УДК 616ББК 53.5 Д702

Рецензенты:доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедройпропедевтики внутренних болезней БГМУ В.П.Царевкандидат медицинских наук, доцент 2-ой кафедры внутреннихболезней БГМУ В.Е.Ягур

Досин Ю.М.Д702 Системная красная волчанка (гормональные аспекты проблемы) :

монография /Ю.М.Досин. – Минск : БГПУ, 2009. – 204 с. ISBN 978-985-501-754-8

В монографии рассматривается одно из важных направлений в ревматологии – разработка проблемы системной красной волчанки. Основная часть монографии посвящена исследованию гормональных механизмов возникновения СКВ, определению патогенетической роли конкретных звеньев гормональной системы в патологическом процессе и клинических проявлениях данной патологии. С позиции состояния глюкокортикоидной функции дается объяснение высокой

чувствительности организма больных СКВ к провоцирующим факторам внешней среды (УФЩ, переохлаждению, инфекциям, нервному перенапряжению и т.д.). Адресуется ученым, преподавателям вузов, студентам медицинских факультетов, практикующим врачам.

УДК 616 ББК 53.5

ISBN 978-985-501-754-8 © Досин Ю.М.,2009

© БГПУ,2009 СПИСОК

ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

17-КС 17-кетостероиды

17-

ОКС

17-оксикортикостероиды

АКТГ Адренокортикотропный гормон, кортикотропин

АКА Антиадренокортикоцитарные антитела

ГСК Глюкокортикостероидные гормоны

ГКС+ Глюкокортикостероидные гормоны использовались

ГКС– Глюкокортикостероидные гормоны не использовались

ДГЭА Дегидроэпиандростендион

ДГЭА

С

Дегидроэпиандростендион-сульфат

IgA Иммуноглобулин А

IgM Иммуноглобулин M

IgA Иммуноглобулин A

ИЛ Интерлейкин

КСГ Кортикоидсвязывающий глобулин, транскортин

КРГ Кортикотропин-рилизинг-гормон

ЛГ

Лютеотропный гормонПРЛ Пролактин

РБТЛ Реакция бластной трансформации лимфоцитов

Т-РОК Розеткообразующая клетка, Т-лимфоцит

В-РОК Розеткообразующая клетка, В-лимфоцит

СЗСТ Системные заболевания соединительной ткани

СКВ Системная красная волчанка

СТГ Соматотропный гормон

ТТГ Тиреотропный гормон

Т4 Тироксин

Т3

Трийодтиронин ФГА Фитогемаглютинин

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

ЦИК Циркулирующие иммунные комплексы

В В Е Д Е Н И Е

По современным представлениям системная красная волчанка (СКВ) является хроническим полисиндромным заболеванием преимущественно девушек и молодых женщин, развивающееся на фоне генетического несовершенства процессов иммунорегуляции, неконтролируемой продукции антител к собственным клеткам и их компонентам, результатом которой является образование иммунных комплексов, фиксирующихся в органах и тканях с развитием аутоиммунного воспаления, основы дезорганизации соединительной ткани, возникновения системных васкулитов.

Заболеваемость СКВ по данным специальной литературы колеблется в значительных пределах: от 17 – 48 и более случаев на 100 000 населения в год [56, c. 143; 182, с. 361]. Имеется рост заболеваемости от 0,53 случаев на

100000 человек в возрасте до 14 лет до 5 случаев на 100000 человек в возрасте до 24 лет [182, с. 361].

Тенденция к распространению среди населения, тяжесть течения, поражение молодых людей (преимущественно женщин репродуктивного периода), стойкая утрата общей и профессиональной трудоспособности при СКВ являются проблемой и придают ей социальную значимость, подчеркивают необходимость проведения исследований в этой области ревматологии.

С проблемой СКВ связан не только физический ущерб, приносимый страданиями, испытываемые больными, но и психический урон, обусловленный осознанием заболевшими утраты собственной неполноценности в молодом возрасте, невозможности строить свою дальнейшую жизнь в связи с инвалидностью. Не меньшие затраты приносит болезнь и родственникам, от которых требуется этика поведения, соответствующее участие в обслуживании и оказании необходимой помощи по уходу за пациентами данной патологией.

Нельзя также не отметить летальность при СКВ, как самый неблагоприятный исход болезни, которая значительна для начального периода болезни и связана с тяжелым поражением внутренних органов (в первую очередь почек и центральной нервной системы) и интеркуррентными инфекциями, а в поздний период – с развивающимся атеросклеротическим процессом. Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции.

Таким образом, разработка проблемы СКВ, ее классического аутоиммунного патогенеза является крайне необходимой для совершенствования конкретной клинико-диагностической, терапевтической и профилактической помощи больным.

Этиология и патогенез СКВ окончательно не раскрыты. Согласно международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (ВОЗ, 10-й пересмотр), СКВ относится к за-болеваниям с системным поражением соединительной ткани (класс XIII, диапазон М30 – 36), характеризующимся аутоиммунным воспалением соединительной ткани, выраженным клиническим полиморфизмом, рецидивирующим и прогрессирующим течением, общими принципами фармакотерапии.

Следует отметить, что системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) весьма разнообразны и разнородны.

Вместе с тем их сближают основные общемедицинские проблемы: наследственность, инфекции, нарушения иммунитета, аутоиммунные аберрации, иммунокомплексное воспаление, эндокринные, мета-болические нарушения и т.п. [56, с. 149 - 153].

В связи с неизвестной этиологией СКВ первичная профилактика данного заболевания в настоящее время не проводится.

Характерной особенностью СКВ является высокая степень ассоциации ее возникновения с женским полом и репродуктивной стадией онтогенеза. Заболевание наиболее часто развивается у подростков, девушек с началом возникновения менструальной функции.

Риск обострения заболевания СКВ возрастает во время беременности и послеродовом периоде.

Особенностью организма больных СКВ является повышенная чувствительность к неблагоприятным факторам внешней среды. Данные взаимоотношения совершенно очевидны, так как подавляющее число больных СКВ обращает внимание на связь возникновение болезни и ее обострений с инсоляцией, переохлаждением, травмами, инфекциями, вибрацией, психическим перенапряжением и другими провоцирующими факторами, свидетельствующими о снижении у данной категории больных общих адаптационных возможностей организма к внешним условиям среды. При этом у заболевших СКВ имеется явное несоответствие между небольшой интенсивностью провоцирующего воздействия и тяжестью болезни, особенно в молодом возрасте.

В пожилом возрасте (после 50 лет) СКВ имеет более благоприятное течение, чем СКВ с дебютом в период полового созревания.

Половая диспропорция заболеваемости при СКВ, преобладание среди больных женщин детородного возраста, связь начала болезни и ее обострений со стрессовыми факторами, свидетельствуют, что в патогенезе СКВ важную роль играют нейроэндокринные нарушения [54; 55, с. 144; 207; 208], определяющие у данной категории больных несовершенство общего адаптационного синдрома. Подтверждением этому являются симптоматика СКВ, выражающаяся в признаках активации и инволюции тимико-лимфатической системы с лимфаденопатией, лейкопенией,

лимфопенией, катаболическими процессами, ведущими больных к быстрому и значительному похуданию, истощению.

Следует отметить, что состояние гормонального баланса при СКВ в современной научной литературе находит в основном одностороннее освещение, в частности, в связи аутоиммунных нарушений с измененным соотношением в крови концентрации половых гормонов, пролактина [182. с. 132]. В тоже время многокомпонентность иммунной и эндокринной систем, их обеспеченность обратными связями, создающими у здоровых людей стабильность иммуно-гормонального баланса, при СКВ требует его всестороннего рассмотрения с позиции закономерностей онтогенеза и учетом многоуровневой, перестраивающейся динамики, несовершенства иммуно-гормонального комплекса, не способного обеспечить целостность организма, допускающего аутоиммунный срыв. Это является основанием для проведения обобщений, охватывающих при СКВ состояние всего гормонального баланса крови, а не отдельных гормональных показателей.

Они необходимы для создания широких представлений о причинах снижения общей резистентности и реактивности организма больных СКВ, которые зависят от наследственности, конституции, пола, стадии индивидуального развития, приобретенных особенностей организма, определяемых функциональной активностью желез внутренней секреции (гипофиза, коры надпочечников, щитовидной и половых желез и т.д.).

Гормоны являются чувствительными регуляторами всех звеньев обмена веществ (белкового, углеводного, жирового, минерального) [8, c. 22 – 36]. Все без исключения защитно-адаптивные реакции организма в условиях стресса реализуются при участии нейроэндокринной системы [21, с. 3]. Действие гомонов определяет сложную совокупность метаболических сдвигов, связанных с изменением функции клеток, тканей, органов и систем организма, включая иммунитет [10, 15, 41, 51, 71, 121, 125]. Они изменяют метаболическую активность иммунных клеток, определяя уровень иммунных реакций организма, регуляторные взаимоотношения между гормональной и иммунной систем.

Важным направлением данной разработки является поиск взаимоотношений нейрогормональной и цитокиновой регуляции иммунной системы, так как смещение регуляторного баланса между этими системами может быть одной из ранних причин аутоиммунизации

организма, а их познание ведет к поиску новых путей решения проблемы СКВ.

Данное обстоятельство послужило основанием для написания монографии и рассмотрения в ней проблемы гормональных адаптивно-компенсаторных возможностей организма больных СКВ, определяющих низкую устойчивость больных к стрессовым факторам, половые различия заболеваемости среди женщин и мужчин, преобладание среди заболевших лиц молодого возраста (девушек и молодых женщин) с позиции динамики гормонального баланса в процессе онтогенеза. До настоящего времени эти вопросы мало освещены.

Так или иначе, предлагаемые аспекты напрямую связаны с применением при СКВ глюкортикостероидной терапии, проникнутой эмпиризмом, с неизбежными тяжелыми осложнениями и побочными реакциями при несбалансированной дозе препарата (синдром Иценко-Кушинга, гипокортицизм, инфекции, сепсис, «стероидный» диабет, язвы желудочно-кишечного тракта, нарушения трофики тканей, менструального цикла и т.д.) [6, 55]. Поэтому выбор схемы и тактики лечения глюкокортикостероидными гормонами (ГК) должен основываться в первую очередь на четких знаниях о резервных гормональных адаптивно-компенсаторных возможностях организма, а далее включать оценку противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта ГК.

В отсутствие общих представлений о состоянии гормонального статуса организма и, полагаясь только на свой терапевтический опыт, врач ограничен в оценке побочного действия ГК, требующей проведения гормональных исследований.

Из вышесказанного следует, что в разработке проблемы СКВ центральное место занимает обмен стероидных гормонов, нарушения которого являются причиной смещения всего гормонального баланса организма, нарушений интеграции иммунной и эндокринной систем, запуска аутоимммунных реакций, снижения адаптивно-компенсаторных возможностей организма.

Таким образом, целью настоящей монографии стал анализ и обобщение имеющегося в специальной литературе материала по исследованию гормональной системы организма больных СКВ с выделением ряда важных аспектов, связанных с патогенезом,

клиническими проявлениями, лечением и профилактикой этого тяжелого аутоиммунного заболевания.

Данные аспекты проблемы СКВ нашли отражение в содержании и структурном построении монографии. К ним были отнесены:

комплексная характеристика гормонального спектра крови и его баланса у больных СКВ с учетом пола, периодов индивидуального развития организма, менструальной функции, учитывая рост заболеваемости СКВ в пубертатном, юношеском и репродуктивном периодах, а также низкую заболеваемость мужчин;

оценка у больных СКВ компенсаторно-приспособительных возможностей коры надпочечников (с учетом пола), как главного звена, обеспечивающего устойчивость организма при развитии общего адаптационного синдрома;

исследование у больных СКВ функционального состояния инсулярного аппарата, являющегося по отношению коре надпочечников контррегуляторной системой поддержания уровня глюкозы крови, обмена веществ;

динамика гормонального баланса крови в условиях адаптивно-компенсаторной реакции организма больных СКВ, вызванной стандартной нагрузкой кортикотропином;

характеристика функции внутрисосудистого транспорта глюкокортикостероидных гормонов (транскортин);

динамика у больных СКВ показателей иммунной систем при проведении кортикотропинового теста;

влияние длительной глюкокортикостероидной терапии на гормональный спектр крови у больных СКВ с учетом ее массивности (минимальные, умеренные, максимальные дозы, пульс-терапия).

Кроме того, проведенный анализ специальной медицинской литературы представлен в сопоставлении с результатами собственных исследований, выполненных в разные годы (1986 – 1998 гг.) на базе лаборатории коллагенозов центра ревматологии Республики Беларусь.

ГЛАВА 1. ГОРМОНАЛЬНЫЙ СПЕКТР КРОВИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ

1.1. Краткий исторический экскурс в историю проблемы

Представления о системной красной волчанке (СКВ), как самостоятельном заболевании, сформировались не сразу, а связаны с определенными этапами, изучением кожной симптоматики, системности поражения внутренних органов, аутоиммунных проявлений, связи с наследственностью, позволившими выделить СКВ в самостоятельную нозологическую форму [182, с. 1].

Согласно данным специальной литературы употребление термина волчанка (от латин. lupus – волк), по-видимому, связано с Rogerius (13 век), под которым он понимал эрозивно-рубцовое поражение кожи лица больных, сравнимое с укусами волка.

В 1845 Herba описал важный симптом данного заболевания, красноту лица подобную очертаниям бабочки, а Cazenav (1851) ввел понятие красной волчанки (Lupus erythematosus), представив дерматологическую симптоматику данной болезни в атласе кожных заболеваний.

Общее признание в выделении СКВ, как нозологической формы, принадлежит Moretz Kapozi (1872), описавшему симптомы поражения внутренних органов (артриты, лимфаденопатию, лихорадку, потерю веса, анемию, симптомы со стороны нервной системы) и выделившему две формы заболевания дискоидную и острую диссеминированную красную волчанку.

В 1924 году Libman и Sacks описали при СКВ атипичный небактериальный эндокардит, а в 1935 году Bacher - повышенную чувствительность больных к солнечной радиации (фотосенсибилиизацию).

В 1941 году Klemperer, Pollack и Baehr, исследовав патоморфологические изменения органов и тканей, отнесли СКВ к коллагеновым заболеваниям, характеризующимся фибриноидными изменениями соединительной ткани.

Следуя хронологии формирования представлений о патогенезе СКВ необходимо отметить Hargraves, Richmond и Morton (1948) выявивших в крови больных СКВ, волчаночные клетки (LE – cell), зрелые нейтрофилы,

в цитоплазме которых обнаруживаются круглые или овальные крупные включения в виде гомогенных аморфных глыбок (гематоксилиновых телец). Впоследствии волчаночные клетки стали одним из важнейшиих диагностических признаков СКВ.

В постановке диагноза СКВ большое значение имеет обнаружение в крови достаточного количества волчаночных клеток (5 и более на 1000 лейкоцитов), так как единичные ЛЕ-клетки могут наблюдаться и при других заболеваниях.

Необходимо также отметить, что с момента опубликования Hargraves, Richmond и Morton результатов своих исследований, Haserick (1951) дал теоретическое обоснование механизму возникновения волчаночных клеток, связав их с возникновением в крови больных СКВ антител к нуклеопротеиду и другим ядерным компонентам. Проникнув внутрь нормально функционирующих лейкоцитов, антитела взаимодействуют с ядром клетки, и разрушают ее с образованием ядерной массы, гематоксилиновых телец, хорошо прокрашиваемой в мазках крови смесью красок гематоксилин и эозина.

Поглощая продукт деградации клеточных ядер, нормально функционирующие лейкоциты в мазках имеют вид округлых образований, центральная часть которых занята слабо прокрашиваемой в сиреневый цвет аморфной ядерной массой с оттесненным на периферию хорошо накапливающим краситель ядром клетки, имеющим форму полумесяца.

Впоследствии в 1957 году George Friou применил технику непрямой иммунофлюоресценции по Coons и показал важное клиническое значение выявления в сыворотке больных СКВ антиядерных антител (АНА), а Deicher, Holman и Kunkel описали антитела к ДНК, Sm- антитела, типичные только для СКВ. Этот период исследования патогенеза СКВ можно определить, как этап исследования антинуклеарной направленности патологического процесса, аутоагрессивной роли антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте и иммунных комплексов в системном воспалении соединительной ткани.

Важным этапом в познании патогенеза СКВ стали исследования Leonahardt (1954) по изучению идентичности заболеваний среди близнецов, а также случаев семейной агрегации случаев СКВ.

В дальнейшем эти исследования определили изучение при СКВ главной системы гистосовместимости (Majior Histocompability Complex),

гены которой контролируют синтез поверхностных антигенов иммунокомпетентных клеток, их участие в распознавании чужеродного материала и иммунной ответе.

Данный интерес был связан и с тем, что в пределах MHC локализованы не только гены, контролирующие антигены гистосовместимости, но и гены, определяющие высоту иммунного ответа (Ir-гены – immune response) на тот или иной конкретный антиген, а также гены контролирующие синтез ряда компонентов комплемента, врожденный дефицит которых (С2, С4) имеется при СКВ. Кроме того, следует отметить, что бурное развитие в 70-80-х годах иммунологии, науки изучающей генетические, молекулярные и клеточные механизмы реагирования организма на чужеродные для него субстанции (антигены) предопределило основные направления исследования патогенеза СКВ на современном этапе.

Представленные в фундаментальном научном труде «Systemic lupus erythematosus» (под ред. Lachita R.G., 1999) данные, обращают внимание исследователей на том, что разработка патогенеза СКВ по-прежнему сосредоточена на иммуногенетике, нераскрытой этиологии, иммунологических нарушениях и гормональном гомеостазе этой болезни.

Подтверждает сказанное содержание глав этой фундаментальной книги, охватывающей проблему СКВ с позиции генетического контроля иммунного ответа (главного комплекса гистосовместимости), исследования иммунных нарушений (антител к ДНК, цитоплазматическим компонентам лейкоцитов, фосфолипидам), изучения клеточного звена иммунитета, апоптоза, а также с традиционным разбором дисбаланса гормонов половой сферы (андрогены, эстрогены, пролактин).

Образно сравнивая все этиологические и патогенетические факторы возникновения СКВ с тремя тройками лошадей (1-я этиологическая тройка – генетические, гормональные, вирусные и другие факторы; 2-я этиопатогенетическая тройка – дисфункция Т-лимфоцитов, активация В - лимфоцитов, цитокины; 3-я патогенетическая тройка – иммунные комплексы, некроз клеток, апоптоз клеток), D. Alarcon-Segovia и Marta E. Alarcon-Segovia широко очерчивают возможные взаимосвязи между названными факторами, ответственными за развертывание патогенетических механизмов СКВ [182. с. 58].

Они включают рассмотрение предрасполагающей роли к возникновению СКВ измененного гормонального фона (эстроген / андрогеновый дисбаланс), обусловленного генами X половой хромосомой, аллели которых могут определять отклонение в структуре гормонов или их рецепторов, что в свою очередь приводить к нарушениям в регуляции иммунной системы.

Здесь же рассматривается роль гиперпролактинемии при СКВ с позиции нарушения рецепции пролактина лимфоцитами, как механизма нарушений иммунной регуляции организма.

Рассмотрение взаимодействия факторов 1-й и 2-й тройки при СКВ представляет особый интерес, так как оно связано с начальными этапами формирования аутоиммунных нарушений, в частности с дисфункцией Т-клеток, активацией В-клеток и цитокиновыми нарушениями на наш взгляд реализующимися через гормонально-цитокиновые взаимодействия, но требующие более широкой оценки, освещающей состояние функциональной активности звеньев гормональной системы в отдельности и в целом.

В этом отношении следует отметить, что обмен стероидных гормонов (надпочечников, гонад) всецело взаимосвязан между собой, как и гормональный баланс организма, включая пролактин.

Гормоны обладают высокой физиологической активностью и специализированным влиянием на обмен веществ, функциональную активность органов и тканей, формообразовательные процессы (рост, дифференциацию, формирование пола), что относится и к иммунной системе в онтогенезе, с которой непосредственно связан патогенез СКВ.

1.2. Связь возраста и половых различий возникновения СКВ с изменением баланса гормонов крови

Начало всестороннему рассмотрению проблемы половых различий заболеваемости СКВ было положено 10-м Европейским конгрессом ревматологов (Москва, 1983), в проблематику которого наряду с вопросами наследственности при ревматической патологии вошло обсуждение аспектов пола и возраста, во многом определяющих клинику и течение системных заболеваний соединительной ткани.

Согласно современным представлениям развитие СКВ возможно у новорожденных от матерей страдающих СКВ, или здоровых женщин, в сыворотках которых обнаруживаются анти Ro-антитела и антитела к ядерным нуклеопротеидам. (анти-РНП).

Неонатальная СКВ, возникая в грудном периоде через несколько недель или месяцев после рождения, имеет клинические признаки данного заболевания (эритематозную сыпь, поперечную блокаду сердца в 35 % случаев и другие симптомы) [57, с. 147; 182, с. 337].

Определение СКВ как болезни девушек и молодых женщин в настоящее время является классическим. Соотношение женщин и мужчин репродуктивного возраста, страдающих СКВ, составляет по данным разных исследований от 8:1 до 10:1 [56, с. 143], в то время как количество девочек и мальчиков, заболевших СКВ в раннем и первом детстве до начала полового созревания, примерно одинаково. Наиболее высокая частота заболеваемости приходится на девушек в период становления у них функции репродукции. С ее утратой в менопаузе у женщин заболеваемость СКВ значительно сокращается.

Результаты анализа половой и возрастной структуры в группах обследованных больных СКВ, полученные в Белорусском центре ревматологии в различные годы, полностью соответствуют общепринятым данным.

до 1

0 ле

т

до 1

5 ле

т

до 2

0 ле

т

до 3

0 ле

т

до 4

0 ле

т

до 5

0 ле

т св

ыш

е 50

ле

т

Возрвст начала болезни

0

10

20

30

40

СКВ, жСКВ, мв

%

Рисунок 1.1 Характер распределения больных системной красной волчанкой (n=341) по полу и возрасту на момент начала заболевания (случайная выборка разных лет в центре ревматологии РБ, 1976 - 1998 годы).

Обращает на себя внимание не только значительное преобладание среди больных лиц женского пола, но и резкий подъем количества заболеваний в пубертатном и постпубертатном периоде при становлении женского организма способности рожать и вынашивать ребенка.

Это позволяет рассматривать данную патологию в плане индивидуального развития организма (возможных нарушений роли гормональной системы в формирования иммунной системы в онтогенезе).

Именно для пубертатного периода характерны резкие перестройки стероидного обмена. В 6 – 7 летнем возрасте на фоне угнетения секреции кортизола и увеличения секреции АКТГ резко нарастает продукция андрогенов надпочечникового происхождения (ДГЭА и его сульфата, андростендиона), обладающих слабым андрогенным действием, обеспечивающих стимуляцию половой системы, созревания половых центров в центральной нервной системе, получившее название «адренархе» [21, c. 37]. При этом в пубертате имеется определенная последовательность подъема секреции стероидных гормонов надпочечниками: ДГЭА → андростендион → тестостерон и эстрогены (к началу пубертата), при этом увеличение продукции эстрогенов опережает повышение концентрации тестостерона [21, c. 57].

С данными соотношениями синхронизируется более раннее повышение в крови детей ФСГ, чем ЛГ [21, c. 59].

Кроме того, у девочек роль эстрогенов нарастает по мере полового созревания и появления первых менструаций (менархе), тогда как у мальчиков эстрогены играют лишь роль «пускового» механизма в половом созревании.

Процесс пубертата у девочек сопровождается более сложными перестройками не только в эндокринной системе, но и в физическом статусе, формирования вторичных половых признаков, связанных со становлением менструального цикла, сопровождающегося значительными регулярными месячными «встрясками» гормональной системы в целом, и стероидогенеза, в частности, обусловленными овуляцией [21, c. 61].

Следует предположить, что отклонения в динамике стероидного обмена в пубертатном периоде онтогенеза, выражающиеся в снижении глюкокортикоидной функции и значительных сдвигах баланса андрогенов и эстрогенов, могут проявиться в нарушении взаимоотношений гормональной и иммунной систем, а у лиц предрасположенных к СКВ, в активации аутоиммунных процессов.

Кроме того, следует отметить, что для больных СКВ половое созревание и становление репродуктивной функции являются критическими периодами в плане увеличения заболеваемости данной патологией.

Приведенный на рисунке 1.1 начальный подъем заболеваемости СКВ приходится именно на пубертатный и постпубертатный периоды, когда динамика иммунологических процессов в онтогенезе также характеризуется значительной асинхронностью в развитии вилочковой железы (тимуса) и лимфатических узлов по отношению к другим органам и системам организма человека.

Величина вилочковой железы в пубертатный период претерпевает возрастные изменения связанные с постепенным с увеличением ее абсолютной массы до полового созревания и постоянным снижением относительной массы к весу тела в последующие периоды жизни к старости.

Изменяется соотношение коркового и мозгового слоев в направлении снижения индекса Гаммара, обеднения стромы ткани лимфоидными элементами и возрастания интерстициальной соединительной ткани.

Раннему постнатальному периоду соответствует детский тип вилочковой по Гаммару с индексом соотношения коры и мозгового слоя тимуса > 1, который в пубертатном периоде приближается к 1.

Вместе с возрастными изменениями вилочковая железа может претерпевать значительные изменения в стрессовых ситуациях (акцидентальная инволюция по Гаммару) в состояниях связанных с большим расходом нуклеиновых кислот (инфекции,, хронические болезни,ёинтоксикации, плохое питание, мышечные нагрузки, психические травмы и т.п.).

Сущность этих изменений тимуа состоит в быстром уменьшении ее веса от начала действия стрессора (сутки, часы) с постепенным

восстанавлением исходных размеров и структуры вилочковой железы. Происходящие изменения включают усиленный распад лимфоцитов, редукцию лимфатических узлов и селезенки с активацией коры надпочечников, являющихся основными проявлениями общего адаптационного синдрома.

Следует отметить, что в период полового созревания резко возрастает рост щитовидной железы, наблюдается увеличение гипоталамической активации и соматотропной функции гипофиза, реализующейся через инсулиноподобный фактор плазмы (ИПФ – I). Наблюдаются многие другие процессы, связанные с динамикой полового созревания и роста организма, также влияющие на изменения, происходящие в иммунной системе.

Что же касается СКВ, возникшей в репродуктивном периоде и пожилом возрасте, то, по-видимому, аутоиммунные процессы являются отражением закрепившегося патологического взаимодействия иммунной и гормональной систем возникшего в предшествующие периоды онтогенеза.

Возникшие и закрепленные в пубертатном периоде нарушения нормальной регуляции гормональной и иммунной систем при СКВ носят количественное выражение, связанное с наследственной предрасположенностью к болезни, при этом запуск аутоиммуных реакций обусловлен снижением адаптационно-компенсаторных возможностей организма, проявляющимся на воздействие, но уже небольших по силе стрессоров.

1.2.1 Уровень эстрогенов и андрогенов

Учитывая, что формирование пола наиболее тесно связано с гормонами репродуктивной системы, возникает логичный вопрос о па-тогенетической зависимости СКВ от особенностей спектра половых гормонов у женщин и мужчин.

Интересен факт высказывания известного ревматолога России Я.А. Сигидина в руководстве по внутренним болезням [Медицина, Москва. – 1965. – том VIII. – с. 207] о том, что «Не нашла фактического подтверждения также теория эндокринной этиологии системной красной волчанки, основанная на выраженной тенденции заболевания преимущественно женщин. Оказалось, что биологическая кастрация

женщин, так и лечение тестотероном не могут изменить течения болезни».

Центральное место в гормональной дифференциации пола занимают эстрогены и андрогены, образующиеся в организме из холестерола в результате цепи последовательных ферментативных превращений прегнинолона в половые гормоны (см. рис. 1.2.).

Холестерол | 1 | | 6 Прегненолон --- 17-Гидрокси- 7 | прегненолон --- Дегидроэпи- 8 2 | | андростерон ----- Δ 5 Андро- | 6 | 7 стендиол Прогестерон ___ 17-Гидрокси-___ Δ 4 Андростен- 8 | | прогестерон 3,17 дион ___ Тестостерон 3 | 3 | | 11-дезоксикор- 11-Дезоксикор- | тикостерон тизол | | | Эстрон ___ 17 -Эстрадиол 4 | 4 | | Кортикостерон Кортизол Эстриол | 5 | ____ прогестероновый путь | ------ дегидроэпиандростероновый путь Альдостерон

1. Цитохром Р-450 (Р-450 обц.)2. 3 -Гидроксистероид-дегидрогеназа 5,4 Изомераза3. 21-Гидроксилаза4. 11-Гидроксилаза5. 18-Гидроксилаза-18-Гидроксидегидрогеназа6. 17-Гидроксилаза7. С 17-20-лиаза8. 17 -Гидроксистероид-дегидрогеназа

Рисунок 1.2 Схематическое изображение реакций, обеспечивающих синтез основных классов стероидных гормонов [Использованы данные из книги Р.Марри и соавт., Биохимия человека.-М.:Мир, 1993.-с.205-246].

Вместе с тем, причиной послужившей к дальнейшему детальному изучению роли эндокринной системы при СКВ в конце 60-х начале 70-х годов 20 века, стали исследования на мышах линии NZB/NZW F1 (B/W) и MRL-1pr, являющихся экспериментальной моделью СКВ (182, с. 145).

Для линий этих мышей является типичным спонтанное аутоиммунное заболевание, иммунологически сходное с СКВ выявлением ЛЕ-клеток, антинуклеарных факторов, антител к ДНК, лимфоцитарным дисбалансом, дефицитом интерлейкина-2 и наличием гормональных сдвигов, проявляющихся в увеличении уровня эстрогенов и уменьшении количества андрогенов.

Введение подопытным животным эстрогенов усиливало аутоиммунные реакции и ускоряло развитие волчаночноподобного нефрита. Эффект воздействия андрогенов был противоположным. Их использование сопровождалось снижением уровня антител к ДНК, уменьшением концентрации иммуноглобулина G, интенсивности образования иммунных комплексов, увеличением клиренса их выведения, замедлением развития нефрита и снижением гибели мышей. Это позволило ряду авторов представить выявленные нарушения баланса эстрогенов и андрогенов у больных СКВ одним из важных звеньев "индукции" иммунопатологии при этой болезни [213].

В начале 80-х годов рядом ученых с целью выяснения причин выраженных половых различий заболеваемости у больных СКВ был ис-следован баланс эстрогенов и андрогенов крови [2, 93, 145].

Данные исследования, относящиеся к оценке базальной концент-рации эстрадиола и тестостерона, были ограничены небольшим коли-чеством обследованных лиц, главным образом, мужчин, страдающих СКВ, значительно реже, чем женщины.

Было показано, что уровень тестостерона и других андрогенов (андростендиона, дегидроэпиандростерона и его сульфата) в крови при сравнении СКВ с соответствующими величинами у здоровых людей был снижен, хотя по некоторым данным [206] содержание тестостерона у

больных СКВ соответствовало норме. Малочисленность и противоречивость данных специальной литературы послужили стимулом к проведению дальнейших исследований в этом направлении патогенеза СКВ [34, 160, 145, 192].

Значение нарушений баланса эстрогенов и андрогенов в патогенезе СКВ подтверждено клиническими наблюдениями, эффективным использованием мужских половых гормонов в лечении мужчин больных СКВ [94, 192].

При изучении базального уровня эстрогенов у больных СКВ были получены противоречивые результаты. Большинством исследователей найдено увеличение концентрации женских половых гормонов в сыворотке крови [31, 150, 169], однако, в ряде работ отмечен их нормальный и даже их пониженный уровень [123, 212].

Подтверждением нарушенного баланса половых гормонов при СКВ является синдром Клайнфельтера, часто сочетающийся с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями [109, 209]. Этот вариант наследственной патологии у мужчин связан с нарушением формирования фенотипа пола и выражается неполноценной маскулинизацей организма (геникомастия, аспермия, гипоандрогенемия, дисбаланс гонадотропинов), возникающей в результате хромосомных аберраций: кариотип - 2АХХY, 2AXXXY (диплоидный набор аутосом с гетероформной парой половых хромосом и добавочными Х-хромосомами). Наличие у мужчин, страдающих этой наследственной патологией, добавочной "женской" хромосомы, стало основанием для предположения, что патогенез СКВ, в частности, ее иммунные нарушения детерминированы дисбалансом половых гормонов, эстрогенов и андрогенов [146, 202].

В настоящее время трудно прийти к определенным выводам о конкретных причинах возникновения дисбаланса эстрогенов и андрогенов при СКВ, поскольку сдвиги концентрации этих гормонов в крови могут зависеть от очень многих факторов: продукции гормонов, их транспорта к органам и тканям, периферической конверсии, деградации и экскреции из организма.

Вследствие высокой дифференцированности этих этапов гормо-нального обмена, обусловленной половым диморфизмом организма че-ловека, уровень эстрогенов и андрогенов у женщин и мужчин различен.

Значительное количество тестостерона (50%) в женском организме является продуктом преобразования в печени, коже и подкожно-жировой клетчатке из андростендиона. Этот гормон образуется из дегидроэпиандростерона (ДГЭА) в коре надпочечников, продуцирующих наряду с ДГЭА дегидроэпиандростендионсульфат (ДГЭАС), а также тестостерон в равном количестве (25%) с яичниками [21, с. 87; 22,.с. 37]. В этой связи андрогеновый пул у женщин формируется в значительной степени за счет функциональной активности коры надпочечников, в то время, как у мужчин он создается, главным образом, в результате секреторной функции яичек [49, с. 228]. Поэтому до настоящего времени остается непонятно с какими причинами при СКВ у женщин связана гипоандрогенемия. В частности, является ли она следствием пониженной продукции андрогенов надпочечниками?

Имеющиеся предположения о причинах снижения уровня тестосте-рона и других андрогенов у мужчин более определенно связывается с вторичным гипогонадизмом [62], по имеющимся данным вызванным при СКВ гиперпролактинемией [136].

Таким образом, с учетом полового диморфизма организма человека возникновение гипоандрогенемии при СКВ остается неясным.

Возможно, у женщин она обусловлена пониженной секрецией андро-генов в надпочечниках. Вышесказанное предположение могут подтвердить половые различия суточного биоритма содержания андрогенов в крови, свидетельствующего о дифференцированности механизмов гипофизарной регуляции андрогенемии у женщин и мужчин. В частности, у женщин имеется тесная корреляционная связь между содержанием в крови тестостерона, андростендиона и кортизола, обусловленная суточными сдвигами выброса этих гормонов в кровь [21, с. 43]. У женщин данная синхронизация биоритмов является подтверждением кортикотропной зависимости синтеза андрогенов корой надпочечников. Действие АКТГ наряду с эффектом увеличения продукции в надпочечниках глюкокортикоидов сопровождается увеличением синтеза андрогенов [22].

У мужчин регуляция андрогенемии опосредована лютеотропной активностью гипофиза. Об этом свидетельствует связь увеличения содержания в крови тестостерона и пиков лютеотропной активности гипофиза при исследовании суточных биоритмов этих гормонов у мужчин [21, с. 62].

Тестостерон и другие андрогены (андростендион, ДГЭА, ДГЭАС) служат непосредственными предшественниками образования эстрогенов (эстрадиола, эстрона, эстриола), образующихся при участии ароматазы, ферментативного комплекса, в состав которого, по некоторым данным, входит цитохром Р-450-оксидаза [49, с 246].

Большая часть эстрадиола у женщин представляет собой продукт двуэтапного процесса: синтеза тестостерона в тека-клетках и ароматизации его в гранулезных клетках яичников (центральное образование) [49, с. 236]. Его содержание, как и других половых гормонов, в крови женщин репродуктивного возраста определяется месячным биоритмом менструального цикла, т.е. увеличением концентрации эстрадиола в преовуляторный период и в фолликулиновую фазу [7, с. 29 - 34]. В период менопаузы концентрация эстрадиола в крови женщин значительно снижается [21, с. 73; 44].

Кроме того, уровень эстрадиола крови, как у женщин, так и у мужчин определяется его периферическим образованием в печени, коже, жировой и других тканях за счет ароматазной активности, определяемой половой принадлежностью. В частности, у женщин ароматазная активность является важным источником дополнительного образования эстрогенов во время беременности, когда условия, требующие энергетических затрат организма на вынашивание плода, выражаются в повышении функциональной активности коры надпочечников в выработке андрогенов (ДГЭАС), преобразующихся в органах и тканях обладающих ароматазной активностью в эстрогены. Вторым физиологическим состоянием организма женщин, связанным с активацией вышеуказанного периферического пути продукции эстрогенов, является постменопауза, когда за счет повышения ароматазной активности в крови увеличивается концентрация эстрона, как комперсаторно-приспособительная реакция на снижение выработки эстрогенов в яичниках [49, с. 242].

Роль периферической ароматизации тестостерона в эстрадиол у мужчин более значительна. До 80 % всей концентрации эстрадиола крови у мужчин образуется путем периферической ароматизации, в то время как синтез эстрогенов в яичках незначителен, а их образование в коре надпочечников настолько мало, что не имеет физиологического значения [105].

Имеется предположение, что при тяжелых хронических заболеваниях связанных с поражением печени, кожи (гепатиты, циррозы, системные поражения кожи, ожирение) имеется повышение ароматазной активности, которая ведет к эстрогенизации организма [49, c. 236].

Данный механизм эстрогенезации организма по ряду исследований возможен и при СКВ [124, 145, 196]. Избыточная конверсия андрогенов в эстрогены в результате аномальной активности ароматазы может обу-славливать эстроген/андрогеновый дисбаланс крови при СКВ, но как следует из особенностей метаболизма половых гормонов его возникновение должно рассматриваться с учетом половой принадлежности.

Во-первых, вследствие центрального образования высокой концентрации пула эстрадиола за счет ароматизации тестостерона в гранулезных клетках яичников у женщин, а у мужчин - периферической ароматизации тестостерона в печени с низким уровнем эстрадиола.

Во-вторых, в связи с преобладанием в организме женщин жировой ткани, а у мужчин – мышечной.

В-третьих, вследствие возможной половой дифференцированностью ароматазного ферментативного комплекса печени.

Исходя из патоморфологических и клинических данных, наблюдаемых при СКВ, основным звеном нарушений ароматазной активности может быть кожа с происходящими в ней атрофическими процессами, гиперкератозом, обеднением подкожно-жировой клетчатки жировыми клетками. Ароматазная активность может модифицироваться и при вовлечении в аутоиммунный процесс тканей печени, сопроводаюжеся жировой дистрофией и ее инфильтрацией лимфоидными клетками, макрофагами, плазматическими клетками. Не исключена вероятность вовлечения в патологический аутоиммунный процесс и самих гонад (яичек и яичников), как результат нарушения гистогематического барьера и появления в крови «забарьерных» антигенов, т.е. антигенов ткани гонад.

С высказанным предположением о механизме эстрогенизации организма согласуется повышенное содержание в крови больных СКВ 16-гидроксилированных производных эстрадиола с мощной периферической эстрогеновой активностью.

Высокое содержание в крови больных СКВ 16-гидроксиэстрона сопровождается появлением к нему аутоантител, при этом тяжесть

заболевания тесно ассоциируется с увеличением концентрации эстрогенов и титра аутоанител к ним [139, 179, 182].

Имеются и другие предположения о возникновении дисбаланса половых гормонов при СКВ. Учитывая, что превалирующая часть эст-рогенов у женщин яичникового происхождения, гиперэстрогения при СКВ рассматривается как первичное, возможно, генетически детерми-нированное расстройство яичников [31].

С данным предположением нельзя согласиться, так как реп-родуктивная функция при СКВ сохранена. Более вероятным в возник-новении эстроген/андрогенового дисбаланса и его вторичном проис-хождении при СКВ является распространенность патологического про-цесса и связанная с ним максимальная потребность организма в гормонах анаболического действия, в частности, половых гормонов. Их участие в компенсаторно-приспособительных процессах, а также направленность возникновения хронического процесса могут быть основной причиной измененного соотношения эстрогенов и андрогенов.

Насколько эстрогеновый фон организма является при СКВ прово-цирующим фактором обострений болезни? По ряду клинических наблю-дений имеются различия увеличения частоты обострений СКВ у женщин в течение менструального цикла. Согласно данным специальной литературы выявлено, что у женщин больных СКВ в 81 % случаев обострение болезни соответствовало по времени срокам между овуляцией и менструацией, причем возникновение наиболее тяжелых признаков болезни наблюдалось за декаду до начала месячных [207]. Возможно, такая закономерность обусловлена резким подъемом в преовуляторном периоде концентрации эстрадиола, синхронизирующимся с повышением уровня гонадотропинов, кортикотропина, пролактина, соматотропина, дающих мощный толчок к генерализованной активации обмена веществ в целом и проявлению пониженной адаптивности организма к провоцирующим факторам в виде обострений СКВ.

В выявленной связи обострений СКВ с mensis остается непонятным: определяется ли активация болезни усилением продукции яичниками эстрогенов или овуляторный эстрогеновый выброс является фактором, проявляющим ограниченные компенсаторные возможности со стороны других эндокринных органов?

Роль эстрогеновой насыщенности организма для активации СКВ у женщин проявляется во время беременности [182], а также на примере контрацепции, представляющей значительную проблему для этой категории больных.

Согласно данным литературы отмечено, что препараты этинилэс-традиола, используемые для предохранения от беременности могут ухудшать течение СКВ. В тоже время, оральные контрацептивы, со-держащие прогестины, не вызывают увеличения активности СКВ. В частности, хлормадион ацетат, являющийся производным 17-ОН прогестерона, наиболее эффективен для контрацепции при СКВ и рекомендуется при этом заболевании для использования больными женщинами [134].

Следовательно, приведенные данные дают основание для рассмо-трения дисбаланса андрогенов и эстрогенов и клинических проявлений СКВ в совокупности с широким комплексом других гормонов, а также в аспекте участия половых гормонов в компенсаторно-приспособительных процессах.

Кроме участия в репродуктивных процессах, эстрогены обладают анаболической активностью, усиливают обмен костной ткани и ускоряют созревание скелета, с чем связано прекращение роста при наступлении полового созревания. В больших дозах эстрогены способствуют задержке натрия и воды, влияют на обмен липидов, снижая уровень холестерина в крови, инициируют процессы пролиферации.

1.2.2 Прогестины

Прогестерон в организме человека образуется в надпочечниках и гонадах, при этом вклад этих эндокринных желез в продукцию всего прогестеронового пула у женщин репродуктивной стадии определяется фазой менструального цикла.

Исследование баланса прогестерона у больных СКВ целесообразно в связи с его узловой ролью в стероидогенезе, как промежуточного продукта в синтезе других половых и кортикостероидных гормонов. Базальная концентрация прогестерона более постоянна у мужчин. В течение суток содержание прогестерона подвержено кортикотропиновой зависимости,

поскольку циркадные ритмы прогестерона, кортизола и АКТГ коррелируют между собой. Это показательно и для женщин репродуктивного периода в фолликулиновую фазу менструального цикла, когда базальное содержание прогестерона крови поддерживается надпочечниками [21, с.84]. С момента созревания яйцеклетки, ее овуляции и образования в яичниках желтого тела, продуцирующего прогестерон, уровень последнего резко возрастает. Данный эффект связан с переклю-чением интенсивности синтеза гормонов в яичниках с дегидро-эпиандростендионового на прогестероновый путь продукции половых гормонов, контролируемых ЛГ. В то же время сохраняется кортикотропиновая зависимость синтеза прогестерона.

Таким образом, исследование концентрации прогестерона в фол-ликулиновую и лютеиновую фазу менструального цикла у женщин реп-родуктивного периода, страдающих СКВ, может дать достаточно точные представления об уровне прогестеронообразования в надпочечниках и яичниках и вкладе этих эндокринных желез в прогестероновый пул.

Утрата функции воспроизведения в менопаузе в результате атрезии фолликулов в яичниках сопровождается значительным снижением уровня прогестерона в крови, содержание которого обеспечивается в этот период корой надпочечников.

Результаты исследования прогестерона в крови женщин с сохраненной менструальной функцией при СКВ и других ревматических заболеваниях, выявило снижение концентрации прогестерона по сравнению с таковой у здоровых женщин [166, 189]. Полученным данным у обследованных больных соответствовало снижение секреции с мочой прегнандиола в обе фазы менструального цикла. Результаты исследований позволили авторам связать гестагеновую недостаточность с функцио-нальной неполноценностью желтого тела яичников [31]. Следует отметить, что несмотря на определенные достоинства настоящей работы, далеко не все аспекты рассматриваемой проблемы были изучены. При СКВ отсутствуют данные о состоянии прогестеронового пула у мужчин, женщин в период менопаузы. Остается нерешенным вопрос о роли коры надпочечников в генезе выявленных при СКВ прогестиновых нарушений у женщин репродуктивного периода. Это дает основание для сопоставления приведенных результатов с собственными данными, которые будут представлены в главе 3.

1.3. Глюкокортикоидная и минералокортикоидная функция надпочечников

Высокая чувствительность больных СКВ к провоцирующим факторам (переохлаждению, инсоляции, вибрации, психическому перенапряжению, травмам, инфекциям и т.д.), дающих толчок к началу болезни и его обострениям, является веским аргументом для исследования при данной патологии приспособительных реакций организма, общего адаптационного синдрома.

Центральное место среди них занимает глюкокортикоидный ответ надпочечников, обеспечивающий в условиях адаптации соответствующий уровень углеводного и белкового обменов, а также иммуносупрессивного, антиаллергического, противовоспалительного, антитоксического, десенсибилизирующего и противошокового действия. Анализ имеющейся литературы, посвященной исследованию глюкокортикоидной функции при СКВ, позволяет прийти к заключению об имеющейся недостаточности функции коры надпочечников [63, 78]. Следует отметить, что приведенные результаты относятся к гормональным показателям (11-ОКС, 17-КС, 17-ОКС), дающим приближенное представление о глюкокортикоидной функции надпочечников; в них не имеется четкого нозологического разграничения СКВ с пограничными кожными формами; выводы осно-вываются на небольшом количестве обследованных больных без учета их пола, возраста, углубленных клинических сопоставлений лечения. Поэтому судить о состоянии глюкокортикоидной функции у больных СКВ на основании приведенных литературных данных весьма сложно. Вместе с тем, выбранный для обсуждения аспект оценки компенсаторно-приспособительных возможностей надпочечников и половой дифференцировки их функции при этих болезнях по-прежнему является новым и актуальным. При данной патологии это подтверждается клиническими проявлениями, нерезкими признаками гипофункции надпочечников, выражающейся в апатии, слабости, пониженной работоспособности, гипотонии мышц, тенденции к гипогликемии, потере веса, пигментации кожи, расстройствах сна, пониженной сопротивляемости к инфекциям.

Клинической симптоматике соответствует выявленное у больных СКВ снижение базальной концентрации кортизола [34], что дает основание для проведения более углубленных исследований в этом направлении.

Среди неизученных вопросов, связанных с разработкой рассмат-риваемой проблемы, важное значение имеет приведение данных о половой дифференцированности глюкокортикостероидной функции и ее возрастной динамике в процессе индивидуального развития организма, так как половые различия и возраст, как указывалось ранее, являются факторами во многом определяющими высокую заболеваемость данной патологией среди женщин репродуктивного возраста.

В литературе имеются немногочисленные данные о физиологичес-ких параметрах глюкокортикоидной функции в зависимости от пола. Имеются указания о более высокой концентрации кортизола в крови мужчин [61]. В то же время, в исследованиях, проведенных в эксперименте, показано, что содержание глюкокортикоидных гормонов в крови самок крыс и морских свинок в состоянии покоя и во время стресса достоверно выше, чем у самцов [64]. Разумеется, следует учитывать видовые различия исследуемого материала и невозможность прямого переноса результатов экспериментальных исследований животных на человека.

Отмечена также универсальность циркадного ритма кортизола для женщин и мужчин и различных возрастных групп людей [21, с. 39]. Приведенные литературные данные о базальном уровне кортизола у здоровых женщин и мужчин не позволяют сделать определенных выводов о возможной роли глюкокортикоидной функции в формировании механизмов, определяющих пониженную адаптивность организма женщин при СКВ.

Участие минералокортикоидов (альдостерона и дезоксикортикос-терона), продуцируемых клетками клубочковой зоны корынадпочечников, в формировании механизмов патогенеза СКВ также недостаточно изучено. Их физиологическая роль в организме связана с поддержанием Na/К-алиевого равновесия, транспортом этих ионов через клеточные мембраны, сохранением объема плазмы и внеклеточной жидкости, артериального давления [49, с. 212-214].

На основании обследования небольшой группы больных СКВ отме-чен пониженный уровень альдостерона при нормальной экскреции Na и K [120].

