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Elettrofisiologia cardiaca
Il potenziale d’azione cardiaco
Nodo S-A e A-V
Miocardio di lavoro Atriale
Sist. Conduzione Ventricolare
Miocardio di lavoro Ventricolare
Il potenziale d’azione cardiaco è un fenomeno:- eterogeneo (2 morfologie principali: rapido e lento)- di lunga durata (centinaia di ms)- multifasico- durata e morfologia sono sensibili a molti fattori
La durata del potenziale d’azione cardiaco è molto sensibile alla frequenza di stimolazione
Campione isolato di miocardio umano stimolato a diversa frequenza
-80
-60
-40
-20
0
20
40
4 4
3
2
1
0
mV
100 ms
Potenziale d’azione delle cellule del miocardio di lavoro ventricolare
Fase 0: rapida depolarizzazioneFase 1: ripolarizzazione iniziale rapida Fase 2: plateau o ripolarizzazione lentaFase 3: ripolarizzazione finale rapidaFase 4: diastolica
Come nel caso di altri tessuti eccitabili, il meccanismo del potenziale d’azione cardiaco è rappresentato da modificazioni transitorie e sequenziali della conduttanza della membrana ad alcune specie ioniche.
La sequenza di modificazioni di conduttanza è innescata da una depolarizzazione critica del potenziale di membrana di riposo.
IK
INa
Nell’assone gigante di calamaro e nelle fibre muscolari scheletriche, la tecnica di blocco del voltaggio aveva consentito:- di dimostrare le variazioni di G ionica innescate da una depolarizzazione sopraliminare di Vm Im=Σ(Gi.(Vm-Ei));- di dissezionare la corrente ionica totale nelle sue componenti inward e outward
responsabili della depolarizzazione e ripolarizzazione del pot. d’az.
Dissezione della corrente ionica totale nelle componenti inward e outward responsabili della depolarizzazione e ripolarizzazione del pot. d’az.
Delayed outward current
Transient inward current INa
‘Vecchie’ osservazioni sperimentali avevano suggerito che la lunga durata del potenziale d’azione cardiaco fosse giustificata:
-da un secondo meccanismo depolarizzante Ca2+ dipendente lento e di lunga durata
- da una riduzione della conduttanza di riposo per il K+
- da un ritardato aumento di quella conduttanza per il K+ che nel nervo e nel muscolo è capace di produrre la rapida ripolarizzazione del pot. d’az.
(INa)
(IK1)
(IKr, IKs)(ICa-L)
(ITO)
Le basi ioniche del potenziale d’azione cardiaco sono state dissezionate solo dopo l’introduzione delle tecniche di patch clamp e di metodiche che hanno consentito di isolare singoli miociti cardiaci intatti.
CORRENTI DEPOLARIZZANTI
INa Fast Inward Current
ICa-L Slow Inward Current
INa Fast Inward Current-Corrente transitoria molto rapida e intensa-Mediata da famiglia di canali sodio simili a quelli dei neuroni e del m. schel. ma specifici del cuore-Responsabile della fase di rapida depolarizzazione (fase 0) del pot d’az. cardiaco
INa= GNa. (Em-ENa)
In seguito allo step di Em, GNa
si attiva molto rapidamente e si inattiva più lentamente
INa=GNa(t)
Confronto INa cardiac vs. neuron
Lo studio della Vm dipendenza dell’attivazione di INa spiega le caratteristiche (soglia, rapidità, ampiezza) della fase 0 del potenziale d’azione cardiaco.
-Curva Intensità-Voltaggio
-100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80
-800
-400
0
400
Em (mV)
INa
outward
inward
INa= GNa. (Em-ENa)
-120 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Attivazione di INa
Con
dutt
anza
rel
ativ
a (G
/Gm
ax)
Em (mV)
Em-dipendenza dell’attivazione di Ina spiega la soglia e il meccanismo autorigenerativo della depolarizzazione rapida (fase 0)
Lo studio dell’inattivazione di INa (tempo- e voltaggio-dipendenza) spiega:
-le caratteristiche della refrattarietà elettrica del miocardio di lavoro;
-la sensibilità del pot. d’az. cardiaco e della sua velocità di conduzione al potenziale di membrana di riposo
Refrattarietà e restituzione del pot d’az cardiaco
Cinetica del recupero dall’inattivazione di INa
Voltaggio-dipendenza dell’inattivazione dei canali di INa
Voltaggio-dipendenza dell’inattivazione dei canali del sodio
-120 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Disponibilità dei canali Na+
(Inattivazione di INa
)
Attivazione di INa
Con
dutt
anza
rel
ativ
a (G
/Gm
ax)
Em (mV)
L’inattivazione Em-dipendente dei canali di INa è responsabile della riduzione di ampiezza, velocità di depolarizzazione e velocità di conduzione del potenziale d’azione cardiaco (condizioni pro-aritmogeniche) causata da riduzioni del potenziale di riposo presenti in varie condizioni patologiche.
Effetto dell’aumento della [K+]e sul potenziale d’azione cardiaco: riduzione ampiezza, riduzione velocità depolarizzazione, riduzione velocità di conduzione
100 ms
100 mV
I canali che mediano INa sono bloccati da TTX e dagli anti-aritmici di classe I (anestetici locali) alcuni dei quali prolungano il periodo refrattario effettivo delle cellule cardiache.
controllo
Lidocaina 100 μM
INa Fast Inward Current-Corrente transitoria molto rapida e intensa-Mediata da famiglia di canali sodio simili a quelli dei neuroni e del m. schel. ma specifici del cuore-Responsabile della fase di rapida depolarizzazione (fase 0) del pot d’az. cardiaco-Contribuisce all’elevata velocità di conduzione del pot. d’az. -Principale responsabile di refrattarietà e ‘restituzione’ elettrica-Bersaglio di fattori di regolazione fisiologica?-Bersaglio di farmaci anti-aritmici di classe I (anestetici locali)
INa= GNa. (Em-ENa)