genden Arzneimittelinterakti-onen kommen (z. B. Rhabdo-myolyse unter Statintherapie).

Ciclosporin ist ein klinisch rele-vanter OATP1B1-Induktor.

Neben Statinen zählen auch ACE-Hemmer und AT1-Ant-agonisten zu den OATP1B1-Substraten.

Auch körpereigene Stoffe wie z. B. Gallensäuren und Schild-drüsenhormone werden über OATP1B1 transportiert.

�elche der hier genannten Arz-neimittelkombinationen führt nicht zu einer Verstärkung der anticholinergen �irkung? Haloperidol, Amitriptylin Diphenhydrinat, Chlorproma-

zin Imipramin, Promazin Promethazin, Dimetidin Desipramin, Phenoxybenza-

min

Zu den antagonistischen Arz-neimittelreaktionen zählt nicht die Interaktion zwischen: COX-2-Inhibitoren und

ACE-Inhibitoren Naloxon und Opioiden Antidiabetika und

Glukokortikoiden Levodopa und klassischen

Neuroleptika

Aminoglykosiden und Schleifendiuretika

�elche Aussage zu Arzneimit-telwechselwirkungen trifft zu? Die gleichzeitige Einnahme

von Levodopa und Clozapin führt zu einer Exazerbation des M. Parkinson.

Die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und Glyzeroltri-nitrat ist kontraindiziert.

Naloxon bindet irreversibel an den µ-Rezeptor.

Pharmakodynamische Wech-selwirkungen sind Wech-selwirkungen, die zu Ände-rungen der Konzentrations-Zeit-Profile der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel führen.

Pharmakokinetische Wech-selwirkungen führen zu Wir-kungsänderungen der Be-gleitsubstanz, ohne dass die Konzentration verändert wur-de.

Diese Fortbildungseinheit ist 12 Monate auf  CME.springer.de verfügbar.Den genauen Einsendeschluss erfahren Sie unter  CME.springer.de

370 |  Der Internist 3 · 2010

Bitte beachten Sie: F Antwortmöglichkeit nur online unter: CME.springer.de F Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. F Es ist immer nur eine Antwort möglich.

Hinweis für Leser aus Österreich und der SchweizÖsterreich : Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Öster-reichischen Ärztekammer werden die auf CME.springer.de erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt.Schweiz: Der Internist ist durch die Schweizerische Gesellschaft für Innere Medizin mit 0,5 Credit pro Modul anerkannt.