Дальнейшее исследование в этом направлении имеет значение для создания общих представлений о состоянии минералокортикоидной функции надпочечников у больных СКВ, определении ее значения в патогенетических механизмах при этой патологии.

Обобщая вышесказанное и определяя место собственным исследо-ваниям среди малоизученных аспектов состояния глюко- и минерало-кортикоидной функции при СКВ, можно отметить, что одной из главных задач освещения состояния гормонального баланса в настоящей монографии было определение диапазона компенсаторно-адаптивных возможностей коры надпочечников при данной патологии.

1.3.1. Кортикоидсвязывающая функция транскортина

Кортикоидсвязывающему глобулину (КСГ, транскортину) транс-портному белку кортикоидных гормонов, относящемуся к γ-глобулинам, отводится важная роль в поддержании свободной концентрации кортикоидных гормонов, которая осуществляется путем диссоциации комплекса КСГ-гормон. Следует отметить, что преобладающую часть этих гормонов (70-95%), транспортируемых КСГ, представляют глюко-кортикостероидные гормоны [8, с.325]. Транскортин связывает не только глюкокортикоиды. Дезоксикортикостерон и прогестерон взаимодействуют с этим белком достаточно высоким сродством и способны конкурировать с кортизолом [49, с. 210].

Для настоящей работы исследование системы транскортина при СКВ представляет несомненный интерес в связи плохой изученностью данного аспекта и обусловлено как разработкой общих представлений о ее функциональном состоянии, так и частных вопросов, связанных с адаптивно-компенсаторными реакциями и половым диморфизмом организма человека.

1.1.4 Тироидная функция

Необходимость оценки функционального состояния щитовидной железы у больных СКВ предопределено выявленными рядом авторов нарушениями спектра тироидных гормонов, наблюдаемыми при СКВ [11, 14, 72, 217]. Описан так называемый синдром "низкого Т3", встречающийся при многих системных заболеваниях. Данное нарушение гормонального спектра тироидных гормонов связано с вовлечением в патологический процесс щитовидной железы и носит компенсаторный характер. Кроме того, исследователей интересует проблема сочетанной аутоиммунной патологии, а именно, взаимосвязи аутоиммунных заболеваний щитовидной железы с ревматическими болезнями, возможно, имеющими общую генетическую детерминированность аутоиммунных нарушений [72].

Такое предположение основывается на сходных иммунных нарушениях (Т/В лимфоцитарный дисбаланс, пониженная функция Т-супрессоров, аутоантитела к собтвенным тканям организма, интенсивное образование иммунных комплексов и т.д.), наблюдаемой как при СКВ, так и при аутоиммунных болезнях щитовидной железы (аутоиммунный тироидит, диффузный токсический зоб). Помимо этого, для вышеназ-ванных болезней характерно выявление в фенотипе антигенов системы HLA B8, DR2, DR3, носительство которых ассоциируется с нарушенной иммунореактивностью [8, с. 153; 56, с. 151].

В связи с этим возникает необходимость более глубокого и сра-внительного исследования спектра гормонов щитовидной железы в крови больных СКВ.

Тироидные гормоны представляют собой продукт йодирования ти-розина и образования молекул моно- и дийодтиронина с последующим синтезом тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), обладающих гормо-нальной активностью. Синтезируясь в коллоиде щитовидной железы, Т4 и Т3 секретируются в кровь тироцитами и транспортируются в ней в биологически неактивном состоянии (99,0 % ) c тироксинсвязывающим глобулином, альбумином и тироксин-связывающим преальбумином - тиротрином [8, с. 141].

Концентрация тироидных гормонов на протяжении жизни сущес-твенно не изменяется, хотя на фоне их относительно стабильного уровня в период предшествующий половому созреванию и в позднем пубертатном периоде имеется два пика увеличения концентрации Т4. Кроме того,

данные литературы свидетельствуют о том, что с возрастом секреторная функция щитовидной железы у людей снижается. По данным, относящихся к теме обсуждения, следует отметить более высокую гипоталамо-гипофизарно-тироидной системы у женщин по сравнению с мужчинами [21, с.106]. Возрастное уменьшение среднесуточной концентрации Т4 в крови и его свободной фракции у мужчин наступает раньше, чем у женщин. При этом сохраняется адекватная реакция щитовидной железы на тиролиберин, выражающаяся в ее полноценном функциональном резерве. Данная возрастная динамика Т4 у мужчин свидетельствует не столько об ослаблении функции щитовидной железы, сколько об уменьшении участия тироидных гормонов в обменных процессах, связанных с инволюцией организма, закономерности которой существенно отличаются у женщин.

Существование половых различий тироидной системы под-тверждают и результаты экспериментальных исследований, согласно которым у самок животных (морских свинок и крыс) наблюдается более высокий уровень тироксина, особенно в условиях развития стресса [64, с. 314-334].

Приведенные литературные данные позволяют предположить, что тироидные нарушения у больных СКВ могут выполнять роль факторов дестабилизации аутоиммунных реакций.

С одной стороны, это может быть обусловлено вовлечением в патологический процесс тканей щитовидной железы, а с другой, возможной, врожденной ограниченностью ее приспособительных возможностей в сочетании с другими эндокринными сдвигами (дисбаланс половых гормонов, дисфункция коры надпочечников), которые создают гормональный фон, на котором при СКВ реализуется иммуногенетическая предрасположенность к возникновению аутоиммунной патологии.

Таким образом, с учетом недостаточной разработки проблемы участия патологии щитовидной железы в патогенезе СКВ представляет интерес обсуждение вопросов состояния функциональной активности щитовидной железы с оценкой тироидных сдвигов при развитии адаптивных реакций организма.

1.5 Эндокринная функция поджелудочной железы

Вырабатываемый β-клетками поджелудочной железы инсулин в организме выполняет уникальную роль гормона, способствующего пря-мому и опосредованному накоплению всех основных видов энергети-ческих веществ (гликогена, липидов, белков). Являясь главным регулятором поддержания постоянной концентрации глюкозы крови (3,5-5,5 ммоль/л), инсулин обеспечивает снижение уровня глюкозы крови и накопление в печени и мышцах одного из основных энергетических субстратов организма, гликогена.

Для больных СКВ характерны нарушения толерантности к глюкозе, выражающиеся в избыточном потреблении тканями организма легкоусвояемых углеводов, гликемические сдвиги, смещение биоэ-нергетических процессов в сторону гликолитического распада углеводов (пирувата, лактата, глюкозо-6-фосфата, трикарбоновых кислот), [46, 47, 48].

По ряду исследований при СКВ существенно изменяется аминокислотный состав крови, в частности, наблюдается его обеднение глюкогенными аминокислотами (аланином, валином, лейцином, изолейцином, аргинином, треонином, пролином, гистидином и т.д.), [45]. Снижение уровня глюкогенных аминокислот отражает увеличение катаболизма белков, направленного на усиление ресинтеза глюкозы и ее гликолитического распада, вызванных системным воспалетельным процессом.

Учитывая, что уровень глюкозы и глюкогенных аминокислот крови являются наиболее важными факторами регуляции секреции гормонов поджелудочной железы (инсулина, глюкагона), [8, с.232 - 233], можно предположить, что изменение интенсивности обмена углеводов при СКВ сопровождается существенными сдвигами функционального состояния инсулярного аппарата и гормонов контринсулярной регуляции.

В этой связи, представляет интерес исследование интегративных связей инсулярной и глюкокортикоидной функций, отражающих в условиях адаптивно-компенсаторных реакций организма динамику гор-мональной потребности таких важных сторон энергообмена, как гликолиз и глюконеогенез.

Можно полагать, что процесс усиления белкового распада, обусловленного системным воспалением, при СКВ существенно модифицируется в связи с нарушениями глюкокортикоидной функции и

сопровождается изменением напряженности глюконеогенеза, функцио-нальная активность которого опосредованно может быть отражена ин-сулинемическими сдвигами.

В немногочисленных исследованиях, затрагивающих вопрос о состоянии эндокринной функции поджелудочной железы у больных СКВ, выявлены существенные сдвиги функции инсулярного аппарата [47, 66].

Исследование функционального состояния инсулярного аппарата представляет интерес для объяснения механизмов патогенеза СКВ, в частности, нарушений синтеза компонентов соединительной ткани.

Резюмируя данные изученной литературы, следует отметить, что в ряде исследований участие инсулина в патогенезе СКВ рассматривается с позиций дефектов гормонально-клеточного взаимодействия: рецепции, трансмембранной и внутриклеточной передачи гормонального сигнала [25, 175, 210]. Существует обоснованная гипотеза, согласно которой при ревматических болезнях чрезмерный синтез компонентов соединительной ткани фибробластами обусловлен аномалией рецепторного аппарата и обмена липидов клеточных мембран, связанной с генетической неполноценостью микросомальной системы (МОС).

Более того, уровень синтетических процессов образования соединительной ткани во многом определяется соотношением воздействия на рецепторный аппарат фибробластов инсулина и гидрокортизона, для которого характерно, особенно при СКВ, относительно слабое тормозящее действие на коллагенообразование. [48]. Возможно, это связано с особенностями инсулинового анаболического профиля.

1.6 Состояние гипоталамической и гипофизарной функций

Исследование состояния гипоталамической и гипофизарной функций представляет собой один из важных и малоизученных аспектов патогенеза СКВ. Необходимость ее изучения у больных СКВ связана с разработкой представлений об участии гипоталамуса и гипофиза в компенсаторно-приспособительных процессах и их возможной ролью в патогенезе пониженной резистентности организма к провоцирующему воздействию факторов внешней среды. Такая связь объясняется системностью поражения органов и тканей организма, включая центральную нервную

систему. По некоторым сообщениям СКВ может ассоциироваться с гипопитуитаризмом [161].

Реакция организма, вызванная стрессовыми факторами и форми-рованием патологического процесса, сопровождается приведением в действие цепи приспособительных реакций, включающих запуск нейро-адреналового механизма, усиление выработки в гипоталамусе корти-колиберина и синтеза в гипофизе АКТГ с последующим усилением кор-тикоидного стероидогенеза и возникновением сложного комплекса гормональных и метаболических сдвигов. [13; 16]. В неспецифических реакциях приспособления наряду с активацией гипоталамо-гипофизарно-адренокортикоидной оси участвуют и другие гормоны адено- и нейрогипофиза - ТТГ, СТГ, пролактин, вазопрессин, окситоцин [21, с. 3].

Можно предположить, что половые различия концентрации некоторых из этих гормонов обусловлены программирующим влиянием половых стероидов на гипоталамо-гипофизарную систему не только в направлении разницы продукции гонадотропинов и пролактина, но и по линии гипофизарных гормонов общесоматического действия, определяющих приспособительные процессы организма.

Следует отметить, что литературные данные, относящиеся к ис-следованию у больных СКВ состояния гипоталамо-гипофизарного звена регуляции гормонального баланса организма, мало изучены. Они, в основном, касаются оценки отдельных сторон функциональной активности гипофиза у больных СКВ и относятся к исследованию в крови базального содержания гипофизарных гормонов. Среди имеющихся работ необходимо отметить результаты исследований Ю.С.Бутова и соавт., 1987 [66], изучавших содержание в крови АКТГ и СТГ у больных красной волчанкой. Полученные этими исследователями результаты позволяют только предположить об участии данных гормонов в патогенезе СКВ, являющуюся по отношению к дерматологическим формам этой патологии самостоятельную нозологическую форму.

Исследование кортикотропной функции при СКВ представляет несомненный интерес для оценки участия и потенциальных возможностей гипофизарного звена гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в адаптационно-компенсаторных процессах, а также для определения интегративных взаимоотношений этой системы с иммунитетом [19].

У здоровых людей не отмечено половых различий содержания в крови АКТГ. Уровень этого олигопептидного гормона одинаков у женщин и мужчин, относительно стабилен в течение жизни, несколько снижается в пожилом возрасте. Суточная динамика его концентрации, связанная с циркадными биоритмами организма, в обычных условиях синхронна с кортизолом и вне зависимости от пола подчинена закономерным сдвигам, выражающимся в минимальном содержании в течение первых 3-4 часов сна, максимальном увеличении к пробуждению и снижении в вечерние часы [21, с. 39 - 42].

При СКВ и ряде других ревматических болезней выявлена тенден-ция к увеличению уровня ТТГ [14, 72]. Содержание этого гипофизарного гормона в состоянии физиологического покоя не подвержено половым различиям, сохраняясь на относительно постоянной концентрации в течение жизни. Тиротропин имеет тенденцию к незначительному повышению с возрастом. Циркадные ритмы ТТГ (максимальная концентрация в крови в полночь, а минимальная в полдень) не зависят от пола. В аспекте половых различий тиреотропной функции, как указывалось в подразделе 1.1.4., у женщин отмечается ее более высокая физиологическая стабильность [21, с. 106].

Малоизученным остается вопрос состояния гонадотропной функции гипофиза у больных СКВ. Определяет ли ее состояние дисбаланс андрогенов и эстрогенов, наблюдаемый при данной патологии? Имеются сведения об увеличении в крови у больных СКВ концентрации ЛГ [211] и содержания ФСГ в репродуктивной период жизни [31], а также данные о повышенном уровне гонадотропинов у подростков больных СКВ в постпубертатном периоде [110].

Литературные данные о продукции при СКВ гипофизарных гормонов включают пролактин, содержание которого в крови обследо-ванных больных увеличено [163, 174, 188].

Пролактин - малоизученный гипофизарный гормон, физиологическое действие которого до настоящего времени сводилось к представлениям его участия в репродуктивных процессах, в частности, процессе лактации. По современным представлениям пролактин обладает чрезвычайно разнообразными и малоизученными эффектами, участвуя по существу во всех видах обмена и процессах иммунорегуляции [21, с. 204; 174, 198].

Выявлено его участие в процессах инициации синтеза глюкокортикостероидных гормонов в надпочечниках, способность ингибировать инсулярную функцию, отмечена взаимосвязь с тиротропной функцией гипофиза и т.п.

Гиперпролактинемия у больных СКВ может рассматриваться как адаптивно-компенсаторная реакция организма на развившуюся патологию [21, с. 204].

Резюмируя результаты литературных данных, необходимо отметить, что недостаточная изученность гипоталамо-гипофизарного звена регуляции гормонального баланса у больных СКВ оставляет широкое поле для проведения исследований в этом направлении.

При СКВ не имеется данных о состоянии соматотропной функции гипофиза, которая определяет регуляцию синтеза белка в соединительной ткани, мышцах, внутренних органах [8, с. 57]. В экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, установлено, что характер секреции СТГ дифференцируется по полу, обуславливая тем самым половые различия регуляции ростовых, анаболических и адаптационных процессов [64]. Нельзя исключить, что нарушение такой дифференцировки соматотропной функции может быть одной из причин снижения компенсаторно-приспособительных возможностей женского организма, определяющих их повышенную заболеваемость СКВ.

Имеются указания о нарушении секреции антидиуретического и предсердного натрийуретического гормонов у больных СКВ [165, 184, 195].

Актуальным для разработки патогенеза СКВ представляется также аспект секреторной функции гипоталамуса, по ряду данных дифференцированной по полу и возрасту [194] и определяющей тесную связь адаптивных реакций и иммунной реактивности организма [126, 131].

1.7. Иммунологический статус и его взаимосвязь с адаптивно-компенсаторными реакциями организма при СКВ

При СКВ в организме образуются широкий спектр антител, из которых ведущая патогенетическая роль принадлежит антинуклеарным факторам взаимодействующим с компонентами ядра клеток с образованием иммунных комплексов антиген-антитело, фиксирующихся в

стенках сосудов и дающих начало системному воспалению в органах и тканях организма.

Антинуклеарные факторы (АНФ) – гетерогенная группа антител к различным компонентам ядра (ДНК, гистонам, РНК, центромерам и т.п.).

В настоящее время известно большое количество других антител ко многим структурам клетки (клеточной и ядерным мембранам, органеллам цитоплазмы). Особенностью является то, что при СКВ, как и при других системных заболеваниях соединительной ткани выявляется спектр антител типичных для данной нозологической формы. Так, при СКВ наиболее часто ( у 70 % больных активной формой) выявляются к антитела к двуспиральной ДНК, антирибосомальные антитела, антитела к смешанному ядерному антигену (Sm), состоящему из 5-ти малых ядерных РНК (U1, U, U4, U5, U6), антитела к нуклеоцитлоплазматическому фосфософпротеиновому комплексу с Ro малых ядерных РНК (SS – A/Ro (Robert) и SS – B/La (Lane).

В патогенезе СКВ при развитии антифосфолипидного синдрома играют антитела к ламинам A, B, C, основным компонентам внутриядерной мембраны, действующие как «сайты заякоривания» для хромосом в интерфазных клетках, и обеспечивающие архитектурныую сеть ядерной оболочки.

Следует отметить, что у здоровых людей также могут обнаруживаться АНФ и больных неревматическими болезнями, но в невысоких титрах. Частота обнаружения АНФ у здоровых людей зависит от пола и возрастает к староости от 1-3 % случаев молодых людей до 16 – 25 % случаев у лиц старше 60 лет. У женщин в 5 раз чаще, чем у мужчин.

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела к основным компонентам цитоплазматических ферментов-мишеней (протеиназе-3, миелопероксидазе, лактоферрину, катепсину G, человеческой эластазе и т.д.). Интересным представляется обнаружение антилейкоцитарных антител при волчаночном нефрите.

В настоящее время выявление широкого спектра антител при СКВ приобрело значение для иммунодиагностики СКВ и дифференциальной диагностики внутри группы системных заболеваний соединительной ткани. При СКВ выявляются антитела к различным компонентам соединительной ткани, в частности, к колллагену.

Проведенное нами в 90-х годах исследование показало, что при СКВ выявляются антилимфоцитарные цитотоксические антитела с четкой зависимостью цитотоксичности при выраженных трофических нарушениях, потере массы тела, лихорадочном синдроме, которая может рассматриваться как участие цитотоксических антилимофцитарных антител в деструктивных процессах, наблюдаемых при СКВ. Использование широкого набора антигенов локусов А, В. и С позволило исключить специфическую направленность антилимфоцитарных антител к системе HLA, а также в отношении антигенов В-лимфоцитов, включающих и антигены к локуса Dr.

Следует отметить также, что при ревматических заболеваниях в результате отмены толерантности к клеткам эндокринных желез, обусловленной системностью патологического процесса и структурно-функциональными изменениями желез внутренней секреции, в крови возможно появление аутоантител направленного действия против клеток самих эндокринных желез в результате их вовлечения в аутоиммунный процесс.

При СКВ такой вывод позволяют сделать клинические проявления болезни (низкая устойчивость организма больных к стрессовым факторам, переохлаждению, инфекциям, травмам, инсоляции и т.п.), микросимптоматика (мышечная слабость, адинамичность, артралгии, прогрессирующее снижение массы тела), свидетельствующие о компенсаторной ограниченности коры надпочечников, важного звена в развитии общего адаптационного синдрома.

Имеется генетическая предрасположенность к возникновению СКВ [33, 75, 144, 173, 193].

Вышесказанное находит подтверждение в широком спектре нарушений клеточного звена иммунной системы: Т/В лимфоцитарный дисбаланс, дефицит CD4+ лимфоцитов, интерлейкина-I, интерлейкина-2, интерферона, антинуклеарные факторы, ЛЕ - феномен и т.д., а также системы комплемента и неспецифической устойчивости организма [36, 39, 53, 144, 155, 178].

Иммунологические нарушения при СКВ, как указывалось ранее, являются результатом нарушенной регуляции иммунного ответа орга-низма, сложного процесса клеточно-рецепторного взаимодействия Т и В популяций лимфоцитов и макрофагов (антигенпрезентирующих клеток).

При непосредственном участии молекул II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС) и рецепторов Т-лимфоцитов происходит распознавание чужеродного материала (антигена) и инициируется цепь последовательных иммунологических реакций, активирующих синтез специфических антител и дифференцировку лимфоцитов-эффекторов [65, с. ] тот иммунный процесс при СКВ изменен в результате снижения активности Т-супрессорной и преобладания Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, обусловленных нарушениями внутрисистемной регуляции со стороны цитокинов (медиаторов) иммунной системы.

При СКВ выявлены нарушения со стороны продукции интерлейкинов, фактора некроза опухолей, интерферона и других цитокинов, представляющих систему полипептидов активированных макрофагов и лимфоцитов, выполняющих коммуникационную роль в процессе взаимодействия иммунокомпетентных клеток [116, 135, 141, 172].

Кроме того, как было ранее отмечено, гены иммунореактивности кодируют продукты МНС комплекса на Т- и В-лимфоцитах, макрофагах и опосредовано контролируют процессы кооперации иммунокомпетентных клеток в иммунном ответе [27]. Высокая частота выявления в фенотипе больных ДБСТ антигенов гистосовместимости системы HLA В8 (I класс), DR2, DR3 (П класс) свидетельствуют о связи генетических факторов с предрасположенностью к аутоиммунным сдвигам [33, 73, 193, 144].

Клеточная иммунопатология и неконтролируемый антителогенез представляют собой основу для образования циркулирующих иммунных комплексов, их тканевой фиксации, "запуска" системы комплемента, образования кининов, активации фагоцитоза, иммунной стимуляции тучных клеток, базофилов, тромбоцитов, усиливающих продукцию медиаторов воспаления и повреждающих агентов (биогенных аминов, лизосомных ферментов, эйкосаноидов, токсических дериватов кислорода и т.п.). Происходит трансформация патологического процесса в направлении хронизации и аутоиммунизации организма [73, с. ].

Представленные данные о патогенезе иммунного воспаления при СКВ носят общий характер и не отражает частных закономерностей формирования аутоиммунных нарушений отдельных форм этой патологии (повышенной антинуклеарной активности, образования аутоантител к

коллагену, IgG, к клеткам эпителия слюнных желез и т.п.), рассмотрение которых не входит в задачи данного исследования.

Особенно не ясна в вышеуказанных нарушениях роль пускового фактора аутоиммунного процесса. Как указывалось ранее, этиология этих заболеваний неизвестна, однако, иммунное воспаление, составляющее основу системного поражения соединительной ткани, обнаружение при ряде болезней этой группы повышенного содержания антител к РНК- и ДНК-содержащим вирусам, выявление вирусоподобных включений в лимфоцитах крови и клетках других тканей, а также клинико-лабораторные проявления острофазового ответа сближают СКВ с патологией, вызванной инфекционными агентами.

Значительна также роль в возникновении обострений СКВ интеркуррентных инфекций. Вместе с тем, при СКВ, как было показано ранее, инициировать "запуск" аутоиммунного процесса могут различные неспецифические воздействия, связанные с приспособительными реакциями организма на провоцирующие факторы внешней среды.

Таким образом, результаты исследований специальной литературы о механизмах патогенеза СКВ свидетельствуют о тесном взаимодействии иммунной и эндокринной систем [101, с. 15-23].

Одним из центральных механизмов двусторонней связи этих систем, осуществляемой на уровне органо- и клеточно-молекулярного взаимодействия, являются интеграционные взаимоотношения цитокиновой коммунимкационной сети и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикоидной оси, осуществляемые посредством интерлейкинов и гормонов (КРГ, АКТГ, -эндорфинов, глюкокортикоидов) [126].

Согласно данным литературы ИЛ-1, ИЛ-6 способны усиливать в гипоталамусе продукцию кортиколиберин-рилизинг-гормона и АКТГ в гипофизе [187, 112, 131, 183], в свою очередь индуцирующих в надпочечниках выработку глюкокортикоидов, ограничивающих иммунный ответ. Имеются также данные об иммуносупрессивной активности КРГ, ингибирующего продукцию ИЛ-1 и ИЛ-6 человеческими мононуклераными клетками [158]. Можно предположить, что равновесие между иммунной и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикоидной системами в норме определяется сбалансированностью концентраций, продуцируемых ими ИЛ-1, ИЛ-6 и КРГ, АКТГ, глюкокортикоидов.

Этот баланс у больных СКВ может быть смещен в связи с дефицитом или повышенной секрецией ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, так и за счет нарушений глюкокортикоидной функции [38, 115, 141, 172, 148].

Обладая иммуносупрессивными свойствами, глюкокортикоиды на-ряду с медиаторами иммунитета определяют физиологический уровень функциональной активности иммунокомпетентных клеток, их дифферен-цировку, миграционные способности, выработку антител.

Таким образом, согласно приведенным данным, ось гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников представляет собой одну из систем, контролирующих и определяющих функциональное состояние иммунитета при воздействии на организм специфических и неспецифических фак-торов.

Как следует из приведенных данных, комплексное исследование гормонального статуса и адаптивно-компенсаторных возможностей организма при СКВ занимает одно из центральных мест среди существующих проблем при данной патологии.

Адаптация - приспособление функций организма к изменению условий его существования во внешней среде, направленное на восстановление гомеостаза. Наиболее отчетливо при СКВ проявляются нарушения нейроэндокринных приспособительных механизмов и иммунитета. Об этом свидетельствует связь возникновения и обострений СКВ с чрезвычайными экзогенными воздействиями, которые способствуют выявлению в общей популяции населения женщин с иммуногенетической предрасположенностью к аутоиммунной патологии, сочетающейся с функциональными особенностями состояния нейроэндокринного статуса, детерминирующими у них пониженную адаптивность организма к провоцирующим факторам внешней среды. Возникающая при этом совокупность защитных реакций организма, при СКВ, по-видимому, характеризуется ослабленной мобилизацией имеющегося резерва со стороны желез внутренней секреции.

Таким образом, исследование нейроэндокринного статуса у больных СКВ связано с большим разнообразием гормональных адаптивно-компенсаторных реакций организма, обеспечивающих поддержание гомеостаза и, вероятно, ответственных при данной патологии за нарушение такого важного приспособительного механизма организма, каким является иммунитет.

Центральное место среди адаптивно-компенсаторных реакций ор-ганизма человека занимают возможности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При непосредственном участии гормонов, про-дуцируемых этой системой, осуществляется "запуск" адаптивных процессов, отражающихся в перестройке гормонального баланса, активации обмена веществ, иммунологических сдвигах и динамике других показателей гомеостаза.

Аспект этой совокупности гормональных приспособительных ре-акций организма, вызванных у больных СКВ активацией системы ги-поталамус-гипофиз-надпочечники «провоцирующими» факторами, относится к числу малоизученных ревматологических проблем. Из литературного обзора следует, что при СКВ не имеется четких пред-ставлений о резервных возможностях системы гиполамус-гипофиз--надпочечники и половых различиях ее функционирования; у больных СКВ остаются неизученными изменения гормонального спектра крови, обусловленные компенсаторно-приспособительной реакцией эндокринных органов (надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез, гипофиза) на патологический процесс; при СКВ не определено участие в этих реакциях половых гормонов (андрогенов, прогестинов, эстрогенов) и не изучены многие другие проблемы. Кроме того, разработка вопросов гормональных адаптивно-компенсаторных возможностей организма при СКВ основывается на необходимости создания клинических представлений о гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной системах как едином функциональном блоке, в котором причина имунопатологии может быть связана с дисбалансом этих двух систем, возможно, в сочетании с приспособительно-компенсаторной ограниченностью других эндокринных органов [97, 162].

Иммунитет - специфическая форма защиты, обусловленная реакцией иммунной системы на чужеродный материал (микробы, вирусы, паразиты, продукты их жизнедеятельности, мутантные и собственные состарившиеся клетки), при СКВ приобретает характер неконтролируемого аутоиммунного процесса, направленного против собственных органов и тканей организма, компенсация которого на современном этапе достигается, главным образом, глюкокортикостероидными гормонами. В этом терапевтическом эффекте просматривается взаимосвязь иммунитета с гормональной системой гипоталамус-гипофиз-надпочечники, согласно

современным представлениям, обеспечивающей в организме единство иммунных и гормональных процессов [95, 96, 29, 187, 126].

Таким образом, изучение данной гормональной проблематики имеет большой научный смысл для объяснения причин пониженной адаптивности организма больных СКВ к факторам внешней среды и повышенной заболеваемости этой патологией среди женщин.

Обоснованность выбора данного направления исследований при СКВ дополняется его практическим смыслом. Течение этих болезней характеризуется значительной распространенностью и вовлечением в патологический процесс эндокринных органов, функциональное состояние которых может характеризоваться многочисленными переходами приспособительных реакций, свойственных здоровому организму, к компенсаторным механизмам приспособления. Компенсация - вид реакций организма на повреждение, при которой органы и системы, непо-средственно не вовлеченные в патологический процесс, берут на себя функцию пораженных структур путем заместительной или качественно измененной функции. В результате сохранившиеся адаптивно-компенсаторные механизмы становятся при СКВ факторами стабилизации патологического процесса, характера его течения и хронизации.

Особенно важен данный аспект в связи с назначением больным СКВ глюкокортикостероидов, оказывающих наряду с положительным терапевтическим эффектом подавляющее действие на гормональную ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, приводя к атрофии коры надпочечников и функциональной разбалансировке в работе других эндокринных органов. Кроме того, индивидуальный подход в назначении глюкокортикоидов должен учитывать, что формирование патогенеза СКВ может происходить на физиологической основе, характеризующейся узким диапазоном адаптационных возможностей отдельных эндокринных органов.

ГЛАВА 2. ИССЛЕДОВАНИЕ БАЗАЛЬНОГО БАЛАНСА ГОРМОНОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И ДОНОРОВ

Приведенные в главе 1 данные дают разобщенные представления о существующих при СКВ гормональных аберрациях, не отражающие картину баланса гормонов, его динамики, которая подчинена закономерностям гормональной регуляции (принципу обратной связи, контррегуляторным, конкурентным и синергетическим взаимоотношениям между гормонами).

Получение полной информации о состоянии гормонального баланса возможно при проведении обследования по целому комплексу показателей, гормонограмме, отражающей существующую взаимосвязь отдельных сторон гормонального обмена при условии отсутствия приема больными СКВ глюкокортикостероидных гормонов.

Для проведения такого исследования нами изучен гормональный баланс крови 158 больных СКВ по следующим показателям гормонов: АКТГ, ТТГ, СТГ, ФСГ, ЛГ, пролактин, кортизол, альдостерон, ДГАС, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, тироксин, трийодтиронин, инсулин и других гормонов.

Исследуемые образцы крови получали натощак путем пункции кубитальной вены, центрифугировались, а полученная сыворотка и плазма разливались по пробиркам и хранились в замороженном состоянии в холодильнике при температуре - 20 С.

Учитывая зависисмость гормонального баланса от менструальной функции, забор крови у женщин репродуктивного периода осуществлялся на 5-7 сутки фолликулиновой фазы и 17-22 сутки лютеиновой фазы овариального цикла.

Одномоментность забора образцов крови для исследования по широкому спектру гормональных показателей гарантировала достоверность результатов в отражении особенностей гормонального баланса при СКВ, обусловленного интеграцией желез внутренней секреции как единого целого.

Для определения содержания гормонов крови был избран унифицированный радиологический иммунный анализ, позволяющий определять широкий спектр гормональных показателей при незначительном расходовании исследуемого материала [86].

Радиоактивность исследуемых проб и концентрация гормонов оп-ределялись с помощью счетчиков Бета-1 и Гамма-12 (ПО Медаппаратура, г. Киев, Украина) и прилагаемых к ним автоматизированных электронных программ.

Гормональные исследования проводились на базе проблемной научно-исследовательской лаборатории коллагенозов ЦНИЛ Белорусского государственного медицинского института.

Определение концентрации транскортина в крови проведено на базе лаборатории белковых гормонов института биоорганической химии АН Беларуси.

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью ПЭВМ с использованием пакета научных статистических прог-рамм.

2.1. Характеристика обследованных групп больных СКВ и доноров

Больные СКВ, находившиеся под нашим наблюдением, проходили стационарное лечение в центре ревматологии Республики Беларусь (9-я клиническая больница г. Минска).

Для диагностики СКВ недостаточно наличия одного симптома заболевания или одного выявленного лабораторного изменения – диагноз устанавливался на основании клинических проявлений заболевания, данных лабораторных и инструментальных методов исследования и классификационных критериев Американской ревматологической ассоциации, которые включали:

сыпь на скулах: фиксированную эритему в области скул, распространяющуюся на область носогубной складки и переносицы;

дискоидную сыпь: эритематозные приподнимающиеся над кожей бляшки с прилипающими кожными чешуйками, фолликулярными пробками, атрофическими рубчиками на коже;

фотосенсибилизацию,: кожную чувствительность к солнечным лучам, проявляющуюся в виде появления кожной сыпи после ультрафиолетового облучения;

язвы в ротовой полости: обычно безболезненной изъязвление полости рта или носоглотки ;

неэрозивный артрит 2-х или более периферических суставов с явлением болезненности, отечности и наличием выпота;

серозит в виде плеврита с болями, шумом трения плевры, перикарда, подтвержденного эхокардиографией, прослушиванием шума трения перикарда;

поражение почек в виде персистирующей протеинурии более 0,5 г/сут или цилиндрурии (эритроцитарной, гемоглобиновой, зернистой, смешанной;

поражение центральной нервной системы, сопровождающееся судорогами или психозами при отсутствии лекарственных средств или метаболических нарушений;

гематологические нарушения, в частности, гемолитическую анемию с ретикулезом или лейкопенией <4∙ 10 /л, щарегистрированных 2 и более раз, тромобоцитопенией <100 ∙ 10 /л в отсутствие приема лекарственных средств;

иммунологические нарушения (антитела к ДНК, анти- Sm, ложноположительная реакция Вассермана в течение 6 месяцев при отсутствии подтверждения сифилиса с помощью иммобилизации бледных трепонем и теста флюоресцентной адсорбции трепонемных антител, антитела к фосфолипидам

увеличение уровня IgG или IgM к кардиолипину, положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартных методов);

повышение в крови титров антинуклеарных факторов при отсутствии приемма лекарственных средств, вызывающих волчаночноподобный синдром.

Диагноз СКВ устанавливался при обнаружении 4 или более из 11 вышеперечисленных критериев.

Характерной особенностью СКВ является многообразие клинических проЯвлений и вариантов течения заболевания.

Для характеристики вариантов течения по критерию активности заболевания традиционная классификационная схема СКВ, разработанная В.А.Насоновой (1972).

В контрольную группу вошло 193 донора (здоровые люди, прохо-дившие профилактическое обследование, студенты, сдавшие безвозмездно кровь для исследования).

Особое внимание при исследовании гормонального спектра крови было уделено характеру ранее проводимой терапии. Включение в ее состав глюкокортикостероидных гормонов оказывает мощное воздействие на обмен стероидных гормонов и гормональный баланс организма в целом. Поэтому больные СКВ не получавшие и получавшие глюкокортикоиды были выделены в отдельные подгруппы.

Подгруппа больных СКВ, не получавшая глюкокортикостероидных гормонов до исследования гормонограммы, составила 32 человека (впервые выявленные больные, пациенты, прервавшие прием гормонов по собственному усмотрению и поступившие в клинику с обострением заболевания).

Обследованные больные СКВ и доноры были также разделены на подгруппы по половому признаку. Среди женщин были выделены подгруппы лиц репродуктивного возраста и менопаузы. Во внимание принимались регулярность менструального цикла, его фолликулиновая и лютеиновая фазы.

Среди больных СКВ преобладали женщины (88,0 %), в то время как мужчин было всего 12,0 % (соотношение 7,33:1).

Средний возраст больных составил 32,2±0,2 года с началом за-болевания в 26,5±0,7 лет. Среди заболевших доминировали женщины в возрасте до 30 лет (55,6 %).Таблица 2.1.- Распределение больных СКВ по полу и возрасту

Возраст Женщины Мужчины Всегоабс.кол. % абс.кол. % абс.кол. %

до 15 лет16-20 лет21-30 лет31-40 лет41-50 лет51-60 лет 61 и более

лет

429412920151

2,518,425,918,412,69,50,6

-310222-

-1,96,31,31,31,3-

432513122171

2,520,332,319,613,910,80,6

Всего 139 87,9 19 12,1 158 100

Давность заболевания исчислялась от одного месяца до 20 лет. Лица с длительностью болезни до 1 года составили 1/3 обследованных больных СКВ.

По продолжительности заболевания обследованные больные СКВ распределились следующим образом: до 1 года - 33,3 %, до 3 лет – 19,7 %, до 5 лет - 11,4 %, до 7 лет – 8,4 %, до 10 лет – 9,1 %, более 10 лет – 18,1 %.

Как видно на рисунке 2.2. среди обследованных больных превалировали лица с анамнезом истории болезни до 5 лет (53,0 %).

Диагноз СКВ ставился на основании комплексного обследования больных. Оно включало изучение анамнеза, объективное обследование. Проводилось исследование клинико-лабораторных и биохимических показателей (анемия, лейкопения, СОЭ, гипер-альфа-2-глобулинемия, гипергаммаглобулинемия, С-реактивный протеин и т.д.), исследовались иммунологические показатели (Т и В-лимфоциты, Ig, а-ДНК, ЛЕ-клетки, криоглобулины, ЦИК, общий уровень комплемента и т.д.), применялись методы функциональной, рентгенологической и другой диагностики.

18.10%

9.70%

8.40%

11.40%19.70%

33.30%

С КВ

более 10 лет

до 10 лет

до 7 лет

до 5 лет

до 3 лет

до 1 года

Рисунок 2.1 Распределение больных СКВ по длительности заболевания

Использованная классификационные критерии позволили в таблице 2.2 клинически охарактеризовать обследованную группу больных СКВ.Таблица 2.2 – Характеристика больных СКВ

Клинические данные Колич.больных % максимальная (Ш)

Степень активности умеренная (П) минимальная (I) острое

Течение подострое хроническое

42803659657

26,650,622,83,160,736,1

Как видно из представленных данных среди больных СКВ прева-лировали лица с умеренной активностью и подострым течением забо-левания.

Такой диагностический признак, как суставной синдром, выявлен у 80,4 % больных, из них у 28,5 % наблюдался полиартрит. Поражение кожи имело место у 48,1% больных. Типичным проявлением было поражение кожи лица в виде эритематозные высыпания на спинке носа и щеках в виде "бабочки", очагов дискоидной волчанки. Системность поражения внутренних органов была характерна практически для всех больных. Результаты обследования представлены в таблице 2.3 .

СКВ

Таблица 2.3 – Частота отдельных клинических и лабораторных проявлений СКВ

Объективные данные абс.кол. %Суставной синдром (полиартралгия, полиартрит)ЛихорадкаЗначительная потеря веса (более 5 кг)Поражение кожи (бабочка, эритема лица,сыпь, дискоид и т.п.)Кардит, миокардиодистрофия, кардиосклерозНефритГепатитПневмонит, плеврит, пневмосклерозСиндром РейноГенерализованная лимфаденопатияЛЕ-клеткианти-ДНК (реакция Фарра, более 12,5 мкг/мл)Увеличение СОЭ (20 мм/час и более)Анемия (кол. эритроцитов менее 4х10 /лЛейкоцитоз (кол.лейкоцитов более 1х10 /л)Лейкопения (кол.лейкоцитов менее 4х10 /л)Гипер-альфа-2-глобулинемия (более 10 %)Гипергаммаглобулинемия (более 20 %)С-реактивный протеин

127 80,4 40 25,3 38 23,9 76 48,1 146 92,3 94 60,0 16 10,1 21 13,3 14 8,9 40 25,3 99 62,7 111 70,2 114 72,1 62 39,2 7 4,4 46 29,1 86 54,2 91 57,5 91 57,5

В 92,3 % случаев наблюдались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

У больных с подострым и острым течением заболевания, высокой активностью патологического процесса они соответствовали люпус-кардиту. Значительная часть больных имела поражение сердца в виде миокардиодистрофии.

Выраженность люпус-нефрита (60,1 % больных) варьировала от преходящей протеинурии до диффузного гломерулонефрита с нарушением азотовыделительной и концентрационной функции почек.

Поражение печени отмечено у 10,1 % больных.

Реже наблюдались нарушения со стороны легких с клинической картиной дыхательной недостаточности и рентгенологическими прояв-лениями пневмонита, пневмосклероза, плеврита.

В общей картине болезни присутствовала и другая клиническая симптоматика, отражавшая полисиндромность заболевания.

Активность заболевания подтверждалась данными клинико-лабо-раторного, биохимического и иммунологического обследования.

Пониженная приспособляемость организма к провоцирующим фак-торам внешней среды у больных СКВ прослеживалась в относительно высокой ассоциативной связи начала заболевания и его обострений с рядом провоцирующих факторов (40,5 %).

Среди провоцирующих факторов на первом месте были переох-лаждение, инфекции, инсоляция, эндокринные сдвиги, связанные с детородной функцией, и другие стрессовые состояния. Сведения о характере и частоте провоцирующих факторов суммированы в таблице 2.4Таблица 2.4 – Частота выявления факторов внешней среды, провоцирующих возникновение и обострения СКВ

Провоцирующий фактор абс.кол. %ПереохлаждениеПростудные заболевания (ангина, ринит, фарингит и т.п.)ИнсоляцияИзменения гормонального фона связанные с беременностью, родами, абортамиАллергические реакции на медикаменты, прививкиОперативные вмешательства, травмыФизическое перенапряжениеДлительное голодание

201510

114211

12,79,56,3

7,02,51,30,60,6

Всего 64 40,5

Следует отметить, что сопутствующие болезни при СКВ выявлены у 33 человек (20,8 %). В основном они были представлены заболеваниями верхних дыхательных путей (ринит, фарингит, тонзиллит, трахеит), имевших хроническое течение в фазе ремиссии.

Другая сопутствующая патология включала хронический гастрит, язвенную болезнь желудка и 12 перстной кишки, хронический холецистит,

гипертонию, ишемическую болезнь сердца, хронический пиелонефрит вне обострения патологического процесса. У 9 больных (27,3 %) были выявлены сопутствующие болезни хирургического и гинекологического профиля (грыжа, эндоцервицит, кольпит и др.). Их состав не мог существенно повлиять на гормональный статус обследованных больных СКВ.

В связи с необходимостью выяснения причин высокой заболевае-мости СКВ среди женщин обследованные больные были разделены на группы пациенток репродуктивного периода (117 женщин - 74,1 %) и периода менопаузы (22 женщины -13,9 %). Важное значение для оценки гормонального спектра половой сферы у женщин репродуктивного периода имеет информация о состоянии менструальной функции. Следует отметить, что этот сложный процесс, в котором участвуют нервная, эндокринная системы и родовые органы женщины, характеризовался месячной цикличностью у 77 (65,9 %) больных СКВ. Периодичность наступающих mensis в целом соответствовала физиологическим нормам (через 21-30 дней).

У 40 (34,1 %) женщин больных СКВ менструации отсутствовали (аменорея). Ее основной причиной была глюкокортикостероидная терапия (37 случаев, 92,5 %). Согласно результатам опроса больных женщин, прием глюкокортикоидных гормонов сопровождался появлением ацикличности и укорочением менструальных кровотечений. Только у 3 пациенток (7,5 %) аменорея была обусловлена дисфункцией самих яичников, трубной беременностью и фибромиомой матки, выявленных при детальном гинекологическом обследовании.

Для оценки исходного состояния гормонального статуса среди обследованных больных СКВ была выделена группа лиц, которую сос-тавили 32 человека, не получавших на момент обследования глюко-кортикоидов (впервые выявленные больные, пациенты прервавшие прием гормонов по собственному усмотрению и поступившие в клинику с обострением заболевания).

Для выработки нормативных критериев изучаемых показателей были исследованы образцы крови 193 доноров, соответствовавших по половому и возрастному составу, изучаемым больным СКВ. Все обследованные доноры, включая лиц пожилого возраста, были практически здоровыми людьми с анамнестическими указаниями и объективными данными,

свидетельствующими об отсутствии у них хронических заболеваний и нарушений эндокринного статуса.

Среди обследованных доноров преобладали люди в возрасте до 40 лет (68,4 %). Большую часть контрольной группы составили женщины (124 человека, 64,3 %). В контрольную группу вошло также 69 мужчин (35,7 %).

У всех обследованных здоровых женщин репродуктивного периода менструальная функция была сохранена, а гинекологический статус соответствовал норме. Среди обследованной группы доноров 18 женщин были в периодн менопаузы. Половая и возрастная характеристика контрольной группы представлена в таблице 2.5.Таблица 2.5 – Данные распределения доноров по полу и возрастуВозраст Женщины Мужчины Всего

абс.кол. % абс.кол. % абс.кол. %до 15 лет16-20 лет 21-30 лет 31-40 лет 41-50 лет 51-60 лет свыше 60 лет

1 0,55 2,640 20,735 18,124 12,48 9,31 0,5

- -9 4,7 22 11,420 10,4 14 7,34 2,1 - -

1 0,5 14 7,362 32,1 55 28,5 38 19,7 22 11,4 1 0,5

Всего 124 64,1 69 35,9

193 100

2.2 Показатели гормонов крови у больных СКВ и доноров

Для решения поставленных в настоящем исследовании задач необходимо иметь четкое представление об исходном гормональном спектре крови, в частности, о тех нарушениях, которые превалируют в общей картине эндокринных расстройств, характерных для СКВ.

2.2.1 Состояние глюкокортикоидной функции в зависимости от пола, репродуктивного периода и менопаузы у женщин

Проведено исследование базальной секреции кортизола, основного глюкокортикостероидного гормона, в исследуемых группах и у здоровых

людей во взаимосвязи с полом больных, репродуктивной стадией (фазами менструального цикла) и менопаузой у женщин. Средняя концентрация кортизола с учетом возрастного состава сравниваемых групп у больных СКВ составила 242,6±25,1 нмоль/л и была в 1,9 раза ниже по сравнению с донорами 461,7±16,9 нмоль/л. Пониженная концентрация кортизола была характерна как для больных женщин, так и для больных мужчин. Результаты исследования базальной концентрации кортизола у больных СКВ и в контрольной группе суммированы в таблице 2.6.

Таблица 2.6 – Содержание кортизола в сыворотке крови у больных СКВ и доноров в зависимости от полаИсследуемый показатель

Больные СКВ Доноры

женщины Мужчины Женщины Мужчины1 2 3 4

кортизол,нмоль/л

n=23 263,1±32,6

n=5239,8±65,8

n=100434,0±13,8

n=66 510,2±20,1

Примечание: при сравнении с донорами Р 1-3 < 0,001; Р 2-4< 0,001; при сравнении в подгруппах Р 3-4 < 0,02

Выявленные половые различия концентрации кортизола у здоровых людей. Это послужило основанием для изучения характера распределения этого гормонального признака в общей статистической совокупности с учетом пола.

Рисунок 2.4 Гистограмма распределения базального уровня кортизола (нмоль/л) с учетом пола у больных СКВ и здоровых людей (ж – женщины, м – мужчины).

Гистограммы базальной концентрации кортизола у больных СКВ и доноров характеризовались достаточно резкой положительной асимметрией распределения этого показателя. Обращает на себя внимание увеличение частоты снижения содержания кортизола независимо от пола у больных СКВ.

Существенные половые различия распределения базальной кон-центрации кортизола в сравниваемых вариационных рядах, женщины - мужчины, наблюдались у доноров. Значительная часть обследованных женщин (17 %) имела показатели содержания кортизола приближающиеся к нижней границе нормы (250-300 нмоль/л), в то время как мужчин с таким уровнем кортизола было 4,5 % (Рис. 2.2.)

Полученные результаты позволяют предположить, что низкая концентрация кортизола крови у больных СКВ может быть связана с функциональной недостаточностью коры надпочечников или с высоким потреблением этого гормона, в связи с ускорением метаболических процессов, обусловленных системным воспалительным процессом соединительной ткани. Возможно сочетание этих факторов.

В данном аспекте дефицит глюкокортикоидов, обладающих иммуносупрессивным действием, является, по-видимому, одной из причин

СКВ, ж СКВ, м Доноры, ж

Доноры, м

0

10

20

30

40

50 до 100 до 200 до 300 до 400 до 500 до 600 до 700 до 800

Коли

чест

во в

%

дестабилизации иммунитета, развития аутоиммунных реакций и хронизации патологического процесса. Кроме того, результаты проведенных исследований дают основание для вынесения на обсуждение двух вопросов - о детерминированности половых различий базального уровня кортизола и может ли данный физиологический признак быть связан с повышенной заболеваемостью СКВ среди женщин?

Как известно, гомеостаз организма в условиях основного обмена поддерживается за счет его метаболического резерва, одним из механизмов реализации которого является катаболизм белков и образование из аминокислот глюкозы (глюконеогенез), представляющей важный энергетический субстрат обмена веществ. Это сложное звено метаболизма, контролируемое глюкокортикоидными гормонами и экспрессией в печени комплекса ферментов (аланинаминотрансферазы, триптофаноксигеназы, тирозинаминотрансферазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы - ФЕПК), лимитирующих скорость этого механизма энергообмена [49, c.207 ], осуществляется, главным образом, за счет мышечной и лимфоидной ткани, основного белкового субстрата глюконеогенеза [9, с.26]. Поэтому выявленная достоверная разница базального уровня кортизола у здоровых женщин и мужчин косвенно отражает особенности биоэнергетики их организма, в частности, исходного уровня глюконеогенеза, вероятно, определяемого различиями массы мышечной и лимфоидной ткани, а по некоторым представлениям половой дифференцированностью функций печени [64] или другими факторами.

Таким образом, исследование глюкокортикоидной функции у больных СКВ представляет интерес в плане оценки резервных возможностей надпочечников, позволяющих представить потенциал "запуска" такого важного звена энергетики организма, как глюконеогенез.

Высокая частота заболеваемости СКВ среди девушек со становлением у них репродуктивной функции и молодых женщин требует клинико-лабораторного объяснения причин этой относительной клинической закономерности.

Особенностью данного этапа индивидуального развития женского организма, как указывалось ранее, является месячная периодичность полового (менструального, овариального) цикла.

Она выражается в совокупности процессов репродуктивной функ-ции: созревании фолликулов, овуляции, оплодотворении яйцеклетки и ее имплантации в эндометрий матки, беременности, родах, лактации и т.п.

Комплекс этих последовательных процессов, направленный на реализацию программы воспроизведения потомства и присущий только женщинам детородного возраста, требует определенных приспособи-тельных метаболических затрат со стороны кортикоидной функции надпочечников.

Таким образом, одним из аспектов решения проблемы повышенной заболеваемости СКВ среди женщин детородного возраста является разработка вопроса динамики глюкокортикостероидной функции надпочечников с учетом биоритмики менструального цикла.

Проведение такого анализа может способствовать пониманию одной из причин снижения компенсаторно-приспособительных возможностей женского организма при воздействии провоцирующих факторов внешней среды и возникновения патологического процесса, его обострений.

Сравнение средних показателей базальных уровней кортизола у женщин репродуктивного возраста в различные фазы менструального цикла и в период менопаузы в группах больных СКВ и у доноров не выявило достоверных различий.

Результаты исследования базальной концентрации кортизола крови у женщин исследуемой и контрольной группы с учетом фаз менструального цикла, а также периода менопаузы представлены в таблице 2.7.

Таблица 2.7 – Содержание базальной концентрации кортизола у женщин репродуктивного возраста в различные фазы овариального цикла и в период менопаузы у обследованных больных СКВ и в контрольной группеГруппа Период онтогенеза, фаза

менструальногоЦикла

Количество обследованных

Кортизол, нмоль/л

СКВ

Доноры

репродуктивныйфолликулиноваялютеиноваяменопаузарепродуктивный

18135372

254,4±45,6251,3±41,6262,0±49,6248,8±103,7422,1±23,6

фолликулиноваялютеиноваяменопауза

462616

427,1±20,6429,7±26,7437,8±30,4

Как было показано в литературном обзоре циклические сдвиги системы гипоталамус-гипофиз-гонады у женщин детородного возраста сопряжены с изменениями функционального состояния системы ги-поталамус-гипофиз-кора надпочечников, причем моментом проявляющим связь этих двух важнейших систем организма: воспроизведения и адаптации, является овуляция, выход зрелой яйцеклетки из яичника. Этот процесс овариального цикла сопровождается резким изменением содержания половых гормонов и гонадотропинов (эстрадиола, ЛГ, ФСГ), дающих мощный толчок к активации нейроэндокринного статуса (подъему концентрации СТГ, АКТГ, пролактина и других гормонов) и в целом всего обмена веществ.

Данный комплекс взаимосвязанных гормональных сдвигов плохо изучен, однако, можно полагать, что при развитии адаптационно-компенсаторных процессов на фоне дефицита глюкокортикостероидных гормонов, наблюдаемого у больных СКВ, сопряженность овуляции с перестройкой стероидогенеза в направлении усиления продукции половых гормонов может стать причиной "ослабления" глюкокортикоидной функции и приспосабливаемости женского организма к факторам, провоцирующим обострение болезни. Такое предположение имеет основание в связи с общностью биохимических путей синтеза стероидных гормонов в яичниках и надпочечниках [49, с. 229 ].

Для оценки модулирующего влияния овуляции на состояние глю-кокортикоидной функции проведено изучение изменений базального содержания кортизола с учетом дня менструального цикла у здоровых женщин.

Рис. 2.3. Постовуляторное снижение концентрации кортизола крови в течение менструального цикла у здоровых женщинженщин

Результаты обследования здоровых женщин (Рис. 2.3.) выявили следующие изменения концентрации кортизола: тенденцию к снижению его уровня перед овуляцией (7-12 сутки менструального цикла) со значительным повышением содержания этого гормона в овуляторном периоде (13-16 сутки) и достоверным снижением концентрации после овуляции (17-22 сутки).

Такая волнообразная динамика базальной концентрации кортизола крови в течение менструального цикла, по-видимому, отражает интеграцию эндокринных органов, направленную на создание благоп-риятных метаболических условий для оплодотворения овулировавшей яйцеклетки с постовуляторным ослаблением обмена веществ, если оплодотворение яйцеклетки и ее имплантация в матке не произошли.

Полученные результаты позволяют предположить, что динамика глюкокортикоидной функции (ее постовуляторное ослабление) приоб-ретает значение фона, способствующего реализации патогенетических механизмов СКВ. Снижение глюкокортикоидной активности над-почечников в постовуляторном периоде менструального цикла у женщин больных СКВ, вероятно, является одним из звеньев ослабления общей

0100200300400500600

0-6 13-15 23-28

дни менструального цикла

Конц

ентр

ация

, нм

оль/

л

Здоровыеженщины

реактивности их организма и пусковых факторов аутоиммунных процессов. Высказанное предположение согласуется с преобладанием среди заболевших женщин детородного возраста, а также с наблюдением A.Steinberg и B.Steinberg [208] о возникновении тяжелых обострений болезни за декаду до начала менструаций.

2.2.2 Связь возникновения и обострений болезни с состоянием глюкокортикоидной функции и провоцирующим воздействием факторов внешней среды

Наиболее сниженная концентрация кортизола наблюдалась у больных СКВ при наличии анамнестических указаний на связь болезни с провоцирующими факторами внешней среды, характеристика которых была дана в разделах 3.1 и 3.2. Показатели кортизола в группе больных СКВ были наиболее низкими (55,4 - 426,1 нмоль/л) по сравнению со здоровыми людьми (201,7 - 1008,1 нмоль/л).

Результаты исследования кортизола, подтверждающие вышесказан-ное, представлены в таблице 2.8.

Таблица 2.8 - Содержания кортизола в крови (нмоль/л) при СКВ с указанием на связь болезни с провоцирующими факторами внешней среды

СКВ Провоцирующие факторыБыли не былиn=13, 195,3±31,10,05 <p <0,1

n=16, 280,9±32,3

В этом отношении из совокупности причин, ведущих к обострению заболевания, следует выделить частую респираторную инфекцию (фарингиты, риниты, анигины и т.п.), являющуюся у данной категории больных наиболее частым фактором инициации аутоиммунных сдвигов.

Приведенные данные об ассоциативной связи возникновения и обострений СКВ с провоцирующими факторами, позволяют предположить, что частые простудные заболевания являются моментом,

проявляющим недостаточность иммуносупрессивного контроля со стороны глюкокортикоидов над активацией аутоиммунных реакций.

Полученные результаты исследования глюкокортикоидной функции у больных СКВ дают основание для вывода о тесном взаимодействии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем. Клинически их взаимосвязь у больных проявляется в возможности активации аутоиммунных механизмов болезни в результате неспецифических воздействий (физическое перенапряжение, переох-лаждение, инсоляция, хирургическое вмешательство, психотравма и т.п.).

В качестве примера могут служить выписки из историй болезней следующих больных.

Больная З., 15 лет переведена в ревматологическое отделение 9-ой клинической больницы г. Минска 09.06.87г. из Брестской областной больницы для уточнения диагноза.

Жалобы на слабость, лихорадку, похудание на 14 кг, головные боли и головокружение, появление на коже лица в области щек красных пятен.

Заболела остро 22.04.87 г. после усиленной физической работы, сопровождавшейся переохлаждением (работала в колхозе, перебирала картошку). На лице появилась яркая симметричная эритематозная сыпь, поднялась температура тела с ознобом, на концевых фалангах пальцев рук появились гемморагические высыпания, а затем изъязвления.

В детстве перенесла корь, часто болеет ангинами. При поступлении в ревматологическое отделение состояние средней тяжести, яркая эритема лица, припухание суставов кистей, на кончиках пальцев рук имеются некротические изменения, ногтевые фаланги цианотичны. Имеется лимфаденопатия (увеличены заднешейные, подмышечные, паховые лимфоузлы до размера горошин). Перкуторно над легкими легочной звук, прослушивается легочное дыхание. Тоны сердца ритмичные, тахикардия. Живот мягкий, печень у края реберной дуги.

Общий анализ крови от 23.05.87 г. Hb 101,0 г/л; эр. 3х10 /л, лейк. 3х10 /л; СОЭ 37 мм/час. Общий анализ крови от 10.06.87г. Hb 110,0 г/л; эр. 3,0х 10 /л; лейк. 5,0х10 /л, ю.1%, п.4%, с.62%, эоз. 12%, б.1%, лимф. 14%, м.6%; СОЭ 21 мм/час. Общий анализ мочи от 23.05. 87г. белок - 0,18 г/л, лейк. 6-8 в поле зрения, единичные гиалиновые и зернистые цилиндры. Общий анализ мочи от 10.06.87г. уд. пл. 1022, белок 0,12 г/л, эр. свежие 3-

5 в поле зрения, лейк. 10-12 в поле зрения. Биохимический анализ крови от 10.06.87г. об.белок. 78,0 г/л; альб. 41,6%, альфа1-гл. 6,4%, альфа2-гл. 12,5%, бета-гл. 12,7%, гамма-гл. 26,8; СРП +, мочевина 7,5 ммоль/л, глюкоза 3,9 ммоль/л, билирубин 12,0 мкмоль/л. Реакция Вассермана от 10.06.87г. положительная. Иммунологический анализ крови от 03.07.87г. Т-лимф. 40%, В-лимф. 10%, IgA 2,0 г/л, IgG 19,2 г/л, IgM 0,85 г/л, РФ не выявлен, а-ДНК (р. Фарра) 7,5 мкг/мл; ЛЕ-клетки 2-3 в препарате, криоглобулины 2+, общий уровень комплемента 31,0 гем.ед., ИК (ПЭГ-преципитат) 0,35 ед. .

Б а з а л ь н ы й у р о в е н ь АКТГ и к о р т и з о л а крови от 10.06.87г. 5,53 пг/мл и 246,1 нмоль/л.

ЭКГ от 10.06.87г. Умеренная синусовая тахикардия, преобладание левого желудочка с изменениями в миокарде.

Радиоизотопная ренография от 19.06.87г. Нарушение экскреторной функции левой почки. Справа - функция не нарушена.

Диагноз: СКВ, II степень активности, подострое течение, люпус-нефрит, васкулит по типу дигитального артериита, лимфаденопатия, полиартрит, эритема, миокардиодистрофия, Ho. Хронический тонзиллит.

Лечение: метилпреднизолон, плаквенил, азотиоприн, нестероидные противовоспалительные препараты, анаболические гормоны.

Из приведенного клинического примера следует, что одним из моментов инициации СКВ является не только качественный характер провоцирующего фактора и его количественная выраженность (биомеханизм реализации, сила, экспозиция, частота воздействия и т. п.), но и внутренняя готовность организма, выражающаяся в дефиците глюкокортикоидров, важнейших регуляторов иммунного ответа, и предрасположенности к нарушению аутоиммунитета. Об этом в приведенных клинических примерах свидетельствуют сниженный уровень кортизола и проявления имеющейся вторичной иммунологической недостаточности (частые простудные болезни, ангины).

В плане обсуждения вопроса о связи частоты СКВ с детородной функцией, необходимо привести литературные данные о динамике содержания в крови глюкокортикоидов при беременности [21, с.89]. Ее течение сопровождается сложными меняющимися взаимоотношениями, адаптации организма матери к развивающемуся плоду. Беременность

характеризуется глубокими изменениями в деятельности всех звеньев нейроэндокринного статуса женщин, включая активацию функции коры надпочечников, проявляющуяся в сохранении суточной биоритмики, но на более высоком уровне [21, с.92]. У беременных женщин отмечается повышение уровня как обшего, так и свободного кортизола в течение всего периода вынашивания плода, нормализующееся в течение 3 месяцев после родов [49, с.239].

Таким образом, согласно приведенным данным, состоянию глю-кокортикоидной функции принадлежит важное место в обеспечении оптимальных условий течения беременности, особенно при наличии ограниченного глюкокортикоидного резерва надпочечников.

С учетом системности поражения внутренних органов и тканей и связанного с ним дефицита кортизола, вынашивание плода у женщин больных СКВ протекает в условиях повышенной глюкокортикоидной потребности. Поэтому беременность, особенно при наличии до-полнительных провоцирующих воздействий внешней среды, у них часто сопровождается тяжелыми обострениями болезни [104].

Приведем клинический пример.

Больная Н., 32 лет.Поступила в ревматологическое отделение 9-й клинической

больницы 11.09.92г. с жалобами на боли в локтевых и правом коленном суставах с припуханием, появление на лице в области щек и спинки носа красных пятен, выпадение волос, отеки на ногах боли колющего характера в области сердца, лихорадку, общую слабость.

Болеет с начала апреля 1992 года, когда на фоне развивающейся беременности у больной появилось покраснение кожи ладоней и лица. Лечилась у дерматолога. В конце апреля (29.04.92) произведен медицинский аборт, после которого наблюдалось резкое ухудшение состояния. В связи с возникновением после проведенного аборта сеп-тического состояния в июне 1992 года выполнена экстирпация матки. После операции состояние несколько нормализовалось, однако, впоследствии опять ухудшилось. Консультирована в республиканском центре ревматологии, где был установлен диагноз системной красной волчанки.

Работает в цехе по производству синтетических тканей, имеет контакт с профвредностью (пыль, сквозняки).

При объективном осмотре состояние средней тяжести. На коже лица эритема типа "бабочки". Имеется увеличение шейных лимфоузлов до размера горошин. Слизистая полости рта несколько гиперимирована. Алопеция. При перкуссии легких выслушивается легочной звук, аускультативно - везикулярное дыхание. Сердечные тоны ритмичные, умеренная тахикардия. Нижний край печени выступает из-под реберной дуги по средне-ключичной линии на 1см.

Общий анализ крови от 14.09.92г. Hb.117 г/л; эр. 3,8х10 /л; лейк. 3,1х10 /л, п.8%, с.55%, б.4%, эоз. 1%, лимф.25%, м.7%; СОЭ.39 мм/час. Общий анализ мочи от

14.09.92г. уд.вес. 1028 г/л, белок - 0,36 г/л, лек. 1-2 в п/з, э.в большом кол., зернистые цилиндр. Биохимический анализ крови от 14.09.92г. об.белок 68 г/л, альб. 53,6%, альфа1-гл. 6,2%, альфа2-гл. 9,7%, бета-гл.8,6%, гамма-гл.21,9%; СРП - +; мочевина - 10,0 ммоль/л, глюкоза - 5,2 ммоль/л. Иммунологический анализ крови от

14.09.92г. IgA 1,0 г/л, IgG 12,9г/л, IgM 0,6г/л, ДРФ - 1:20, криогл.+, ЛЕ-клетки 3-4 на 1000 нейтр., а-ДНК - 14,0 мкг/мл, РФ отр., АСЛО-125. Комплемент от 02.09.92г.

С3 50,8 мг/дл, С4 9,4 мг/дл. Изотопная ренография от 17.09.92г. Выраженные нарушения

экскреторной функции обеих почек при ненарушенной канальцевой их секреции.

УЗИ органов брюшной полости от 22.09.92г. Заключение: Диффузные изменения в печени. Диффузные изменения в почках.

К о р т и к о т р о п и н о в ы й т е с т: б а з а л ь н ы й у р о в е н ь к о р т и з о л а - 55,4 нмоль/л, через 2 часа после введения кортикотропина - 495,4 нмоль/л, через 4 часа - 60 нмоль/л.

Диагноз: СКВ, II степень активности, подострое течение, люпус-нефрит, люпус-кардит, люпус-гепатит, эритема лица, стоматит, хейлит, лимфоаденопатия, Н1.

Схема лечения включала преднизолон, азотиоприн, курантил, гепарин, анаболические гормоны и другие препараты.

Приведенный клинический случай является типичным примером начала СКВ, связанной с беременностью в сочетании с провоцирующими

факторами (профвредность, оперативное вмешательство), выявившими у больной пониженную адаптивность глюкокортикоидной функции к компенсации патологического процесса.

Поэтому стремление женщин при СКВ иметь детей становится дилеммой, в которой прогноз и правильное решение должны основываться на оценке резерва глюкокортикоидной функции надпочечников, ее динамики во время беременности.

2.2.3 Исследование транскортина крови

Взаимосвязь глюкокортикостероидной функции надпочечников и транспорта глюкокортикоидов белками крови, механизмы взаимодействия комплекса гормон-транспортный белок с клетками-мишенями и внутриклеточное проведение гормонального сигнала недостаточно изучено как при патологических состояниях, так и у здоровых людей.

Особенно неясна роль в этих процессах кортикоидсвязывающего глобулина (КСГ) транскортина, транспортирующего в крови к тканям до 70 -95 % глюкокортикоидов. Осуществляя транспортную функцию, КСГ наряду с альбуминами и клетками крови (эритроцитами и лейкоцитами), представляют собой буферную систему, характеризующуюся определенным аффинитетом комплекса кортикоид-транскортин и связы-вающей емкостью, от которых зависит соотношение в крови коньюги-рованной и свободной, биологически активной фракции кортикоидов [49, с.210]. Имеются данные о нарушении связывающей способности транскор-тина крови у больных ревматическими заболеваниями [59]. Данные о половых различиях и изменениях содержания транскортина в течение менструального цикла и в периоде менопаузы немногочисленны и противоречивы [18]. В отличие от ранее выполненных исследований нами выявлена выраженная тенденция, характеризующаяся более низкими показателями транскортина у здоровых женщин репродуктивного периода по сравнению с мужчинами. См. таблицу 2.9 .

Таблица 2.9 – Содержание транскортина (мг/мл) в крови доноров в зависимости от пола, репродуктивного периода и менопаузы у женщин

Женщины, репродуктивный

Женщины, менопауза

Мужчины Общая группа

период 1 2 3 4n=15, 33,9±0,98 n=5, 36,8±1,9 n=12, 36,9±1,14 n=32, 35,3±0,61

Примечание: Р 1 - 3 < 0,05

Этот, на первый взгляд, малозначащий физиологический признак привлекает к себе внимание тем, что соответствует выявленным нами половым различиям базальной концентрации кортизола, наблюдаемым у здоровых женщин и мужчин.

В данных лабораторных параллелях можно проследить "согласованность" концентрации в крови кортизола и уровня транскортина. В частности, более высокому содержанию кортизола у мужчин донорской группы соответствует более высокая концентрация транскортина, как основного стабилизирующего фактора постоянства глюкокортикоидов в крови.

В связи с имеющимися литературными указаниями об изменении транспортных характеристик транскортина на фоне глюкокортикосте-роидной терапии [18] оценка содержания транскортина у больных СКВ проводилась до назначения обследуемым больным гормональной терапии.

По сравнению с донорами (35,3±0,61 мг/мл; n=32) у больных СКВ наблюдалось достоверное снижение уровня транскортина (27,6±3,6 мг/мл; n=5; Р<0,02).

Характерным для больных СКВ было соответствие низких показателей содержания кортизола и транскортина.

Вместе с тем, взаимосвязь между вышеуказанными показателями у больных СКВ и доноров характеризовалась невысокими коэффициентами корреляции (r = 0,28; n=23). По-видимому, она опосредствована совокупностью других факторов, одним из которых является несовпадение циркадных биоритмов кортизола и транскортина.

Максимум суточной концентрации общего кортизола в крови предшествует максимуму суточного биоритма транскортина [18]. Анализ клинических вариантов СКВ позволил выявить тесную связь между низкой концентрацией транскортина и поражением почек.

2.2.4 Изучение минералокортикоидной функцииБазальная концентрация альдостерона крови является результатом

сложного комплекса интегрирующих механизмов, в которых, как указывалось ранее, важная роль отводится состоянию систем ренин-ангиотензин, кинин-калликреин, простагландинам, Na/K балансу, гипофизарной (АКТГ, вазопрессин) и симпатоадреналовой регуляции. Участие данных систем в обеспечении гомеостаза организма у больных СКВ вероятно, нарушается в результате поражения почек и печени. Вовлечение в патологический процесс ренальных и печеночных морфологических структур (клубочкового и канальцевого аппарата нефрона, гепатоцитов), вероятно, приводит к изменению продукции в юкстагломерулярных клетках почек ренина и, как следствие, образования в печени ангиотензина II, основного стимулятора выработки альдостерона. Кроме того, уменьшение почечного кровотока и нарушение фильтрационной способности почек ведет к Na/К-лиевым и волемическим сдвигам, а нарушение функциональной активности печени - к изменению синтеза кининогенов, предшественников кининов. По-видимому, данным множественным взаимодействием физиологических и патофизиологи-ческих факторов, регулирующих уровень альдостерона в крови, можно объяснить столь широкий диапазон показателей этого гормона (0 - 484,0 пг/мл), наблюдаемый у больных СКВ, при которой, как известно, частота поражения почек велика. Результаты исследования содержания альдостерона в крови наблюдаемых групп больных СКВ и доноров представлены в таблице 2.10 .

Таблица 2.10 – Базальная концентрация альдостерона крови у больных СКВ и доноров (забор крови в положении сидя)

Исследуемый показатель СКВ Доноры1 2 3альдостерон, пг/мл n=13, 227,1±40,0 n=12, 148,3±23,5

Примечание: Р 2-3 < 0,01

Из 13 обследованных нами больных СКВ, не получавших в лечении глюкокортикостероидных гормонов, 6 человек имели показатели

содержания альдостерона в крови, выходившие за пределы нормативных критериев (Х±1,5 σ ; 28,0-262,0 пг/мл), характерных для донорской группы.

У больных СКВ наблюдалась даже некоторая тенденция к увели-чению уровня базального альдостерона по сравнению с донорами.

В виде обобщения полученных результатов следует отметить, что гипокортицизм у больных СКВ в основном носит характер глюко-кортикоидной гипофункции при относительно сохраненной продукции минералокортикоидов.

2.2.5 Баланс половых гормонов

Для расширения представлений о состоянии обмена стероидных гормонов у больных СКВ проведено исследование уровней половых гормонов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона) и сравнение полученных результатов с данными донорской группы.

Разработка этого аспекта, с одной стороны связана с проти-воречивостью данных литературы о нарушении баланса половых гормонов при вышеназванной патологии, а с другой - с необходимостью оценки вклада в эти нарушения коры надпочечников, продуцирующей наряду с глюко- и минералокортикоидами половые гормоны.

Результаты исследования базального уровня половых гормонов в сыворотке больных СКВ и доноров представлены в таблице 2.11.

Суммируя результаты проведенных исследований, следует отметить, что одним из клинико-лабораторных проявлений СКВ независимо от пола заболевших, является пониженный уровень прогестерона крови. В отличие от ранее опубликованных данных [31] обнаружено, что этот гормональный признак у женщин репродуктивного периода характерен для фолликулиновой фазы менструального цикла, когда основным ис-точником продукции прогестерона является кора надпочечников. В лютеиновую фазу снижение уровня прогестерона у женщин больных СКВ нивелируется его выработкой в желтом теле яичников, создающем более высокую концентрацию прогестерона крови.

Выявленное смещение общего баланса прогестерона крови у жен-щин репродуктивного периода больных СКВ может быть выражено соотношением его концентраций в фолликулиновую и лютеиновую фазы менструального цикла (коэффициентом Спф/Спл).

Таблица 2.11 – Характеристика базального содержания половых гормонов в крови у больных СКВ и доноровИсследуе-мый показатель

Пол, фаза овари-ального цикла, менопауза

Коли- чество

СКВ Коли-чество

Доноры

эстрадиол,нмоль/л

прогесте-рон, нмоль/л

тестостерон, нмоль/л

жфж лмпмжфж лмпмжм

9 5 3 6 11 5 3 4 14 3

0,31±0,150,38±0,060,05±0,01*0,27±0,140,50±0,40*19,1±12,80 *0 *0,36±0,06*3,36±1,40

45261864442515625164

0,29±0,03 0,40±0,05 0,18±0,03 0,16±0,14 1,62±0,17 23,0±5,00 0,82±0,21 1,75±0,22 0,66±0,09 5,86±0,47

Примечание: м - мужчины, ж - женщины, ф - фолликулиновая фаза, л - лютеиновая фаза, мп - менопауза, * р < 0,05 .

У здоровых женщин данный коэффициент согласно полученным результатам, равен 0,07, а при СКВ был снижен - 0,02.

Установлено, что нарушение стероидогенеза у больных СКВ выражается в достоверном снижении содержания тестостерона, причем у женщин гипотестостеронемия обнаруживалась с более высоким постоянством, чем у мужчин, у которых этот признак не был обязательным, в частности, при СКВ.

Изменения концентрации эстрадиола крови были менее типичными. Вместе с тем, у женщин репродуктивного периода больных СКВ выявлена относительная эстрогенизация организма, проявляющаяся в преобладании в крови эстрадиола над тестостероном. Их баланс, выраженный соотношением концентраций эстрадиол/тестостерона, характеризовался высокими коэффициентами независимо от фазы менструального цикла (фол. фаза - 0,86, лют. фаза - 1,0) по сравнению с результатами, полученными у больных ССД (фол. фаза - 0,5, лют. фаза - 0,6) и доноров (фол. фаза - 0,4, лютеиновая фаза - 0,6).

У мужчин больных СКВ данный коэффициент был также повышен - 0,08 по сравнению с мужчинами донорами (0,03). В то же время у женщин

больных СКВ в период менопаузы коэффициент эстрадиол/тестостерон снижался - 0,13 (у доноров - 0,27). Кроме того, выявлено достоверное снижение его уровня у женщин больных СКВ в период менопаузы.

Результаты проведенных исследований показали, что гипопроге-стеронемия является одной из причин снижения при СКВ ком-пенсаторных возможностей коры надпочечников. Можно предположить, что уменьшение образования в надпочечниках прогестерона ведет к ограниченной продукции глюкокортикоидов и андрогенов.

2.2.6 Базальный уровень инсулина

Одной из сторон гомеостаза является поддержание постоянного уровня глюкозы циркулирующей крови, концентрация которой свиде-тельствует у здоровых людей о сбалансированности взаимодействия инсулярного аппарата и контринсулярных систем.

Результаты анализа уровней инсулина крови у больных СКВ по сравнению со здоровыми людьми выявили разнонаправленный характер изменений инсулярных показателей. В связи с высокой чувствительностью инсулярного аппарата к контринсулярному действию глюкокортикоидов данные, представленные в таблице 2.12, приведены в сопоставлении с базальным уровнем кортизола.

Таблица 2.12 – Уровень инсулина и кортизола крови у больных СКВ, ССД и доноровИсследуемый показатедь|

СКВ, n=19 Доноры, n=17

1 2 3инсулин, мкед/мл 2,33±0,81 9,59±0,71кортизол, нмоль/л

216,4±36,2 479,8±19,5

Примечание: инсулин Р 2-3 < 0,001; кортизол Р 2-3< 0,001

Обращает на себя внимание низкий уровень инсулина крови у больных СКВ и его соответствие пониженному содержанию кортизола при сравнении с результатами, полученными у здоровых людей.

Данные изменения у больных СКВ, по-видимому, определяются известными контррегуляторными взаимоотношениями, при которых более низкий уровень кортизола крови при отсутствии приема пищи обеспечивает более низкий уровень гликемии и соответственно инсу-линемии. В эту закономерность не укладываются результаты исследования базального содержания инсулина крови у больных ССД. При наличии сниженной концентрации кортизола по сравнению с донорами наблюдается выраженная тенденция к увеличению базального уровня инсулина. Выявленные инсулярные сдвиги у больных СКВ определяются нозологической спецификой патологического процесса, см. таблицу 2.13 .

Таблица 2.13 – Уровень базального инсулина крови (мкед/мл) у больных СКВ в зависимости от степени активности, характера течения и стадии заболевания

Клиническая характеристика

Количество СКВ

cтепень I активности II III

782

4,80±1,745,24±1,78 0

острое течение подострое

хроническое

512

1,33±1,245,75±1,37Р < 0,05

При СКВ решающим фактором гипоинсулинемии, вероятно, являет-ся гипокортизолемия. Доводом в пользу этого предположения служит достоверное снижение гликемии, наблюдаемой у больных СКВ, 3,94±0,09 ммоль/л при норме 4,13±0,01 ммоль/л.

Пониженный уровень катаболических процессов в связи с недос-таточностью глюкокортикостероидной функции определяет более низкий уровень эндогенного ресинтеза глюкозы (глюконеогенеза) по сравнению с нормой. Такая зависимость гипоинсулинемии прослеживается в имеющейся взаимосвязи уровней инсулина от характера течения СКВ.

Оценивая клиническое значение полученных результатов, следует отметить возможность их использования в ревматологии в качестве вспомогательного дифференциально-диагностического критерия СКВ.

При проведении анализа не было выявлено различий в концентрации инсулинемии у женщин и мужчин как больных СКВ, так и у здоровых людей.

2.2.7 Исследование тироидной функцииИсследование общего содержания гормонов щитовидной железы у больных СКВ (см. таблицу 4.9) выявило достоверное снижение концентрации трийодтиронина (Т3) в обеих исследуемых группах па-циентов, в то время как общая концентрация тироксина (Т4) была снижена только у лиц, страдающих СКВ.

Таблица 2.14 – Базальный уровень общего трийодтиронина и тироксина в кровибольных СКВ в сравнении с донорской группой

Исследуемый гормон| СКВ, n=20 Доноры, n=63 1 2 3Т3, нмоль/л Т4, нмоль/л

0,89±0,09101,1±7,7

1,52±0,06125,10±6,7

Примечание: трийодтиронин Р 2-3 < 0,001; тироксин Р 2-3 < 0,05

Полученные результаты, по-видимому, обусловлены интенсивнос-тью тироидного обмена в пораженных диффузным процессом перифери-ческих тканях: ускорением конверсии Т4 в Т3,, образования свободных фракций этих гормонов, обладающих биологической активностью, их ускоренной рецепцией в клетках-мишенях. Данные процессы у больных СКВ протекают на фоне функциональной активности щитовидной железы, о чем свидетельствует пониженная концентрация общего тироксина крови, наблюдаемая у этой категории пациентов.

2.2.8 Баланс гипофизарных гормонов

В результате исследования содержания в крови больных СКВ гормонов центрального звена регуляции стероидогенеза (АКТГ, ЛГ, ФСГ), пролактинемической функции, синтеза тироидных гормонов (ТТГ), а также соматотропной функции (СТГ) не было обнаружено достоверных различий в концентрации исследуемых гормонов при сравнении с результатами, полученными у здоровых лиц.

Характерные особенности динамики базального содержания гипофизарных гормонов в зависимости от пола, фазы менструального цик-ла и периода менопаузы относились к гонадотропинам и пролактину и наблюдались как у лиц исследуемых, так и донорской групп.

Таблица 2.15 – Характеристика спектра гипофизарных гормонов в кровибольных СКВ и доноровИсследуемый показатель

Количество СКВ Количество Доноры

АКТГ,пг/млТТГ,mIU/mlСТГ, нг/млФСГ,mIU/ml

ЛГ,mIU/ml

Пролактин, mIU/ml

94-75338533144

28,6±11,54,68±1,2-7,1±2,0жф3,77±0,5жл44,2±18,4жм7,61±2,0м9,34±2,3жф16,9±,0жл41,8±21,1жм10,2±3,3м309,4±40,7ж274,4±124,6m

52727211742302117475820

44,5+3,43,10+0,41,00+0,24,8+0,5жф3,40+0,5жл59,9+4,0жм4,48+0,4м7,23+0,5жф11,4+1,4жл42,7+4,1жм6,99+0,4м268,9+17,3ж204,2+20,7м

Примечание: жф - женщины, фолликулиновая фаза; жл - женщины, лютеиновая фаза; жм - женщины, менопауза; м - мужчины

При СКВ выявлена значительная вариабельность концентрации исследуемых гормонов.

2.3. Аутоиммунное поражение коры надпочечников у больных СКВ

Анализ специальной медицинской литературы свидетельствует о том, что исследование роли антиадренокортикоцитарных антител (АКА) в снижении функциональной активности коры надпочечников у больных СКВ практически не проводилось. Вне рамок детального обсуждения при данной патологии остаются также вопросы связи аутоиммунного поражения коры надпочечников и тяжести клинических проявлений СКВ.

Вовлечение коры надпочечников в аутоиммунный процесс может значительно утяжелить течение болезни и проявляться симптоматикой гипокортицизма. Рассматривая данный аспект, необходимо отметить, что функция выработки глюко- и минералокортикоидов надпочечниками при СКВ, как показано ранее, изучена достаточно.

По современным представлениям, ведущую роль в аутоиммунном поражении коры надпочечников при хронической надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисонна) играют аутоантитела органоспецифического направленного действия против микросомального и митохондриального антигенов адренокортикоцитов, клеток коры надпочечников.

Появление такого типа аутоантител возможно при СКВ в результате значительной системности патологического процесса и структурно-функциональных изменений коры надпочечников, отмене иммунологической толерантности к ее клеткам.

Можно предположить, при СКВ, относящейся к неорганоспецифическим аутоиммунным заболеваниям, имеется компонент направленного аутоиммунного поражения коры надпочечников за счет антиадренокортикоцитарных аутонатител (АКА). Логичным является предположение, что генерализованный аутоиммунный процесс, обусловленный присутствием в крови больных неорганоспецифических и органоспецифических аутоантител, может быть причиной нарушений интеграции различных уровней гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной системы.

Наличие антинуклеарных (АНА), антилейкоцитарных (АНЛ), АКА, циркулирующих иммунных комплексов в крови больных СКВ нарушает механизм обратной связи регуляции гипоталамо-гипофизарно-

кортикоидной системы, процесс внутрисосудистого транспорта кортикоидов транскортином и их биологическое действие в периферических органах и тканях организма.

Нарушается один из основных принципов физиологического функционирования эндокринной системы, рецепторного взаимодействия гормонов с соответствующими клетками-мишенями. В частности, у больных СКВ изменяется способность циркулирующих в крови молекул кортикотропина взаимодействовать с рецепторным аппаратом клеток коры надпочечников (вследствие их конкуренции с аутоантителами за связывание с рецепторами). Нарушается физиологическая функция АКТГ осуществлять запуск стероидогенеза, необходимого биологического уровня: ускорения поступления свободного холестерина из плазмы и усиления его внутриклеточного синтеза, активации аденилатциклазы, образования цАМФ, цАМФ-зависимых протеинкиназ, лабильного белка на рибосомах для транспорта холестерина в митохондрии. Снижается образование и активность холинэстеразы и десмолазы определяющих скорость гидроксилирования прегненолона в кортизол и другие кортикоидные гормоны.

Весьма вероятно и то, что локализация мест связывания АКА может совпадать и с ядерным материалом, с соответствующими регионами генного аппарата адренокортикоцитов, контролирующего выработку соответствующих рецепторов и кортикоидных гормонов.

Современные молекулярно-клеточные аспекты гормональной рецепции кортикоидных гормонов позволяют представить и другие патогенетические механизмы, сопровождающиеся ослаблением выработки и биологических эффектов гормонов коры надпочечников. Они могут быть связаны с блокадой аутоантителами и иммунными комплексами рецепторов не только на уровне коры надпочечников, но и на уровне гипоталамуса, гипофиза, которые являются органами-мишенями для кортикоидных гормонов, что также ведет к дезинтеграции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Разумеется, что вышеизложенные предположения схематичны, но вполне обоснованы, так как снижение функциональной активности коры надпочечников при СКВ является доказанным фактом.

Рассматривая перспективу исследований в области эндокринных расстройств СКВ, следует кратко упомянуть о тех последствиях, которые

могут быть связаны с нарушением метаболических процессов, вызванных аутоиммунным компонентом поражения коры надпочечников.

Это гипогликемия, ослабление биоэнергетики организма (глюконеогенеза) в результате нехватки глюкокортикоидов и ослабления катаболизма белков и липолитических процессов, нарушение кальциевого обмена, ведущего к остеопорозу, натрий/калиевого обмена, а также снижение иммуносупрессивного противовоспалительного действия, связанного с глюкортикоидной недостаточностью.

Поэтому нас заинтересовал аспект вовлечения в аутоиммунный процесс коры надпочечников [24]. Представляет интерес исследование, устанавливающее связь между функциональной активностью коры надпочечников и их аутоиммунным поражением.

Был использован метод непрямой иммунофлюоресценции для определения в крови антител к стероидпродуцирующим клеткам (адренокортикоцитам) коры надпочечников с использованием слайдов срезов коры надпочечников обезьян (The Binding Site LTD, Англия).

Задачей исследования была оценка поражения клеток коры надпочечников аутоиммунным процессом и его патогенетической роли в подавлении их функции. Данный патогенетический механизм у больных СКВ может быть одной из причин развития низкой адаптивности их организма к стрессовым воздействиям внешней среды.

Был обследован 51 больной СКВ и 25 здоровых доноров (контрольная группа).

Использованная методика непрямой иммунофлюоресценции для выявления АКА включала обработку гистологических срезов коры надпочечников обезьян (слайдов) сывороткой больных СКВ и доноров, отмывку неспецифических связанных белков и обработку слайдов моноклональными антителами против IgG человека, меченным флюорохромом

Учет реакции производился по характеру морфологической картины, в частности, ядерному и цитоплазматическому свечению клеток 3-х зон коркового слоя надпочечников: клубочковой зоны (zona glomerulosa), клетки которой группируются в округлые образования (секретируют минералокортикоиды); пучковой зоны (zona fasciculata), клетки которой образуют систему тяжей перпендикулярно к капсуле надпочечников и являются источником выработки глюкокортикоидов; сетчатой зоны (zona

reticularis), представленной скоплениями небольших клеток в виде рыхлой сети, продуцирующих половые гормоны.

Одновременно для характеристики уровня аутоиммунной перестройки организма больных СКВ с помощью методы непрямой иммунофлюоресценции исследовался спектр аутоантител АНА и АНЛ, а-ДНК (реакция Фарра).

Наличие АКА в сыворотке крови больных СКВ выражалось в ярком яблочно-зеленом свечении клеток одной из зон коркового слоя надпочечников или их сочетания, интенсивность которого была сравнима с положительным коммерческим контролем (слайды, обработанные сывороткой пациентов с болезнью Аддисона, содержащей АКА, уровень свечение - 3+ баллам). Интенсивность иммунофлюоресцентного свечения у больных СКВ соответствовала – 4+-3+ баллам.

В отличие от доноров у больных СКВ выявлялось свечение, как цитоплазмы, так и ядер, что можно расценить как наличие в крови неорганоспецифических аутоантител (АНА), так и органоспецифических цитоплазматических антител, в частности АКА. В положительных контрольных сыворотках наблюдалось только цитоплазматическое свечение клеток.

Следует отметить, что у больных СКВ при средних и низких титрах АНА было также выявлено цитоплазматическое свечение, что свидетельствует о наличии антител к органеллам цитоплазмы, участвующих в стероидогенезе.

Отсутствие АКА в сыворотке крови доноров характеризовалось тусклой морфологической картиной грязно-зеленого цвета без иммунофлюоресценции.

Выявленная патоморфологическая картина типичного свечения зон коры надпочечников, выявленная у больных СКВ, обусловленная наличием в их крови аутоантител неорганоспецифической и органоспецифической направленности, является доказательством аутоиммунного поражения коры надпочечников при изучаемой нами патологии.

Приведем результаты, проведенных исследований.

2.3.1. Антитела к адренокортикоцитам и глюкокортикоидная функция надпочечников у больных СКВ

Как следует из вышеизложенного, содержание АКА в сыворотке крови больных системными заболеваниями соединительной ткани позволяет выявить аутоиммунную направленность патологического процесса против коры надпочечников, что является одним из критериев характеристики активности и тяжести течения болезни.

Нами выявлена взаимосвязь между частотой выявления АКА, их содержанием в крови и выраженностью связывания с различными зонами коры надпочечников (пучковой, клубочковой и сетчатой) на слайдах.

Увеличение содержания в крови АКА против компонентов клеток коры надпочечников на наш взгляд является одним из факторов, обусловливающим функциональную недостаточность коры надпочечников при СКВ и других системных заболеваниях соединительной ткани.

Приводим результаты исследования, устанавливающего взаимосвязь между наличием АКА в крови больных СЗСТ и состоянием их кортизолобразующей функции.

Антитела к адренокортикоцитам были выявлены у 35 человек из 51 больного СКВ (68,6%), из них у 18 больных с впервые установленным диагнозом и не принимавших глюкокортикостероидные гормоны (35,3%) и у 17 больных с ранее установленным диагнозом, лечившихся глюкокортикоидными препаратами (33,3%). У 16 больных (31,4%) АКА не были выявлены.

Проанализирована частота выявления АКА и дана характеристика зонам коры надпочечников, связывавших АКА. Результаты иммунофлюоресцентного микроскопического исследования представлены в таблице 2.16.

Таблица 2.16. – Частота выявления в крови АКА и морфологическая характеристика их связывания с зонами коры надпочечников у больных СКВ

БольныеСКВ, n = 35

Зоны поражения коры надпочечниковпучковая пучковая и

сетчатая пучковая, сетчатая и клубочковая

ГКС +, 18 (51,4 %) 6 (33,3 %) 3 (16,7 %) 9 (50 %)ГКС – , 17 (48,6 3 (17,6 %) 1 (5,9 %) 13 (76,5 %)

%)

Исследование выявило примерно одинаковую частоту определения АКА у больных с первичной СКВ, не принимавших глюкокортикоиды, и леченных пациентов, принимавших глюкокортикоидные гормоны. Следует отметить, что у больных СКВ, не принимавших ГКС, на слайдах срезов коры надпочечников АКА несколько чаще выявлялись во всех трех зонах коры надпочечников (76,5%), чем у пациентов, принимавших базисную терапию (50 %). Морфологчески изменения выражались в свечении ядер и цитоплазматических структур адренокортикоцитов в отличие от цитоплазматического свечения, характерного только для положительного контроля (болезнь Аддисона).

Генерализованное поражение всех трех зон коры надпочечников наблюдалось у больных СКВ с высокими титрами АНА, одной пучковой и/или пучковой и сетчатой зон – у пациентов со средними титрами АНА. Ядерный тип свечения на HEp 2-cell и адренокортикоцитов срезов коры надпочечников в 90% случаев совпадал, что отражает общую направленность аутоиммунного неорганоспецифического процесса.

Проанализирована частота вывления АКА в крови больных СКВ в зависимости от характера течения и активности заболевания.

Результаты анализа свидетельствуют о том, что в группе пациентов, позитивных по АКА, наблюдается наиболее высокая активность и более агрессивный характер течения СКВ. При подостром течении патологического процесса и высокой степени активности наблюдалось генерализованное поражение всех трех зон коры надпочечников, а при хроническом с умеренной активностью поражение 1 или 2-х зон.

С учетом полученных данных проанализированы различия активности СКВ, характера течения и титров AНА у больных с наличием или отсутствием в крови АКА.

Таблица 2.17. – Частота выявления в крови АКА и характеристика их связывания с различными зонами коры надпочечников в зависимости от клинических форм СКВАктивность СКВ,

АКА – отри-цательные

АКА –положительные1 зона 2 зоны 3 зоны

количество больных, абс. кол. (%)

под-ост-рое

хрони-ческое

под-ост-рое

хро-ниче-ское

под-ост-рое

хро-ниче-ское

под-ост-рое

хрони-ческое

I, 13 ( 25,5) 1(6,2) 5(31,3) 3(8,6) 3(8,6) - - - 1(2,9)II, 25 (49,0) - 10(62,5) 1(2,9) 2(5,7) 2(5,

7)1(2,9) 6(17,1

)3(8,6)

III, 13 (25,5) - - - - - 1(2,9) 7(20) 5(14,3) Результаты исследований выявили высоко достоверные различия

активности, СКВ, характера ее течения и титров AНА в АКА – позитивных и АКА – негативных группах пациентов. Так, при обнаружении АКА имелась более высокая активность и прогрессирующий характер течения СКВ, а также определялись высокие титры AНА. Выявленная зависимость имела место как у больных, принимавших глюкокортикоидную терапию, так и без нее.

Анализ частоты ассоциации определения в крови АКА с определенными клиническими симптомами и синдромами СКВ показал, что в группе AКА - позитивных больных по сравнению с AКА-негативными достоверно чаще наблюдаются нефрит, васкулиты, серозиты и поражение нервной системы, которые являются наиболее тяжелыми проявлениями СКВ высокой активности, при этом корреляционная зависимость между содержанием в крови АКА и АНА характеризовалась высокими коэффициентами (r = 0,601 – 0,862).

Кроме того, выявление в крови больных СКВ антиадренокортикоцитарных антител сопровождалось снижением глюкокортикоидной активности надпочечников.

Уровень кортизола у АКА-позитивных и АКА-негативных больных СКВ представлен в таблице 2.18. Как видно из таблицы, нами выявлено достоверное снижение уровня кортизола у АКА-позитивных больных СКВ по сравнению с группой контроля и отсутствие таковых различий у АКА - негативных пациентов. В группе контроля АКА не были обнаружены, а уровень кортизола соответствовал нормативам здоровых людей 461,7 ±± 16,9 нмоль/л.

Таблица 2.18. – Содержание кортизола в сыворотке крови у АКА-негативных и АКА-позитивных больных СКВ и в группе контроляПоказатель Здоровые

доноры, n = 25

АКА-негативные больные, n = 14

АКА-позитивные

общая группа, n = 31

ГКС - , n = 16

ГКС +, n = 15

Кортизолнмоль/л

461,7±±16,9

445,7±± 47,6p1 > 0,1

311,5±± 28,5p1 < 0,02p2 < 0,05

311,2±39,8p1 < 0,02p2 < 0,05

311,8±40,8p1 < 0,02p2 < 0,05

Примечание: p1 - достоверные различия уровня кортизола в группе контроля и у больных СКВ; p2 - достоверные различия уровня кортизола у AКА - негативных и у АКА - позитивных больных

Проведена оценка уровня кортизола у АКА-позитивных больных СКВ в зависимости от включения в схему лечения глюкокортикоидных препаратов. При этом достоверно сниженный уровень кортизола наблюдался как у пациентов с впервые установленным диагнозом СКВ без базисной глюкокортикоидной терапии, так и у принимавших глюкокортикостероиды больных.

Таким образом, выявление в крови больных СКВ антител к адренокортикоцитам в сочетании с достоверно низким уровнем кортизола крови дает основание утверждать, что АКА и другие аутоантитела играют патогенетическую роль в снижении глюкокортикоидной функции надпочечников.

В процессе лечения наблюдалось 10 больных СКВ, из которых в 3-х случаях наблюдалась СКВ с прогрессирующим характером течения патологического процесса с высокой активностью и генерализованным поражением трех зон коры надпочечников АКА. При назначении адекватной глюкокортикоидной терапии наблюдалось уменьшение интенсивности иммунофлюоресцентного свечения и количества зон поражения коры надпочечников, а двух больных АКА не были обнаружены.

Таким образом, у больных СКВ в процессе адекватной глюкокортикоидной терапии происходит уменьшение титров АКА, интенсивности поражения коры надпочечников, однако, полного исчезновения аутоиммунного поражения пучковой зоны коры надпочечников, ответственной за продукцию глюкокортикоидных гормонов, не наблюдается. Можно предположить, что поражение ядер и цитоплазматических структур клеток коры надпочечников аутоантителами является одним из факторов, обусловливающих функциональную недостаточность надпочечников при СКВ. Кроме того, выявление аутоантител к адренокортикоцитам в сыворотке крови больных СКВ может быть одним из критериев аутоиммунной перестройки их организма.

На основании вышеизложенного, нами был разработана методика контроля кортизолобразующей функции коры надпочечников у больных СКВ в процессе глюкокортикостероидной терапии, показаниями к применению которой являются:

1.Диагностика аутоиммунного поражения надпочечников на основе выявления АКА, являющихся одним из критериев высокоактивных форм СКВ, определяющих выбор адекватной глюкокортикостероидной терапии, во многом прогноз заболевания.

2.Длительная глюкокортикостероидная терапия, требующая оценки состояния кортизолобразующей функции надпочечников (100 нмоль/л и менее), тесно взаимосвязанного с возникновением осложнений и необходимостью коррекции проводимой терапии.

Для определения АКА в сыворотке больных используется вышеописанная технология непрямой иммунофлюоресценции, для выполнения которой требуются 1) коммерческие наборы фирма The Binding Site LTD ( Англия), в которых в качестве субстрата используются гистологические срезы коры надпочечников обезьян (слайды) и 2) люминисцентный микроскоп типа МБИ 15У4.2 (Россия).

Для характеристики уровня кортизолобразующей функции коры надпочечников и ее подавления при проведении у больных СКВ терапии глюкокортикостероидами (ГК) необходимы 1) коммерческие реактивы отечественного производства (ИБОХ НАНБ) для определения АКТГ, кортизола крови; 2) счетчик радиоактивности.

Диагностический поиск может быть расширен в направлении оценки компенсаторно-приспособительных возможностей коры надпочечников,

проведения кортикотропинового (синактенового теста) и определения чувствительности центрального звена гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы к назначению преднизолона (преднизолоновый тест).

Предлагаемая технология включает 2 этапа обследования больных СЗСТ:

1-й этап. Оценка исходного уровня показателей предлагаемого лабораторного

комплекса (определение содержания в сыворотке крови больных АКА с целью диагностики поражения коры надпочечников, определение содержания в крови АКТГ и кортизола).

2-й этап.Исследование динамики аутоиммунной перестройки организма и

глюкокортикоидной функции коры надпочечниковпо по уровню в крови показателей АКА, АКТГ, кортизола у больных СКВ в процессе длительной терапии глюкокортикоидами (3 месяцев и более).

Результаты исследований, представленные в настоящей главе позволяют сделать следующие краткие выводы:

1. Анализ результатов базального содержания гормонов крови у больных СКВ свидетельствует об общей закономерности, характерной для данной патологии, выражающейся в существенном снижении кон-центрации кортизола, прогестерона, тестостерона, тироксина, трийодтронина по сравнению со здоровыми людьми.

2. К достоверным изменениям гормонального спектра крови следует отнести снижение содержания инсулина у больных СКВ.

3. Клинически закономерная связь начала и обострений заболевания с провоцирующими факторами внешней среды у больных СКВ обусловлена низким уровнем глюкокортикоидной функции надпо-чечников.

4. Достоверно более низкая концентрация базальной концентрации уровня кортизола у женщин по сравнению с мужчинами контрольной группы является свидетельством половой дифференцированности глюкокортикоидной функции; гипокортизолемия при СКВ уравнивает эти различия, характерные для донорской группы.

5. Динамика содержания кортизола в процессе менструального цикла (повышение содержания в период овуляции и достоверное снижение в

постовуляторном периоде) с характерными сдвигами гормонов репродуктивной сферы (ЛГ, ФСГ, эстрадиолом, прогестероном) служит доказательством модуляции глюкокортикоидной функции, обусловленной репродуктивной функции; данная динамика у больных СКВ усугубляет снижение общей резистентности организма в постовуляторном периоде.

6. Эстроген/эстрогеновый дисбаланс при СКВ обусловлен снижением содержания тестостерона крови.

7.У больных СКВ имеется достоверное снижение уровня транскортина крови по сравнению с донорами.

8. Выявление в крови больных СКВ антител к адренокортикоцитам в сочетании с достоверно низким уровнем кортизола крови дает основание утверждать, что АКА и другие аутоантитела играют патогенетическую роль в снижении глюкокортикоидной функции надпочечников.

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ГОРМОНАЛЬНОГО И ИММУННОГО ОТВЕТОВ ОРГАНИЗМА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ НАГРУЗОЧНЫХ ТЕСТОВ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЛЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И ДОНОРОВ

Одной из важнейших сторон компенсаторно-приcпособительных процессов, гормональных биоритмов, происходящих в организме человека в ответ на развившуюся патологию, является целый комплекс гормонально-метаболических изменений, который приводит к динамике всего нейроэндокринного статуса [21, с. 124; 203; 204].

Создать модель эндокринного ответа организма, в определенной степени приближенную к гормональным и иммунологическим сдвигам, наблюдаемым при этом состоянии, в клинике позволяет стандартная проба с АКТГ.

Надпочечники являются органами-мишенями для кортикотропина. В результате связывания кортикотропина корой надпочечников в них происходит ускорение образования холестерина, усиление синтеза прегненолона, прогестерона и их промежуточных продуктов (17 - гидроксипрогестерона, 17 - гидроксипрегненолона), из которых образуются глюкокортикоиды и в меньшем количестве минералокортикоиды и половые гормоны [8, с. 325]. Как следствие, возникающий комплекс приспособительных реакций организма сопровождается сдвигами со стороны других гормонов спектра крови.

С целью оценки функционального состояния системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники и влияния глюкокортикоидов на гормональный баланс организма проводился нагрузочный тест с кортикотропином (синактеном), включавший внутримышечное введение 40 ЕД кортикотропина с последующим забором крови через 2 и 4 часа для

изучения динамики концентрации кортизола и других гормонов, а также оценки внутрисистемных эндокринных связей [8, с. 339; 76; 113; 181].

Для исследования динамики гормонального баланса наряду с кортикотропиновым тестом проводился метаболический нагрузочный тест с глюкозой, методика которого включала забор крови натощак и через 1 и 2 часа после приема глюкозы (1 г на 1 кг массы тела) с последующим изучением инсулярной кривой [8, с.263; 90].

При обследовании больных СКВ и доноров в исследуемых образцах наряду с гормональными показателями исследовались лабораторные параметры клеточного звена иммунитета: содержание Т- и В-лимфо-цитов крови [102, 128, 130], функциональное состояние Т-лимфоцитов в реакции бластной (РБТЛ) трансформации с ФГА и оценкой пролиферативного ответа лимфоцитов через 72 часа от начала постановки по включению 3Н-тимидина [106]. Результаты РБТЛ выражали в виде индекса стимуляции (ИС) - отношения включения метки в лимфоциты, стимулированные и нестимулированные ФГА.

Одновременно исследовались показатели гуморального звена иммунитета: определение концентрации основных классов иммуноглобулинов A, G, M методом радиальной иммунодиффузии в агаре по Манчини, определение уровня циркулирующих иммунных комплексов [143].

3.1 Исследование глюкокортикоидной функции надпочечников в зависимости от пола, репродуктивного периода и менопаузы у женщин

У всех обследованных лиц АКТГ вызывал закономерное усиление глюкокортикостероидной функции.

Полученные результаты по изучению динамики концентрации кор-тизола представлены в таблице 3.1

Таблица 3.1 – Динамика содержания кортизола крови (нмоль/л) у больных СКВ и доноров при проведении нагрузочного теста с кортикотропином

Больные СКВ,n=23 Доноры,n=44 до введения через 2

часачерез 4 часа

до введения через 2 часа

через 4

кортикотропина

кортикотропина

часа

1 2 3 7 8 9245,9±29,8+

663,0±60,0*+

526,0±84,7*

436,7±16,0*

1027,4±41,6*

715,8±63,3

Примечание: * динамика концентрации кортизола по сравнению с базальным уровнем, Р < 0,01 - 0,001; + статистические различия в сопоставимых группах по сравнению с донорами, Р < 0,05 - 0,001;

Анализ результатов динамики концентрации кортизола у больных СКВ позволяет сделать вывод о снижении у них компенсаторно--приспособительных возможностей коры надпочечников по сравнению со здоровыми людьми.

При СКВ наблюдалось выраженное снижение глюкокортикостероидного ответа на введение кортикотропина. Статистические данные, представленные в таблице 3.1 подтверждают этот вывод.

Ограниченные возможности глкюкокортикостероидной функции у больных СКВ, вероятно, являются основной причиной высокой зависимости обострений этого заболевания от внешних факторов среды, особенно при стрессовых ситуациях, создающих условия повышенной потребности организма в глюкокортикоидах.

Полагая, что диспропорция заболеваемости СКВ среди женщин и мужчин может быть связана с половой дифференцировкой глюко-кортикостероидного резерва, у обследуемых больных и доноров с учетом пола проведена оценка кортизолового ответа надпочечников на нагрузку кортикотропином.

Результаты исследований (Рис. 3.1.) показали, что гормональный ответ организма на действие АКТГ, оцениваемый по увеличению уровня кортизола крови, у мужчин донорской группы характеризовался более высокой и продолжительной реакцией коры надпочечников.

0 500 1000 1500

СКВ, ж

СКВ, м

Доноры, ж

Доноры, м

через 4 часачерез 2 часаначало теста

Рисунок 3.1 Динамика содержания кортизола крови у больных СКВ (n=23) и здоровых людей (n=44)

Она выражалась в значительном подъеме концентрации кортизола и ее сохранении в крови на более высоком уровне, чем у женщин, в течение времени, ограниченного тестом. У женщин функциональный резерв коры надпочечников характеризовался, как и у мужчин, адекватным по-вышением уровня кортизола, но динамика его концентрации имела достоверную тенденцию к снижению к концу теста. Эта зависимость одинаково относилась к женщинам детородного возраста и периода мено-паузы. Различия гормонального ответа у последних выражались, главным образом, в функциональном резерве надпочечников, который у женщин в периоде менопаузы был значительно ниже, чем у женщин репродуктивного возраста, что связано с возрастными изменениями в надпочечниках, обусловленными старением организма.

Полученные результаты согласуются с данными о различиях ба-зальной концентрации кортизола крови у здоровых женщин и мужчин и являются фактом, подтверждающим половую дифференцированность процессов, лимитирующих скорость метаболизма глюкокортикоидов в периферических тканях и органах.

На основании полученных результатов можно предположить, что у здоровых людей активация обмена веществ, вызванная стрессовым состоянием, у мужчин при равном с женщинами потенциальном выбросе

0 500 1000 1500

СКВ, ж

СКВ, м

Доноры, ж

Доноры, м

через 4 часачерез 2 часаначало теста

глюкокортикоидов надпочечниками, сопровождается более мощным и продолжительным запуском такого важного механизма энергообмена, как глюконеогенез.

Результаты исследования динамики уровня кортизола с учетом пола у больных СКВ были следующими. Введение кортикотропина больным СКВ, сопровождалось независимо от половой принадлежности пониженной секрецией кортизола по сравнению со здоровыми женщинами и мужчинами.

3.1.1 Состояние функции транспорта кортизола

Содержание транскортина крови при проведении пробы с корти-котропином характеризовалось синхронным снижением его уровня, по времени совпадающем с подъем концентрации кортизола, косвенно от-ражая процесс перераспределения КСГ между кровотоком и перифери-ческими тканями.

У больных СКВ (n=5) динамика концентрации транскортина была незначительна.

Базальный уровень составил 27,6±3,0 мг/мл, на 2-ом часу пробы - 25,9±2,7 мг/мл, 4-ом часу пробы - 26,2±3,2 мг/мл. Динамика происходила на достоверно более низком уровне по сравнению с донорами (n=32, базальный уровень - 35,3±0,61 мг/мл, 2-ой час пробы - 32,6±0,56 мг/мл, 4-й час пробы - 33,9±0,58 мг/мл, р < 0,05 - 0,01).

Результаты изменений уровня транскортина у больных СКВ на нагрузку кортикотропином свидетельствуют об ограниченных возможностях этой системы транспорта глюкокортикоидов. Кроме того, при СКВ нивелировались половые особенности динамики содержания транскортина, наблюдаемые у доноров. В частности, у мужчин выявлено достоверное снижение концентрации КСГ (р < 0,05 - 0,01) по сравнению с базальным уровнем, в то время как у женщин репродуктивного периода динамика исследуемых показателей характеризовалась только тенденцией к снижению концентрации транскортина, а в периоде менопаузы она отсутствовала.

3.2 Динамика минералокортикоидной функции надпочечников при проведении нагрузочной пробы с кортикотропином

Оценка динамики минералокортикоидной функции у больных СКВ при проведении пробы с кортикотропином представляет интерес в плане ее сбалансированности с глюкокортикоидной функцией. Для ее характеристики у больных СКВ и доноров исследовалась концентрация альдостерона крови.

Таблица 3.2 – Динамика содержания альдостерона крови (пг/мл) у больных СКВ и доноров при проведении нагрузочной пробы с кортикотропином (забор крови в положении сидя)

ИсследуемаяГруппа

Количество Базальный уровень

После введения кортикотропиначерез 2 часа

Через 4 часа

СКВДоноры

135

227,1±40,0197,4±44,2

210,2±28,7288,8±87,0

163,1±25,0 190,3±52,1

Анализ динамики уровней альдостерона в крови на действие кортикотропина выявил у больных СКВ и доноров разную направленность и высокую вариабельность его показателей, отражавшую многофакторную зависимость сывороточной концентрации этого гормона от основных механизмов его регуляции (активности ренин-ангиотензинной, простагландин и кинин-калликреиновой систем, баланс ионов Na+ и К+, АКТГ).

Вместе с тем, в анализируемых результатах просматривается тенденция: ослабления кортикотропной зависимости продукции альдостерона и снижения уровня его динамики у больных СКВ по сравнению с донорами.

3.3 Комплексная оценка динамики гормонального баланса крови в условиях активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Болезнь - чрезвычайное состояние для организма, сопряженное с изменением нейроэндокринного статуса, особенно, если заболевание носит черты системного поражения органов и тканей, характерного для СКВ.

В этом аспекте у больных СКВ представляет интерес комплексное изучение динамики гормонального спектра крови, вызванной активацией

главной адаптивной системы организма: гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Необходимость такого исследования при СКВ связана с разработкой общих представлений о состоянии функциональной активности эндокринных органов и метаболических последствиях, вызванных гормональной динамикой.

На основании сказанного, у больных СКВ доноров наряду с исследованием динамики глюкокортикоидной функции при проведении пробы с кортикотропином были изучены особенности гормональных сдвигов, обусловленные полом и репродуктивной функцией.

Исследовался ранее перечисленный спектр гормональных показа-телей при проведении кортикотропинового теста. Некоторые другие нагрузочные пробы, с преднизолоном и глюкозой, использовались в качестве вспомогательных методов для оценки их прямого и опосредованного влияния на систему гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и определения устойчивости динамики, изучаемых показателей.

Настоящий аспект изучения гормонального баланса у больных СКВ в литературе не освещен. Нам казалось целесообразным проведение такого рода исследований для уточнения роли адаптационных факторов в генезе гормональных свдигов, наблюдаемых при СКВ.

Результаты проведенных исследований показали, что координи-рованный ответ эндокринной системы у доноров на действие кортико-тропина характеризовался закономерным изменением содержания в крови большинства исследуемых гормонов. Как было показано ранее, главным фактором смещения эндокринного равновесия на действие кортикотропина являлась усиленная выработка корой надпочечников глюкокортикоидов.

После его введения изменения содержания гормонов, входящих в исследуемый спектр, имели различную направленность, выраженность и протяженность во времени. В этих сдвигах нас в равной мере интересовала динамика гормонов общесоматической и половой сфер, отражавшая меняющееся соотношение вегетативных и репродуктивных процессов на кортикотропиновую нагрузку. Поэтому оценка динамики гормонов крови проводилась с учетом пола, а у женщин - стадий онтогенеза, репродуктивного периода и менопаузы. При изучении гормональных

сдвигов у женщин детородного возраста принималась во внимание фаза менструального цикла.

3.3.1 Анализ контррегуляторных взаимоотношений глюкокортикоидной и инсулярной функций

В общей направленности сдвигов нейроэндокринного статуса, вызванной активацией эндокринной системы кортикотропином, выделя-ются контррегуляторные взаимоотношения глюкокортикоидной функции надпочечников и инсулярного аппарата. Эта устойчивая связь, свой-ственная общим закономерностям развития адаптивных реакций орга-низма у здоровых людей, сохранялась и у больных СКВ.

Моментом, определяющим постоянство данных причинно-следст-венных отношений между корой надпочечников и инсулярным аппаратом поджелудочной железы, как указывалось ранее, является гликемия. Уровень гликемии у здоровых людей поддерживается за счет сбалансированности механизмов гликолиза (энзиматического распада углеводов в анаэробных условиях, поступающих в организм с пищей) и эндогенного ресинтеза глюкозы из гликогена (гликогенолиз), лактата и аминокислот (глюконеогенез), образующихся при катаболизме белков. Кроме того, уровень гликемии поддерживается в результате экономии глюкозы и использования вместо нее на энергорасходы жирных кислот (цикл глюкоза - жирные кислоты), [8, с.22].

В физиологических условиях, при отсутствии поступления в ор-ганизм углеводов извне, баланс гликемии определяется энергетическими запасами (гликоген, липиды, белки), контролируемыми гормонами контринсулярного, энергорасходующего действия, которые наряду с инсулином обеспечивают гомеостаз глюкозы.

В этом гормональном комплексе следует выделить кортизол, один из главных контринсулярных гормонов, уровень которого находится в обратном соотношении с содержанием инсулина и глюкозы, что подтверждается их циркадной биоритмикой [21, с. 112].

Мобилизация углеводного обмена, как реакция на системность воспалительного процесса, у больных СКВ происходит как по пути интенсификации глюконеогенеза, так и усиления процессов гли-

колитического распада углеводов в связи с повышенным энергопотре-блением, обусловленным аутоиммунным процессом [48].

Для характеристики компенсаторно-приспособительных возможно-стей инсулярного аппарата к меняющейся гликемии на фоне имеющегося у больных СКВ дефицита глюкокортикоидов проведено исследование динамики концентрации инсулина и кортизола крови при проведении кортикотропинового и глюкозотолерантного тестов.

Нагрузка кортикотропином сопровождалась активацией глюкокортикоид-ного синтеза и, как следствие, усилением катаболизма белка и эндогенного ре-синтеза глюкозы, выводом инсулярного аппарата из равновесия.

Это подтверждается результатами динамики инсулина крови в ходе кортикотропинового теста у доноров: достоверный подъем концентрации кортизола на втором и четвертом часу пробы сопровождался реципрокным увеличением содержания инсулина, при этом имелись достоверные различия по сравнению с больными СКВ.

Рис. 3.2. Динамика содержания инсулина и кортизола крови у больных СКВ (n=16) и здоровых людей (n-18) при проведении теста с кортикотропином.

Динамика содержания кортизола и инсулина в крови больных СКВ в целом сохранялась, однако, она имела существенные качественные

начало теста

через 2 часа

через 4 часа

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Доноры

СКВ

мке

д/м

л

начало теста

через 2 часа

через 4 часа

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2000

Доноры

СКВ

нмол

ь/л

отличия. У больных СКВ пониженной динамике кортизола соотвествовал более низкий инсулярный ответ.

Результаты исследования позволяют сделать вывод, что компен-саторно-приспособительные процессы, вызванные активацией гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной системы (развитием общего адаптационного синдрома) у больных СКВ протекают на более низком уровне энергетического обеспечения, обусловленном гипофункцией коры над-почечников. В частности, более низкой, чем у доноров, динамике кортизола соотвествовал более низкий уровень инсулярных сдвигов,

При проведении глюкозотолерантного теста у здоровых людей динамика показателей инсулина в основном определяется гликоген-синтетической функцией печени и усилением липогенеза [49, с.256], т.е. процессами накопления энергетических запасов в виде гликогена и жиров. В связи с вышеизложенным, представляет интерес исследование контррегуляторных взаимоотношений инсулина и кортизола на фоне интенсивного энергообмена (глюконеогенеза, гликолиза, липолиза), обусловленного у больных СКВ аутоиммунным процессом.

Результаты проведенных исследований выявили у больных СКВ достоверную положительную динамику инсулиновых показателей. Как и у здоровых людей прием глюкозы сопровождался подъемом инсулинемии, однако, в отличие от доноров инсулинемические сдвиги происходили на сниженном уровне. Изменения показателей кортизола характеризовались также достоверной, но отрицательной динамикой. В отличие от здоровых людей у лиц, страдающих СКВ, диапазон изменений уровня кортизола характеризовался более низкими показателями гормона (рис.3.3.)

Выявленные координированные сдвиги концентрации инсулина и кортизола крови являются отражением механизма переключения путей метаболизма: ослабления эндогенного ресинтеза глюкозы за счет ка-таболизма белков в связи с поступлением глюкозы извне в виде ме-таболической нагрузки.

Рис. 3.3. Динамика содержания инсулина и кортизола крови у больных СКВ (n=8) и здоровых людей (n=8) при проведении глюкозотолерантного теста.

Моментом, детерминирующим данную координированную гормональную динамику, является рост гликемии. Ее сопряженность под-тверждается и другими гормональными сдвигами: с-пептида и АКТГ, имеющими прямое отношение к функционированию инсулярного аппарата и выработке кортизола надпочечниками. Данное иследование было проведено у здоровых людей. Полученные результаты представлены в таблице 3.3.

Таблица3.3 – Динамика концентрации с-пептида, АКТГ в процессе проведения глюкозотолерантного теста у доноров

Гормональный показатель

До приема глюкозы ( 1 г на 1 кг массы)

Через 1 часпосле приемаглюкозы

Через 2 часа после приема глюкозы

с-пептид,нмоль/л

1,21±0,15 6,56±1,26 Р<0,001

4,25±0,69 Р<0,001

АКТГ, пг/мл 45,4±9,4 26,7±11,2 Р>0,1 16,2±9,3 Р<0,05

01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 06 0 07 0 0

е д .

0 1 2 0 1 2

И н с у л и н К о р т и з о лв р е м я ( ч а с )

Б о л ь н ы е С К ВЗ д о р о в ы е л ю д и

Результаты проведенных исследований по оценке инсулинемической динамики у больных СКВ при проведении проб с кортикотропином и глюкозой позволяют прийти к следующим обобщениям:

1.Пониженный уровень контррегуляторных взаимоотношений в системе инсулин-кортизол у больных СКВ детерминирован глюкокорти-коидной гипофункцией.

2.Недостаток выработки глюкокортикостероидных гормонов, кон-тролирующих скорость каталитических реакций деградации аминокислот, позволяет рассматривать организм больных СКВ в плане ограничения адаптивно-компенсаторных возможностей такого важного биоэ-нергетического механизма, как глюконеогенез.

3.3.2 Особенности динамики половых гормонов

Ответ организма на введение АКТГ у больных и доноров выражался в закономерном подъеме концентрации прогестерона, обусловленном активацией прогестеронового пути стероидогенеза в надпочечниках. Различия в исследуемой и контрольной группах относились к количественной выраженности этого ответа. В частности, у мужчин донорской группы действие АКТГ, оцениваемое по приросту содержа-ния прогестерона, вызывало более сильную по величине и продолжительности реакцию по сравнению с женщинами. На 4-ом часу пробы после гормональной нагрузки концентрация прогестерона в крови у мужчин была достоверно выше, чем у женщин. Такое сравнение уров-ней прогестерона у лиц противоположного пола было допустимым, так как женщины обследовались в фолликулиновую фазу менструального цикла и в периоде менопаузы, когда синтез прогестерона, в отсутствии функционирующего желтого тела яичников, осуществляется преимущественно надпочечниками. В связи с этим выявлены половые различия функциональной активности прогестеронового пути синтеза кортикоидов у мужчин и женщин. Полученные результаты согласуются с ранее высказанным предположением о более высоких потенциальных возможностях прогестеронообразования и синтеза кортизола в коре надпочечников у мужчин, чем у женщин.

У последних наиболее пониженный уровень прогестероновой ди-намики наблюдался в период менопаузы, что связано с возрастной инволюцией надпочечников.

Существенной особенностью прогестеронограмм больных было снижение компенсаторно-приспособительных возможностей надпочечни-ков (смотри рисунок рис. 3.4).

Рис. 3.4. Динамика содержания прогестерона крови у больных СКВ (n-13) и здоровых людей (n=37) с учетом пола при проведении кортикотропиновой пробы (ж-женщины, м – мужчины). Имеются высоко достоверные различия концентрации прогестерона крови на 2 и 4 часу теста).

Уровень прогестерона на 2-ом часу кортикотропинового теста у больных СКВ (3,87±1,5 нмоль/л, p < 0,02) по сравнению с донорами (8,6±1,0 нмоль/л), был снижен. Имелись различия динамики прогестерона у больных мужчин. При СКВ она характеризовалась более высоким уровнем и была обусловлена высокой активностью заболевания (II и III степени), наблюдаемой у обследованных больных.

Кортикотропиновая зависимость динамики прогестерона при про-ведении пробы с АКТГ у женщин репродуктивного периода сохранялась и

начало теста

через 2 часа

черз 4 часа

время

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Доноры, ж

СКВ, ж

нмол

ь/л

начало теста

через 2 часа

черз 4 часа

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Доноры, м

СКВ, м

нмол

ь/л

в лютеиновую фазу менструального цикла. Однако, она несколько нивелировалась в связи с функционирующим в эту фазу цикла вторым источником прогестерона крови - желтым телом яичников, продуци-рующим прогестерон в значительно больших количествах, чем надпо-чечники, и контролируемым ЛГ.

Проведенные исследования свидетельствуют о сложном характере формирования прогестеронового пула крови у женщин репродуктивного возраста. Наличие в лютеиновую фазу менструального цикла двух источников прогестеронообразования (надпочечников и яичников) по-зволяет предположить наличие интегративных взаимоотношений при "запуске" стероидогенеза в этих эндокринных органах, осуществляемых на различных регуляторных уровнях осей гипоталамус-гипофизкора надпочечников и гипоталамус-гипофиз-яичники.

Механизм такой связи, по-видимому, осуществляется за счет регуляторных взаимоотношений АКТГ и ЛГ и переключения интенсив-ности прогестеронообразования в коре надпочечников и желтом теле яичников, что подтверждается возникновением аменорей у здоровых женщин, длительно испытывающих отрицательные эмоции [21, с.197]. Вероятно, активация образования прогестерона и синтеза кортизола в надпочечниках в условиях стресса детерминирует снижение продукции половых гормонов в яичниках.

В контексте вышеизложенного можно предположить наличие об-ратных влияний и связанного с ними ослабления надпочечникового стероидогенеза в результате активации прогестеронообразования в желтом теле яичников под регуляторным воздействием ЛГ.

Ранее приведенные результаты исследования содержания кортизола в течение менструального цикла подтверждают это предположение, так как выявленное постовуляторное снижение уровня кортизола по времени совпадает с активацией функции желтого тела яичников. Это позволяет предположить, что у женщин репродуктивного возраста в начальную лютеиновую фазу менструального цикла прогестероновый путь синтеза стероидных гормонов в надпочечниках и яичниках находится в состоянии регуляторной реципрокности, определяемой доминированием лютропина над кортикотропином. Этот фактор у женщин больных СКВ, по-видимому, в данный период менструального цикла может быть одной из причин

повышенной чувствительности их организма к возникновению патологии вообще и, в частности, тяжелых обострений аутоиммунного процесса.

Известно, что наряду с выполнением программы морфогенеза и функции воспроизведения, половые гормоны обладают анаболическим действием и принимают непосредственное участие в процессах синтеза белка. Особенно это относится к мужским половым гормонам (анд-рогенам). В связи с малой изученностью вопроса кортикотропинзави-симости динамики андрогенемии у больных СКВ и доноров проведено исследование содержания тестостерона в крови в условиях пробы с кортикотропином. Учитывался пол обследуемых.

Результаты исследования тестостерона у женщин и мужчин выявили существенные различия динамики тестостерона. У женщин изменения содержания тестостерона в крови носили характер синхронный с концентрацией кортизола. Введение АКТГ у них вызывало закономерное увеличение содержания как кортизола, так и тестостерона на втором часу кортикотропинового теста. Пики их концентраций совпадали по времени. Результаты исследований позволяют прийти к выводу о важной роли АКТГ и надпочечников в создании общего пула андрогенов и поддержания его постоянства в женском организме.

В течение менструального цикла происходит некоторое усиление выработки андрогенов яичниками в период овуляции и в лютеиновую фазу [7, с. 28; 22, с.37].

Основной метаболический эффект тестостерона - это его спосо-бность регулировать спектр ферментов, участвующих в синтезе белка [8, с.36]. Поэтому можно предположить, что в приспособительном плане динамика уровня тестостерона крови на введение АКТГ (см. таблицу 3.4), вероятно, обусловлена его буфферной ролью, как анаболика по отношению к кортизолу, усиливающему катаболический распад белков, амнокислоты которых идут на интенсификацию глюконеогенеза.

Таблица 3.4 – Динамика содержания тестостерона крови (нг/мл) у больных СКВ и доноров с учетом пола при проведении теста с кортикотропиномИсследу-емаягруппа

Пол Количест-во обсле-дованныхлиц

Базальный уровень

После введения кортикотропиначерез 2 часа через 4 часа

СКВ

Доноры

жен.муж.жен.муж.

922520

0,23±0,05*4,99±0,600,78±0,095,93±0,52

0,19±0,06*3,79±0,06+0,99±0,09+4,85±0,66

0,12±0,07*4,15±0,370,81±0,094,37±0,51+

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с донорами Р < 0,05; + - достоверные различия по сравнению с базальным уровнем 0,05 < Р < 0,1.

В этом плане действие тестостерона направлено на восстановление белкового баланса, особенно в мышечной ткани. Аргументом в пользу такого вывода является достоверный рост содержания тестостерона у спортсменок после физической нагрузки, особенно у бегуний на длинные дистанции [179].

Как показатель-приспособляемости женского организма, данный адаптационно-компенсаторный механизм ограничен возможностями количественной продукции андрогенов и значительно лимитирован во времени, так как выброс глюкокортикоидов и усиление глюконеогенеза требуют одновременной и адекватной выработки надпочечниками андрогенов и их конверсии в тестостерон.

У мужчин в связи с более высоким содержанием в крови тесто-стерона его динамика на кортикотропиновый стимул, по-видимому, определяется андрогеновой "обеспеченностью" организма, т.е. более мощным и быстрым запуском анаболических процессов.

В проведенном исследовании это выражалось в достоверном снижении концентрации тестостерона на втором и четвертом часу пробы на фоне подъема уровня кортизола. Такие сдвиги концентрации тестостерона в крови мужчин, на наш взгляд, связаны с его интенсивным потреблением в тканях-мишенях, направленным на белково-синтетические процессы. Можно сделать вывод о физиологической незначительности вклада надпочечников в поддержании тестостеронемии у мужчин.

Приведенные в таблице 3.4 результаты исследования динамики тестостерона под воздействием АКТГ у доноров с учетом пола позволяют представить одну из сторон патогенеза СКВ.

Они свидетельствуют о том, что формирование патологического процесса у женщин больных СКВ происходит при наличии андрогенной недостаточности, обусловленной гипофункцией надпочечников. Динамика

содержания тестостерона в крови женщин при СКВ была отрицательной по сравнению со здоровыми женщинами.

В отличие от женщин у мужчин (как больных, так и здоровых) наблюдалась достоверная отрицательная биодинамика содержания тес-тостерона, характеризующаяся несравнимо большим диапазоном изме-нений содержания тестостерона. Это позволяет думать о более высоком уровне вовлечения андрогенов в анаболические процессы.

Таким образом, наряду с глюкокортикостероидным ответом био-динамика половых гормонов (прогестинов и андрогенов) является не-отъемлемым элементом нормальной адаптивной реакции коры надпо-чечников, направленной на обеспечение сбалансированности катабо-лических и анаболических процессов организма на действие АКТГ.

Следует отметить также тесную связь инсулинемических сдвигов и вышеуказанных гормонов, свидетельствующую о их взаимозависимости с глюконеогенезом, биохимический механизм которого, вероятно, дифференцирован по полу.

Выявленные различия динамики содержания в крови кортизола, прогестерона и тестостерона у женщин и мужчин вероятно обусловлены преобладанием у последних мышечной массы тела, а также половой дифференцировкой функций печени [64], что может быть связанно с выраженностью экспрессии ферментативного комплекса, контролирущего эндогенный ресинтез глюкозы, катаболизм и синтез белков мышечной ткани.

Проведенное исследование динамики на кортикотропиновую наг-рузку основного женского полового гормона, эстрадиола, не выявило строгой закономерности его динамики.

Все изменения уровня эстрадиола относительно его исходного содержания в крови после введения АКТГ характеризовались у женщин и мужчин как у больных СКВ, так и доноров, приблизительно в равной мере увеличением, снижением или отсутствием изменений его концентрации.

Такая разнообразная динамика содержания эстрадиола крови в ответ на действие кортикотропина может быть обусловлена многими причинами. В настоящее время понятно лишь то, что она не столько связана с кортикотропиновой зависимостью, в силу незначительной продукции эстрогенов в надпочечниках, сколько определяется существенным изменением общего баланса стероидогенеза (в надполчечниках и гонадах)

и многофакторной активацией различных сторон обмена стероидных гормонов, создающей условия, при которых определенные закономерности трудно уловимы.

3.3.3 Изменение баланса тироидных гормонов

Проведена оценка изменений содержания трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) на нагрузку кортикотропином. Его действие на баланс тироидных гормонов носило характер "возмущающего" фактора, выводившего гипоталамо-гипофизарно-тироидную систему из равновесия.

Содержание в крови Т3 и Т4 у здоровых людей было более ста-бильным. Отсутствие динамики тироидных гормонов наблюдалось у 1/3 обследованных доноров, а среди лиц оставшейся части контрольной группы преобладали случаи со снижением концентрации Т3 и увеличе-нием уровня Т4.

Показатели трийодтиронина и тироксина у больных СКВ были более динамичными, в одинаковой степени разнонаправленными. Как у доноров, так и у больных динамика уровня тироидных гормонов в крови не носила характера резких сдвигов и нивелировалась при подсчете среднестатистических данных (см. таблицу 3.5).Таблица 3.5 – Содержание гормонов щитовидной железы в крови больных СКВ и доноров при проведении нагрузочной пробы с кортикотропиномНозологическая форма

Исследуемая кровь Т3, нмоль/л Т4, нмоль/л

СКВ,n=14

Доноры,n=19

до введения АКТГ после введения через 2 часачерез 4 часадо введения АКТГ после введения через 2 часачерез 4 часа

0,98±0,10*0,92±0,09*0,79±0,09*1,35±0,081,42±0,091,25±0,11

95,0±8,7*98,3±8,2*116,5±24,9135,1±9,30136,2±8,40137,8±7,90

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с донорами, р < 0,05 - 0,001

Выявленные сдвиги относятся к ранним проявлениям перестройки нейроэндокринного статуса, так как наблюдаются уже к середине проведения кортикотропинового теста.

Они могут быть связаны с активацией различных сторон тироидного обмена (продукции, транспорта, конверсии, потребления гормонов в тканях-мишенях), о чем свидетельствует разнонаправленность тироидных сдвигов. Кроме того, проведенные исследования позволяют сделать вывод, что компенсаторно-приспособительные процессы, вызванные активацией гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной системы, у больных исследуемых групп протекают на фоне более низкой динамики трийодтиронина по сравнению со здоровыми людьми.

При СКВ такие изменения были характерны и для тироксина. С одной стороны, это позволяет предположить об усиленном потреблении тироидных гормонов в периферических тканях в связи с системностью патологического процесса, а с другой - об ограниченных функциональных возможностях щитовидной железы.

3.3.4 Некоторые аспекты динамики гипофизарных гормонов

Исследование участия аденогипофиза в общей динамике нейроэн-докринного статуса, вызванной активацией гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной оси, представляет собой одну из наиболее интересных и малоизученных проблем патогенеза СКВ.

Она связана с исследованием роли центральных механизмов гормональной регуляции в снижении компенсаторно-приспособительных возможностей организма при данной патологии.

Имеющиеся в нашем распоряжении материалы позволили дать об-щую оценку изменениям в крови гормонов аденогипофиза, динамика которых является неотъемлемым проявлением гормонального ответа организма при активации гипоталамо-гипрофизарно-надпочечниковой оси и развитии адаптационных процессов [16].

Результаты проведенных исследований в обобщенном виде представлены в таблице 3.6 .

Как видно из результатов, приведенных в таблице, кортикотро-пиновый тест приводил к достоверному увеличению концентрации АКТГ в крови по отношению к его базальному содержанию в течение проведения пробы. Это относилось как к донорам, так и больным.

Увеличение концентрации АКТГ сопровождалось выбросом в кровоток глюкокортикостероидных и других гормонов менее мощного

катаболического действия (прогестерон, альдостерон), совпадающее с подъемом концентрации СТГ, обладающего свойствами мощного анаболика.

Достоверно снижалась концентрация ТТГ.Изменения содержания гонадотропинов не носили строгой зако-номерности. Динамика их концентраций в крови была разнонаправленной. Преобладали случаи со снижением содержания ЛГ и ФСГ.

Интересен факт более высокой стабильности показателей ЛГ и ФСГ к кортикотропиновому тесту у женщин. Об этом свидетельствует значи-тельная группа лиц, у которых к концу пробы кортикотропин не вызывал существенной динамики гонадотропных гормонов (для ЛГ 20,8 % случаев, для ФСГ - 25,0 %). По-видимому, половые гормоны, формируя циклический тип секреции гонадотропинов и пролактина, создают у женщин репродуктивного периода условия более высокой устойчивости центрального звена системы гипоталамус-гипофиз-гонады, чем у мужчин. У женщин периода менопаузы содержание гонадотропинов крови было более динамичным, что в большей степени относилось к изменению концентрации ЛГ (89,5 % случаев ).

Таблица 3.6 – Динамика уровней гормонов аденогипофиза в общей группе обследованных лиц (больные СКВ и доноры) при проведении пробы с кортикотропином

Исследо-ванныйгормон

Количест-во обсле-дованныхлиц, втом числе(доноров)

Динамика содержания гормонов в крови после введения кортикотропина

через 2 часа Через 4 часа сниже-ние, % случа-ев

без из-мене- ний, % случа-ев

увели- чение, % случа-ев

сниже-ние, % случа-ев

без из-мене- ний, % случа-ев

увели- чение, % случа-ев

АКТГТТГ

31(11)12(3)

-100*

--

100*-

-100*

--

100*

СТГЛГФСГПролактин

17(4)63(25)63(25)32(16)

100*41,339,778,1*

100*28,628,69,4

16,717,525,412,5

83,3*34,946,078,1*

12,317,525,49,4

97,7*31,728,612,5

Примечание: * - отмечены статистически достоверные изменения

Наибольшей динамике ЛГ и ФСГ были подвержены у мужчин (100 % и 73,3 % соответственно). Изменения содержания пролактина крови при проведении пробы с кортикотропином характеризовались достоверным снижением его концентрации в крови (см. таблицу 3.7).

Таблица 3.7 – Динамика содержания пролактина (mIU/ml) и кортизола (нмоль/л) в крови больных СКВ и доноров при проведении пробы с кортикотропином

Исследуемаягруппа

Гормональный показатель

Базальныйуровеньгормона

после введениячерез 2 часа

кортикотропиначерез 4 часа

С К ВДоноры

пролактинкортизол пролактинкортизол

289,6±45,0245,6±41,6288,1±53,7430,5±51,7

159,7±27,6*661,1±85,5*191,2±54,51096,7±84,4*

147,3±41,7* 551,1±97,9* 229,1±64,7 659,8±120,7

Примечание: * - Р < 0,05 - 0,001

Кортикотропиновая нагрузка вызывала достоверное снижение его концентрации у 73,1 % обследованных лиц. Кроме того, полученные в настоящей работе результаты позволяют полагать, что регуляторные эффекты пролактина распространяются на секрецию глюкокорткоидов. Об этом свидетельствует взаимосвязь динамики пролактина и кортизола на нагрузку кортикотропином, характеристика которых дана в таблице 3.7 .

Клинически выявленная сопряженность динамики показателей пролактина и кортизола находит подтверждение в экспериментальных данных, показавших, что в мембранах адренокортикоцитов человека имеются рецепторы, обладающие высокой аффинностью к пролактину [88, 89]. Согласно имеющимся предположениям эффект действия пролактина на надпочечники связан с изменением фосфолипидного слоя мембран адренокортикоцитов, в которых зафиксированы рецепторы к гормонам и

может стать причиной изменения связывания АКТГ и последующей модуляции глюкокортикостероидной функции надпочечников.

Таким образом, в соответствии с приведенными литературными данными и полученными результатами, физиологически нормальный от-вет системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников на действие кортикотропина, вероятно, во многом определяется сбалансирован-ностью пермиссивного эффекта пролактина по отношению к АКТГ и действию последнего на надпочечники. Согласно имеющимся предполо-жениям, связь гиперпролактинемии с кортикоидной гипофункцией объ-ясняется избыточно продуцируемым кортиколиберином, оказывающим через -эндорфин стимулирующее влиняие на пролактинемическую фун-кцию организма [9].

3.4 Динамика иммунологических показателей у больных СКВ и доноров при проведении пробы с кортикотропином

Исследование взаимосвязи адаптивно-компенсаторных и иммуно-логических реакций позволяет изучить конкретные механизмы интеграции гормональной и иммунной систем [10, 35, 60, 129, 152, 159].

Для клинической оценки взаимосвязи системы иммунитета и гормональной оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников проведено исследование динамики показателей иммунологического статуса при проведении пробы с кортикотропином.

Исследовались основные показатели, характеризующие состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета: % содержания Т- и В-лимфоцитов крови и их количественное соотношение; реакция бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ), характеризующая функциональную активность Т-лимфоцитов; концентрация иммуноглобулинов A, G, M; уровень циркулирующих иммунных комплексов.Таблица 3.8 – Динамика показателей иммунитета и кортизола при проведениипробы с кортикотропином

Показатель СКВ, n=12 Доноры, n=20Т-лимфоциты, % а б в

44,4±2,4040,8±4,8043,4±7,30

53,0±1,746,7±2,4*37,8±3,0*

В-лимфоциты, % а б вИндекс стимуля- ации а (ИС) РБТЛ бс ФГА в Циркулирующие аиммунные комплексы б(ЦИК, ед) вИммуноглобулин А, г/л а б вИммуноглобулин G, г/л а б вИммуноглобулин М, г/л а б вКортизол, нмоль/л а б в

12,4±1,9010,0±1,1011,0±1,90+4,95±0,76+4,61±0,80+3,02±0,69+0,29±0,04+0,31±0,04+0,27±0,02+3,37±0,48+3,24±0,46+2,94±0,6620,8±2,40+21,4±1,90+22,0±2,18+1,66±0,26+1,35±0,301,36±0,29338,1±39,0+796,5±70,5+*589,5±117,9

9,7±0,88,3±0,3*6,0±0,6*16,1±1,87,00±0,80*4,60±0,50*0,12±0,010,12±0,010,12±0,011,69±0,231,95±0,331,94±0,259,7±1,609,05±0,839,79±1,121,13±0,041,05±0,151,44±0,51459,0±28,21209,1±74,7*735,7±82,4*

Примечание: а - исходное значение показателя; б - через 2 часа после введения КТ; в- через 4 часа после введения КТ; + - достоверные различия по сравнению с данными у доноров, P <0,05 - 0,001; * - достоверные различия по сравнению с исходным уровнем, P <0,05 - 0,001

Исходные иммунограммы больных СКВ характеризовались пониженной функцией Т-клеточного звена иммунитета, проявляющейся в достоверном снижении количества (%) и функциональной активности Т-лимфоцитов по индексу стимуляции, а также преобладанием, особенно при СКВ, В-клеточного звена, выражающимся в гипериммуноглобулинемии и увеличении уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Нагрузка кортикотропином, вызывавшая увеличение концентрации кортизола крови, у больных СКВ по сравнению с донорами, со-провождалась, главным образом, пониженной отрицательной динамикой показателей ИС, в то время, как у здоровых людей наряду со значительным

снижением ИС происходило уменьшение содержания в крови Т- и В-лимфоцитов.

Со стороны гуморальных показателей достоверных сдвигов у больных исследуемых групп и доноров не наблюдалось. На фоне повышения содержания кортизола крови у больных СКВ сохранялся высокий уровень иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов.

Полученные результаты позволяют прийти к выводу, что лимфоциты у больных СКВ обладают более низкой по сравнению со здоровыми людьми чувствительностью к воздействию глюкокортикостероидов, что выражается в повышенной резистентности лимфоцитов к антипролиферативному действию гормонов и в более слабом влиянии этих гормонов на процессы перераспределения лимфоцитарных субпо-популяций. Одним из вероятных объяснений этому явлению может слу-жить то, что при различных патологических состояниях, включая ДБСТ, нарушается физиология трансмембранной передачи гормонального сигнала комплексом транскортин-кортизол внутрь клетки. В совместных исследованиях, проведенных с кандидатом биологических наук В.Д. Свиридом, 1993 (лаборатория химии белковых гормонов ИБОХ АН Беларуси), нами выявлен узкий диапазон активации аденилатциклазы цитоплазматических мембран лимфоцитов при ревматоидном артрите, заболевании патогенетически родственном с ДБСТ. В частности, увеличение концентрации комплекса транскортин-кортизол (1 мкМ - 5 мкМ) в инкубационной среде, содержащей грубую лимфоцитарную фракцию лимфоцитов, при РА стимулировало возрастание активности аденилатциклазы в достоверно меньшей степени, чем у здоровых людей. Следует полагать, что данные изменения связаны с уменьшением сопряженности аденилатциклазного и транскортин-кортизолового ком-плекса вследствие изменений структурно-динамического состояния мембран белков лимфоцитов. Их исследование при СКВ и РА по пара-метрам фосфоресценции естественных зондов белков-триптофанилов свидетельствует о снижении жесткости микроокружения мембранных белков, ведущему к увеличению уровня их внутримолекулярной биоди-намики [81]. Кроме того, исследование воздействия физиологических доз импульсного ультразвука на нейтрофилы с последующим проведением теста с нитросиним тетразолием (НСТ) выявило у больных

СКВ снижение активности фагоцитоза [30], что также отражает нарушенную динамику цитоплазматических мембран клеток периферической крови.

Вторым фактором, с которым у больных СКВ может быть связано снижение функционального ответа лимфоцитов и их перераспределения в периферической крови на действие кортикотропина, по-видимому, является микроциркуляторное окружение лимфоцитов (молекулы аутоантител, аутоатигенов, циркулирующих иммунных комплексов), нарушающее процесс рецепции клетками транскортин-кортизолового комплекса.

Выявленные изменения свидетельствуют о высокой степени раз-балансированности иммунных процессов и функционирования системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников.

Обобщая результаты исследований по динамике гормонального и иммунного статуса у больных СКВ в условиях адаптации организма, следует кратко охарактеризовать выявленные гормональные и иммунологические сдвиги следующим образом:

1. Анализ динамики содержания кортизола крови у больных СКВ при проведении кортикотропинового теста свидетельствует о существенном снижении резерва компенсаторно-приспособительных возможностей глюкокортикоидной функции по сравнению со здоровыми людьми.

2. Достоверно более низкий уровень динамики кортизола на введение кортикотропина у женщин по сравнению с мужчинами конт-рольной группы согласуется с результатами исследования базального содержания кортизола и подтверждает вывод о половой дифференциро-ванности глюкокортикоидной функции; при СКВ эти характерные для донорской группы различия нивелируются.

3. Сниженная динамика транскортина крови при проведении пробы с кортикотропином у больных СКВ свидетельствует о существенном нарушении транспорта кортизола.

4. Низкий уровень прогестерона крови у больных СКВ позволяет предположить, что кортикоидная недостаточность обусловлена снижением активности прогестеронообразования, и, как следствие, синтеза стероидных гормонов, возможно на ранних этапах инициации

стероидогенеза (поступления холестерина в надпочечники и его ферментативных превращенй в прогестерон).

5. Более низкий уровень динамики прогестеронообразования у женщин (в фолликулиновую фазу и менопаузу) в ответ на введение кортикотропина по сравнению с мужчинами донорской группы свиде-тельствует о более высоких потенциальных возможностях этого звена кортикоидного стероидогенеза у мужчин.

6. Среди наблюдаемых гормональных сдвигов, вызванных актива-цией гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной системы кортикотропином, у больных СКВ выделяется достоверное снижение динамики кортизол-инсулин-тестостеронового комплекса, косвенно отражающего пониженный уровень участия этих гормонов в процессах обеспечения глюконеогенеза и белково-синтетической функции; в данном комплексе динамика тестостерона у женщин определяется более высокой кор-тикотропин-стимулирующей зависимостью.

7. При проведении пробы с кортикотропином у больных СКВ по сравнению с донорами выявлен более низкий уровень динамики показателей альдостерона и более высокий уровень динамики инсулина.

8. У больных СКВ наблюдается сниженный уровень динамики инсулинемии при проведении глюкозотолерантного теста.

9. Динамика иммунологических показателей при проведении пробы с кортикотропином у больных СКВ характеризуется снижением функциональной активности Т-лимфоцитов, а у доноров также уменьшением % содержания Т- и В-лимфоцитов в периферической кро-ви.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ.

4.1 Определение дифференциально-диагностической ценности исследованных гормональных показателей

Диагностика СКВ представляется весьма сложной на ранних этапах заболевания в связи с полиморфностью клинических проявлений системных заболеваний соединительной ткани и схожестью их начала. Для клинициста представляет несомненный интерес вопрос о значении исследования функционального состояния эндокринной системы у больных СКВ. Представленные в предшествующих главах результаты исследований позволяют ответить на этот вопрос, выделив наиболее главные в диагностическом плане гормональные критерии СКВ.

В большинстве случаев среди больных (СКВ 83,2 %) с концентрацией кортизола 250,0 нмоль/л и менее, принятой за нижнюю границу нормы, позволяет отнести его к наиболее информативным гормональным показателям в использованной гормонограмме. Результаты исследования базального уровня кортизола, согласно ранее приведенным данным, характеризуются снижением у больных СКВ его уровня и резервных возможностей коры надпочечников.

Обнаруженные гормональные сдвиги имеют клиническое значение, так как позволяют сделать вывод о необходимости сберегающей глюкокортикоидную функцию врачебной тактике при назначении больным СКВ глюкокортикостероидных гормонов. Приему больными преднизолона и других глюкокортикоидов должна предшествовать оценка потен-циальных возможностей глюкокортикоидной функции надпочечников, а процесс гормональной терапии сопровождаться динамическим наблюдением за ее состоянием.

В патогенезе изучаемой нозологической формы надпочечники занимают важное место в реализации компенсаторно-приспособительных реакций организма. Это стало предпосылкой для изучения их функции при

таких интегративных клинических показателях, как активность патологи-ческого процесса, острота течения заболевания. Проведение такого исследования связано с необходимостью выделения диагностических критериев глюкокортикоидной функции при СКВ.

Литературные источники, посвященные данному аспекту, основываются, главным образом, на заключении, что базальный уровень кортизола, характеризуется высокой вариабельностью, обусловленной полом, наследственностью, а также значительной ситуационной мобильностью гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на внешние факторы [66, 5]. Это обстоятельство во многом снижает диаг-ностическую и прогностическую ценность исследования базального уровня кортизола и порождает противоречивые выводы.

Результаты содержания кортизола в крови больных СКВ при различных клинических формах представлены в таблице 4.1 .Таблица 4.1 Базальный уровень кортизола (нмоль/л) в крови у больных СКВ и ССД в зависимости от вариантов клинического течения заболевания

Клинический вариант СКВстепень Iактивности II+IIIхарактер хроническоетечения подострое+острое

n=7; 306,9±9,0n=19; 237,2±35,0*n=13; 239,2±43,6n=13; 250,7±35,9

Примечание: * - достоверность различий показателей в сравнива-емых подгруппах, P < 0,05.

Как видно из приведенных данных, увеличение активности забо-левания при СКВ сопровождалось тенденцией к снижению базальной концентрации кортизола, вероятно, обусловленной его интенсивным потреблением в тканях-мишенях по мере их вовлечения в диффузный воспалительный процесс. Его концентрация была достоверно ниже, чем у доноров, свидетельствуя об имеющемся при СКВ дефиците глюкокортикоидов. Вместе с тем, исследование базального содержания кортизола в крови у больных ДБСТ может предоставить лишь приближенную информацию о недостаточности глюкокортикоидной функции. В этой связи, используемый в клинике кортикотропиновый тест

является методом, позволяющим в процессе развития заболевания получить информацию об имеющихся потенциальных возможностях коры надпочечников, как важном критерии их способности к компенсации патологического процесса. Выполнение этого теста позволяет выявить уровень мобилизации глюкокортикоидной функции надпочечников, направленной на подавление системного воспаления в соединительной ткани, т.е. несет для клинициста важную информацию о заболевании.

Нами разработаны нормативные критерии компенсаторно-приспо-собительных возможостей коры надпочечников на введение кортико-тропина, характерные для здоровых людей. Границы подъема уровня кортизола на пике пробы (2-ой час исследования) составили 835 - 1220 нмоль/л. Результаты, полученные у здоровых людей, являются важными параметрами адаптации организма, характеризующими глюко-кортикоидный ответ организма на кортикотропиновый стимул в условиях его основного обмена веществ (Рис. 4.1).

Результаты изучения динамики уровня кортизола у больных СКВ характеризовались преобладанием случаев со сниженным глюкокорти-коидным ответом (<835 нмоль/л ) - 72,5% , свидетельствующим, что системный воспалительный процесс протекает на фоне недостаточной обеспеченности глюкокортикоидными гормонами.

Рисунок 4.1 Распределение показателей глкокортикоидной активности надпочечников у обследованных больных и доноров по уровню кортизола на 2-ом часу после введения кортикотропина (М±σ - 825 – 1220 намоль/л).

Приводим клинический пример снижения компенсаторных возмож-ностей глюкокортикоидной гипофункции, характерной для СКВ.

Больная Л., 18 лет поступила в ревматологическое отделение 9-ой клинической больницы г. Минска 06.03.92 г. с жалобами на общую слабость, похудание, боли в суставах кистей и их припухание, появление красноты на коже лица в области щек, лихорадку.

Считает себя больной с конца 1991 года, когда появились отечность и покраснение кожи лица, носовые кровотечения, стала отмечать немотивированную общую слабость, похудание. Лечилась в районной больнице по месту жительства, откуда была направлена в республиканский центр ревматологии для консультативного заключения.

При объективном осмотре выявлено: состояние средней тяжести, имеется припухание лучезапястных суставов, эритематозные высыпания на коже щек и спинке носа типа "бабочки". При перкуссии легких

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

СКВДоноры

835 1235

нмол

ь/л

прослушивается легочной звук, аускультатино - везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, над верхушкой прослушивается короткий систо-лический шум.

Общий анализ крови от 09.03.92г. Hb.79,0 г/л; эр. 2,38х10 /л; лейк. 7,9х10 /л, п.10%, с.38%, лимф.40%, эоз.7%, б.0%; СОЭ 50 мм/час.

Общий анализ мочи от 09.03.92г. Протеинурия - 0,27г/л, лейк. 3-6 в поле зрения.

Биохимический анализ крови от 09.03.92г. Об. белок 85 г/л; альб. 46,2%, альфа1-гл. 7,9%, альфа2-гл. 8,7%, бета-гл. 11,1%, гамма-гл. 26,1%; глюкоза 4,0 ммоль/л, мочевина 7,8 ммоль/л, СРП отр.

Иммунологический анализ от 09.03.92г. Т-лимф. 42,0%, В-лимф.11%, IgG 20,25 г/л, IgA 2,0 г/л, IgM 3,01 г/л, а-ДНК (реакция Фарра) 17,5 мкг/мл, РФ не выявлен, СН-50 < 5,0 ед., С3 66,1 мг/дл, С4 13,3 мг/дл, ЦИК 0,58 ус.ед, ЛЕ-клетки выявлены.

К о р т и к о т р о п и н о в ы й т е с т: б а з а л ь н ы й у р о в е н ь к о р т и з о л а - 174,1 нмоль/л, через 2 часа после введения кортикотропина 388,6 нмоль/л, через 4 часа - 368,1 нмоль/л.

ЭКГ от 09.03.92г. Умеренная синусовая тахикардия. Экскреторная ренография с гиппураном I-131 от 06.

03.92г. Выраженные нарушения экскреторной функции обеих почек и умеренное нарушение канальцевой секреции правой почки.

Рентгеноскопия органов грудной клетки от 02.03. 92г. Корни тяжистые. Усиление легочного рисунка в средних и нижних легочных полях. Сердце и аорта в норме.

Рентгенография кистей от 22.03.94г. Эпифизарный остеопороз, единичные кистовидные просветления. Рентгенологически картина артрита.

Диагноз: СКВ, III степень активности, подострое течение, люпус-нефрит, артрит, эритема лица, Н1.

Лечение: преднизолон, плаквенил, нестеролидные противовоспалительные препараты

Данный клинический пример представляет собой типичный вариант, свидетельствующий об ограниченности компенсаторно-приспосо-бительных возможностей коры надпочечников у больных СКВ.

Таким образом, на данном примере показано, что в диагностическом плане важна не столько оценка базального уровня кортизола, сколько

потенциальных возможностей коры надпочечников усиливать его секрецию. Кроме того, приведенные клинические случаи свидетельствуют о том, что результаты исследования кортикотропинового теста у больных СКВ коррелируют с клиникой заболевания и могут быть использованы для характеристики компенсаторно-приспособительных возможностей организма при этой патологии.

Такой вывод подтверждается результатами среднестатистических данных. Выявлено, что с увеличением активности заболевания глюко-кортикоидная функция переходит на более высокий уровень гормо-нального обеспечения организма.Таблица 4.2 Результаты исследования глюкокортикоидной функции у больных СКВ с различными степенями активности заболевания по определению уровня кортизола крови (нмоль/л) на пике гормонального ответа надпочечников (2-й час кортикотропиновой пробы)

Степень активности СКВ ДонорыI II III1 2 3 4648,8±55,8; n=5 700,8±172,5; n=6 785,6±123,7; n=7 1027,4±41,6; n=44

Примечание: при сравнении показателей при сравнении исследуемых больных СКВ и доноров: P 1-4 < 0,001; P 2-4 < 0,1; P 3-6 < 0,1.

Обращает на себя внимание значительная вариабельность иссле-дованных показателей кортизолового ответа надпочечников при про-ведении пробы с кортикотропином (при СКВ 19,5 - 1128,8 нмоль/л). Она свидетельствует о необходимости учета естественной функции надпочечников при разработке индивидуальной тактики терапии глюкокортикостероидными гормонами.

Острые и подострые варианты течения заболевания характеризовались более высокими показателями ответа надпочечников на нагрузку кортикотропином (n=8; 743,2+91,9 нмоль/л, p < 0,02), чем при хронических формах болезни (n=9; 690,7±134,0 нмоль/л, p < 0,05) по сравнению с донорами (n=44; 1027,4±41,6 нмоль/л).

Согласно литературным данным в диагностике СКВ определенное место отводится исследованию половых гормонов (прогестерона, эстрадиола и тестостерона), [81, 3]. Однако, следует отметить, что их концентрация в крови подвержена наиболее значительной вариабельности по сравнению с другими гормонами, затрудняющей клиническую интерпретацию и снижающей информативность полученных результатов. Как указывалось ранее, она обусловлена такими факторами, как пол, возраст, наследственность и, особенно, выраженными месячными колебаниями концентрации прогестерона и эстрадиола у женщин репродуктивного периода в связи с овариальной функцией. Поэтому наиболее полную информацию о характере гормональных сдвигов со стороны прогестерона, эстрадиола и тестостерона у женщин детородного воз-раста, может дать многократное исследование спектра половых гор-монов, что также усложняет процесс клинико-лабораторного обследо-вания больных. Представленные в главе 2 (таблица 2.11) нормативные критерии базальной концентрации половых гормонов относятся к их исследованию на 7-10 сутки (фолликулиновая фаза) и 20-23 сутки (лютеиновая фаза) менструального цикла.

В диагностическом аспекте уменьшение базальной концентрации прогестерона при СКВ (53,8 %) являлось вторым после снижения уровня кортизола гормональным признаком данных заболеваний. Как указывалось ранее, данные изменения обусловлены нарушением прогестеронового пути образования стероидных гормонов в коре надпочечников больных СКВ, в связи с чем определение уровня прогестерона (у женщин в фолликулиновую фазу менструального цикла), наряду с исследованием кортизола, может быть использовано в качестве вспомогательного диагностического критерия снижения секреторной активности коры надпочечников при вышеназванной патологии. Кроме того, у больных СКВ можно исследовать прирост концентрации прогестерона при проведении пробы с кортикотропином, что позволяет также дать оценку компенсаторно-приспособительным возможностям коры надпочечников. В норме при проведении кортикотропинового теста уровень подъема содержания прогестерона (Х±S) на 2-ом часу у здоровых женщин находится в пределах 2-7 нмоль/л, а у мужчин 4-10 нмоль/л.

Наличие функциональной недостаточности коры надпочечников у женщин больных СКВ, согласно полученным результатам и литературным

данным [124], имеет ряд доказательств, относящихся к нарушению выработки в организме андрогенов (тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростендиона и дегидроэпиандростендиона сульфата). Это обусловлено их преимущественным синтезом в женском организме в коре надпочечников, в связи с чем их уровень может быть использован как дополнительный лабораторный признак кортикоидной недостаточности у женщин больных СКВ.

Согласно данным М.Ю.Фоломеева и соавт. [93] дефицит андрогенов у мужчин при СКВ может быть также использован для диагностики этого заболевания. Патогенез этого клинико-лабораторного симптома недостаточно ясен. По ранее приведенным в литературном обзоре предположениям он детерминируется гиперпролактинемией и связан со вторичным гипогонадизмом [62]. Вместе с тем, гипоандрогенемия при СКВ привлекает к себе внимание не столько, как признак нарушения сексуальнорепродуктивной сферы, сколько своим адаптивным характером возникновения, обусловленным интенсификацией анаболической функции андрогенов. Это согласуется с наличием взаимосвязи между снижением уровня тестостерона в крови по мере увеличения активности заболевания [М.И.Алюшин, 1986].

Представленные в настоящей работе результаты (подраздел 5.2.2) по проведению кортикотропинового теста и изучению динамики содержания тестостерона свидетельствуют о том, что дефицит андрогенов при СКВ может быть обусловлен его повышенным потреблением, как анаболика, в связи с компенсаторно-приспособительными процессами.

Поэтому для диагностики СКВ исследование отдельно взятого показателя базального уровня андрогенов малоинформативно. Более ценными являются сведения о динамике концентрации андрогенов в условиях адаптации организма, отражающей участие мужских половых гормонов в белково-восстановительных процессах в ответ на катаболизм белка, вызванный патологией. Выраженность динамики андрогенемии может служить показателем адаптивности и компенсаторных воз-можностей анаболической функции андрогенов. Чем значительнее по сравнению с базальным уровнем ее диапазон, тем выше анаболический резерв.

Разработанные для доноров критерии изменений концентрации тестостерона крови (X±S) при проведении теста с кортикотропином

(женщины, фолликулиновая фаза, 2-й час пробы, 0,8 - 1,7 нг/мл; мужчины, 4-й час пробы, 2,2 - 7,0 нг/мл) выявили при СКВ ограниченный те-стостероновый анаболический резерв у 72,2 % обследованных больных.

По данным литературы в диагностике СКВ известное место отводится выявлению эстрогенезации организма [Lachita et all., 1982]. Результаты, полученные в настоящей работе, не позволяют отнести этот гормональный признак к числу информативных показателей. Однако, оценка количественного соотношения эстрогенов и тестостерона (эстроген/андрогенового баланса), как показано в главе 4, имеет определенное диагностическое значение при этой патологии.

С практической точки зрения исследование спектра половых гормонов (эстриола, эстрадиола, прогестерона) у женщин больных СКВ показано для установления ранних сроков беременности с целью выработки врачом правильной терапевтической тактики, так как беременность в большинстве случаев сопровождается обострением болезни. Кроме того, исследование спектра половых гормонов реко-мендуется в случаях дифференциации нарушений овариальной функции, зачастую являющихся одним из патологических проявлений в клиниче-ской картине этих заболеваний.

В механизмах взаимосвязи отдельных гормональных органов у здоровых людей выделяется сбалансированность функций коры надпо-чечников и поджелудочной железы.

Исследование функционального состояния поджелудочной железы было бы необязательной диагностической процедурой при СКВ в силу ее относительно высоких компенсаторно-приспособительных возможностей у большинства обследованных больных. Однако, выделение среди них группы риска по возможному развитию стеродного даибета, создает необходимость определения чувствительности инсулярного аппарата к глюкокортикоидам, в частности к преднизолону (преднизолоновая проба). С этой целью оценка функции инсулярного аппарата должна включать пробу с сахарной нагрузкой. Кроме того, показанием к исследованию инсулинемии может служить сочетание СКВ с сахарным диабетом.

В клиническом плане при СКВ представляет интерес исследование показателей инсулина. В частности, анализ результатов изучения базальной концентрации инсулина крови выявил при СКВ его снижение (<3,0 мкед/мл).

Определенное значение для диагностики СКВ имеет исследование гормонов щитовидной железы (тироксина и трийодтиронина). Так у больных СКВ было выявлено достоверное снижение Т4 у 62,2 % больных, а Т3 - у 42,2 % . Исследование тироидной функции у данной категории больных диагностически обосновано при наличии симптомов аутоиммунного тироидита (болезни Хашимото), часто сочетающейся с СКВ.

Показанием к исследованию гипофизарных гормонов (кортикотропина, фоллитропина, лютропина, тиротропина, соматотропина и др.) при СКВ является уточнение его функциональной активности, так как в организме он выполняет функцию центрального регулятора, определяющего уровень активности периферических эндокринных органов.

4.2 Методика гормонального обследования больных СКВ

Полученные результаты являются основанием для проведения все-стороннего клинического гормонального обследования больных СКВ.

Решение данного вопроса возможно на основе разработки рацио-нальной методики обследования больных СКВ, учитывающей широкое использование и раннее назначение глюкокортикоидов, оказывающих наряду с лечебным эффектом существенное изменение функции эндо-кринных органов. В связи с этим нами предлагается общая схема гормонального обследования больных СКВ.

В основе предлагаемой методики лежит опыт длительного на-блюдения за гормональным спектром крови больных СКВ в ревматоло-гической клинике.

Его необходимость при данной патологии определяется рядом аспектов, значительными нарушениями гормонального статуса больных СКВ, возможностью сочетания этих нозологических форм с эндокрин-ными болезнями и применением глюкокортикостероидной терапией, способной нарушать гормональный баланс организма и вызывать по-бочные реакции и тяжелые осложнения болезни.

Целью предлагаемой методики гормонального обследования больных СКВ является получение максимальной информации об исходном гормональном статусе пациентов до начала лечения и его изменениях в

процессе глюкокортикостероидной терапии для прогнозирования и своевременного выявления побочных реакций и осложнений лечения гормонами.

I-й этап. Исследование базальной концентрации гормонов крови.Оценка исходных нарушений гормонального спектра крови (больные с предположительным диагнозом СКВ до назначения глюкокорти-костероидных гормонов).

1.Исследование базальной концентрации гормонов крови (АКТГ, кортизол, ЛГ, ФСГ, пролактин, прогестерон, эстрадиол, тестостерон, инсулин и т.д.) с целью диагностики для изучения функционального состояния эндокринных органов (гормонограмма сравнения).2. Определение функционального резерва глю-кокортикостероидных гормонов периферичес-кого звена системы гипофиз-кора надпочечни-ков - к о р т и к о - т р о п и н о в ы й (синакте-новый) н а г р у - з о ч н ы й т е с т - внутримы- шечное введение 40 ЕД кортикотропина с по-следующим забором крови |через 2 и 4 часа для изучения динамики уровня кортизола и других гормонов и оценки гормональных связей.

II- ой этап. Изучение динамики гормонов крови Определение чувствитель-ности гормональных систем организма больных СКВ к глюкокортикостероидам при выборе схемы лечения.

1. Изучение динамики гормонов крови на прием гллюкокортикостероидных гормонов (АКТГ, кортизола, инсулина и др.) - п р е д н и з о л о н о в ы й н а г р у з о ч н ы й т е с т (прием 20 мг преднизолона с предварительным забором крови для исследования базального спектра гормонов и динамики их уровней на 1 и 2 сутки наблюдения).

III-й этап. Оценка динамики спектра гормонов крови у больных в процессе терапии глюкокортикостероидными гормонами.

1. Исследование гормонального спектра крови для прогнозирования развития и своевременного выявления осложнений и побочных реакций лечения глюкортикостероидными гормонами.

Рисунок 4.2 Общая схема гормонального обследования больных СКВ.

Учитывая что центральным звеном гормональных нарушений у больных СКВ является гипофункция коры надпочечников, при выпол-нении данной схемы большое значение приобретает последовательность проведения нагрузочных проб: кортикотропиновый тест, преднизолоновый тест, которые позволяют в течение 3-х суток получить информацию о состоянии гормонального баланса крови, компенсаторно-приспособительных возможностях коры надпочечников, гормональном ответе эндокринных органов на прием преднизолона и другие данные для индивидуализации глюкокортикостероидной терапии. Полученные результаты приобретают особую ценность, так как в перспективе позволяют оценить влияние многолетнего приема глюкокортикоидных гормонов на организм больных СКВ.

Разумеется, что предложенная схема лабораторного обследования больных СКВ должна быть подкреплена другими методами контроля, учитывая весь спектр возможных побочных реакций и осложнений лечения ГК.

Динамическое наблюдение за пациентами, длительно принимающими ГК имеет общий перечень методов контроля:

регулярное клиническое обследование с целенаправленным поиском очагов хронической инфекции (мочеполовая сфера, желчный пузырь, носоглотка, грибковое поражение кожи); взвешиванием; оценкой жирового, мышечного и костного компонентов тела (по данным антропометрического исследования); измерением роста для детей; артериального давления;

динамический контроль ЭКГ; общий развернутый анализ крови при наличи

гематологических нарушений – частота исследования зависит от активности основного заболевания;

кал на скрытую кровь – 1 раз в 2 недели при инициации системной ГК и использовании высоких доз ГК (более 60 мг/сут);

электролиты крови (калий, натрий, хлориды) – 1 раз в полгода и при изменениях на ЭКГ;

уровень кальция и фосфора сыворотки крови до начала системной терапии ГК и в процессе лечения – 1 раз в полгода;

кровь на холестерин, триглицериды; кровь на сахар или ГТТ, С-пептид, инсулин (при подозрении

развития стероидного диабета); амилаза крови и мочи – 1 раз в 2 недели при инициации

системной ГКТ и использовании средних и высоких доз ГК (более 40 мг/сут) (при вероятности развития панкреатита);

уровень общей ЛДГ, уровень кальция, фосфора до начала системной терапии фторированными производными ГК (триамсинолон, дексаметазон) и в процессе лечения – 1 раз в три месяца; выраженность остеопороза по данным рентгенденситометрии кистей и стоп с алюминиевым клин-эталоном (методика разработана) до начала лечения и в процессе лечения – 1 раз в год независимо от принимаемой дозы ГК (при развитии синдрома отметы, костно-мышечных осложнениях)

АКТГ, кортизол (подозрение на развитие атрофии коры надпочечников);

рентгенологическое исследование органов грудной клетки для своевременного выявления туберкулеза легких (2 раза в году).

выраженность остеопороза по данным рентгенденситометрии кистей и стоп с алюминиевым клин-эталоном (методика разработана) до начала лечения и в процессе лечения – 1 раз в год независимо от принимаемой дозы ГК.

фиброгастродуоденоскопия до начала системной терапии ГК и в процессе лечения – 1 раз в полгода при использовании ГК в дозе более 20 мг/сут (в пересчете на преднизолон), 1 раз в год – при использовании ГК в дозе менее 20 мг/сут; исследование кала на скрытую кровь для профилактики поражений желудочно-кишечного тракта;

консультации офтальмолога при подозрении развития патологии глаз – 1 раз в 6 месяцев, с контролем внутриглазного давления.

Таким образом, профилактика осложнений и побочного действия ГК подразумевает всесторонний мониторингм состояния различных систем организма.

Обобщая результаты исследований, представленные в настоящей главе диссертационной работы, следует сделать следующие выводы:

1.Исследование концентрации кортизола крови и его функционального резерва в надпочечниках при СКВ может быть использовано в качестве диагностических критериев снижения компенсаторных возможностей организма, а также для характеристики активности патологического процесса.

2.Снижение динамики показателей прогестерона крови при проведении пробы с кортикотропином у больных СКВ является дополнительным признаком гипофункции надпочечников.

3.Оценка уровня тестостерона крови у больных СКВ дает общее представление о потенциальных возможностях участия андрогенов в белково-синтетических процессах, а следовательно, информацию о состоянии анаболической функции организма.

4.Достоверные различия гормонограмм, выражающиеся в снижении уровня инсулина и тироксина крови при СКВ могут быть использованы в сочетании с клиническими, клинико-лабораторными, иммунологическими и другими данными в качестве диагностических признаков этих заболеваний.

ГЛАВА 5. АКТУАЛИЗАЦИЯ ТЕРАПИИИ БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ

Обеспечение безопасности длительной системной терапии больных СКВ глюкокортикостероидными гормонами (ГК) весьма сложная проблема, решение которой неразрывно связано с оптимизацией лечения большинства ревматических заболеваний.

Оптимизация терапии ГК включает решение значительного ряда задач, из которых главной является рациональный выбор ГК-препарата на основе четких представлений о фармацевтических свойствах препарата.

В современной медицинской практике к применению в Республике Беларусь разрешен обширный список глюкокортикостероидных препаратов (более 70), однако наибольшее распространение для лечения

больных СКВ получили препараты преднизолона, синтетического аналога кортизола, основного естественного глюкокортикостероидного гормона, не считая глюкокортикостероидов для наружного, ингаляционного и инстилляционного применения (в виде мазей, спреев, капель).

К используемым в настоящее время в ревматологии препаратам относятся:

1.Гидрокортизон (Hydrocortisone, -um). Торговые названия (только препаратов, используемых в ревматологии) – гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, гидрокортизон-тева, солу-кортеф. Форма выпуска:

микрокристаллическая суспензия для инъекций 125мг/5мл во флаконах (Гидрокортизон, Hydrocortison; Chemical Works of Gedeon Richter Ltd, Венгрия);

лифилизированный порошок для инъекций во флаконах по 100 мг (Солу-кортеф, Solu-Cortef; Pharmacia & Upjohn, Бельгия);

лифилизированный порошок для инъекций во флаконах по 500 мг в комплекте в растворителем – 0,9% раствором бензилового спирта в ампулах по 4 мл (Гидрокортизон, Hydrocortisone; Hemofarm DD, Югославия);

лифилизированный порошок для инъекций во флаконах по 500 мг (Гидрокортизон-ТЕВА, Hydrocortisone-TEVA; TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., Израиль);

суспензия для инъекций 2,5% в ампулах по 2 мл (Гидрокортизона ацетат, Hydrocortisoni-acetas; БИОЛЕК, Украина);

суспензия для инъекций 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл (Гидрокортизона ацетат, Hydrocortisoni-acetas; ЗДОРОВЬЕ, ПХФО, Украина);

суспензия для инъекций 2,5% в ампулах по 2 мл (Гидрокортизона ацетат, Hydrocortisoni-acetas; ФАРМАК, ООО, Украина).

2.Преднизолон (Prednisolone, -um). Торговые названия – преднизолон Хафслунд Никомед, преднизолон-Дарница. Форма выпуска:

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolon; Белмедпрепараты, АО, Республика Беларусь);

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolon; Jenapharm GMBH & CO. KG, Германия);

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolon; Sanavita Gesundheitsmittel GMBH & CO. KG, Германия);

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolon; Pharmaceutical Works POLFA, Pabianice, Польша);

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolon; Wawe International, Индия);

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolon; IPSA Laboratories, Индия);

таблетки по 5 мг (Преднизолон Хафслунд Никомед, Prednisolon Hafslund Nycomed; Nycomed Austria, Австрия);

таблетки по 5 мг (Преднизолон-Дарница, Prednisolonum-Darnitsa, Дарница ФФ, ЗАО, Украина);

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolon; Chemical Works of Gedeon Richter Ltd, Венгрия);

таблетки по 5 мг (Преднизолон, Prednisolonum; Акрихин ХФК, ОАО, Россия);

раствор для инъекций 30 мг/мл в ампулах (Преднизолон, Prednisolon; Chemical Works of Gedeon Richter Ltd, Венгрия);

суспензии для инъекций 25 мг/мл (Преднизолон, Prednisolone; Pharma Lab, Франция);

раствор для инъекций 25 мг/мл в ампулах (Преднизолон Хафслунд Никомед, Prednisolon Hafslund Nycomed; Nycomed Austria, Австрия);

3.Триамцинолон (Tiamsinolone, -um). Торговые названия – берликорт, кенакорт, кеналог, полькортолон. Форма выпуска:

таблетки по 4 мг (Берликорт, Berlicort; Berlin-Chemie AG, Германия);

таблетки по 4 мг (Кенакорт, Kenacort; Bristol-Myers Squibb, Австралия);

таблетки по 4 мг (Полькортолон, Polcortolon; Pharmaceutical Works POLFA, Pabianice, Польша);

таблетки по 4 мг (Триацинолон, Triamcinolonum; Акрихин ХФК, ОАО, Россия);

суспензия для инъекций 40 мг/мл в ампулах (Кеналог, Kenalog; Bristol-Myers Squibb, Австралия);

суспензия для инъекций 40 мг/мл в ампулах по 1 мл (Кеналог 40, Kenalog 40; Berlin-Chemie AG, Германия);

4.Метилпреднизолон (Methylprednisolone, -um). Торговые названия – депо-медрол, медрол, метипред, солу-медрол. Форма выпуска:

таблетки по 4 мг и 16 мг (Метипред, Metypred; Orion Corporation, Финляндия);

таблетки по 4 мг, 16 мг и 32 мг (Медрол, Medrol; Pharmacia & Upjohn, Бельгия);

лиофилизированный порошок для инъекций 250 мг во флаконах в комплекте с растворителем (Метипред, Metypred; Orion Corporation, Финляндия);

депо-инъекций 40 мг/мл во флаконах по 2 мл (Метипред, Metypred; Orion Corporation, Финляндия);

суспензия для инъекций 40 мг/мл в ампулах по 1 и 2 мл (Депо-медрол, Depo-Medrol; Pharmacia & Upjohn, Бельгия);

порошок для инъекций 40, 125, 250, 500, 1000 мг во флаконах (Солу-медрол, Solu-Medrol; Pharmacia & Upjohn, Бельгия);

5.Дексаметазон (Dexamethasone, -um). Торговые названия – дексавен, дексазон, дексона. Форма выпуска:

таблетки по 0,5 мг (Дексазон, Dexason; ICN Galenika, Югославия);таблетки по 0,5 мг (Дексаметазон, Dexamethason; Orion Corporation, Финляндия);

таблетки по 0,5 мг (Дексаметазон, Dexamethason; Sanavita Gesundheitsmittel GMBH & CO. KG, Германия);

таблетки по 0,5 мг (Дексаметазон, Dexamethason; Акрихин ХФК, Россия);

раствор для инъекций по 4 мг/мл в ампулах (Дексазон, Dexason; ICN Galenika, Югославия);

раствор для инъекций по 4 мг/1мл и 8мг/2мл в ампулах (Дексавен, Dexaven; Pharmaceutical Works “Jelfa” S.A., Польша);

раствор для инъекций 4 мг/мл в ампулах по 1 мл (Дексаметазон Никомед, Dexamethason; Nycomed Austria GMBH, Австрия).

6.Бетаметазон (Betamethasone,-um). Торговые названия – бетаметазона динатрия фосфат, бетаметазона дипропионат, дипроспан, целестон. Форма выпуска:

таблетки, содержащие 0,5 мг бетаметазона (Целестон, Celestone; Schering-Ploung Labo N.V., Бельгия);

раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащих 2 мг бетаметазона динатрия фосфата и 5 мг бетаметазона дипропионата (Дипроспан, Diprospan; Schering-Ploung Labo N.V., Бельгия);

раствор для инъекций в ампулах по 1 мл, содержащих 5,3 мг бетаметазона (Целестон, Celestone; Schering-Ploung Labo N.V., Бельгия).

Оптимизация терапии больных СКВ включает рациональный выбор глюкокортикоидных препаратов на основе знаний приведенного списка, конкретной нозологической формы, выбор лекарственной формы и пути введения ГК, определение адекватной лечебной дозы.

Мощное противовоспалительное и иммуносупрессивное действие глюкокортикоидных гормонов сделало их препаратами первого ряда в терапии СКВ с выраженной клинико-лабораторной и иммунологической активностью.

Использование фармакологических доз глюкокортикостероидных гормонов (ГК), создающих в крови концентрации в десятки и сотни раз превышающие уровень их естественного аналога - кортизола, ведет в процессе непрерывного лечения к глубокому подавлению гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы и смещению существующего равновесия других гормональных систем.

Возникающий в результате приема глюкокортикоидов стойкий гормональный дисбаланс в клинике проявляется в виде побочных реакций и осложнений гормонального лечения, причем у одних больных они развиваются быстрее, чем у других, но причина этого явления зависит от многих факторов. В целом частота побочных эффектов нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК, а также зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Частота и выраженность побочных реакций увеличиваются при гипоальбуминемии.

Осложнения ГК-терапии включают разнообразные клинические проявления.

Описаны следующие побочные реакции и осложнения лечения глюкокортикоидами [6].

Очень частые: отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу; усиление аппетита; тучность;

ухудшение заживления раны; увеличение чувствительности к инфекциям; подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник; задержка роста у детей;Частые: миопатия; аваскулярный некроз; артериальная гипертензия; истончение, ломкость кожи, стрии, пурпура; отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости; гиперлипидемия; психические расстройства; сахарный диабет; задняя субкапсульная катаракта;Редкие: глаукома; повышение внутричерепного давления; "скрытая" перфорация кишечника; пептическая язва (как правило, желудка); гипокалиемический алкалоз; гиперосмолярная некетоновая кома; панкреатит; гирсуитизм; панникулит; вторичная аменорея; импотенция; эпидуральный липоматоз; аллергия к синтетическим стероидам.В таблице 5.1 представлен анализ частоты побочных реакций и

осложнений, наблюдаемых у обследованных нами больных СКВ (n=108), получавших ГК в схеме терапевтических мероприятий. Результаты анализа совпадают с литературными данными о частоте неблагоприятных последствий терапии глюкокортикоидами [6].

Наиболее частыми побочными реакциями и осложнениями у наших больных были аменорея, синдром Иценко-Кушинга, стероидный диабет, инфекционные осложнения. В виде обобщения результаты обследования

представлены в таблице 5.1.Таблица 5.1 – Частота побоных реакций и осложнений глюкокортикоидной терапии у больных СКВ

Частота побочных реакций и осложнений глюкокортикоидной терапии у больных СКВ

Побочное действие

СКВ, n=108абс.кол. %

На систему гипофиз-гонады: аменореяНа гипофизарно-надпочечниковую систему синдром Иценко-КушингаГормонзависимость (синдром отмены)Метаболические осложнения стероидный диабет, ожирениеCтероидная спондилопатияАсептический некроз костейИнфекционные осложнения желудочно-кишечные осложнения: стероидная язва

28

11441122

2

25,9

10,23,73,70,90,91,91,9

1,9Всего 55 51,0

Анализ частоты побочных реакций глюкокортикоидной терапии у больных СКВ свидетельствует о том, что обеспечение безопасности глюкокортикоидной терапии весьма сложная проблема, решение которой неразрывно связано с решением ряда задач:

рациональный выбор ГКС-препарата, опирающийся на рецептурный формуляр по ГКС-терапии с учетом нозологической формы;

выбор лекарственной формы и пути введения; определение адекватной лечебной дозы ГКС-препарата,

обладающего максимально быстрым, стойким и безопасным клиническим эффектом;

индивидуализацию терапии ГКС, учитывающей половые, возрастные и конституциональные особенности больного, наследственную предрасположенность, перенесенные и сопутствующие заболевания, состояние нейроиммуноэндокринной системы;

прогнозирование побочного действия ГКС;

профилактику и лечение побочного действия ГКС; разработку количественных критериев эффективности терапии ГКС; актуализацию терапии ГКС, т.е. в соответствии с современными

знаниями глубинных механизмов фармакодинамики ГКС и быстро изменяющимися представлениями об этиопатогенезе ревматических заболеваний;

компьютерное обеспечение безопасности терапии ГКС в ревматологии: база знаний “Глюкокортикоидные гормоны в ревматологии”, система прогнозирования побочного действия ГКС при СКВ.Решение данных задач, безусловно, должно иметь под собой

существенную основу в виде разработки рациональной методики гормонального обследования больных СКВ, учитывающей закономерности подавления гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной оси от дозы и других свойств глюкокортикоидов, оказывающих наряду с лечебным эффектом существенное изменение функции эндокринных органов. В основе данной методики должен лежать опыт первичного обследования и длительного наблюдения за гормональным спектром крови больных СКВ (см. раздел 4.2.).

5.1 Изменения гормонального спектра крови в процессе непрерывной глюкокортикостероидной терапии

Глюкокортикостероидная терапия оказывает выраженное модифи-цирующее воздействие на спектр гормонов периферической крови. Степень этой модификации определяется многими факторами.

С одной стороны, она зависит от дозы принимаемых глюкокорти-коидов (их физиологического и нефизиологического эффектов), дли-тельности лечения, способа введения гормонов, их свойств, связанных с химической структурой, и скорости выведения глюкокортикоидов из организма.

С другой стороны, степень модифицирующего воздействия глюкокортикоидов зависит от исходного гормонального баланса, включая нозологическую специфику заболевания, индивидуальную чувс-твительность желез внутренней секреции к изменению обмена веществ организма, вызванного действием ГК.

Таблица 5.2 – Характеристика спектра гормонов крови у больных СКВ с учетом включения в схему терапии глюкокортикостероидных гормоновИсследуемый гормон Коли-

чест-во, n

СКВ, ГК- Коли-чест-во, n

СКВ, ГК+ Коли-чест-во, n

Доноры

АКТГ, пг/мл Кортизол, нмоль/л11-дезоксикортизол,нмоль/лАльдостерон,пг/млКортикостерон,нмоль/лТТГ, mIU/mlТ3, нмоль/лТ4, нмоль/лСТГ, нг/мл Инсулин, мкед/млФСГ, mIU/ml

ЛГ,mIU/ml

Эстрадиол, нмоль/л

Прогестерон,нмоль/л

Тестостерон,нг/мл

929

-13-42020-197жф5жл3жм3м8жф5жл3жм3м9жф5жл3жм6м11жф5жл3жм4м14ж3м14ж

28,9±3,4242,6±25,1*

-227,1±40,0-4,68±1,2 0,89±0,09*100,1±7,7* -2,33±0,817,06±2,03,77±0,5144,2±18,47,61±2,09,34±2,3416,9±6,0441,9±21,110,2±3,30,31±0,150,38±0,060,05±0,01*0,27±0,140,5±0,40*19,08±12,8 0 * 0 *0,36±0,06*3,36±1,40*309,4±40,7

63108

52410295239239223жф14жл12жм14м24жф15жл12жм14м21жф14жл14жм16м28жф16жл14жм16м34ж12м31ж

27,9±3,4*157,7±20,1*

2,4±1,862,5±6,2**3,37±2,1*3,67±0,53 0,99±0,77*113,1±8,21,47±0,3119,8±1,78**5,55±,933,85±0,5863,9±9,44,42±0,8311,4±1,96*19,2±4,8663,9±13,27,39±12,140,44±0,130,48±0,170,29±0,08**0,16±0,050,65±0,33*17,3±4,120,41±0,160,36±0,24*0,24±0,07*3,59±0,66*392,5±50,3*

52166

812825636371727жф21жл17жм42м30жф21жл17жм47м45жф26жл18жм64м44жф25жл15жм62м51ж64м58ж

44,6±3,4461,7±16,9

3,3±1,2148,3±23,526,6±6,53,1±0,41,5±0,06125,1±6,7 2,3±0,49,6±0,74,8±0,63,5±0,659,9±4,04,5±0,57,2±0,511,4±1,442,7±4,16,9±0,40,29±0,030,4±0,050,18±0,030,16±0,11,6±0,223,0±5,00,8±0,21,8±0,20,6±0,15,9±0,5268,9±17,3

Пролактин, mIU/ml 4м 274,4±124,6 14м 427,7±56,6* 20м 204,2±20;7Примечание к таблице 7.2: * - достоверные различия показателей по

сравнению с донорской группой; ** - достоверные различия показателей при сравнении в группах больных СКВ не получавших (ГК-) и получавших глюкокортикоиды (ГК+); ж - женщины; жф - женщины,фолликулиновая фаза; жл - женщины лютеиновая фаза; жм - женщины менопауза; м - мужчины.

Из представленных в таблице 5.2 данных видно, что основным звеном воздействия глюкокортикоидов и, в частности, преднизолона (метипреда), основного глюкокортикоидного гормона, принимаемого больными СКВ, является система гипофиз-кора надпочечников.

Таким образом, действие преднизолона связано с угнетением выработки АКТГ, кортизола и других кортикоидных гормонов (11-де-зоксикортизола, кортикостерона, альдостерона). Кроме того, пред-низолон опосредовано изменяет функциональную активность других эндокринных органов, требующую также соответствующего клинико-лабораторного контроля. Поэтому изучение количественной стороны данного аспекта актуально, имеет новизну и практическую ценность для разработки индивидуальных схем глюкокортикостероидной терапии.

5.1.1 Состояние кортикотропной, глюко- и минералокортикоидной функции системы гипофиз-кора надпочечников

В настоящем подразделе диссертационной работы представлены результаты по изучению зависимости ингибиции системы гипофиз-кора надпочечников при непрерывном приеме различных доз глюкокортикои-дов, от длительности их приема, способа введения и других факторов.

Механизмы торможения обратной связи гипоталамо-гипофизарно-адренокортикоидной системы под воздействием физиологических (за-местительных) доз глюкокортикостероидных гормонов подробно изучены в эксперименте. Однократное введение заместительных доз гидро-кортизона сопровождается периодом "быстрого" торможения механизмов обратной регуляции, выражающимся в угнетении секреции АКТГ и выработки кортикостерона. Показана прямая зависимость снижения базального и стресс-вызванного уровня кортикостерона от логарифма дозы введенного крысам гидрокортизона [92]. В дальнейшем под воздействием

введенных в организм экспериментальных животных глюкокортикоидов система гипоталамусгипофиз-кора надпочечников не отвечает на дополнительный гормональный стимул (период "молчания") или отвечает на него через определенное время ограниченной реакцией (период "задержанного" торможения).

В клиническом плане представляет интерес детальная оценка торможения гипофизарно-адренокортикоидной системы в процессе неп-рерывного приема глюкокортикостероидных препаратов.

Для изучения дозовой зависимости ингибирующего действия глю-кокортикоидов на функцию гипофиза и коры надпочечников проведено исследование содержания в крови больных СКВ кортикотропина (АКТГ) и кортизола, получавших на момент обследования широкий диапазон суточных доз преднизолона (метилпреднизолона).

Полученные результаты у больных выявили различную степень чувствительности центрального и периферического звеньев системы гипофиз-кора надпочечников по отношению к принимаемым гормонам. С увеличением суточной дозы преднизолона на фоне снижения концентрации кортизола показатели АКТГ характеризовались весьма значительной вариабельностью. Такие сдвиги возможны не только, как результат дезинтеграции регуляторных взаимоотношений центрального и периферического звеньев системы гипофиз-кора надпочечников, но и как свидетельство большей автономии гипофиза и его адаптивно-компенсаторной настройки на более высокий уровень функционирования в связи с патологическим процессом и интенсивным потреблением глюкокортикоидов в периферических тканях. С позиций патологической физиологии такая ситуация возможна при возникновении стрессовых ситуаций [105]. Только со значительным увеличением суточной дозы преднизолона до 31-40 мг и выше у больных СКВ наблюдалась тенденция к уменьшению концентрации в крови АКТГ.

В то же время непрерывный прием глюкокортикоидов у больных СКВ сопровождался достоверным снижением уровня кортизола по мере увеличения суточной дозы принимаемого преднизолона. Различная выраженность подавляющего действия преднизолона на функцию коры надпочечников позволила условно выделить среди доз принимаемого препарата два диапазона: до 20 мг/сут включительно и свыше 20 мг/сут.

В первом, малом диапазоне, у больных наблюдалось статистически достоверное снижение показателей кортизола.

Во втором диапазоне подавляющий эффект был пределен. Наиболее глубокое угнетение функции коры надпочечников имело место при проведении пульс-терапии, внутривенном введении крайне высоких доз метилпреднизолона (уровень кортизола 29,2±10,4 нмоль/л по сравнению со здоровыми людьми 461,7±16,9 нмоль/л, р < 0,001).

Рисунок 5.1 Базальный уровень АКТГ (пг/мл) и кортизола (нмоль/л) крови у больных СКВ (n=142) в зависимости от суточной дозы преднизолона

Полученные результаты позволяют полагать, что несмотря на подавленность механизмов обратной связи системы гипофиз-кора над-почечников глюкокортикоидами, у больных, получавших преднизолон в суточных дозах до 20 мг/сут, взаимосвязь центрального и периферического звеньев вышеуказанной системы характеризуется проявлениями остаточной интеграции. При этом устойчивочсть регуляторных взаимоотношений между гипофизом и корой надпочечников определяется не только уровнем относительной физиологичности выбранных доз

0 10 15 20 30 40 >40

1000

0

50

100

150

200

250

300

АКТГ,пн/мл

Кортизол, нмоль/л

суточная доза преднизаолона

ед.

преднизолона, но и индивидуальной чувствительностью к нему гипофиз-кортикоидной системы, связанной с наследственными факторами. В то же время непрерывный прием преднизолона в увеличивающихся дозах второго диапазона (20 мг/сут и более) создает в крови и периферических тканях крайне высокие концентрации свободной формы гормона, оказывающего эффект нефизиологического подавления естественной секреции гормонов, как корой надпочечников, так и гипофизом.

Прием высоких доз глюкокортикостероидных гормонов, вероятно, сопряжен с необратимыми изменениями в коре надпочечников вплоть до ее структурной атрофии.

Таким образом, пониженный уровень кортизола крови на фоне приема высоких доз его синтетического аналога (преднизолона) является показателем не столько дефицита глюкокортикостероидов, обусловленного активностью болезни, сколько отражением подавленности функции надпочечников. Поэтому в плане лечебной тактики динамика концентрации кортизола в крови, также как и содержания АКТГ, при подборе доз глюкокортикоидов может быть использована для контроля за их побочным эффектом, угнетением системы гипофизкора надпочечников. В качестве примера наблюдения за кортикотропной и глюкокортикоидной активностями гипофиза и надпочечников в процессе отработки терапевтической схемы, включающей глюкокортикоиды, приводим следующий клинический случай.

Длительность приема глюкокортикоидов является вторым фактором, определяющим подавленность системы гипофиз-кора надпочечников при проведении глюкокортикостероидной терапии. По данным литературы после 4-5 месячной гормонами у 40 % больных следует ожидать развитие атрофии коры надпочечников, при этом ее выраженность определяет время для восстановления глюкокортикоидной функции, от недель до месяцев [103].

В оптимальном варианте данным обстоятельством объясняется продолжительность лечения больных СКВ и ССД подавляющими воспале-ние дозами преднизолона (3-6 месяцев) с последующим обязательным переходом на минимальную поддерживающую терапию [56, с.167].

Учитывая, что непрерывный прием преднизолона при лечении СКВ является крайней необходимостью в связи с гормонзависимостью и возможным обострением заболевания в результате отмены препарата

(синдром отмены), представляет интерес оценка подавленности системы гипофиз-кора надпочечников с учетом длительности глюкокортикоидной терапии.

Для проведения такого анализа все больные СКВ были разделены на подгруппы с длительностью приема глюкокортикостероидных гормонов до 1 года, до 2 лет, 3-5 лет, свыше 5 лет. Разделение больных СКВ на подгруппы с неравными промежутками длительности приема глюкокортикостероидных гормонов было обусловлено интересом к тем изменениям, которые происходят со стороны гипофизарно-кортикоидной системы в первые два года терапии глюкокортикоидами.

При сравнении полученных результатов в выделенных подгруппах учитывалась среднесуточная доза принимаемого больными преднизолона, как решающего фактора ингибиции системы гипофиз-кора надпочечников.

Согласно данным анализа, направленность изменений базального уровня АКТГ и кортизола крови больных СКВ в процессе постоянного приема глюкокортикоидов в исследуемых подгруппах была примерно одинакова. На фоне общей гормональной подавленности системы гипо-физ-кора надпочечников у больных СКВ с длительностью приема пред-низолона до двух лет имела место выраженная тенденция к снижению концентрации АКТГ и достоверное уменьшение содержания кортизола по сравнению с соответствующими показателями, наблюдаемыми у больных, принимавших преднизолон до 1 года. Рис. 5.2.

Рисунок 5.2. Зависимость базального уровня АКТГ (пг/мл) и кортизола (нмоль/л) крови у больных СКВ (n=104) от длительности приема преднизолона

В подгруппах больных СКВ с длительностью приема глюкокорти-костероидных препаратов 3-5 лет и свыше 5 лет выявлено некоторое повышение средних показателей исследуемых гормонов, достигавшее достоверной разницы только по уровню кортизола при сравнении с таковым у больных СКВ, получавших преднизолон до 2 лет.

Основной причиной наибольшей подавленности системы гипофиз-кора надпочечников ко второму году терапии СКВ следует рассматривать массивный прием глюкокортикостероидных гормонов в первый год лечения заболевания. Наиболее выраженное снижение концентрации АКТГ и кортизола крови в этой подгруппе больных является результатом интенсивной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии подавляющими патологический процесс суточными дозами преднизолона.

В последующие годы с подбором оптимальной дозы преднизолона, поддерживающей патологический процесс на возможном минимальном уровне, суточное количество принимаемого преднизолона снижается. Поэтому в подгруппах больных СКВ с длительностью непрерывного

до 1 года

1-2 года

3 - 5 лет

> 5 лет

Длительность приема

0

50

100

150

200

250

АКТГ, пр/мл

Кортизол, нмоль/л

ед.

приема преднизолона 3-5 лет и свыше 5 лет наблюдается некоторое восстановление функции системы гипофиз-кора надпочечников и намечается тенденция к увеличению концентрации кортизола крови.

Результаты проведенных исследований показали, что, несмотря на непрерывный и длительный прием преднизолона, у ряда больных СКВ функция системы гипофизкора надпочечников сохраняется в течение многих лет на относительно высоком уровне.

Приведем пример из наблюдаемых нами случаев длительного приема глюкокортикостероидных гормонов.

Больная Д., 38 лет находилась на лечении в ревматологическом отделении 9-ой клинической больницы г. Минска с 28.08.97г. по 11.09.87г. Жалобы на общую слабость, мигрирующие боли в мелких сутатавах кистей и стоп, выпадение волос, повышенную зябкость в пальцах рук на холоде.

Считает себя больной с 1973 года, когда на коже лица и волосистой части головы появились зудящие красные пятна. Заболевание началось после чрезмерной инсоляции. Лечилась в кожно-венерологическом диспансере по поводу дискоидной красной волчанки. В 1979 году установлен диагноз системной красной волчанки. Постоянно принимает делагил (250 мг/сут), преднизолон (10 мг/сут). Последняя госпитализация в ревматологическое отделение 9-ой клиники г. Минска в связи с обострением болезни в ноябре 1987 года. Лечилась делагилом, бруфеном. Суточная доза преднизолона была увеличена до 15 мг/сут. Обострение болезни связывает с переохлаждением организма.

При объективном осмотре выявлено удовлетворительное состояние, на лице очаги дискоидного характера (эритема, гиперкератоз, атрофия кожи), алопеция. Кисти с цианотичным оттенком, холодные на ощупь. В паховых областях прощупываются увеличенные с горошину лимфоузлы. В легких прослушивается везикулярное дыхание. Тоны сердца приглушены, ритмичные, умеренная тахикардия (88 ударов в 1 минуту). Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.

Общий анализ крови от 02.09.87г. Hb140,0 г/л; лейк. 4,2х10 /л п. 6%, с. 56%, э. 3%, м. 6%, лимф. 29%; СОЭ 17 мм/час. Общий анализ мочи от 29.08.87г. без патологических сдвигов. Биохимический анализ крови от 29.08.87г. Об. белок 72 г/л; альб.53,1%, альфа-1гл. 4,6%, альфва- 2гл. 6,6%,

бета-гл. 14,6%, гамма-гл. 21,3%; СРП отр., глюкоза 3,6 ммоль/л. Иммунологический анализ крови от

31.08.87г. Т-лимф. 31%, В-лимф. 9%, а-ДНК (р.Фарра) 5 мкг/мл, выявлены единичные ЛЕ-клетки, РФ титр 1:32 (р.Ваалера-Роуза), криоглобулины отр., об. уровень комплемента 62,6 гем.ед. .

ЭКГ от 31.08.87г. Вертикальная электрическая позиция сердца. Признаки гипертрофии левого желудочка.

Флюорография N287 от 11.09.87г. без патологических изменений.Диагноз: СКВ, хроническое течение, минимальная степень

активности, дискоидная волчанка, синдром Рейно, миокардиодистрофия.Лечение: делагил 500 мг/сут, преднизолон 10 мг/сут, бруфен,

витамины. Выписана из стационара с улучшением. В январе 1990 года в связи ухудшением состояния суточная доза принимаемого преднизолона увеличена до 20 мг.

Динамика концентрации АКТГ и кортизола за 4-х летний период наблюдения на фоне приема больной Д. глюкокортикостероидных гормонов характеризовалась следующими показателями.

1986 год 15.12. преднизолон 15 мг/сут ---> АКТГ 26,8 пг/мл ---> кортизол 275,9 нмоль/л 26.12. преднизолон 15 мг/сут ---> АКТГ не исследовался ---> кортизол 186,4 нмоль/л 1987 год 31.08. преднизолон 10 мг/сут ---> АКТГ 9,0 пг/мл ---> кортизол 546,4 нмоль/л 1990 год 09.02. преднизолон 20 мг/сут ---> АКТГ 11,3 пг/мл ---> кортизол 65,9 нмоль/л

10.02. К о р т и к о т р о п и н о в ы й т е с т: б а з а л ь н ы й у р о в е н ь к о р т и з о л а - 41,2 нмоль/л, через 2 часа после нагрузки кортикотропином - 346,5 нмоль/л, через 4 часа - 349,3 нмоль/л (ограниченный компенсаторный резерв).

Таким образом, несмотря на непрерывный и многолетний прием глюкокортикоидов с момента постановки в 1979 году диагноза СКВ, у больной Д. уровень концентрации АКТГ и кортизола на фоне поддер-живающей терапии 10-15 мг/сут в 1986 году был относительно сохранен. В 1987 году наметилось снижение кортикотропной активности гипофиза, а увеличение в 1990 году дозы преднизолона до 20 мг/сут сопровождалось также значительным угнетением выработки кортизола надпочечниками. Данный вывод подтверждается сниженным кортизоловым ответом надпочечников при проведении пробы с кортикотропином.

Наряду с дозовой зависимостью снижения продукции кортизола увеличение суточной дозы преднизолона у больных СКВ сопровождалось достоверным уменьшением концентрации альдостерона крови (n= 16, до 20 мг/сут, 89,2+28,1 пг/мл; n=8, свыше 20 мг/сут, 16,5±6,3 пг/сут, p < 0,05).

Сравнение ингибирующего эффекта преднизолона и метилпредни-золона на продукцию кортизола не выявило между ними существенных различий. Кроме того, на фоне непрерывного приема гормонов нами не было выявлено достоверной разницы их тормозящего действия на синтез кортизола от способа введения глюкокортикоидов (per os, per injectionem).

Полученные результаты позволяют предположить, что подбор ин-дивидуальных доз глюкокортикостероидных препаратов у больных СКВ наряду с изучением клинико-лабораторных параметров должен основываться на исследовании функциональных возможностей коры надпочечников. Учитывая имеющееся у данной категории больных сни-жение глюкокортикоидной активности надпочечников и необходимость при проведении гормональной терапии сберегающей функцию коры над-почечников тактики, знание потенциальных возможностей глюкокорти-коидной функции крайне необходимы.

5.1.2 Реакция инсулярного аппарата поджелудочной железы и другие сдвиги гормонального спектра крови, вызванные приемом глюкокортико-стероидных гормонов

Исследование контррегуляторных взаимоотношений инсулярной и глюкокортикоидной функций при СКВ представляет интерес в связи с тем, что с увеличением дозы глюкокортикостероидных гормонов и нарастанием катаболических процессов, вызванных гормональной терапией, увеличивается уровень гликемии крови, а значит и уровень инсулинемии.,

Поэтому показатели концентрации инсулина и кортизола могут быть использованы для прогноза таких осложнений, как синдром Иценко-Кушинга, сахарный диабет, а также для характеристики подавленности естественной глюкокортикостероидной функции.

С этой целью нами проведен анализ показателей базального уровня кортизола и инсулина у больных СКВ (n=158), принимавших длительно преднизолон в различных суточных дозах. В качестве контроля был исследован уровень инсулина и кортизола крови здоровых людей (n=190).

Анализ полученных результатов выявил широкий диапазон содержания инсулина (0,1 – 58,3 мкед/мл) и кортизола (165,7 – 828,0 нмоль/л) крови при их средних статистических уровнях 11,21±0,95 мкед/мл для инсулина и 449,9±23,0 нмоль/л для кортизола. У больных СКВ не леченных преднизолоном они составили 2,33±0,81 мкед/мл и 242,6±31,6 нмоль/л, а у леченных преднизолоном соответственно 19,8 ±1,7 мкед/л и 157,7±20,1 нмоль/л. Результаты исследований представлены в таблице 5.4 .

Они свидетельствуют о том, что на фоне приема больными СКВ преднизолона происходит достоверное увеличение инсулинемии крови по сравнению с пациентами не получавшими до обследования этот гормон, тем самым выявляются контрегуляторные взаимоотношения инсулярного аппарата и глюкокортикоидной функции коры надпочечников. Таблица 5.3 – Содержание инсулина и кортизола крови у больных СКВ в зависимости от включения в схему терапии преднизолона

Исследуемый гормон

СКВ,n=20, преднизолон -

СКВ,n=70, преднизолон +

Инсулин, мкед/млКортизол, нмоль/л

2,33±0,81 242,6± 31,6

19,8 ±1,7157,7±20,1

Примечание: для инсулина Р 1-2 < 0,001; для кортизола Р 1-2 > 0,1

Таким образом, прием преднизолона больными СКВ характеризовался обратной динамикой показаателей инсулина и кортизола. Его назначение сопровождалось увеличением инсулинемии и подавлением глюкокортикоидной функции. Следует отметить, что данная взаимосвязь не подчинена строгой обратной зависимости, так как уровень инсулинемии опосредован гликемией крови, контролируемой значительным рядом гормонов.

В частности, при отсутствии поступления в организм пищевых продуктов и нехватке гликогена поддержание нормального уровня глюкозы в крови осуществляется контринсулярными гормонами (наряду с глюкокортикоидами глюкагоном, СТГ, АКТГ, пролактином, адреналином), активирующими образование глюкозы при голодании за счет эндогенных белков и жиров (глюконеогенеза), обеспечивающего необходимый уровень гликемии крови. В данных опосредованных

взаимоотношениях в регуляции уровня глюкозы крови ведущее место отводится инсулину и кортизолу, двум важнейшим гормонам анаболического и катаболического действия. Выявленные различия уровня инсулина и кортизола в у больных СКВ, получавших различные суточные дозы преднизолона представлены на рисунке 5.3.

Рисунок 5.3 Характеристика контррегуляторных взаимоотношений инсулярного аппарата и глюкокортикоидной функции надпочечников у больных СКВ (n=78) на фоне приема преднизолона.

Во-первых, уровень инсулинемии определялся различными дозами глюкокортикостероидных гормонов, при этом инсулярный ответ и уровень подавления преднизолоном функции коры надпочечников находились в обратной зависимости. Эта взаимосвязь не носила характера строгой закономерности, однако, уже назначение преднизолона в минимальных дозах (10 мг/сут) приводило к достоверному увеличению концентрации инсулина крови, что свидетельствует о значительной реактивности инсулярного аппарата у обследованных больных СКВ на активацию глюконеогенеза гормональными препаратами.

С увеличением суточной дозы преднизолона в пределах от 10 мг/сут до 30 мг/сут в исследуемых подгруппах СКВ средние показатели инсулинемии имели тенденцию к дальнейшему увеличению и резко нарастали при приеме преднизолона свыше свыше 30 мг/сут), приводя к выраженной гиперинсулинемии.

Из представленных данных видно, что гиперинсулинемии определялась не столько заместительными дозами глюкокортикоидов,

0 10 20 30 40Доза преднизолона

0

5

10

15

20

25

30

35

0

50

100

150

200

250

300

350

ИнсулинКортизолм

кед/

мл

нмол

ь/л

сколько фармакодинамическим действием средних, высоких и мегадоз гормонов. Дальнейшее увеличение дозы принимаемого препарата (от 30 мг/сут к 40 мг/сут и более) приводило к выраженному увеличению концентрации инсулина крови. Схематически данные гормональные сдвиги со стороны инсулярного аппрата поджелудочной железы могут быть представлены следующим образом.

Инсулин более 20 мкед/мл Кортизол менее 250

ммоль/л Рисунок 5.4 Схематическое изображение динамики концентрации инсулина и кортизола крови при длительном приеме преднизолона (более 1 месяца) в суточном количестве, превышающем 20 мг

Таким образом, уровень торможения гипофизарно-кортикоидной системы и активации инсулярного аппарата и подавления гипофизарно-кортикоидной системы у больных СКВ определяется увеличением суточной дозы преднизолона. Следует отметить, что средние, большие и мегадозы преднизолона нарушают физиологические взаимоотношения функционирования коры надпочечников и инсулярного аппарата (процессы синтеза, тарнспорта, воздействия с клетками-мишенями), так концентрация преднизалона в крови больных СКВ превышает уровень его естственного аналога, кортизола крови, в сотни раз.

Наиболее глубокое угнетение функции коры надпочечников имело место при проведении пульс-терапии, внутривенном введении крайне высоких доз метилпреднизолона до 1 г (уровень кортизола падал до 29,2 ± 10,4 нмоль/л по сравнению со здоровыми людьми 461,7 ± 16,9 нмоль/л, р < 0,001).

Во-вторых, вероятно, сама патология приводит к существенной модификации контррегуляторные взаимоотношения инсулярного аппарата нсулина и кору надпочечников. Это подтверждается более низкой концентрацией инсулина (2,33 ± 0,81 мкед/мл), кортизола (216,4 ± 36,2 нмоль/л) и гликемии (3,94 ± 0,09 ммоль/л), наблюдаемых у больных СКВ, не получавших в терапевтической схеме глюкокортикостероидных гор-

Гиперфункция инсулярного аппа

Прием преднизолона более 30-40 мг/сут

Гипофункция коры надпочечниковрата

монов по сравнению с донорами (9,59 ±0,71 мкед/мл; 479 ±19,5 нмоль/л и 4,13 ± 0,01 ммоль/л). Из этого можно сделать вывод, что процессы глюконеогенеза, в частности, ресинтеза глюкозы из аминокислот, лактата у больных СКВ протекают в отсутствие приема глюкокортикостероидных гормонов на более низком уровне, чем у здоровых людей.

Длительность приема преднизолона является также фактором, определяющим подавленность системы гипофиз-кора надпочечников при проведении преднизолоновой терапии.

По данным литературы после 4 – 5 месячной терапии гормонами у 40 % больных следует ожидать развитие атрофии коры надпочечников, при этом ее выраженность определяет время для восстановления глюкокортикоидной функции, от недель до месяцев [6].

В оптимальном варианте данным обстоятельством объясняется продолжительность лечения больных СКВ подавляющими воспаление дозами преднизолона (3 – 6 месяцев) с последующим обязательным переходом на минимальную поддерживающую терапию.

Вместе с тем, результаты проведенных исследований показали, что, несмотря на непрерывный и длительный прием преднизолона (свыше 5 лет) у ряда больных СКВ функция системы гипофиз-кора надпочечников сохраняется на относительно высоком уровне, как и функциональное состояние инсулярного аппарата.

Исследованная закономерность динамики показателей инсулина и кортизола под воздействием приема различных доз преднизолона была использована для разработки кортизолконтринсулярного показателя (КИП) крови для характеристики соотношения активности глюкокортикоидной функции коры надпочечников и инсулярного аппарата поджелудочной железы у больных СКВ и доноров, а также при приеме больными различных доз глюкокортикостероидных гормонов.

Как указывалось выше, уровень гликемии натощак определяется балансом гормонов катаболического и анаболического действия, среди которых центральное место принадлежит глюкокортикостероидным гормонам и инсулину, соотношение которых может быть использовано для характеристики опосредованных функциональных взаимоотношений коры надпочечников и инсулярного ааппарата.При проведении глюкокортикостероидной терапии в данные взаимоотношения, определяемые физиологическими механизмами обратной регуляторной

связи, транспорта гормонов, их рецепторного взаимодействия с клетками-мишенями вмешиваются свободные формы глюкокортикоидов, концентрация которых во много раз превышает базальную концентрацию кортизола.

Как указывалось ранее (в подразделе 5.1.1.), прием преднизолона оказывает выраженное модифицирующее воздействие на весь спектр гормонов периферической крови больных СКВ, включая уровень инсулинемии.

Поэтому была поставлена задача охарактеризовать смещение существующего в норме гормонального баланса кортизола и инсулина использовав показатель КИП.

Данный показатель значительно изменяется при приеме преднизолона и может быть использован в клинической практике для характеристики соотношения фуннкциональной активности коры надпочечников и инсулярного аппарата под воздействием принимаемых глюкокортикоидов, позволяет предугадать возможность развития побочных эффектов и осложнений (гипокортицизма и сахарного диабета).

Кортизолконтринсулярный показатель рассчитывался по формуле:КИП (%) = С конц.инс.мкед/мл.: С конц.корт.нмоль/м.л · 100%,

который в обследованной группе доноров в среднем был равен 2,36±0,20 %, а при расчете диапазона нормы для донорской группы составил 0,7 - 4,70 %.

У больных СКВ не получавших в схеме лечения преднизолон КИП был равен 1,08, а при включении в терапевтический комплекс данного препарата 10,6, т.е. значительно возрастал. В обобщенном виде проведенный анализ отражен в таблице 5.4 .Таблица 5.4 – Результаты исследования базального уровня кортизола, инсулина крови и кортизолконтринсулярного показателя в обследованной группе доноров и больных системной красной волчанкой не лечившихся и лечившихся преднизолоном

Обследованная группа

Кортизол, нмоль/л Инсулин, мкед/мл

КИП, %

Здоровые люди 449,9±23,0 10,63±0,95 2,36СКВ, гк- 230,2±31,6 2,5±0,89 1,08СКВ, гк+ 175,6±28,0 18,7±2,10 10,6

Динамика показателей базального содержания кортизола и инсулина в крови здоровых людей и больных СКВ подвержена тесной взаимной зависимости, отражающей различные стороны метаболических процессов, происходящих в организма.

Прием больными в качестве медикаментов преднизолона делает данную зависимость наиболее явной.

Имеется четкая направленность увеличения КИПа по мере увеличения суточной дозы принимаемого преднизолона, свидетельствующая о том, что с нарастанием катаболического действия принимаемых глюкокортикостероидных гормонов, происходит увеличение анаболической функции инсулина. Полученные результаты представлены в таблице 5.5 .

Таблица 5.5 – Результаты исследования базального уровня кортизола, инсулина крови и кортизолконтринсулярного показателя в обследованной группе доноров и больных системной красной волчанкой, получавших различные суточные дозы преднизолона.Группа Доза Кортизол,

нмоль/лИнсулин, мкед/мл

КИП, %

Системнаякраснаяволчанка(n=101)

0 мг/сут 242,6±25,1 2,33±0,81 0,9610 мн/сут 270,1±2,5 10,7±2,8 3,9620 мг/сут 170,1±10,2 16,6±2,1 9,7830 мн/сут 110,2±2,85 18,6±3,19 16,940мг/сут 100,0±2,5 22,9±3,9 22,9

Доноры, (n=40)

449,9±23,0 11,21±0,95 2,49

Таким образом, назначение преднизолона больным СКВ

сопровождается существенной активацией катаболических процессов, глюконеогенеза и соответственным ростом концентрации инсулина крови, увеличением показателей КИП, который может быть показателем количественного терапевтического воздействия на состояние энергетического баланса организма.

Исследование КИП продолжено в направлении изучения изменений, наблюдаемых при другой терапевтической патологии.

С увеличением суточной дозы преднизолона активация глюконеогенеза и гликолитических реакций, вероятно, достигает максимальной степени, приводя к изменению контррегуляторных взаимоотношений между инсулином и кортизолом, существующих у здоровых людей. У больных СКВ на фоне приема преднизолона (20 мг/сут и более) инсулинемический эффект, вызванный нагрузкой глюкозой, сопровождается ростом концентрации кортизола в отличие от контррегуляторнои динамики содержания инсулина (подъем) и кортизола (снижение), наблюдаемых у здоровых людей.

Данные взаимоотношения коры надпочечников и инсулярного аппарата, вызванные преднизолоновой терапией безусловно не беспредельны при этом динамика показателей КИПа в процессы длительного лечения больных СКВ может дать информацию о возможном развитии таких осложнений, как развивающаяся атрофия коры надпочечников и сахарный диабет.

При СКВ с увеличением инсулинемии, по-видимому, связана гиперпролактинемия, наблюдаемая у больных, получавших преднизолон в дозах 30 мг/сут и выше. Результаты проведенных исследований пред-ставлены в таблице 5.6.

Таблица 5.6 Содержание пролактина в крови (mIU/ml) у больных СКВ в зависимости от наличия в схеме лечения преднизолона

Исследуемая группа больных

Количествообследованных

Доза преднизолонав мг/сут

Концентрация пролактина

СКВ 141319

0 10 20 - 30 и более

306,1±40.6 237,5±28,0 416,1±60,9

В выявленной при СКВ зависимости гиперпролактинемии от боль-ших суточных доз преднизолона просматривается ее компенсаторно-приспособительная роль и связь с механизмами высокоактивированного глюконеогенеза. Вероятно, данная динамика концентрации пролактина в крови больных СКВ может быть обусловлена его способностью ингибировать инсулярный аппарат, активировать синтез жиров из глюкозы

и ускорять липолитические процессы для обеспечения энергопродукции системного воспалительного процесса соединительной ткани.

В имеющихся половых различиях пролактина [21, с.204] и кортизола, в его катаболическом действии, по-видимому заложен механизм интеграции белкового и жирового обменов, опосредованный углеводами, обеспечивающий поддержание нормального соотношения мышечной и жировой массы, с которым возможно половая диспропорция заболеваемости СКВ.

Анализ других изменений показателей исследуемого гормонального комплекса (ТТГ, Т3, Т4, ФСГ, ЛГ, эстрадиола, тестостерона, прогестерона и т.д.) не выявил определенной дозовой зависимости сдвигов их содержания в крови от принимаемого преднизолона.

Вместе с тем, отсутствие такой зависимости не исключает опосредованного влияния глюкокортикоидов на уровень вышеуказанных гормонов, в частности, за счет усиления катаболических процессов и изменения основного обена, контролируемого тироиднми гормонами, смещения баланса стероидогенеза в надпочечниках и гонадах, и, соответственно, кортикотропина, тиротропина, гонадотропинов и т.д.

5.2 Анализ гормонального ответа организма при проведении нагрузочных проб с кортикотропином и глюкозой

Изучение гормональных сдвигов организма у больных СКВ на введение кортикотропина и глюкозы на фоне приема глюкокортикоидов позволило представить ответ эндокриной системы в условиях ингибиции глюкокортикоидной функции и активации углеводного обмена.

Указанный аспект интересен в теоретическом и практическом плане в связи с тем, что позволяет представить измененную приемом глюкокортикоидов динамику гормонального баланса при стрессовых состояниях организма, с которыми больные встречаются в повседневной жизни. Эти ситуации требуют соответствующей клинико-лабора-торной осведомленности для корреции лечебной тактики [137]

Результаты исследования ответа коры надпочечников на нагрузку кортикотропином у больных СКВ, получавших гормональную терапию, характеризовались подавленностью глюкокортикоидной функции. На

втором часу кортикотропинового теста уровень кортизола крови в этих группах больных был более сниженным. См. таблицу 5.7 .

Таблица 5.7. – Содержание кортизола крови у больных СКВ в зависимости от включения схему терапии преднизолона при проведении пробы с кортикотропиномИсследуемая группа больных

Базальный уровень

После введения АКТГчерез 2 часа Через 4 часа

СКВ, n=23, преднизолон -СКВ, n=46, преднизолон +Доноры, n=44

245,9±29,8*128,9±28,4**436,7±16,0

663,0±59,4*441,7±41,6**1027, ±+41,6

526,0±84,7400,2±48,8**715,8±63,8

Примечание: * - P < 0,001 при сравнении подгрупп больных не получавших преднизолон и доноров; ** - P < 0,01 при сравнении подгрупп больных СКВ не получавших и получавших до обследования преднизолон.

Степень ингибиции глюкокортикоидной активности определялась количеством принимаемых гормонов. В ранее выделенных диапазонах суточных доз преднизолона, наиболее высокий уровень подавленности глюкокортикоидного ответа наблюдался у больных СКВ при приеме препарата в количестве свыше 20 мг/сут.

Глюкокортикостероидная терапия у больных СКВ сопровождалась достоверной тенденцией к снижению минералокортикоидного ответа коры надпочечников на действие кортикотропина.

Результаты исследований суммированы в таблице 5.8.Таблица 5.8 – Динамика содержания альдостерона крови (пг/мл) при проведении пробы с кортикотропином у больных СКВ с учетом приема преднизолона (забор крови в положени сидя)

Исследуемая подгруппа больных

Базальный уровень

После введения АКТГчерез 2 часа через 4 часа

СКВ, n=13, преднизолон -СКВ, n=15, преднизолон +Доноры, n=5

227,1±40,069,5±3,0**197,4±44,2

210,2±28,7119,8±23,8**288,8±87,0

190,3±52,174,3±15,9**190,3±52,1

Примечание: 0,05 < P < 0,1 - * при сравнении результатов в под-группах больных не получавших до обследования преднизолон и здоровых людей;

P < 0,05 - ** при сравнении результатов в подгруппах больных не получавших и получавших в схеме терапии преднизолон.

Кроме альдостерона у больных СКВ, получавших в схеме лечения глюкокортикоидные препараты, исследовался кортикостерон, являющийся предшественником альдостерона. Всего в нагрузочном тесте с кортикотропином было обследовано 10 пациентов СКВ и 8 доноров. Базальный уровень кортикостерона в сыворотке крови у больных составил 3,41±1,08 нмоль/л и был достоверно ниже (р<0,001), чем у доноров – 30,9±5,25 нмоль/л. Через 2 часа после стимуляции кортикотропином происходило увеличение концентрации кортикостерона крови как у здоровых лиц (86,3±4,35 нмоль/л) так и у больных СКВ (22,18±4,99 нмоль/л; р<0,001). Через 4 часа наступало достоверное снижение уровня кортикостерона у доноров (35,73±7,16 нмоль/л; р<0,001), а также у больных СКВ (11,15±2,51 нмоль/л; р<0,05).

Таким образом, динамика содержания кортикостерона, как и альдостерона происходила на пониженном уровне по сравнению с донорами (р<0,01), свидетельствуя о снижении резервных возможностей коры надпочечников больных СКВ.

Глюкокортикоиды создавали у больных СКВ фон, на котором ответ инсулярного аппарата на введение кортикотропина достоверно превышал таковой у доноров. В соответствии с таблицей 5.9 повышенный уровень динамики инсулинемии сохранялся к концу проведения пробы.Таблица 5.9 – Динамика содержания инсулина крови (мкед/мл) у больных СКВ в зависимости от включения в схему терапии преднизолона при проведении пробы с кортикотропиномИсследуемая подгруппа больных

Базальный уровень

После введения АКТГчерез 2 часа через 4 часа

СКВ, n=16, преднизолон -СКВ, n=24, преднизолон +Доноры, n=15

2,87±1,40*17,1±3,30**11,6±4,3

9,12±3,4038,7±5,90**15,2+4,8

13,02±3,90*56,7±9,30**31,0±7,5

Примечание: P < 0,05 - 0,001 - * - по сравнению с соответствующими показателями донорской группы; P < 0,001 - ** - при сравнении в

исследуемых подгруппах больных не получавших и получавших преднизолон в схеме лечения.

Высокий инсулярный ответ поджелудочной железы на кортикотро-пин у больных СКВ был обусловлен массивной глюкокортикостероидной терапией, превышавщей 20 мг суточную дозу преднизолона.

Результаты исследования инсулинемии крови при проведении кортикотропинового теста у больных, получавших глюкокортикостеро-идные гормоны в клинике ревматологии, могут быть использованы для характеристики фармакологического воздействия глюкокортикоидов на состояние такого важного звена биоэнергетики организма, как глю-конеогенез.

Уровень его активации задается в процессе терапии клиницистом назначением различных суточных доз глюкокортикоидов и опосредованно может характеризоваться исследованием инсулинемии крови, имеющей дозозависимый от принимаемых гормонов характер (см. таблицу 5.10).Таблица 5.10 – Динамика содержания пролактина (mIU/ml) у больных СКВ в зависимости от приема при проведении нагрузочного теста с кортикотропиномИсследуемая группа

Базальный уровень пролактина

После введения кортикотропиначерез 2 часа через 4 часа

СКВ,n=16, преднизолон -СКВ,n=18, преднизолон + Доноры,n=16

300,0±43,7

441,3+53,7*280,8+44,7

156,4±25,7

303,6±41,1*182,5±46,4

138,1±51,2

374,6±101,2220,1±57,2

Примечание: P < 0,05 - * - при сравнении с результатами, полу-ченными у больных СКВ не получавших преднизолон и у доноров.

Одновременно с инсулинемическими сдвигами у больных СКВ на фоне приема преднизолона наблюдался повышенный уровень динамики пролактина. При этом сохранялся характер ее динамики, наблюдаемый у больных СКВ, не получавших в схеме терапии глюкокортикоидов, и у доноров. Введение кортикотропина больным сопровождалось уменьшением концентрации пролактина крови на 2-ом часу после

гормональной нагрузки (p < 0,05) c тенденцией к его увеличению к исходному уровню к концу пробы (4-й час). Выявленная динамика содержания пролактина крови при проведекортикотропинового теста на фоне приема больными глюкокортикостероидных гормонов может быть связана с двумя ранее упомянутыми механизмами.

Во-первых, со способностью пролактина связываться с фосфоли-пидным слоем мембран адренокортикоцитов и модулировать действие кортикотропина, в частности, усиливать продукцию стероидных гормонов в коре надпочечников. Данным эффектом пролактина, по-видимому, обусловлено снижение его концентрации в процессе проведения кортикотропинового теста, как у больных, так и здоровых людей.

Во-вторых, со способностью пролактина ингибировать инсулярный аппарат, что выражается у больных, получающих высокие дозы глюкокортикоидов, в том, что динамика содержания пролактина при проведении кортикотропинового теста происходит на более высоком уровне. Вероятно, данный подъем является ответной реакция пролак-тинемической функции гипофиза на повышение инсулинемии, вызванной приемом глюкокортикоидов. Выявленная динамика подчеркивает тесную связь гиперпролактинемии с катаболическими свойствами глюкокортикоидов, активацией глюконеогенеза и увеличением инсулинемии.

Проведенные исследования также показали, что глюкокортикос-тероидная терапия вызывает у больных СКВ существенные изменения динамики прогестерона на нагрузку кортикотропином, выражавшуюся в достоверном снижении уровней этого гормона в сравнении с таковыми данными у больных СКВ не получавшими в схеме лечения преднизолон. В обобщенном виде результаты исследований представлены в таблице 5.11. В обследованные подгруппы женщин больных СКВ вошли лица репродуктивного периода с фолликулиновой фазой менструального цикла и менопаузой.

Таблица 5.11 – Динамика содержания прогестерона (нмоль/л) в крови больных СКВ в зависимости от включения в схему лечения преднизолона и при сравнении со здоровыми людьми

Исследуемая группа Пол Базальный уровеньпрогестерона

После введениячерез 2 часа

Кортико-тропиначерез 4 часа

СКВ,n=10 преднизолон -СКВ,n=17 преднизолон +СКВ,n=3 преднизолон -СКВ,n=6 преднизолон + Доноры,n=19Доноры,n=18

жен.жен.муж.муж.жен.муж.

0 *0 *0,07±0,07 *0 *1,10±0,211,30±0,24

2,62±0,95 *0,42±0,40**8,64±6,400,96±0,16 *6,50±0,9910,5±1,60

1,30±0,91 *0,58±0,33 *8,85±2,64 *0,30±0,29 *4,16±0,71 9,90±2,10

Примечание: P < 0,01 - 0,001 - * - при сравнении с соответству-ющими результатами у доноров; P < 0,05 - ** - при сравнении результатов у больных СКВ не получавших и получавших в схеме лечения преднизолон.

Выявленные изменения свидетельствуют о том, что ингибиция преднизолоном продукции стероидных гормонов в надпочечниках, в частности, глюкокортикоидов, происходит на этапе образования про-гестерона, гормона, занимающего узловое положение в стероидогенезе.

По-видимому, как компенсаторная реакция на угнетение прогес-теронообразования и смещение баланса АКТГ-гонадотропины, вызваннное преднизолоном, у женщин больных СКВ в фолликулиновую фазу менструального цикла в крови увеличивается содержание ЛГ (см. таблицы 5.2).

Кроме того, для сравниваемых подгрупп больных СКВ независимо от включения в схему терапии глкокортискостероидных препаратов был характерен одинаково пониженный уровень динамики тестостерона и тироидных гормонов.

Использование глюкозотолерантного теста позволило прийти к другому важному выводу.

Постоянный прием глюкокортикоидов больными СКВ сопро-вождается не только интенсификацией глюконеогенеза, но увеличением активности гликолитических реакций организма. Более высокий уровень динамики инсулина крови у больных СКВ, получавших глюкокортикоидную терапию, на нагрузку глюкозой, по сравнению с

пациентами, не получающими глюкокортикоидов, отражает соответственно более высокую активность гликолитических процессов.

С увеличением суточной дозы глюкокортикоидов активация глю-конеогенеза и гликолитических реакций, вероятно, достигает макси-мальной степени, приводя к изменению контррегуляторных взаимоот-ношений между инсулином и кортизолом, существующих у здоровых людей.

В частности, у больных СКВ на фоне приема преднизолона (20 мг/сут и более) инсулинемический эффект, вызванный нагрузкой глюкозой, сопровождается ростом концентрации кортизола в отличие от контррегуляторной динамики содержания инсулина (подъем) и кортизола (снижение), наблюдаемых у здоровых людей.

5.3 Гормональная характеристика осложнений глюкокортикостероидной терапии и значение исследования гормонов крови для оптимизации лечения глюкокортикоидами

Для клинициста, руководствующегося основным правилом меди-цины: "Non nocere!", представляет принципиальный интерес возможность осуществления контроля за функциональным состоянием желез внутренней секреции при лечении больных глюкокортикоидами и пре-дотвращения осложнений и побочных реакций, вызванных приемом гор-монов.

Соблюдение этого принципа приобретает особое значение при непрерывном приеме глюкокортикостероидных препаратов больными СКВ, у которых имеется снижение адаптивных возможностей главной приспособительной системы организма: гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников.

В настоящем разделе работы показана возможность примененеия гормонального радиоиммунного анализа для контроля за динамикой функционального состояния эндокринных органов с целью прогно-зирования осложнений и побочных реакций организма в процессе глю-кокортикостероидной терапии.

Разработка такой клинико-лабораторной системы обследования больных СКВ основывается на ранее проведенном анализе состояния

системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников при непрерывном приеме пациентами преднизолона (метилпреднизолона).

С учетом вышеизложенного для выделения группы повышенного риска к возникновению осложнений и побочных реакций гормонотерапии была изучена их ассоциация с наиболее частыми вариантами уровней базального кортизола крови у больных при возрастающем ранговом распределении его концентраций. Уровень снижения этого показателя, вызванного приемом преднизхолона, может быть условным эквивалентом, отражающим степень гормонального дисбаланса организма в целом.

Выраженная закономерность возникновения неблагоприятных пос-ледствий терапии глюкокортикоидными гормонами относилась в основном к резкому снижению уровня кортизола. Установлено, что 68,2 % (38 из 56 случаев) побочных реакций и осложнений глюкокортикостероидной терапии в группе обследованных больных было ассоциировано с концентрацией кортизола приближающейся к 100 нмоль/л и ниже.

Рисунок 5.5 Зависимость частоты возникновения осложнений и побочных реакций глюкокортикостероидной терапии у больных СКВ от уровня угнетения выработки надпочечниками кортизола

На основании вышеизложенного в качестве критерия риска воз-никновения побочных реакций и осложнений гормонотерапии предлага-ется показатель ингибиции базальной секреции кортизола, равный 100,0

100 200 300 400 500 600 700 800 9000

10

20

30

40

50

60

70

СКВ

СКВ

нмоль/л

част

ота

в %

нмоль/л. Снижение данного показателя у больных СКВ было статистически достоверно связано с побочными реакциями и ос-ложнениями гормональной терапии (Р < 0,05 - 0,01). Следует отметить, что уже само подавление базальной секреции кортизола крови менее 250,0 нмол/л (нижний критерий нормы) дает основание для предположения о развивающейся атрофии коры надпочечников, гормонзависимости.

Данное наиболее частое осложнение гормонотерапии носит скрытый характер в связи с заместительным действием принимаемых глю-кокортикоидов и не учитывается в общестатистической картине побочных реакций и осложнений лечения глюкокортикостероидными гормонами. Поэтому с клинической точки зрения лабораторный контроль за состоянием функции коры надпочечников: выраженностью, транзи-торностью и стабильностью ингибирующего эффекта глюкокортикоидов, его соответствием суточной дозе принимаемых гормонов имеет важное значение для предположения о развивающейся недостаточности и атрофии коры надпочечников.

В контексте приведенных данных их диагностика должна основы-ваться на динамическом наблюдении за уровнем кортизола крови.

Стабильно низкая концентрации кортизола или тенденция к ее снижению (100 нмоль/л и ниже) при постоянной или уменьшающейся дозе принимаемых гормонов позволяют предположить наличие атрофии коры надпочечников при проведении глюкокортикостероидной терапии. Для подтверждения вышеизложенного приведем следующий клинический пример.

Больной Б., 30 лет. Поступил в ревматологическом отделении 9-ой клинической больницы г. Минска 24.04.87г. с жалобами на боли в среднем пальце левой стопы, связанные с омертвением и распадом тканей в области дистальной фаланги, тугоподвижность в правом тазобедренном суставе, выпадение волос, похудание, общую слабость.

Считает себя больным с 1982 года, когда на щеках и спинке носа появилось покраснение кожи, в связи с чем больной обратился к врачу и был выставлен диагноз системной красной волчанки. С июня 1982 года в течение 1,5 лет принимал постоянно преднизолон в дозе 30 мг/сут. Впоследствии преднизолон был заменен метилпреднизолоном в поддерживающей дозе 12 мг/сут. В феврале 1986 года прошел

стационарный курс лечения. После выписки было рекомендовано продолжить прием метилпреднизолона в дозе 12 мг/сут с ее снижением до 8 мг/сут. Во второй половине 1986 года обращался в республиканский центр ревматологии по поводу резких болей в правом тазобедренном суставе. Выявлен асептический некроз головки бедренной кости справа, свзанный с длительной глюкокортикостероидной терапией. Было предложено хирургическое лечение, от которого больной отказался. В настоящий момент принимает метилпреднизолон в дозе 12 мг/сут.

Объективные данные. Общее состояние средней тяжести. На кончике среднего пальца левой стопы выявлена омертвевшая распадающаяся ткань черного цвета, на коже лица эритема типа "бабочки". Пальпируются увеличенные подмышечные лимфоузлы величиной с горошину. Имеется перераспределение подкожно-жировой клетчатки по типу синдрома Иценко-Кушинга (отложение жира в области плечевого пояса, лунообразное лицо), на коже живота стрии цианотичного цвета. В правом тазобедренном суставе движения ограничены в связи с артрозом сустава.

В легких прослушивается везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, ясные, частота сердечных сокращений 72 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный.

Общий анализ крови от 25.04.87г. Hb 162,8 г/л; лейк. 5,9х10 /л, п. 1%, с. 68%, м. 2%, лимф. 29%; СОЭ 11 мм/час. Общий анализ мочи от 25.04.87г. Белок 0,9 г/л, 2-5 лейк. в поле зрения, эрит. 1-2 в поле зрения. Биохимический анализ крови от 27.04.87г. Об. белок 60 г/л, СРП отр., глюкоза 5,5 ммоль/л. Иммунологический анализ крови от 27.04.87г. Т-лимф. 44%, В-лимф. 12%, IgA 2,0 г/л, IgG 6,2 г/л, IgM 0,8 г/л, а-ДНК I-125 20 ед., ЛЕ клетки единич., РФ отр., криоглобулины 3+, об. уровень комплемента 51,0 гем.ед. .

ЭКГ от 28.04.87г. Незначительные диффузные изменения миокарда желудочков.

Изотопная ренография от 20.02.86г. Умеренные нарушения секреторно-экскреторной функции обеих почек.

Рентгенография костей таза и стоп от 07.05.87г. Деформирующий артроз с выраженной деформацией головки бедра правого тазобедренного сустава. Кости стоп без видимой патологии.

Диагноз: СКВ, подострое течение, I степень активности, люпус-нефрит, васкулит, лимфаденопатия, миокардиодистрофия, Н1. Сухая гангрена Ш пальца левой стопы (дистальная фаланга). Вторичный деформирующий коксартроз справа.

Схема лечения включала делагил (250 мг/сут), метилпреднизолон в уменьшающейся дозе от 8 мг/сут до 6 мг/сут, индометацин, тималин, курантил, аспаркам, переливание плазмы и т.д.

Ниже представлены результаты исследования концентрации АКТГ и кортизола крови в процессе коррекции у больного Б. суточной дозы принимаемых гормонов.

27.04.87г. метилпреднизолон -----> АКТГ 5,7 пг/мл12 мг/сут -----> кортизол следовые количества04.05.87г. метилпреднизолон -----> АКТГ 3,0 пг/мл6 мг/сут -----> кортизол 14,7 нмоль/л

В приведенных показателях АКТГ и кортизола крови обращает на себя внимание их крайнее снижение, свидетельствующее об имеющейся у больного Б. выраженной кортикотропной и глюкокортикоидной недостаточности гипофиза и надпочечников, возможно, необратимого характера, что находит подтверждение в следующих проявлениях:

1) глубоком угнетении функциональной активности системы ги-пофиз-кора надпочечников на фоне приема минимальных суточных доз метилпреднизолона, для которых, как было показано ранее, характерен наименьший подавляющий эффект;

2) отсутствии существенной положительной динамики концентрации АКТГ и кортизола при снижении суточной дозы метилпреднизолона;

3) наличии тяжелых осложнений (асептический некроз кости, гангрена пальца) и побочных реакций (синдром Иценко-Кушинга) глю-кокортикостероидной терапии, которые, согласно ранее приведенным статистическим данным, сочетаются со значительной функциональной подавленностью системы гипофиз-кора надпочечников.

Ретроспективный анализ приема больным Б. глюкокортикостеро-идных гормонов позволяет предположить, что решающими факторами развившейся у него выраженной функциональной недостаточности сис-темы гипофиз-кора надпочечников стала непрерывная и длительная гормональная терапия средними дозами преднизолона (30 мг/сут в течение

1,5 лет). В этом плане степень обратимости выявленных нарушений может быть определена дальнейшим динамическим наблюдением и оценкой компенсаторно-приспособительных возможностей системы гипофиз-кора надпочечников.

Значительное снижение концентрации кортизола крови в процессе длительного приема высоких доз глюкокортикоидов ассоциируется с увеличением инфекционных осложнений (бронхитов, пневмоний, абс-цессов, пиодермий и т.д.). Среди наблюдаемых нами случаев СКВ с вышеупомянутыми осложнениями гормональной терапии большинство больных имели показатели концентрации кортизола крови ниже 100 нмоль/л. Приведем пример.

Неблагоприятным проявлением побочного действия глюкокортико-стероидных гормонов является, как указывалось ранее, их диабетогенный эффект. Поджелудочная железа с высокой чувствительностью реагирует на увеличение гликемии, вызванной глюкокортикоидами, усилением выработки инсулина. Вместе с тем, как показывает опыт, наличие гиперинсулинемии еще не означает, что у данного больного СКВ и ССД разовьется стероидный диабет, так как инсулярный аппарат, вероятно, обладает относительной пластичностью, проявляющейся в способности восстанавливать свою функцию после отмены гормонов.

Функциональное состояние инсулярного аппарата, характерное для стероидного диабета (предиабета), возникшего в результате глюкокортикосткроидной терапии, получило освещение в кандидатской диссертации В И. Курченковой, 1993. Согласно данным этого ис-следования для выявления предиабетического состояния рекомендуется динамический контроль за уровнем инсулинемии и гликемии, а также проведение глюкозотолерантного теста. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что инсулярные сдвиги, характерные для стероидного диабета, укладываются в рамках как инсулиннезависимого диабета (ИНЗД, П тип), так и инсулинзависимого диабета (ИЗД, I тип).

Сочетание у больных показателей стойкой гиперинсулинемии (более 20 мкед/мл) и стабильной гипокортизолемии (менее 100 нмоль/л), обусловленных непрерывным приемом преднизолона (более 20 мг/сут), необходимо рассматривать в качестве критериев риска развития стероидного диабета. К такому же выводу можно прийти на основании стойкого снижения показателей базальной инсулинемии (менее 3 мкед/мл)

и ее незначительных сдвигах при проведении нагрузочной пробы с глюкозой. Учитывая, что возникновение стероидного диабета при длительной гормонотерапии не имеет четких временных закономерностей, прием глюкокортикоидов должен подразумевать периодический контроль за инсулинемией. При этом следует учитывать, что отдельно взятый пока-затель уровня инсулина несет в себе небольшую информацию для вы-деления среди больных лиц, предрасположенных к возникновению этого осложнения терапии глюкокортикоидами. При наличии такой пред-расположенности необходимо исcледование резервных возможностей инсулярного аппарата с последующим выбором препарата антидиабети-ческого действия.

Влияние глюкокортикоидных гормонов на обмен веществ в процессе терапии у значительной части больных СКВ и ССД проявляется выраженным синдромом Иценко-Кушинга с характерным перераспределе-нием подкожно-жировой клетчатки, отложением жира в области плечевого пояса (буйволиный тип), 7-го шейного позвонка (климактерический горбик), лица (матронизм), живота, надключичных пространств.

Данный симптомокомплекс, обусловленный экзогенной гиперкон-центрацией глюкокортикоидов крови, наряду с подавлением кортико-тропной активности гипофиза и кортикоидной функции надпочечников, характеризуется яркой клинико-лабораторной картиной нарушений жирового, белкового, углеводного и минерального обменов. Эти из-менения носят гормональный генез и свидетельствуют об общей реакции эндокринных органов на прием глюкокортикоидов.

Возникающие при этом нарушения жирового обмена с перераспределением подкожно-жировой клетчатки, усиленный катаболизм белка, снижение толерантности к глюкозе, отрицательный калиевый и кальциевый баланс, задержка в организме натрия и т.п. дают основание для комплексной оценки гормонального баланса в течение лечения глюкокортикоидами.

Степень клинико-лабораторных проявлений синдрома Иценко-Кушинга нарастает с увеличением суточной дозы принимаемого глюкокортикоида. Лабораторным отражением этого состояния у боль-шинства больных являются следующие изменения гормонального спектра крови: выраженное снижение концентрации кортизола (100 нмоль/л и менее), тенденция к снижению уровня кортикотропина и умеренное в

отличие от стероидного диабета повышение содержания инсулина крови. Эти измененеия имеют транзиторный характер. Поэтому исследование уровня кортизола, АКТГ и инсулина крови в процессе лечения СКВ глюкокортикоидами рекомендуется для оценки сбалансированности гормональной терапии, т.е. для контроля за развитием синдрома Иценко-Кушинга и его обратной динамики. Критерием такой сбалансированности гормонотерапии является достаточный противовоспалительный и иммуносупрессивный эффект при незначительных проявлениях синдрома Иценко-Кушинга.

Нарушения половой функции у больных СКВ составляют значительную часть побочных реакций глюкокортикостероидной терапии. Это обусловлено существующим исходным дисбалансом половых гормонов (прогестинов, соотношения тестостерона и эстрадиола, го-надотропинов, увеличением уровня пролактина), нередко наблюдаемым при данной патологии, который усугубляется назначением глюкокор-тикоидов. При этом субклинические гормональные расстройства половой сферы могут трансформироваться в более явные нарушения репро-дуктивной функции.

Клинически они проявляются у женщин больных СКВ в увеличении частоты случаев изменения сроков менструаций (преждевременные mensеs, их задержка или полное отсутвие - аменорея), а у мужчин в симптоматике гипогонадизма. Поэтому показанием к исследованию спектра половых гормонов, гонадотропинов, пролактина у женщин больных СКВ и ССД является уточнение причин овариальных расстройств (основное, сопутствующее заболевание, глюкокортикоидная терапия). Для изучения этого вопроса нами проведено исследование спектра половых гормонов, гонадотропинов и пролактина у женщин репродуктивного возраста больных СКВ. При изучении их анамнеза было установлено, что нарушения менструального цикла у них возникли после приема глюкокортикостероидных гормонов, см. таблицу 5.12 .Таблица 5.12 – Результаты исследования половых гормонов, гонадотропинов и пролактина у женщин больных СКВ с нарушениями mensеs, вызванными глюкокортикоидами в сравнении с данными донорской группы

Исследуемый гормон

Коли-чест-вообс-ледо-ван-ных

С К В Доноры

количествообс-ледован-ных

лютеино-вая фаза

количествообс-ледован-ных

фоллику-линовая фаза

1 2 3 4 5 6 7ЛГ, mIU/mlФСГ, mIU/ml Эстрадиол, нмоль/лПрогестерон, нмоль/лТестостерон, нг/млПролактин, mIU/ml

292831

24

20

21

13,91±5,9911,76±3,910,21±0,06

0,76±0,24

0,22±0,03

546,7±87,1

302745

44

25

15

7,23±0,504,83±0,550,29±0,03

1,62±0,17

0,67±0,11

255,7±43,4

21 21 23

25

26

10

11,40±1,403,48±0,57 0,40±0,05

23,0±5,00

0,40±0,08

286,6±41,2

Примечание: ФСГ 3-7 Р < 0,05; Эстрадиол 3-7 Р < 0,002; Пролактин 3-5 Р < 0,001, Прогестерон 3-5 Р < 0,002, 3-7 Р < 0,001; 3-7 Р < 0,001; Тестостерон 3-5 Р < 0,001, 3-7 Р < 0,05

Для аменореи, вызванной приемом преднизолона, типичным яв-ляется значительное угнетение стероидогенеза (снижение концентрации прогестерона, тестостерона) на фоне тенденции к увеличению концентрации ФСГ и пролактина. Спектр половых гормонов соответст-вовал "застывшей" картине фолликулиновой фазы менструального цикла.

Согласно полученным результатам, аменорея у обследованных женщин, страдающих СКВ, вероятно, является следствием дисбаланса гонадотропинов и высокого уровня пролактина. Характерным нарушением, наблюдаемым при аменореях, вызванных приемом глюкокортикоидов, было также глубокое подавление функции коры

надпочечников (100 нмоль/л и менее кортизола), выявленное у 50,0 % больных обследованной группы СКВ.

Результаты проведенных исследований гормонального спектра крови у больных СКВ показали их значение для прогнозирования и контроля за развитием побочных эффектов и осложнений в процессе глюкокортикостероидной терапии. Тщательное наблюдение за динамикой содержания гормонов в периферической крови при назначении гормональной терапии может в значительной степени снизить частоту тяжелых побочных эффектов.

5.4. Апоптоз лимфоцитов периферической крови и глюкокортикоидная терапия больных СКВ

Как указывалось ранее, в основе патогенеза СКВ лежат генетически обусловленные нарушения регуляции иммунной системы, сопровождающиеся потерей толерантности к аутоантигенам, появлением аутореактивных лимфоцитов, что ведет к нерегулируемому синтезу широкого спектра аутоантител, образованию иммунных комплексов, системных васкулитов [57].

Наряду с иммунорегуляторными нарушениями в патогенезе СКВ значительная роль отводится нарушениям процесса апоптоза – форме гибели клеток, которая является результатом активных запрограммированных внутриклеточных процессов. В норме апоптозу принадлежит важная роль в удалении аутореактивных лимфоцитов [107].

В специальной литературе имеются противоречивые данные о нарушениях апоптоза при СКВ. По мнению одних авторов [107, 171], при СКВ наблюдается снижение интенсивности апоптоза, в частности Fas-опосредованного апоптоза [6], что обусловлено усиленной выработкой активированными Т-лимфоцитами растворимой формы Fas-рецептора и конкурентным подавлением Fas-FasL взаимодействия (одного из путей инициации программированной клеточной гибели). Исходом данных процессов является накопление клона аутореактивных лимфоцитов, поддерживающих аутоиммунный процесс. В то же время, другие авторы [87] считают, что иммунокомпетентные клетки крови больных СКВ обладают повышенной склонностью к апоптозу in vitro. В результате они являются источником экскреции в межклеточное пространство

низкомолекулярных фрагментов хроматина (деградированной ДНК), определяющих при СКВ антинуклеарную направленность аутоиммунного процесса, способствуя "поставке" ранее скрытых аутоантигенов, порочному кругу аутоагрессии.

Исходя из вышеизложенного, одним из аспектов изучения патогенеза СКВ и влияния глюкокортикоидной терапии на иммунокомпетентные клетки – лимфоциты, явилось исследование процесса апоптоза, проведенное сотрудниками центра ревматологии РБ и НИИ гематологии и переливания крови МЗ РБ [35].

Обследование включало 54 больных СКВ, распределенных по степени активности, характеру течения болезни, висцеральным поражениям.

Подавляющее большинство больных СКВ (48 чел.) принимали глюкокортикостероидные гормоны в дозах от 5 до 60 мг/сутки в пересчете на преднизолон. Больных с впервые выявленным диагнозом СКВ, не принимавших гормональные медикаменты до исследования апоптоза лимфоцитов было 6 человек. Контрольная группа включала 23 здоровых донора. В процессе исследований оценивался спонтанный и индуцированный глюкокортикоидами апоптоз в 24-часовой и 48-часовой культуре лимфоцитов. В качестве индуктора апоптоза был использован дексаметазон в конечных концентрациях 1мкМ и 5 мкМ, что соответствовало средним и высоким терапевтическим дозам глюкокортикоидов, получаемых обследованными больными СКВ. Лимфоциты выделялись с помощью градиентного центрифугирования. Культуральная среда RPMI-1640 содержала эмбриональную телячью сыворотку, L-глютамин, антибиотики. Инкубация проводилась при 37оС в атмосфере 5% углекислого газа. После культивирования лимфоциты окрашивались акридиновым оранжевым и анализировались под флуоресцентным микроскопом. Вычислялся процент апоптотических клеток.

Для установления взаимосвязи изменений спонтанного и индуцированного апоптоза лимфоцитов было предложено и проведено вычисление относительного апоптотического индекса по формуле: [(Хиндуц.

- Хспонт.)/ Хспонт.]•100%, где Хиндуц. - процент апоптотических клеток (абсолютный апоптотический индекс) для индуцированного апоптоза, а Хспонт. - аналогичный показатель для спонтанного апоптоза. Выявлено

достоверное увеличение интенсивности апоптоза лимфоцитов периферической крови in vitro у больных СКВ.

Отмечено, что интенсивность как спонтанного, так и индуцированного апоптоза нарастала соответственно степени активности волчаночного процесса. Необходимо подчеркнуть, что у 6 больных с впервые выявленным диагнозом - СКВ, не принимавших гормональной терапии, показатели интенсивности спонтанного и индуцированного дексаметазоном апоптоза значительно превышали пределы нормы: 19,60±2,6 %, в норме – 4,69±0,46%. Это свидетельствует о связи увеличения интенсивности апоптоза с развитием аутоиммунного процесса без влияния приема гормональных препаратов. В то же время, анализ полученных результатов показал, что изменения интенсивности спонтанного и индуцированного апоптоза и относительного апоптотического индекса в значительной степени зависят от дозы преднизолона, получаемого больными СКВ в процессе лечения. Таблица 5.13 – Показатели интенсивности спонтанного и индуцированного апоптоза в зависимости от дозы глюкокортикоидной терапии (преднизолона) у больных СКВИсследуемые группы

Стат. пока-зате-ли

Спонтан-ный апоптоз (% клеток)

Индукция дексаме-тазоном (% клеток) в концентрации

Отн.апоп. индекс при индукции дексамета-зоном

КонцентрацияЗдоровые (доноры) n

М ± m234,69 ± 0,4

1 мкМ 5 мкМ 1 мкМ

5 мкМ

239,75 ± 0,6

1814,1 ±0,9

23184,3

18290,9

дозы пре-днизолона до 10 мг/сут

n М ± mp

1211,01 ± 0,8< 0,001

1016,91± 1,8< 0,01

1221,17 ± 1,9< 0,01

1063,2

1297,6

Боль-ныеСКВ

дозы пре-днизолона 10 - 20 мг/сут

n М ± mpp1

1415,37 ± 1,4< 0,001< 0,05

816,44± 2,1< 0,02> 0,1

1421,45 ± 1,5< 0,001> 0,1

831,2

1461,2

дозы пре-днизолона 20-40 мг/сут

n М ± mpp1

1315,05 ± 1,7< 0,001< 0,05

919,75± 2,3< 0,01> 0,1

1322,98 ± 1,6< 0,001> 0,1

940,5

1365,1

дозы пре-днизолона свыше 40 мг/сут

n М ± mpp1

918,87 ± 2,7< 0,0010,05

722,90± 3,6< 0,02> 0,1

924,72± 2,7< 0,01> 0,1

719,4

937,4

Примечание: p - достоверность результатов в сравнении с группой здоровых лиц; p1 - достоверность результатов в сравнении с группой больных СКВ, получающих дозы преднизолона < 10 мг/сутки

Так, интенсивность спонтанного апоптоза при дозе преднизолона до 10 мг/сутки составляла 11,01±0,89% (в норме - 4,69±0,46%), затем возрастала с увеличением дозы и при приеме свыше 40 мг/сутки достигала 18,87±2,75%.

Соответственно увеличивалась интенсивность индуцированного апоптоза: от 16,91±1,87% при приеме до 10 мг/сутки до 22,90±3,57% при приеме свыше 40 мг/сутки (индукция 1 мкМ дексаметазона); и от 21,17±1,91% при приеме до 10 мг/сутки до 24,72 ± 2,78% при приеме свыше 40 мг/сутки (индукция 5 мкМ дексаметазона). В соответствии с нарастанием дозы снижалась величина относительного апоптотического индекса от 63,22 и 97,67 до 19,41 и 37,42.

Следует признать, что полученные показатели усиления интенсивности апоптоза могут зависеть как от выраженности аутоиммунного процесса: степени активности, характера течения, люпус-нефрита и т.д., так и от дозы получаемых больными СКВ гормональных препаратов, тем более что дозы гормональной терапии повышались именно в зависимости от тяжести заболевания.

Вместе с тем известно, что глюкокортикоиды значительно увеличивают интенсивность апоптотического процесса лимфоцитов in vitro как у здоровых лиц, так и у больных СКВ. Из таблицы также следует, что лимфоциты здоровых лиц значительно более чувствительны к глюкокортикоидной индукции апоптоза, чем лимфоциты больных СКВ.

В данной ситуации информативно определение относительного апоптотического индекса, учитывающего соотношение спонтанного и индуцируемого апоптоза и, тем самым, отражающего различную индивидуальную чувствительность лимфоцитов больных к воздействию глюкокортикоидных препаратов.

Определение относительного апоптотического индекса дает возможность выявить больных, лимфоциты которых обладают низкой чувствительностью к глюкокортикоидам, что может проявляться в недостаточной эффективности проводимой гормональной терапии.

Таблица 5.14 – Влияние дексаметазона in vitro на интенсивность апоптоза лимфоцитов в группах здоровых лиц и больных СКВ (% апоптотических клеток)Условия опыта Статистичес-

кие показатели

Группа здоровых лиц (доноры)

Больные СКВ

24-часовая куль-тура лимфоци-тов периферич-еской крови

Спонтанный апоптоз

n M ± m

234,69 ± 0,46

5415,32 ± 0,84

индукция1 мкМ декса-метазона

n M ± mp1

239,75 ± 0,63p1 < 0,001

3619,35 ± 1,26p1 < 0,01

индукция5 мкМ декса-метазона

n M ± mp1

1814,11 ± 0,91p1 < 0,001

5322,87 ± 0,87p1 < 0,001

48-часовая куль-тура

Спонтанный апоптоз

n M ± m

2310,63 ± 0,69

2715,92 ± 0,98

лимфоци-тов перифери-ческой крови

индукция1 мкМ декса-метазона

n M ± mp2

2318,02 ± 1,50p2 < 0,001

2821,07 ± 0,99p2 < 0,01

индукция5 мкМ декса-метазона

n M ± mp2

1822,50 ± 2,40p2 < 0,001

2826,27 ± 1,19p2 < 0,001

Примечание: P1 - достоверность различий между спонтанным и индуцированным апоптозом в 24-часовой культуре; P2- достоверность различий между спонтанным и индуцированным апоптозом в 48-часовой культуре.

Это подтверждается проведенными исследованиями, выявившими, что в подгруппе больных СКВ с существенным улучшением состояния после стационарного лечения гормонами (25 чел.) относительный апоптотический индекс был значительно выше – 51,46 (индукция 1 мкМ дексаметазона) и 75,78 (индукция 5 мкМ дексаметазона), чем в подгруппе больных (29 чел.) без заметного терапевтического эффекта (31,53 и 57,74 соответственно).

Таким образом, возможно нецелесообразно назначение больших доз гормональных препаратов ряду больных СКВ с низкими показателями относительного апоптотического индекса ввиду сниженной чувствительности их лимфоцитов к гормональной индукции.

В этом плане определение относительного апоптотического индекса у больных СКВ может быть использовано для прогнозирования и оценки эффективности проводимой глюкокортикоидной терапии с последующей коррекцией терапевтического комплекса.

5.5. Состояние рецепторов лимфоцитов к глюкокортикоидным гормонам в зависимости от глюкокортикоидной терапии

В последнее время исследование физиологической и патогенетической роли эндогенных глюкокортикоидов было направлено на выявлении принципиальных механизмов действия стероидных

гормонов на уровне цитоплазмы и ядра клетки. Представилась возможность по-новому оценить процессы, тесно связанные с гипоталамо-гипофизарной регуляцией биосинтеза и секреции глюкокортикоидов в самих надпочечниках, их внутрисосудистым транспортом, стероидрецепторным взаимодействием внутри клетки и оценить патогенетическую роль этих механизмов в процессах стресса и адаптации.

При повышении концентрации глюкокортикоидов в крови снижается уровень глюкокортикоидных рецепторов в цитоплазме клеток. Понижение содержания глюкокортикоидных рецепторов при острых заболеваниях является результатом конкуренции эндогенного гормона, уровень которого повышался в несколько раз, с меченым синтетическим глюкокортикоидом. Было установлено, что прием различных, в том числе и синтетических глюкокортикоидов, вызывает снижение числа связывающих мест и повышение Кдис стероидрецепторного комплекса в лимфоцитах, но уже через 2 — 4 ч после прекращения введения природных глюкокортикоидов происходит частичное восстановление уровня глюкокортикоидных рецепторов в различных тканях организма [18].

Эти факты фрагментарны и не рассматривают состояние рецепторного аппарата лимфоцитов к глюкокортикоидами при таком аутоиммунном заболевании как системная красная волчанка. Кроме того, не изучено состояние глюкокортикоидных рецепторов при аутоиммунных заболеваниях после гормонотерапия синтетическими глюкокортикоидами. С этой точки зрения иммунная система и в первую очередь ее клетки – лимфоциты, участвующие в иммунных ответах, также не исследованы.

Исходя из вышеизложенных фактов, нами проведено исследование состояния рецепторов к глюкокортикоидам при СКВ до и после гормонотерапии синтетическими глюкокортикоидами [12].

Лимфоциты выделяли из периферической крови больных СКВ до после гормонотерапии.

Определяли связывание 125I–кортизола с цитозольной и ядерной фракциями лимфоцитов и рассчитывали максимальное количество мест связывание лиганда. Установлено, что в ядерной фракции лимфоцитов у больных СКВ присутствуют рецепторы к кортизолу с низким сродством (Кдис ≈ 10 –9 - 10 –7 М) (табл. 5.15.).

Таблица 5.15 – Изменения в состоянии кортикостероидных рецепторов при СКВ до и после гормонотерапии синтетическими глюкокортикоидами.Патология,характер терапии

ОпытКдис, М

Количество мест связывания кортизола на лимфоцитах, фмол/мг

цитозоль ядра цитозоль ядраСКВ, ГКС - 1.

2.4 ∙ 10 -8

2 ∙ 10 -10

6 ∙ 10 –7

4 ∙ 10 -9

676939

42145092

СКВ, ГКС+ 1.2.

3.5 ∙ 10 -7

3 ∙ 10 -8

6 ∙ 10 -6

5 ∙ 10 -7

710365

56163989

Цитозольные рецепторы к кортизолу при СКВ имеют Кдис в пределах 10 –10 - 10 –8 М.

При введении синтетического аналога глюкокортикоидов – преднизолона в дозе 15 - 20 мг/сутки наблюдалось повышение Кдис

комплекса кортизол - рецептор в ядерной фракции до 10 –7 - 10 –6 М, в тоже время эта величина в цитозоле увеличивалась в меньшей степени. При СКВ количество мест связывания кортизола в ядерной фракции составляло 4000 – 5000 фмоль/мг белка. В цитозольной фракции их количество было примерно в 3 раз меньше. При терапии глюкокортикоидами в ядерной фракции количество мест связывания кортизола изменялось незначительно, в цитозольной – имело тенденцию к снижению.

Полученные что подтверждают то, что увеличение концентрации глюкокортикоидов в крови приводит у больных СКВ к повышению Кдис

стероидрецепторного комплекса в цитозоле и ядерной фракции. При СКВ нами не отмечено существенных изменений в связывании

стероида в процессе проведения гормонотерапии. Последний факт можно объяснить тем, что количество рецепторов может быстро восстанавливаться после гормонотерапии, в тоже время нарушение эффективности функционирования этих рецепторов сохраняется более длительное время.

Таким образом, применение больших доз кортикостероидов приводит к изменениям в функционировании цитозольных рецепторов лимфоцитов. Одновременно, изменяется популяция ядерных рецепторов в сторону уменьшения рецепторов с высоким сродством к кортикостероидам. Так как, кортикостероиды широко используются при

лечении ряда аутоиммунных заболеваний и других патологий, это может приводить к резистетности органов мишеней к этим гормонам, в результате чего теряется их терапевтический эффект.

Выводы проведенных исследований о влиянии глюкокортикостеро-идных гормонов на гормональный спектр крови больных СКВ можно суммировать следующим образом:

1.Исследование влияния преднизолона на гормональный спектр крови у больных СКВ выявило его дозозависимый характер, вы-ражающийся в нарастающем снижении концентрации кортизола, альдос-терона, АКТГ и подъеме содержания инсулина и пролактина по мере увеличения суточной дозы, принимаемого препарата.

2.Анализ указанных изменений уровней гормонов крови на прием преднизолона позволил выделить в качестве критерия его общего во-здействия на гормональный баланс дозу в количестве 20 мг/сут, по достижении которой начинают проявляться высоко достоверные различия концентраций вышеуказанных гормонов по сравнению с исходными данными, наблюдаемыми у лиц, не получавших преднизолон.

3.Наибольшее угнетение продукции кортизола и АКТГ, наблюдае-мое нами у больных СКВ на втором году глюкокортикостероидной те-рапии, связано с высокими, подавляющими активность заболевания дозами преднизолона, используемыми в процессе отработки терапев-тической схемы в первый год болезни.

4.Характер гормонального ответа организма на нагрузку корти-котропином на фоне приема преднизолона у больных СКВ определяется его суточной дозой; прием преднизолона в количестве 20 мг/сут и более сопровождается высоко достоверным угнетением кортизолового и альдостеронового ответа надпочечников и высокой инсулинемической и пролактинемической динамикой.

5.Низкий уровень кортизолового и альдостероного ответа над-почечников на нагрузку кортикотропином на фоне приема преднизолона у обследованных нами больных СКВ обусловлен угнетением начальных этапов кортикоидного стероидогенеза, образования из холестерола прегненолона и прогестерона.

6.Стойкий характер гиперинсулинемии (более 20 мкед/мл) или снижение уровня инсулина (менее 3 мкед/мл) с его незначительной динамикой на нагрузку глюкозой в сочетании с гипокортизолемией

(100 и менее нмоль/л) у больных СКВ, получающих глюкокорти-коиды, необходимо рассматривать в качестве критериев развития стероидного диабета.

7.Изменения гормонограммы крови у больных СКВ с развившимся при приеме глюкокортикоидов синдромом Иценко-Кушинга включают выраженное снижение концентрации кортизола (100 нмоль/л и менее), тенденцию к снижению уровня кортикотропина и умеренное повышение содержания инсулина крови.

8.Характерными признаками гормонограммы крови у женщин боль-ных СКВ с аменореями, связанными с приемом глюкокортикостероидных гормонов, является значительное снижение содержания кортизола, прогестерона, тестостерона, увеличение содержания фоллитропина и пролактина.

ГЛАВА 6. КРИТЕРИИ СОСТОЯНИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

За последнее десятилетие в развитии представлений о СКВ имеются значительные достижения, связанные с теоретическими и практическими решениями, направленными на разработку вопросов возникновения, диагностики, лечения и профилактики СКВ.

Вместе с тем многие аспекты проблемы СКВ по-прежнему требуют своего решения. Не определены конкретные этиологические факторы, причины хронического течения болезни, окончательно не изучен сложный патогенез СКВ, требуют дальнейшей разработки дифференциальная диагностика на ранних этапах заболевания, индивидуализация лечения, недостаточно сформулированы представления о реабилитации, первичная профилактика СКВ не проводится вследствие неясной этиологии болезни.

Все перечисленные аспекты позволяют отнести СКВ к одной из проблем первого плана в области ревматологии.

Для ее решения необходимо изучение глубинных механизмов патогенеза данной патологии на основе проведения комплексных исследований на стыке генетики, иммунологии, биохимии, включая гормональный статус. Это обусловлено мультифакториальностью патогенеза СКВ (наследственной предрасположенностью, аутоиммунными нарушениями, эндокринными механизмами, связанными с полом, низкими адаптационными возможностями организма).

Данные специальной дитературы свидетельствуют, что изучение нейроэндокринного статуса при СКВ является неотъемлемой частью познания мультифакториальности патогенеза этой патологии. Об этом свидетельствуют и результаты собственных исследований, представленные в предшествующих главах настоящей монографии. Кроме того, они дают новую информацию о состоянии гормонального статуса и его динамике у больных СКВ в процессе терапии глюкокортикостероидными гормонами.

6.1 Адаптивно-компенсаторные возможности, возраст и половая дифференцировка функций коры надпочечников у больных СКВ и доноров

Результаты исследования гормонального спектра крови выявили у больных СКВ достоверное уменьшение компенсаторно-приспособи-тельного резерва коры надпочечников и показали роль половой диф-ференцировки их функции в патогенезе данной патологии.

6.1.1 Глюкокортикоидная недостаточность

Обобщая результаты проведенных исследований, следует отметить, что общей закономерностью патогенеза СКВ является недостаточность глюкокортикостероидной функции, проявляющейся в пониженной базальной концентрации и дефиците кортизола, одного из главных гормонов, выполняющих важную роль в метаболической перестройке организма при развитии адаптивно-компенсаторных процессов. Особенно наглядно связь глюкокортикоидной недостаточности и пониженной приспособляемости организма больных подтверждается клиникой СКВ.

Возникновение и обострения СКВ ассоциируется с провоцирующими болезнь факторами внешней среды. В этой группе больных базальная концентрация кортизола крови характеризовалась достоверно резким снижением. В данной зависимости наиболее ярко просматривается взаимосвязь дезадаптации организма и пониженной глюкокортикоидной функции надпочечников, свидетельствующей об ограниченности их компенсаторных возможностей.

Аргументом, позволяющим сделать такое заключение, является также связь дефицита кортизола и мобилизации его резерва с увеличением активности заболевания, требующей для организма дополнительных метаболических затрат.

Выявленные ассоциативные связи между клиническими данными и компенсаторными возможностями глюкокортикоидной функции при ДБСТ свидетельствуют о сложном характере возникновения дефицита глюкокортикоидной функции.

Возникает вопрос о том, связана ли наследственная предрасположенность к возникновению СКВ с выявленной у больных глюкокортикоидной недостаточностью.

Анализ литературных и собственных данных [33, 61] позволяет ответить на этот вопрос утвердительно.

В настоящее время нельзя исключить, что в основе патогенеза СКВ лежит генетическая ослабленность глюкокортикоидной функции, являющаяся одним из предрасполагающих к развитию данной патологии факторов. Вероятность такого варианта развития СКВ допустима и основывается на материалах, изложенных в монографии.

В ранее проведенных исследованиях нами было показано, что для такой нозологической формы как СКВ, наряду с дефицитом глюкокортико-стероидов характерно достоверное увеличение частоты выявления антигенов гистосовместимости HLA-В8, В22, а также гаплотипа А1В8, носителями которых, согласно являются больные СКВ. Предрасположенность к возникновению и развитию СКВ, по всей вероятности, определяется антигенами Dr3, В8, А1 и особенно гаплотипом A1B8. Выявлено также, что определенные антигены и гаплотипы HLA - системы В22, В16, А2В22, А2В16 ассоциируются с тяжелым неблагоприятным течением патологического процесса и выраженными иммунопатологическими проявлениями заболевания [30].

Таким образом, параметры HLA-системы могут служить дополнительными критериями диагностики СКВ и детерминированности различных синдромов заболевания, позволяет прогнозировать неблагоприятный тяжелый тип течения и характер прогрессирования болезни.

В данном аспекте можно предположить, что ассоциация вышеуказанных антигенов и гаплотипов при СКВ с низкой функциональной активностью коры надпочечников весьма вероятна.

У больных СКВ имеется снижение адаптационно-компенсаторных возможностей организма больных к чрезвычайным факторам внешней среды, и как было показано по ходу монографии, наиболее тяжелые клинические формы СКВ характеризуются проявлениями гипокортицизма, подтвержденными резким снижением базального уровня кортизола и резервных возможностей глюкокортикоидной функции.

Кроме этого, анализ распределения антигенов гистосовместимости HLA-системы в группах здоровых людей, сформированных по уровню кортизола, выявил, что у лиц с низким содержанием этого гормона в крови чаще определяется антиген HLA-А1. В тоже время при выявлении у них гаплотипов HLA-A1B8, A1B22 эта ассоциация становится еще более выраженной [ 33, 61]. Результаты исследований приведенных авторов, представляют несомненный интерес в связи с тем, что и при других формах СЗСТ имеется высокая частота носительства HLA-B8, антигена, ассоциирующегося с аутоимунными заболеваниями. В этом плане следует считать важной полученную нами информацию о характере распределения базальных уровней кортизола у здоровых людей с учетом пола,

свидетельствующую о высокой вариабельности изучаемых показателей и значительном преобладании среди лиц с низкой концентрацией кортизола (250-300 нмоль/л) у женщин по сравнению с мужчинами (3,8:1). Можно предположить, что при наличии у доноров низкой концентрации кортизола и иммуногенетической предрасположенности по антигенам системы HLA к аутоиммунным нарушениям, вероятность развития СКВ у женщин будет значительно выше, чем у мужчин.

Рассматривая данный аспект следует учесть, что глюкокортикоидная функция является лишь одной из сторон стероидогенеза, который в результате развертывания индивидуальной генетической программы развития организма обусловлен неравномерностью формирования и организации функций надпочечников и гонад.

Анализ динамики последовательного становления стероидного обмена в надпочечниках согласно данным литературы претерпевает у здоровых детей и подростков в возрасте от 7 до 17 лет существенную перестройку, связанную со сменой путей биосинтеза стероидов в самих надпочечниках и в результате формирования репродуктивной функции (периоды адренархе и менархе у девочек).

Результаты исследования активности ферментов, участвующих в процессе метаболизма стероидных гормонов в надпочечниках свидетельствуют о том, что в период адренархе происходит угнетение синтеза кортизола, сопровождающееся увеличением секреции АКТГ, который поддерживает скорость секреции кортизола и одновременно способствует синтезу надпочечниковых андрогенов.

Такая гетерохронность развития стероидогенеза в надпочечниках у большинства людей не отрицает гармоничности его становления, которая создает оптимальный уровень адаптационных возможностей организма во взаимодействии с меняющимися условиями внешней среды и в тоже время обеспечивает формирование репродуктивной функции. В тоже время, в случаях отклонений от данной генетической программы в результате неблагоприятных внутренних и внешних факторов создаются предпосылки для ограничения адаптационно-компенсаторных возможностей организма, возникновения состояния предболезни.

Здесь же уместно упомянуть, что к факторам риска неблагоприятного течения СКВ является молодой возраст, с которым ассоциируются тяжелые проявления болезни (диффузный

пролиферативный гломерулонефрит с высоким артериальным давлением, поражение центральной нервной системы, присоединение инфекций). Чем в более ранний возрастной период развивается СКВ, тем более вероятен прогноз ее тяжелого течения.

Дебют СКВ в пубертатном периоде имеет наиболее характерную клиническую картину острого и подострого течения болезни и связан выраженными конституциональными симптомами (снижением массы тела, лихорадкой, анорексией, слабостью), отражающими активность патологического процесса. Болезнь сопровождается развитием висцеральных поражений (нервной системы в виде менингита, судорожного синдрома, гипертонии), наблюдается лимфаденопатия, поражение почек, сердца, печени, спленомегалия и т.д.

При лабораторном исследовании наблюдается частое выявление антител к двухспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте и антинуклеарных факторов в отличие от лиц заболевших СКВ в зрелом возрасте.

Интересен и тот факт, что увеличения заболеваемости СКВ в возрастном аспекте совпадает с имеющей место в онтогенезе перестройкой стероидогенеза в надпочечниках.

Специальный обзор данных литературы по этому вопросу [182, с. 361] указывает на то, что 25 % случаев начала заболевания СКВ связано с возрастом от 6 до 20 лет и чрезвычайно редко СКВ начинается до 5 лет. Более детальное изучение возрастного спектра возникновения СКВ у детей и подростков свидетельствует о том, что в своем большинстве случаев болезнь возникает до 15 лет, значительно менее до 10 лет и чрезвычайно редко до 5 лет.

С приведенными данными согласуется и возрастное увеличение заболеваемости СКВ, а также нарастающая тенденция половой диспропорции болезни у девочек и мальчиков от первого десятилетия жизни к юношескому возрасту от 3:1 до 6:1.

Преимущественное поражение СКВ девочек подростков, женщин молодых женщин 20 – 30 лет, яркость клинических проявлений заболевания указывают на то, что аутоиммунный конфликт, наблюдаемый при СКВ, приходится на тот возрастной период, с которым связаны не только существенные перестроечные моменты стероидного обмена в надпочечниках, но и с активацией стероидогенеза в гонадах.

Отмечено, что у одной трети обследованных родственников детей, страдающих СКВ, имеются позитивные тесты на выявление антинуклеарных факторов, антител к гистонам, система комплемента находится в активированном состояния, наблюдаются повышенная продукция иммуноглобулинов, высокий уровень количества В-лимфоцитов периферической кроови.

Вышеуказанные изменения выявляются значительно чаще у сестер больных СКВ и могут рассматриваться фактором риска возникновения болезни в последующей жизни.

Анализ литературных данных и результатов собственных исследований свидетельствует, что реальный путь познания механизмов пониженной адаптивности организма больных СКВ связан с исследованием полового диморфизма эндокринной системы, в первую очередь, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, определяющей потенциальные возможности организма к иммунологичес-кой перестройке организма и активации метаболических процессов при развитии общего адаптационного синдрома.

Результаты исследований по ее изучению выявили у здоровых людей достоверную разницу в концентрации базального кортизола и его функционального резерва у женщин и мужчин и стирание этих различий у больных СКВ.

У здоровых женщин глюкокортикоидная функция характеризовалась более низким уровнем, что подтверждается исследованием в крови базального содержания кортизола и гистограммой распределения этого показателя в совокупности обследованных женщин донорской группы. Полученные данные согласуются с результатами исследования у доноров функционального глюкокортикоидного резерва коры надпочечников при проведении кортикотропинового теста, выявившего у здоровых мужчин более мощный по продолжительности ответ выброса кортизола.

Выявленные половые различия базальной концентрации кортизола и его резерва свидетельствуют о более высоких компенсаторных воз-можностях надпочечников мужчин по сравнению с женщинами при воз-никновении у них патологии.

Понятно, что при СКВ значительная распространенность воспалительного процесса с выраженными аутоиммунными нарушениями,

интенсификация метаболических процессов сопровождаются увеличением потребности в глюкокортикоидных гормонах.

Одновременно генетическая ограниченность потенциальных воз-можностей глюкокортикоидной функции ведет к быстрому "истощению" компенсаторных возможностей коры надпочечников и нивелированию половых различий глюкокортикоидной функции.

Зависимость увеличения заболеваемости СКВ среди женщин с возникновением способности воспроизводить потомство послужила ос-нованием для рассмотрения состояния глюкокортикоидной функции в течение менструального цикла, составляющего основу репродуктивных процессов женского организма. Как указывалось ранее, в качестве обследуемых групп были взяты доноры. У больных СКВ данные исследования не проводились в связи с ранним назначением им глюкокортикостероидной терапии, угнетающей функцию надпочечников и искажающей конечные результаты. Исследовался базальный уровень кортизола.

Полученные результаты показали, что у здоровых женщин имеются достоверные колебания глюкокортикоидной функции, усиление ее активности в период овуляции и ослабление в постовуляторном периоде, свидетельствующие о тесной интеграции систем гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гипоталамус-гипофиз-гонады, а также взаимосвязи адаптиных и репродуктивных процессов. Проведенные исследования позволяют предположить, что резкие гормональные и метаболические сдвиги гомеостаза, связанные с овуляцией и постовуляторным периодом, являются одним из эндогенных факторов, проявляющих у женщин больных СКВ ограниченную способность коры надпочечников к компенсации патологического процесса и детерминирующих повышенную заболеваемость данной патологией среди женщин в детородном возрасте.

6.1.1.1 Нарушения внутрисосудистого транспорта глюкокортикоидных гормонов

Результаты исследований, выявившие у больных СКВ снижение базальной концентрации транскортина крови, позволяют к выводу о существенном снижении функциональных возможностей данной транс-портной системы по сравнению с результатами, полученными у доноров.

Об этом также свидетельствует достоверно более низкий уровень и ограниченный диапазон динамики содержания сывороточного транскортина, синхронный с подъемом концентрации кортизола на нагрузку кортикотропином. Данные сдвиги уровня транскортина в пе-риферической крови, имеющие противоложную направленность динамике кортизола, являются результатом его перераспределения между цент-ральным кровотоком и периферическими тканями, в частности, объяс-няются усиленным потреблением комплекса КСГ-кортизол в клетках-мишенях.

Несмотря на имеющуюся сопряженность динамики показателей кортизола и транскортина, у больных СКВ и доноров взаимоотношения данных показателей характеризовались отсутствием достоверных корреляционных связей. Теснота их взаимозависимости при проведении кортикотропинового теста выражалась низкими коэффициентами корреляции (r=0,1-0,35), свидетельствующими о значительной разобщенности процессов усиления глюкокортикоидной активности надпочечников и транспортной функции КСГ как у больных, так и до-норов. Особенно она возрастает в условиях адаптивно-компенсаторных реакций организма, максимального роста глюкокортикоидной активности надпочечников и снижения емкостных возможностей транскортина, что сопровождается увеличением в крови свободных фракций глюкокортикоидов [18].

Можно предположить, что состояния у больных СКВ, вызванные провоцирующим воздействием на их организм факторов внешней среды, сопровождаются значительным ростом в крови свободных форм глюкокортикоидов при сниженных транспортных возможностях транскортина. В этом плане нарушение функция транскортина, как стресс-лимитирующей системы, ограничивающей влияние наиболее метаболически активных фракций глюкокортикоидов от повреждающего воздействия на ткани организма, создает условия его аутоиммунизации.

6.1.2 Минералокортикоидная функция

Проведенное исследование минералокортикоидной функции над-почечников при СКВ не выявило достоверного снижения показателей аль-достерона по сравнению с донорами.

6.1.3 Недостаточность прогестиновой функции надпочечников и ее связь с дефицитом глюкокортикоидов

Результаты проведенных исследований показали, что одной из ведущих причин дефицита глюкокортикоидов у больных СКВ является пониженная продукция надпочечниками прогестерона, являющегося предшественником в синтезе кортизола и других стероидных гормонов. Данный вывод находит подтверждение в сопоставлении у больных СКВ базальных концентрации кортизола и прогестерона, а также в пониженной динамике его уровня на нагрузку кортикотропином, выявившим достоверное снижение как глюкокортикоидной, так прогестиновой функции коры надпочечников по сравнению с донорами.

В настоящее время можно только предположить, что пониженная концентрация кортизола крови у больных СКВ связана с нарушениями ранних этапов стероидогенеза, уменьшением процессов включения хо-лестерина и его синтеза de novo надпочечниками, обусловленным снижением активности десмолазы или 3-бета-гидроксидегидрогеназы, катализирующих последовательное образование из холестерина прег-ненолона, прогестерона. Следует полагать, что исследование активности этих ферментов может дать более точное представления о причинах глюкокортикоидной недостаточности у больных СКВ.

Среди данных о состоянии прогестиновой функции надпочечников у обследованных лиц особый интерес представляют результаты, сви-детельствующие о половых различиях динамики содержания прогестерона на нагрузку кортикотропином. У здоровых мужчин она характеризовалась более высоким и продолжительным подъемом концентрации прогестерона, имевшим нарастающую корреляционную связь c показателями кортизола, достигавшую высокой достоверности к концу пробы (начало пробы - r1=0,18, p1=0,46; через 2 часа - r2=0,41, p=0,07; через 4 часа - r3=0,66, p=0,004). У женщин данная зависимость имела только тенденцию приближающуюся к достоверной корреляционной связи (r1=0,18, p1=0,60; r2=0,3, p2=0,29; r3=0,57; p3=0,06), свидетельствующую о том, что "запуск" продукции прогестерона кортикотропином в коре надпочечников опосредуется другими факторами, возможно лютропином. Вероятно, в связи с доминированием этого гормона над АКТГ в постовуляторном

периоде овариального цикла у женщин наблюдается снижение активности прогестеронообразующей функции коры надпочечников и вместе с ним продукции глюкокортикоидов.

Полученные результаты подтверждают также ранее высказанное предположение, что у здоровых мужчин более высокий уровень динамики прогестеронообразования в надпочечниках, определяет их более высокий глюкокортикостероидный резерв, а, следовательно, и более высокие возможности участия в адаптивно-компенсаторных процессах при развитии патологии.

В этом аспекте, организм женщин детородного возраста у больных СКВ, в лютеиновую фазу овариального цикла испытывает особый дефицит в прогестероне в связи с нарушением его общего баланса. Его состояние, выраженное соотношением концентраций прогестерона в фолликулиновую и лютеиновую фазу (Спф/Спл), при СКВ ха-рактеризуется снижением этого коэффициента (0,02 ) по сравнению с донорами (0,07). Патофизиологический смысл данных сдвигов заключается в том, что оптимальная концентрация прогестерона, необходимая для создания условий воспроизводства (оплодотворение яйцеклетки и имплантация ее в матке) у женщин больных СКВ, по-видимому, достигается за счет активации прогестеронообразования в надпочечниках и ослабления глюкокортикоидной функции, проявляющего ее ограниченные компенсаторно-приспособительные возможности.

6.1.4. Эстрадиол/тестостероновый дисбаланс и гипофункция коры надпочечников

Исследование эстрогенов и андрогенов у больных СКВ представляет интерес в связи с их способностью активировать и ослаблять аутоиммунные проявления заболевания.

Проведенное нами исследование базального уровня эстрадиола и тестостерона при различных формах СКВ выявило неодинаковые из-менения баланса этих гормонов. У обследованных больных не установлено достоверных изменений содержания эстрадиола по сравнению с донорами, за исключением женщин больных СКВ в периоде менопаузы, у которых наблюдалось снижение концентрации этого гормона. Обнаруженные изменения, по-видимому, свидетельствуют о более высокой выраженности

в данной группе больных женщин инволютивных процессов, связанных со старением организма.

Изменения содержания тестостерона при СКВ характеризовались снижением его уровня.

Таким образом, изменение баланса эстрадиола и тестостерона при СКВ было относительным и обусловлено преимущественно снижением концентрации тестостерона крови. В частности, соотношение уровней эстрадиола и тестостерона (Сэ/Ст) характеризовалось наиболее высокими коэффициентами в группе женщин репродуктивного периода больных СКВ (0,86 - 1,0).

Значение выявленных сдвигов состоит в том, что достоверное снижение у больных СКВ тестостерона ведет к ослаблению протекторных свойств андрогенов, а также в относительной эстрогененизации организма и создании соответствующего фона, способствующего активации болезни.

Можно полагать, что со старением организма, особенно в менопаузе, у женщин больных СКВ происходит некоторая нормализация эстроген/андрогенового дисбаланса, обусловленная, с одной стороны, снижением продукции эстрогенов яичниками, а с другой, наблюдаемым физиологическим усилением андрогенной функции коры надпочечников [22, с. ]. Это предположение подтверждается результатами наших исследований, выявивших в менопаузе у женщин больных СКВ даже некоторое снижение коэффициента Сэ/Ст - 0,13 по сравнению с таковыми данными, наблюдаемыми у здоровых женщин - 0,27. Кроме того, учитывая важную роль андрогенной функции надпочечников у женщин в обеспе-чении анаболических процессов, можно предположить, что гипофункция этого важного источника андрогенов в женском организме - одна из причин его пониженной адаптивности при СКВ, в отличие от мужчин, у которых гонады являются более мощным продуцентом андрогенов. Это отличие формирования андрогенового пула у мужчин, страдающих СКВ, выражается в более высоком коэффициенте Сэ/Ст, (0,08 по сравнению с донорами - 0,03), свидетельствующих о том, что наряду с неблагоприятным эстрогеновым фоном у больных имеется более высокий уровень защищенности организма андрогенами.

Обсуждая вопрос о патогенетической роли нарушений спектра половых гормонов у больных СКВ, нельзя не отметить сходство таковых отклонений с изменениями наблюдаемыми при других ревматических и

неревматических заболеваниях [ 99, 4 , 49, 140]. Это дает основание рассматривать генез нарушенного баланса эстрогенов и андрогенов в аспекте участия половых гормонов в компенсаторно-приспособительных процессах, вызванных хронической патологией.

6.2 Гормональные аберрации, вызванные у больных СКВ глюкокортикоидной терапией

В современных терапевтических подходах к СКВ глюкокор-тикоидным гормонам отводится центральное место, как препаратам первого ряда в связи с их выраженным лечебным эффектом на ранних этапах болезни и возможностью длительного применения, позволяющего сохранить жизнь многим больным и улучшить прогноз этих болезней.

Вместе с тем, руководствуясь основными принципами глюкокор-тикоидной терапии СКВ (раннего назначения и адекватности доз гормонов, быстрого ухода к поддерживающему лечению), ревматолог неизбежно приходит к выводу о необходимости системы контроля, позволяющей наряду с оценкой иммуносупрессивного и противовоспа-лительного действия глюкокортикоидов представить их влияние на обмен веществ и прогнозировать возникновение осложнений. Следует отметить, что и сам эффект иммуносупрессивного и противовоспалительного действия этих препаратов во многом реализуется за счет существенного изменения метаболического баланса. Кроме того, лечение глюкокортикоидными препаратами, выполняет при СКВ в определенной мере роль заместительной терапии и заставляет придерживаться тактики, направленной на максимальное сохранение компенсаторно-приспособительных возможностей функции коры надпочечников, что невозможно без соответствующего гормонального контроля.

Глюкокортикоиды вызывают существенное смещение гормонального спектра крови, главными лабораторными проявлениями которого является снижение продукции кортизола и усиленная выработка инсулина, увеличение уровня пролактина.

Гипокортизолемия, гиперинсулинемия и гиперпролактинемия носят дозозависимый от принимаемых гормонов характер.

Данный эффект воздействия глюкокортикоидов по отношению к кортизолу и инсулину обусловлен известными механизмами: 1) инги-

бицией продукции АКТГ гипофизом и, как следствие, снижением про-дукции в надпочечниках кортизола и других кортикоидных гормонов (глюко- и минералокортикоидов, прогестинов и андрогенов), 2) уси-лением эндогенного ресинтеза глюкозы за счет катаболизма белка (глюконегенеза), сопровождающегося транзиторной гиперинсулинемией. В тоже время, причины гиперпролактинемии неизвестны. Однако, сочетание этого клинико-лабораторного симптома с гормональными нарушениями при надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона) и сахарном диабете [9, 21] позволяет рассматривать гиперпролактинемию в комплексе характерных для СКВ гормональных нарушений (дефицит глюкокортикоидов, пониженный уровень инсулина). Вероятно, увеличение суточных доз преднизолона у больных СКВ сопровождается компенсаторно-приспособительной реакцией организма, выражающейся в увеличении выработки пролактина, обладающего способностью усиливать действие АКТГ и продукцию кортизола в надпочечниках, а также ингибировать инсулярный аппарат и активировать синтез жиров из глюкозы.

Результаты исследования позволили выделить два интервала су-точных доз преднизолона: до 20 мг/сут и свыше 20 мг/сут.

Их выделение имеет практический смысл, так как в пределах широкого спектра суточных доз принимаемых глюкокортикоидов и дос-тигаемого терапевтического эффекта лежит переход от коррекции, имеющейся при СКВ глюкокортикоидной недостаточности замес-тительными дозами гормонов до глубокого подавления функциональной активности коры надпочечников и перестройки гормонального спектра крови.

В частности, в первом интервале сутчоных доз преднизолона его иммуносупрессивное и противовоспалительное действие у больных СКВ сопряжено с дезинтгерацией центрального и периферического звеньев системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и высокодостоверной степенью подавления кортизолобразующей функции надпочечников ( > 100 нмоль/л). В данном интервале наблюдается также умеренное усиление инсулярной функции (в пределах нормативных критериев, характерных для доноров) и сохраненяются контррегуляторные взаимоотношения кортизола и инсулина при проведении глюкозотолерантного теста (рост

гликемии сопровождается снижением уровня кортизола и увеличением содержания инсулина).

Прием преднизолона в суточных дозах второго интервала связан с подавлением кортикотропной функции гипофиза и выраженной гипо-кортизолемией (100 нмоль/л и менее), а также характеризуется высокодостоверной гиперинсулинемией (>20 мкед/мл). Кроме того, назначение массивной глюкокортикостероидной терапии изменяет ди-намику контррегуляторных взаимоотношений кортизола и инсулина на нагрузку глюкозой (увеличение гликемии вызывает подъем концентрации кортизола и инсулина).

Вероятно, в результате максимального уровня гликемии, воз-никающей на прием высоких доз преднизолона и нагрузку глюкозой, соз-даются условия для усиленного синтеза кортизола за счет увеличения продукции холестерина или прямого окисления глюкозы в коре надпочечников и накопления кофермента дегидрогеназ, участвующих в синтезе холестерина [8]. Возможно, это происходит за счет улучшения функции гипрофиза и выработки в нем АКТГ или других механизмов. Нельзя также исключить, что с данными процессами при приеме высоких суточных доз преднизолона связано увеличение продукции в гипофизе пролактина, способного активировать выработку жиров из глюкозы.

Таким образом, глюкокортикоидная терапия в суточных дозах свыше 20 мг создает не только соответствующий уровень биоэнергетики подавления воспаления, но предпосылки для включения компенсаторно-приспособительных механизмов синтеза кортизола.

Выявленные особенности динамики показателей кортизола в ответ на введение глюкозы больным СКВ при глубоком подавлении гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной системы гормональной терапией могут быть использована в клинике для оценки сохранившегося потенциала глюкокортикоидной функции.

Следует также отметить, что наблюдаемые изменения механизма контррегуляции кортизола и инсулина у больных СКВ в основном обусловлены гипофункцией коры надпочечников. Об этом, как указывалось ранее, свидетельствует значительный функциональный резерв инсулярного аппарата при проведении у больных СКВ на фоне приема глюкокортикоидов проб с кортикотропином и глюкозой.

Результаты проведенных исследований указывают на необходимость назначения глюкокортикостероидных гормонов по индивидуальным схемам терапии с учетом как клинических данных (вариант течения болезни, степень активности патологического процесса и т.п.), так и оценки функционального резерва коры надпочечников, чувствительности эндокринных органов к глюкокортикоидам, динамики гормонального баланса в процессе непрерывного приема гормонов.

Значительное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-кора над-почечников, выраженность гипокортизолемии и гиперинсулинемии, из-менение контррегуляторных взаимоотношений глюкокортикоидной и инсулярной функций, высокая частота побочных реакций и осложнений приема доз преднизолона свыше 20 мг/ сут должны ориентировать врача в направлении тщательного контроля за состоянием гормонального спектра крови и функций отдельных эндокринных органов.

Обращает на себя внимание выраженная связь между снижением функционального резерва коры надпрочечников и увеличением риска возникновения тяжелых осложнений и побочных реакций приема глю-кокортикостероидных гормонов.

Изучение ассоциации побочных реакций на гормональную терапию с наиболее частыми вариантами уровней АКТГ и кортизола крови при возрастающем ранговом распределении их концентраций выявило что выраженная закономерность возникновения неблагоприятныых последствий терапии глюкокортикоидными гормонами относилась в основном к кортизолу, в частности, его концентрации ниже 100 нмоль/л. Этот показатель ингибиции глюкокортикоидной функции гормональной терапией предлагается в качестве критерия "риска" возникновения побочных реакций и осложнений приема глюкокортикостероидных препаратов.

Снижение данного показателя ниже 100 нмоль/л характеризуется достоверным увеличением частоты побочных реакций и осложнений.

В данном аспекте следут заметить, что действие возрастающих доз преднизолона, наруду с иммуносупрессивным и противовоспалительным влиянием, сводится к максимальной интенсификации катаболических процессов, активации глюконеогенеза, липолиза, что в конечном итоге приводит к смещению всего метаболизма и его нейроэндокринной регуляции. При этом гормональный спектр крови, в случае возникновения

различных осложнений гормональной терапии, приобретает свои особенности, но главным нарушением гормонального баланса является глубокая падавленность глюкокортиоидной функции.

6.3 Нарушения динамики иммунологических показателей при проведении у больных СКВ теста с кортикотропином

По современным представлениям взаимоотношения иммунной и ги-поталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, как единого функци-онального блока, при СКВ можно охарактеризовать как состояние регуляторного дисбаланса, в котором избыточный иммунный ответ, обусловленный нарушениями внутрисистемной регуляции иммунитета со стороны интерлейкинов, проявляется в усилении аутоиммунных реакций в связи с дефицитом глюкокортикоидов и ослаблением их иммуносупрессивного действия [38, 115, 141, 172, 148].

Такой вывод подтверждают результаты исследования динамики иммунологических показателей при активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызванной введением кортикотропина. При проведении кортикотропиновой пробы у больных СКВ не наблюдалось существенных изменений как со стороны показателей клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета. В то же время у здоровых людей полученные данные характеризовались достоверным изменением функциональной активности и перераспределением Т и В лимфоцитов в периферической крови. Увеличение содержания кортизола крови на нагрузку кортикотропином у них сопровождалось существенным снижением лимфоцитарных показателей (индекса стимуляции в РБТЛ, содержания Т- и В-лимфоцитов).

Таким образом, полученные результаты выявили при СКВ значительную резистентность лимфоцитов к возрастающим концентра-циям кортизола, проявляющуюся в ослабленном иммуносупрессивном действии и незначительном перераспределении лимфоцитов в перифе-рической крови, свидетельствующем об изменении их миграционных свойств.

Проведенное комплексное исследование позволяет рассматривать генез иммунопатологии при этих заболеваниях не только в "традиционных аспекте" лимфоцитарно-цитокинового и эстроген/андрогенового

дисбаланса, но и с позиций более широких представлений о функ-циональном единстве имммунологических и адптивно-компесаторных процессов организма человека.

6.4 Гормональные адаптивно-компенсаторные возможности организма и проблема полового диморфизма при СКВ

Обобщая результаты обследования больных СКВ, можно отметить, что для данной патологии характерен определенный тип гормонального фона, выражающийся при развитии адаптивно-компенсаторных реакций организма в различной степени функциональной недостаточности коры надпочечников, снижении уровня контррегуляторных взаимоотношений глюкокортикоидной функции и инсулярного аппарата, нарушении эстрадиол/тестостеронового баланса и дефиците тироидных гормонов.

В выявленных гормональных нарушениях основная патогенетичес-кая роль принадлежит недостаточности глюкокортикоидных гормонов и, как следствие, снижению их катаболического действия, ослаблению важ-ного звена углеводного обмена организма, глюконеогенеза. По-видимому, гормональная необеспеченность глюкокортикоидами этого механизма биоэнергетики является одной из главных причин пониженной резистентности больных СКВ и ССД к провоцирующим факторам внешней среды и ограниченных компенсаторных возможностей их организма при развитии вышеуказанной патологии.

В этом плане лимитированность глюкокортикоидной функции у здоровых женщин по сравнению с мужчинами может быть одной из при-чин, связанных с особенностями метаболических процессов, объясняющих половую диспропорцию среди лиц, заболевших СКВ.

Полученные результаты позволяют предположить, что максимальная дифференцировка глюкокортикоидной функции, достигаемая в условиях адаптации организма, у мужчин сопровождается более интенсивным протеосинтезом энзимов, контролирующих распад белка, глюконеогенез, утилизацию глюкозы, в отличие от женщин, у которых, по-видимому, имеется преобладание эквивалентного усиления энергопродукции по жировому пути обмена веществ. Об этом свидетельствуют различия в мышечной и жировой массе тела у мужчин и женщин, а также половая дифференцировка липидного состава крови.

Данные литературы, основанные на обследовании значительного количества добровольцев, показало достоверную разницу в содержании общего холестерина крови, концентрация которого у женщин ниже, чем у мужчин [64, с.314-334]. Имеются половые различия в уровне триглицеридов, основного источника энергопродукции организма, с более низким их содержанием в крови у женщин. Учитывая высокие компенсаторно-приспособительные возможности организма женщин к стрессовым воздействиям и развитию патологии, а также указания о нарушении у них липидного обмена, следует полагать, что при СКВ наряду с низким уровнем глюконеогенеза имеются нарушения энергообмена, связанные с метаболизмом липидов [147, 185, 186].

Кроме того, одним из факторов, определяющих половую диспропорцию заболеваемости СКВ, является значительная сопряженность выработки глюкокортикоидов и андрогенов, в компен-саторно-приспособительном плане, создающая условия меньшей защи-щенности женского организма при нарушении функции надпочечников в связи с одновременным ослаблением катаболической и анаболической функций организма. Данное наблюдение подтверждается высокой кор-тикотропиновой зависимостью продукции тестостерона у здоровых женщин. У мужчин продукция глюкокортикоидов и андрогенов разобщены и в адаптационном аспекте они обладают преимуществом по отношению к женщинам.

Таким образом, проведенная комплексная оценка динамики сте-роидных гормонов, вызванной активацией гипоталамо-гипофизарно-кор-тикоидной системы, позволяет вполне определенно связать пониженную резистентность организма при СКВ и половой диморфизм с гормональными нарушениями одного из важных звеньев энергообмена организма, как глюконеогенез.

На основании приведенных данных следует предположить, что одна из причин повышенной заболеваемости СКВ среди женщин может быть связана с определенным типом стероидогенеза, характеризующимся наследственной ограниченностью компенсаторно-приспособительных возможностей коры надпочечников. По-видимому, этот фактор в сочетании с носительством определенных антигенов системы HLA, ассоциированных с СКВ, имеет важное значение в генезе регуляторных нарушений иммунного ответа и развитии аутоиммунных сдвигов,

наблюдаемых при этой болезни [56]. В этом аспекте вероятность "поломки" важнейшей гомеостатической системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и возникновения интегративных нарушений с иммунной системой под воздействием неизвестного этиологического фактора (вирус?), стрессовых ситуаций и гормональных перестроек стероидогенеза (менструальный цикл, беременность, роды, аборты) у женщин гораздо выше, чем у мужчин. С одной стороны, как указывалось ранее, это может быть обусловлено более низкими потенциальными возможностями глюкокортикостероидной функции, а с другой - той дополнительной нагрузкой, которую несет на себе их организм в связи с генетической программой функции воспроизводства потомства. Согласно современным представлениям об иммуноактивирующей роли эстрогенов в патогенезе СКВ [213] нельзя исключить, что нарушения их баланса с андрогенами, характеризующимися иммунопротекторным действием, является моментом инициации аутоиммунных процессов. В этом плане интересен ранее указанный факт клинически прослеживаемой связи увеличения случаев тяжелых обострений СКВ, по времени совпадающих с постовуляторным периодом за декаду до наступления месячных [207]. Вероятно, резкий подъем концентрации эстрадиола и гонадотропинов, связанный с овуляцией, является мощным толчком к генерализованной реакции нервной системы и эндокринных органов (в том числе надпочечников), сопровождается у женщин больных СКВ существенной перестройкой иммунных процессов и всего гомеостаза в целом.

В заключение следует отметить перспективность выбранного на-правления исследований для решения проблем патогенеза, диагностики, лечения и профилактики СКВ. В этом аспекте реальной становится дальнейшая разработка представлений о нарушении регуляторных взаимоотношений между главной адаптивной системой организма гипоталамус-гипофиз-кора надпочечники и системой иммунитета как патогенетической основы для возникновения иммунопатологии, свой-ственной СКВ.

6.5 Значение выявления антител к адренокортикоцитам при СКВ и их роль в нарушении глюкокортикоидной функции

Изучение эндокринных расстройств при СКВ и их связи с аутоиммунными нарушениями (с изучением роли аутоантител в развитии функциональной недостаточности коры надпочечников) позволило расширить представления о патогенезе данной патологии.

Проведенные исследования позволили показать, что системный аутоиммунный процесс при СКВ затрагивает кору надпочечников. Не вызывает сомнения, что это способствует развитию и прогрессированию заболевания, снижению адаптивно-компенсаторных возможностей организма больных СКВ, ведущую роль в определении которых играют гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Приведенные в предшествующих главах результаты исследования кортизола крови у больных СКВ свидетельствуют о том, что снижение функциональной активности коры надпочечников при СКВ может быть обусловлено сочетанием ряда причин.

Во-первых, следует учесть возможную врожденную ограниченность резерва глюкокортикоидной функции вследствие имеющейся при СКВ симптоматики, сходной с кортикоидной недостаточностью, определяемой некоторыми авторами как признаки «малого аддисонизма» (низкая резистентность организма к факторам внещшней среды, инфекциям, гипотрофия мышц, похудание, гиперпигментация и т.д.).

Во-вторых, нарушение функциональных возможностей надпочечников при СКВ, как нами показано, обусловлено вовлечением в аутоиммунный процесс самих надпочечников, сопровождающимся развитием вторичной эндокринопатиии.

Ее возникновение может быть следствием системного иммунокомплексного воспаления тканей организма, васкулитов, фиброзно-склеротических изменений. Аутоиммунный характер пато-логического процесса при СКВ сопровождается не только недостаточной продукцией глюкокортикоидных гормонов, но и выработкой против них аутоантител, в том числе, кортизола, которые блокируют его физиологические эффекты в клетках-мишенях. Такое предположение можно сделать по аналогии с наблюдаемым при СКВ повышенным титром аутоантител к эстрогенам, в частности, против 16-гидроксиэстрона, уровень которого нарастает с активацией болезни [170].

В-третьих, одной из причин снижения глюкокортикоидной активности надпочечников, обусловнными структурно-функциональными изменениями, обусловленными антителами к адренокортикоцитам, является широкий спектр антиядерных, антилейкоцитарных антител, циркулирующих иммунных комплексов, которые способствуют функциональной дезинтеграции гипоталамо-гипофизарно-кортикоидной оси. В частности, ведет к нарушению физиологии рецепторного взаимодействия гормонов этой оси с клетками мишенями, внутрисосудистого транспорта глюкокортикоидов, приводит к снижению функциональной активности коры надпочечников.

Вышесказанное подтверждается достоверным снижением уровня кортизола у больных СКВ, у которых выявляются антитела к адренокортикоцитам при сравнении с группой контроля, и отсутствие такого снижения у больных СКВ, не имеющих морфологической картины наличия антиадренокортикоцитрных аутоантител. Следует отметить, что выявленная закономерность не зависела от приема глюкокортикоидов, так часть больных были впервые обследованными пациентами, не получавшими базисной терапии.

Таким образом, при выявлении в крови больных СКВ антител к адренокортикоцитам наблюдается снижение глюкокортикоидной функции, обусловленное аутоиммунным поражением коры надпочечников, подтвержденное низким уровнем сывороточного кортизола. Кроме того, следует отметить, что у пациентов СКВ, не принимавших ГКС, на слайдах срезов коры надпочечников антитела к адренокортикоцитам чаще выявлялись во всех трех зонах коры надпочечников, т.е. имелось генерализованное поражениепучкойо, клубочковой и сетчатой зон.

Генерализованное поражение всех трех зон коры надпочечников наблюдалось у больных СКВ с высокими титрами антинуклеарных антител. Типы свечения ядер на на Hep 2-cell слайдах и на слайдах коры надпочечников в 90 % случаев совпадали, что отражает общую направленность аутоиммунного неорганоспецифического процесса. В группе пациентов, позитивных по выявлению антиадренокортикоцитарных антител наблюдалась наиболее высокая активность заболевания и более агрессивный характер течения патологического процесса.

Таким образом, результаты проведенных исследований позволяют предположить, что поражение ядер и цитоплазматических структур клеток

коры надпочечников может быть одним из факторов, обуславливающих глюкокортикоидную недостаточность коры надпочечников при СКВ, а с увеличением уровня аутоиммунной перестройки организма увеличивается риск поражения всех зон коры надпочечников. Выявленные аутоантитела к адренокортикоцитам в сыворотке крови больных СКВ могут одним из критериев аутоиммунного поражения коры надпочечников.

Учитывая также, что при СКВ в общей картине гормональных нарушений превалируют нарушения стероидогенеза, о чем свидетельствуют результаты наших исследований (низкий уровень кортизола и других глюкокортикоидных гормонов, тестостерона, при относительном снижении эстрогенов) можно предположить, что патологические механизмы развития стероидных нарушений при СКВ обусловлены «засоренностью» периферической крови аутоантителами и циркулирующими иммунными комплексами, точками приложения которых рецепторы цитоплазматической мембраны, цитоплазматические и ядерные рецепторы. Можно предположить, что высокое содержание в крови больных СКВ аутоантител циркулирующих иммунных комплексов, ведет к нарушению нормального взаимодействия АКТГ с цитоплазматической мембраной адренокортикоциотов, также как связывание аутоантител и иммунных комплексов со структурами ядра и цитоплазмы клеток, ведет к нарушению нормального проведения гормонального сигнала внутрь клетки. Следствием данных процессов может быть снижение выработки в надпочечниках стероидных гормонов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕАнализ результатов исследований нейроэндокринного статуса у

больных СКВ, посвященных оценке функционального состояния эндокринных органов, позволил выявить главную закономерность гормонального дисбаланса, выражающуюся в нарушении продукции, транспорта и периферического действия глюкокортикостероидных гормонов.

В многоступенчатом процессе стероидогенеза основной причиной гипофункции коры надпочечников является снижение прогестеронового пути синтеза кортикоидных гормонов, выражающегося в низком уровне прогестерона, узлового гормона образования стероидов.

Снижению резервных возможностей глюкокортикостероидной функции надпочечников при СКВ соответствуют ограниченные возможности системы транспорта глюкокортикоидов (транскортина) к клеткам-мишеням, что ведет к снижению их участия в механизмах регуляции биоэнергетики организма, одной из причин ограниченных адаптационно-компенсаторных возможностей организма.

Вышесказанное у больных СКВ подтверждается низкой сопряженной динамикой показателей гормонального комплекса кортизол-инсулин-тестостерон при проведении нагрузочных тестов с кортикотропином и глюкозой, свидетельствующих о пониженном уровне запуска такого биоэнергетического механизма, как глюконеогенез, и его анаболической андрогенной необеспеченности у женщин при СКВ.

О пониженном уровне энергообмена и регуляции белкового синтеза у больных СКВ свидетельствует также низкая функциональная активность щитовидной железы.

Результаты исследований раскрывают одну из узловых причин частых обострений СКВ в ситуациях, связанных с активацией адаптационных процессов при воздействии стрессовых факторов

(инсоляция, переохлаждение, гипертермия, инфекции и другие провоцирующие воздействия).

Кроме того, в настоящей монографии показано, что дисбаланс половых гормонов (андрогенов и эстрогенов), также как и изменения пролактинемии крови при СКВ обусловлены компенсаторно-приспособительными реакциями организма на метаболические сдвиги, а не нарушениями репродуктивной функции.

Второй выявленной закономерностью нейроэндокринного статуса больных СКВ является утрата контроля со стороны глюкокортикостероидных гормонов за иммунными процессами, выражающаяся в пониженной чувствительности иммунокомпетентных клеток к кортизолу на уровне молекулярно-клеточного взаимодействия.

Аутоиммунный срыв, выражающийся в количественном росте широкого спектра аутоантител крови (включая антитела к клеткам эндокринных органов), ведет к хронизации патологического процесса и снижению адаптационно-компенсаторных возможностей организма.

Половая диспропорция заболеваемости СКВ у женщин может быть связана с особенностями запуска резервных возможностей коры надпочечников на стрессорные факторы (более низкий и менее продолжительный глюкокортикостероидный ответ), а также с ослаблением глюкокортикостероидной функции в постовуляторный период менструального цикла.

Приведенные в монографии данные позволяют высказать собственную точку зрения на возникновение СКВ и сформулировать ее в виде гипотезы девиаций стероидо- и иммуногенеза пубертатного периода, как проявлений нарушения автономности и соподчинения коры надпочечников и тимуса в процессах адаптации при формировании репродуктивной функции.

В рамках предлагаемой гипотезы, как обоснование следует высказать ряд суждений о возникновении СКВ.

1.Отклонения от гармоничной программы онтогенеза в пубертатный период, связанные с перестройкой стероидогенеза в надпочечниках (адренархе, менархе) и угнетением синтеза кортизола, по-видимому, являются причиной снижения адаптивных возможностей организма, на фоне которых у лиц с маркерами риска развития СКВ по антигенам системы HLA (А1, В8, В16, В22, Dr3), могут реализовываться многие

стрессовые факторы, инициирующие аутоимунный срыв организма, неблагоприятное течение болезни, определяющие рост заболеваемости в данном возрасте.

2. В основе аутоиммунного срыва, лежат наследственные факторы, в частности, сочетание гаплотипов вышеуказанных антигенов системы HLA ( А1В8, А1В22) и других иммуногенетических свойств организма, ассоциирующихся с низким уровнем глюкокотикоидов и утратой их контроля за процессами инволюции тимуса в пубертатный период, что ведет к аутоиммунной персонализации организма, обусловленной нарушением соподчинения надпочечников и иммунной системы в пубертатный период, снижающей резистентность организма.

3. Преобладание среди больных СКВ молодых женщин обусловлена более сложными, чем у мужчин перестройками стероидогенеза в пубертатный период при формировании половых центров с доминирующей потребностью овариальной функции и угнетением образования кортизола. Данная диспропорция, по-видимому, также обусловлена неравновесным распределением (3,8 : 1) среди здоровых женщин и мужчин лиц с низким уровнем кортизола (250-300 ммоль/л), ассоциирующихся с гаплотипами HLA-системы (А1,В8; А1В22), доминирующих по частоте генных ассоциаций при СКВ.

Вышеизложенное подразумевает закрепление аутоиммунного срыва организма в пубертатный период на основе нарушений консолидации эндокринной и иммунной систем в процессе формирования репродуктивной функции.

Возникновение СКВ в более поздних периодах онтогенеза, по-видимому, обусловлено нарастающей картиной аутоиммунного конфликта, т.е. формированием замкнутого круга аутоагрессии, реализующегося в результате воздействия на организм большого разнообразия неспецифических факторов, включая процессы программированной гибели иммунокомпетентных клеток, нарушения апоптоза. При этом детерминация СКВ обуславливается не только дисрегуляцией между эндокринной и иммунной систем, а также полигенной компонентой, определяющей ограниченные адаптационные возможности организма, т.е. большую подверженность к заболеванию.

Данные суждения могут получить развитие в различных направлениях, однако, на наш взгляд, по-прежнему центральное место в решении

проблемы СКВ должен занимать вопрос о причинах аутоиммунизации организма, т.е. исследование механизмов межсистемного взаимодействия эндокринной, в частности, глюкокортикоидной функции и иммунной систем на уровне гормонально-цитокинового взаимодействия, обеспечивающего стабильность аутоиммунитета у здоровых людей.

Очевидной в данных исследованиях остается значимость тщательного отбора и формирования исследуемых групп больных СКВ на основе иммуногенетических маркеров, учета возраста и пола, интактности к приему глюкокортикоидов, необходимость системного подхода в изучении взаимодействия стероидогенеза и иммунных реакций в условиях нагрузочных тестов, обеспечивающих исследователю картину динамики взаимодействия гормональной и иммунной систем.

В этой или в собственной позиции будет лежать решение проблемы патогенеза СКВ других исследователей?

ЛИТЕРАТУРА

1.Аввакумов, Г.В. Радиоиммунологическая система для количественного определения транскортина в сыворотке крови человека / Г.В. Аввакумов, И.И. Вашкевич, С.В. Врубель // Мед.радиология.-1987.-Т.52.-С.66-71.

2.Алекберова, З.С. Половой диморфизм при ревматических заболеваниях / З.С. Алекберова, М.Ю. Фоломеев // Ревматология.-1985.-№2.-C.58-61.

3.Алекберова, З.С. О роли эстрогенандрогенового дисбаланса при ревматических заболеваниях / З.С. Алекберова, М.Ю. Фоломеев, Ю.В. Полынцев //Тер. арх.-1990.-№5.-C.17-21.

4.Алюшин, М.Л. Уровень половых гормонов у больных ревматоидным артритом / М.Л. Алюшин // Здравоохр.Белоруссии.-1985.-N7.-С.36-38.

5.Апанасович, В.Г. Состояние системы гипофиз-кора надпочечников при системной склеродермии / В.Г. Апанасович // Актуальные вопросы диффузных болезней соединительной ткани (коллагенозов): cб.науч.тр.-Минск.-1989.-С.6-8.

6.Астахова, А.В. Побочное действие лекарственных средств / А.В. Астахова, И.М. Станковская // Обз.инф.-Серия:терапия.-1986.-№4.-C.27-28.

7.Бабичев, В.Н. Нейрогормональная регуляция овариального цикла / В.Н. Бабичев. -М.:Медицина, 1984.-237с.

8.Балаболкин, М.И. Эндокринология: учеб. пособие / М.И. Балаболкин; -М.:Медицина, 1989.-415с.

9.Балаболкин, М.И. Пролактин: клинические аспекты /М.И. Балаболкин, Г.А. Герасимов // Обз. инф. -Серия:терапия. -1988.-№1.-65с.

10.Баранова, Ф.О. О механизме торможения глюкокортикоидами реакции бласттрансформации лимфоцитов периферической крови человека / В.Ф. Баранова [ и др.] // Иммунология.-1985.- №4.-C.19-21.

11.Болотина, Н.Г. Исследование гормонов гипофиз-тироидной системы у больных системной красной волчанкой / Н.Г. Болотина // Актуальные вопросы диффузных болезней соединительной ткани (коллагенозов): сб. науч.тр.-Минск, 1989.-С.17-19.

12.Виницкая, В.В. Состояние рецепторов лимфоцитов к глюкокортикоидным гормонам в зависимости от глюкокортикоидной терапии /Ю.М. Досин, В.Д. Свирид // Матер. межд. конф., «Сахаровские чтения». Экологические проблемы ХХI века. Минск., 2003. с. 61-62.

13.Виноградов, В.В. Гормоны, адаптация и системные реакции орга-низма / В.В. Виноградов -Минск: Навука i тэхнiка, 1989.-С.13-14.

14.Взаимосвязь показателей клеточного иммунитета и гормонов щитовидной железы у больных системной красной волчанкой / Б.К. Хан [и др.] / I Всессоюзный съезд иммунологов: тез. докл.-М.,1989.-Т.1.-С.393.

15.Виру, А.А. Реализация гормональной регуляции на клеточном уровне / А.А. Виру // Лаб.дело.-1984.-Т11.-С.643-646.

16.Гаркави, Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. -Ростов-на-Дону,1990.-223с.

17.Главинская, Т.А. Дискретно-динамический анализ в оценке нарушений иммунного статуса и дислипидемий у больных системной красной волчанкой / Т.А. Главинская, Г.Ю. Курников, А.И. Новиков // УI Всероссийский съезд дерматологов и венерологов: тез.док.-М.,1989.-С.418

18.Голиков, П.П. Рецепторные механизмы глюкокортикоидного эффекта / П.П. Голиков -М.:Медицина,1988.-288с.

19.Григорчук, И.П. Исследование динамики показателей клеточного звена иммунитета, вызванной активацией гипоталамо-гипофизарно-

кортикоидной системы у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией / И.П. Григорчук [и др.] // 3-й съезд иммунологов и аллергологов Беларуси: тез.док.-Гродно., 1995.-С.15-16.

20.Гроздова, М.Д. Патогенетическое значение нарушения рецепторной функции фибробластов при ревматических заболеваниях / М.Д. Гроздова, А.Ф. Панасюк // Тер.арх.-1983.-Т.55, №7.-С.12-15.

21.Дедов, И.И. Биоритмы гормонов / И.И. Дедов, В.И. Дедов -М.:Медицина, 1992. -255с.

22.Джеймс, И.Х.Т. Продуцирование андрогенов у женщин / И.Х.Т. Джеймс, А. Гудолл // Андрогены и антиандрогенная терапия / С.Л. Джеффкоут [и др.]; под ред. Джеффкоута С.Л.-М: Медицина,1985.-С.37.

23.Дильман, В.М. Большие биологические часы / В.М. Дильман -М.: Знание, 1986. -255с.

24.Дубень, С.А. Диагностика аутоиммунного поражения коры надпочечников при системных заболеваниях соединительной ткани / С.А. Дубень // сб. науч. работ молодых ученых МГМИ- Минск, 2001.- С.146-150.

25.Ефимов, А.С. Структура и функция инсулиновых рецепторов / А.С. Ефимов [и др.] - Киев. - Наук.думка, 1987.-172с.

26.Жмакин, К.Н. Гинекологическая эндокринология/ К.Н.Жмакин.-М.:Медицина,1980.-528с.

27.Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика / Ю.М. Зарецкая. -М.:Медицина,1983. -208с.

28.Зверев, М.Е. Функция коры надпочечников при ревматоидном артрите в динамике стероидной гормональной терапии / Зверев М.Е. // Здравоохр.Казахстана.-1980.-№3.-С.41-42.

29.Зернов, А.А. Современные представления о влиянии кортикостероидов на функционирование иммунной системы / А.А. Зернов, М.А. Стенина, А.В. Бирюков //Тер.арх.-1988.Т.60, № 8.-С.132-136.

30.Значение некоторых иммуногенетических факторов в патогенезе системной красной волчанки / Г.П. Матвейков [и др.] // Ревматология.-1988.-№4.-С.17-23.

31.Иванова, А.В. Исследование гонадотропных и половых гормонов у женщин системной красной волчанкой / А.В. Иванова, Л.А. Шардина, И.И. Бенедиктов // Ревматология.-1989,-№1.-С.3-8.

32. Иванова, М.М. Эволюция методов лечения системной красной волчанки / М.М.Иванова // Избранные лекции по клинической ревматологии / под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука, М. «Медицина», 2001.

33.Иммунологическая и иммуногенетическая разнородность системной и дискоидной красной волчанки / В.И. Коненков [и др.] // Тер.арх.-1989.-Т.61,№5.-С.31-34.

34.Исследование гормонального спектра крови у больных системной красной волчанкой / Г.П. Матвейков [и др.] // Здравоохр. Белоруссии.-1991.-№8.-С.112-115.

35.Исследование показателей спонтанного и индуцированного апоптоза лимфоцитов периферической крови для оценки эффективности лечения больных системной красной волчанкой / А.И.Свирновский [и др.] // Актуальные проблемы гематологии и трансфузиологии. - Мн., 2003.– с. 228-232

36.Калия, Е.С. Оценка динамики показателей состояния иммунокомпетентных клеток в процессе лечения системной красной волчанки и ревматоидного артрита / Е.С. Калия // II Всесоюзный симпозиум с международным участием: Тез. докл.-Дагомыс, 1990.-С.21-23.

37.Каррей, Х.П.Ф. Клиническая ревматология / Х.П.Ф. Каррей - М.:Медицина, 1990.-448с.

38.Кетлинский, С.А. Содержание интерлейкина-1-бета в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом / С.А. Кетлинский // Тер.архив.-1993.-Т.65, №12.-C.51-54.

39.Клинико-иммунологические субтипы системной красной волчанки / А.И. Сперанский [и др.] // Тер. арх. -1992.-№5.-С.6-9.

40.Козлов, В.А. Интерлейкин-1: роль в иммунитете / В.А. Козлов, Н.Ю. Громыхина // Иммунология.-1987.-№4.-С.24-30.

41.Комиссаренко, В.П. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов / В.П. Комиссаренко, А.Г. Минченко, Н.Д. Тронько - Киев: Здоров я, 1986.- 192 с.

42.Корнева, Е.А. Уровни регуляции иммуного гомеостаза / Е.А Корнева // Физиология человека -1984.-N2.-С.193.

43.Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева -Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1988.-251с.

44.Крымская, М.Л. Климактерический период / М.Л. Крымская - М.:Медицина, 1989.- 272с.

45.Кузнецова, Н.Б. Аминокислотный спектр плазмы крови у больных системной красной волчанкой / Н.Б. Кузнецова, С.С. Кисель // Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний: Сб.научн.тр.-Минск,1984.- Вып.27.-С.108-110.

46.Курников, Г.Ю. Влияние Т-активина на энергообмен у больных красной волчанкой / Г.Ю. Курников, И.А. Дубкова // Иммунология и дерматовенерология: сб. научн. трудов.-Н.Новгород, 1991.-С.13-15.

47.Курченкова, В.И. Клинико-диагностический аспект исследования базальной секреции инсулина крови у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией / В.И. Курченкова, В.Е. Ягур : тез. докл. юбилейной конференции, посвященной 125-летию образования Белорусского научного общества терапевтов.-Минск.-1992.-С.110-112.

48.Лебедев, Д.А. Обмен соединительной ткани при системной красной волчанке, системной склеродермии и ревматоидном артрите / Д.А. Лебедев // Ревматология.-1988.-№2.-С.72-78.

49.Марри, Р. Биохимия человека / Р. Марри Р. [и др.]; под ред. Р. Марри, Д. Греннер -М.: Мир, 1993.-С.205-246.

50.Маянский, Д.Н. Острое воспаление: основные этапы и фазовые переходы / Д.Н. Маянский // Бюл.Сиб.отд.АМН СССР.-1987.-Т5.-С.54-59.

51.Минченко, А.Г. Молекулярная эндокринология: проблемы, достижения и перспективы / А.Г. Минченко // Эндокринология.-1991.-Вып.21.-С.10-15.

52.Михайлова, А.А. Участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии / А.Г. Минченко //Иммунология.-1992.-№4.-С.4-8.

53.Насонов, Е.Л. Интерлейкин-1 и его роль в патологии человека / Е.Л. Насонов // Тер.арх.-1987.-№12.-С.112-116.

54.Насонова, В.А. Системная красная волчанка / Насонова В.А. .-М.:Медицина, 1972,-246с.

55.Насонова, В.А. Активная патогенетическая терапия системных ревматических заболеваний / В.А. Насонова // Тер.арх.-1985.-№8.-С.3-6.

56.Насонова, В.А. Клиническая ревматология / В.А. Насонова, М.Г. Астапенко -М.:Медицина,1989.-591с.

57. Насонов, Е.Л. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л.Насонова . - Москва: "ГЭОТАР-Медиа", 2005.- 264 с.

58.Особенности нарушений углеводного обмена при стрессе у крыс / М.И. Коссовский [и др.] // Пробл. эндокринологии.-1988.-Т.34,№1.-С.48-51.

59.Пашкаускене, Д.В. Изменение связывающей способности транскортина крови у больных ревматическими заболеваниями / Д.В. Пашкаускене // Вопросы эндокринологии: Материалы 7 конф. эндокринологов.-Тарту, 1974.-С.209-2121.

60.Петриева, Л.Я. Действие инсулина на иммунную систему и разные формы иммунного ответа у мышей / Л.Я.Петриева, Г.А. Белокрылов, Б.Н. Софронов // Иммунология.-1982.-Т2.-С.41-43.

61.Прилуцкий, А.С. Исследование содержания кортизола в сыворотке крови доноров и детей в зависимости от некоторых генетических маркеров / А.С. Прилуцкий [и др.] // Иммунология.-1992.-№2.-С.8-11.

62.Прокаева, Т.Б., Алекберова З.С. Половой диморфизм ревматоидного артрита / Т.Б. Прокаева, З.С. Алекберова // Ревматология.-1991.-№4.-С.29-35.

63.Пятикоп, А.И. Глюко- и минералокортикоидная функция коры надпочечников у больных красной волчанкой и склеродермией / А.И. Пятикоп, Н.П. Мадиевская. //Актуальные вопросы патогенеза и лечения дерматозов.-Киев, 1967.-С.108-112.

64.Розен, В.Б. Половая дифференцировка функций печени / В.Б. Розен В.Б.[и др.]; под ред. В.Б. Розен - М.:Медицина,1991.-336с.

65.Ройт, А. Основы иммунологии / А.Ройт -М.:Мир, 1991.-328с.66.Роль АКТГ, СТГ, кортизола и инсулина в патогенезе красной

волчанки / Ю.С. Бутов Ю.С. [и др.] // Вестн. дерматологии и венерологии.-1987.-№3.-C.6-10.

67.Романова, Е.А. Содержание кортизола, кортикостерона, их свободной и белковосвязывающей фракции и связывающая способность транскортина в динамике лечения у больных ревматизмом / Е.А.Романов; Семипалатинск. мед. ин-т, Семипалатинск,1988.-10с. - Деп. во ВНИИМИ №16615.

68.Саркисов, Д.С. Об антогонистической регуляции функций как важнейшем механизме поддержания гомеостаза / Д.С. Саркисов // Клин. мед.-1990.-№2. -C.7-12.

69.Сасу, Б.И. Рецепторы к глюкокортикоидам в нормальных лимфоцитах человека / Б.И. Сасу, В.Н. Ляшко // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1983.№11.-С.123-125.

70.Семенов, Г.В. Антигены и гаплотипы HLA у больных системной красной волчанкой. Клинические аспекты / Г.В. Семенов [и др.] // Иммунол. методы диагностики и терапии различных патолог. состояний: cб.науч.тр.-Л.-1986.-С.171-176.

71.Сергеев, П.В. Плазматическая мембрана тимоцитов - место локализации специфических участков связывания глюкокортикоидов / П.В. Сергеев // Бюл. эксперим.биологии и медицины.-1986.-№8.-С.192.

72.Серебряков, В.Г. Аутоиммунная патология щитовидной железы при ревматоидном артрите и системной красной волчанке / В.Г. Серебряков //Ревматология.-1991.-№1.-С.30-32.

73.Сигидин, Я.А. Диффузные болезни соединительной ткани / Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова -М.:Медицина,1994.-541с.

74.Синяченко, Т.Ю. Роль половых гормонов при ревматических заболеваниях / Т.Ю. Синяченко, Л.А. Штода, Е.Н. Кошелева // Клин.мед.-1991.-№1.-С.29-31.

75. Системная красная волчанка и ее иммуногенетические маркеры / Л.И. Беневоленская Л.И. [и др.] // Ревматология.-1985.-№3.-С.58-62.

76.Славнов, В.Н. Радиоимунологический анализ в клинической эндокринологии / В.Н. Славнов -Киев: Здоров я,1988.-200с.

77.Сметник, В.П. Климактерический синдром / Сметник В.П. [и др.]-М.:Медицина,1988.-288с.

78.Скрипкин, Ю.К. К вопросу о функциональном состоянии гипофизарно-надпочечниковой системы и аллергической реактивности у больных красной волчанкой и склеродермией / Ю.К. Скрипкин, Г.Я. Шарапова, Ю.З. Бережной. // Вопросы патогенеза и клиники аллергических заболеваний.-М.,1972.-С.131-134.

79. Сорока, Н.Ф. Имунологические методы исследования в современной ревматологии / Н.Ф. Сорока, С.А. Дубень, Ю.М. Досин // Новые технологии в современной медицине: сб. науч. работ. – Минск, БелЦНМИ.-1999.- С.34-39.

80.Способ дифференциальной диагностики гипокортицизма: а.с. 935081 СССР / Васюкова Е.А., Зефирова Г.С., Ибрагимова Г.В.; заявл. 26.12.80; опубл. 15.06.82 //. Бюлл. отк. и изобр. – 1982. - №22.

81. Способ диагностики аутоиммунных заболеваний: Лобанок Е.С. [и др.]; Заявл. 22.10.90. Бюлл. отк. и изобр. №7.

82.Тареев, Е.М. Коллагенозы / Е.М. Тареев -М.:Медицина, 1965.-380с.

83.Тепперман, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Тепперман, Х. Тепперман -М.:Мир, 1989.-653с.

84.Тигранян, Р.А. Гормонально-метаболический статус организма при экстремальных воздействиях / Р.А. Тигранян -М.:Наука, 1990.-С.205-211.

85.Титов, Л.П. Комплемент и системная красная волчанка / Л.П.Титов, И.П. Титова //Актуальные вопросы диффузных болезней соединительной ткани: сб.науч.тр.-Минск,1989.-С.159-164.

86.Ткачева, Г.А. Радиоиммунологические методы исследования / Г.А. Ткачева , М.И. Балаболкин, И.П. Ларичева -М.: Медицина,1983.-192с.

87.Тронов, В.А. Спонтанная гибель мононуклеарных клеток, полученных от здоровых доноров и больных системной красной волчанкой / В.А. Тронов [и др.] // Цитология.- 1999.- т.41.- №5.- С. 400-404.

88.Тронько, Н.Д. Основные проблемы современной иммуноэндокринологии / Н.Д. Тронько // Тез. докл. III Всесоюзного съезда эндокринологов.-Ташкент: Медицина, 1989 / МРЖ.-1990.Р.20.-№4.-С.1-2.

89.Тронько, Н.Д. Некоторые итоги и перспективы изучения механизмов регуляции биосинтеза кортикостероидных гормонов / Н.Д. Тронько [и др.] // Эндокринология. -Киев: Здоров я, 1991.-Вып.21.-С.3-9.

90.Фелиг, Ф. Эндокринология и метаболизм / Ф. Фелиг [и др.]; под ред. Ф.Фелига -М.:Медицина, 1985.-Т.11.-520с.

91.Федерман, Ф. Эндокринные проявления системных заболеваний / Ф. Федерман -М.:Медицина, 1982.-255с.

92.Филаретов, А.А. Роль гипоталамуса в торможении гипофизарно-адренокортикальной системы по механизму обратной связи / А.А. Филаретов, Л.П. Филаретова // Бюлл. эксп. биол. и мед.-1984.-№5.-С. 519-521.

93.Фоломеев, М.Ю. Особенности течения системной красной волчанки у мужчин / М.Ю. Фоломеев, С.Н. Мирочицкий, З.С. Алекберова // Тер.арх.-1981.-Т.53,№7.-С.30-33.

94.Фоломеев, М.Ю., Полынцев Ю.А. Применение андрогенов в комплексном лечении у мужчин больных системной красной волчанкой / М.Ю.Фоломеев, Ю.А. Полынцев //Ревматология.-1986.-№1.-С.24-26.

95.Фролов, Б.А. Супрессия гуморального и клеточно-иммунного ответа при стрессе / Б.А. Фролов // Стресс, адаптация и функциональные нарушения: тез.Всесоюз. симпоз.-Кишинев, 1984.-С.237-238.

96.Фролов, Б.А. Роль активации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы в механизмах стрессорных изменений иммунореактивности организма / Б.А. Фролов, Э.К. Шхинек // Нейрогуморальная регуляция имунного гомеостаза: тез.Всесоюз.симпоз.-Л.,1986.-С.76-77.

97.Характеристика системы иммунитета, гипофизарно-надпочечниковой системы и баланса циклических нуклеотидов у больных красной волчанкой / Г.Б. Нестеренко Г.Б. [и др.] //Вестн. дерматологии и венерологии.-1987.-№6.-С.23-27.

98.Харди, Ричард Н. Гомеостаз / Ричард Н. Харди -М.:Мир, 1986.-С.81.

99.Хетагурова, З.В. Функциональное состояние системы гипотала-мус-гипофиз-надпочечники у больных ревматоидным артритом / З.В. Хетагурова // Тер.арх.-1982.-№6.-С.92-95.

100.Чеботарев, В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза / В.Ф. Чеботарев -Киев: Здоров я, 1979.-157с.

101.Чеботарев, В.Ф. Актуальеные вопросы эндокринной регуляции иммуногенеза / В.Ф. Чеботарев // Эндокринология -Киев:Здоров я, 1991.-Вып.21.-С.15 -23.

102.Чередеев, А.Н. Значение теста спонтанного розеткообразования с эритроцитами мышей в комплексном количественном анализе В-лимфоцитов человека / А.Н. Чередеев А.Н., Р. Грунов, Л.В. Ковальчук // Бюл.эксп.биол. и мед.-1980.-№7.-С.70-73

103.Шамбах, Х. Гормонотерапия / Х. Шамбах., Г. Кнаппе, М. Карол -М.:Медицина, 1988.-416с.

104.Шехтман, М.М. Беремнность и системные заболевания соединительной ткани / М.М. Шехтман // Ревматология.-1985.-№4.-С.67-69.

105.Шрейбер, В. Патофизиология желез внутренней секреции / В. Шрейбер -Прага: Авиценум,1987.-263с.

106.Шютт, Х. Реакция бласттрансформации лимфоцитов / Х. Шютт // Иммунологические методы.-М.:Медицина,1987.-С.294-303.

107.Ярилин, А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме/ А.А. Ярилин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.-1998.- №2.- С. 38-48.

108. Abnormalities of T lymphosyte subsets in systemic sclerosis demonstrated with anti-CD45RA and anti-CD29 monoclonal antibodies / A. Kahan A. // Ann.Rheum. Dis.-1991.-Vol.50,№6.-P.354-358.

109.Abo, T. Studies in the bioperiodicity of human T, B and K cell traffic in the peripheril blood / Т. Abo [et al.] // J.Immunol.-1981.-Vol.126,№4.-P.1360-1363.

110.Adenohypophyseal and sex hormones in pediatric rheumatic diseases / B.H. Athreya [et al.] //J.Rheumatol.-1993.-Vol.20,№4.-P.725-730.

111. Adrenal secretion of cortisol in patients with rheumatoid arthritis / G. Neeck [et al.] // J.Rheumatol.-1990.-Vol.17,№1.-P.24-29.

112. Adrenocorticotropin release induced by intracerebroventricular in-jection of recombinant human interleuki -1 in rats: possible involvement of prostaglandin / G. Katsuura, P.E. [et al.] // Endocrinology.-1988.-Vol.122.-P.1773.

113. Adrenocorticotropin stimulation test: effects of basal cortisol level, time of day, and suggested new sensitive low dose test / G. Dickstein [et al.] // J. Clin.Endocrin.Metab.-1991.-Vol.72,№4.-P.773-778.

114.Al-Janadi, M. D cell hyperactivity is a function of T cell derived cytokines in Systemic lupus erythematosus / M. Al-Janadi, S. Raiuddin // J.Rheumatol.-1993.-Vol.20,№11.-P.1885-1891.

115.Alcocer-Varela, J. Decreased production of and respons to interleukin 2 by cultured lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus / J. Alcocer-Varela, D. Alarcon-Segovia // J.Clin.Invest.-1982.-Vol.69.-P.1388-1392.

116.Alcocer-Varela, J. Defective monocyte production of and T-lymphocyte response to interleukin 1 in the peripheral blood of patients with

systemic lupus erythematosus / J. Alcocer-Varela // Clin.Exp.Immunol.-1983.-Vol.54.-P.125-132.

117. Altered circadian rhythms of stress hormone and melatonin response in lupus-prone MLR/MP-fas (Ipr) mice / O. Lechner [et al] // J/ Autoimmun.-2000/-Vol.14, №4.-P.325-333

118. Altered function of the hypothalamic stress axes in patients with moderately active systemic lupus erythematousus. I. The hypothalamus – autonomic nrvous system alis. T. Gluck [et al.] // J. Rhemathol.-2000.-Vol 27,№4.-P.903-910

119. Altered function of the hypothalamic stress axes in patients with moderately active systemic lupus erythematousus. II. Dissociation between androstenedione, cdortisol, or dehydroepiaandrosterone and interleukin 6 or tumor necrosis factor./ B. Ziets [et al.] // J. Rhemathol.-2000.-Vol 27,№4.-P.911-918

120. Alteractiones dei eje renina-aldosterona en lupus eritematoso sistemi-co / С. Aguirre [et al.] // Med.clin.-1988.-Vol.91,№6.-P.206-210

121 .Ambrosze, C.T. The essential role of corticosteroids in the induction of immune response in vitro / C.T. Ambrosze // Hormones and immuine response.-London, 1970.-P.1-116.

122. ANA and anti-adrenal antibodies in patients with systemic connectivite tissue disorders / N.F. Soroka [et al.] // Annual European Congress of Rheumatology – EULAR 2000 – Ницца, 21-24 июня 2000.- С. 305

123. Androgen function in patients with rhematic disease / E.E. Gogin [et al.] // European congress of Rheumatology 10 th: Abstracts.-M.,1983.-№48.

124. Androgen plasma levels in autoimmune diseases: SLE, RA, multisclerosis / M. Dougados [et al.] //European Congress of Rhematology, 10 th: Abstracts.-M.,1983-№49.

125. Arrang, J.M. Recepteurs hormonaux lymphocitaires / J.M. Arrang, J.M. Bidart // Ann.Biol.Clin.-1980.-Vol.38,№5.-P.283-292.

126. Bateman, A. The immune-hypothalamic-pituitary-adrenal axis / A. Bateman // Endocrine Reviews.-1989.- Vol. 10,№1.-P.92-112.

127. Bhathena, S.J. Expression of glucagon receptors on T and B lymphoblasts: comparison with insuline / S.J. Bhathena, A.F. Cardar, G.P. Schechter //Endocrinol.-1982.-Vol.3,№2.-P.684-692.

128. Binding of sheep red blood cells to a large population of human lymphocytes / W.H. Lay [et al.] // Nature.-1971.-Vol.230.-P.531-532.

129. Bloemena, E. The influence of prednisolone on the recirculation of peripheral blood lymphocyte in vivo / E. Bloemena, S. Weinreich, P.T. Schellekens . // Clin.exp.Immunol.-1990.- Vol.80.,№3.-P.460-466.

130. Boyum, A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human peripheral blood / A. Boyum // Scand.J.Clin.lab.Invest.-1968.-Vol.21, suppl.97.-P.77-89.

131. Cambronero, J.C. Glucocorticoids modulate rat hypothalamic corticotropin-releasing factor release induced by interleukin-1 / J.C. Cambronero, J. Borell, C. Guaza // J.Neurosci.Res.-1989.-Vol.24,№4.-P.470-476.

132. Clinical assotiations and characterization of antineutrophil cytoplasmic antibodies directed against bacterial/permeability-increasing protein and azurocidin / . T. T. Cooper [et al] // Rheumatol Int/ - 2000/ - Vol.19, №4/ P/129-136.

133. Clinical significance of anticentromere antiobodies in patients with systemic lupus erythematosus / M. Nakano [et al.] // J Rheumatol/ -2000/-Vol.27, №6-P.1403-1407

134. Contraception hormonale et lupus / P. Yungers [et al.] // Ann.Med.interne.-1990.-Vol.141,№3.-P.253-256.

135. Correlation between serum levels soluble tumor necrosis factor receptor and disease activity in systemic lupus erythematosus / D. Aderko [et al] // Arthr.and Rheum.-1993.-Vol.36,№8.-P.1111-1120

136. Correlation between prolactin and androgens in male patients with systemic lupus erythematosus // O. Lavalle [et al.] //J.Rheumatol.-1987.-Vol.14. -P.268-272.

137. Corticotropin-releazing hormone (CRH) test for monitoring glucocorticoid therapy / R. Schlahecke [et al.] // Dtsch. Med. Wocheenschr. – 1990.-Vol. 115, № 30.-P. 1136-1140.

138. Cortisol catabolism by lymphocytes of patients with systemic lupus and rheumatoid arthritis / A. Klein, [et al.] //J.Rheumatol.-1990.-Vol.17,№1.-P.30-33.

139.Counihan, K.A. R.H. Anti-estrogen antibodies in systemic lupus erythematosus: a quantitative evaluation of serum levels / K.A. Counihan, F.T.Vertosick, R.H. Kelly // Immunol.Inverst.-1991.-Vol.20,№3.-P. 317-331.

140. Cutolo, M. Sex hormones and rheumatic diseases / M. Cutolo, S. Fccardo // European Congress of Rheumatology 12th: Abstract.-Budopest, 1991.-SW6.-P.41.

141. Defective prodaction of IL-1 and IL-2 in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) / M. Linker-Israeli [et al.] // J.Immunol.-1983.-Vol.130.-P.2651-2655.

142. Development of anti-dsDNA autoantibodies prior to clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus / M.R. Arbuckle [et al.] // Scand J Immunol/-2001.-Vol.54, №1-2.-P/211-219

143. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assays with polyethylene glycol / M. Digeon [et al.] //J.Immunol.Vethods.-1977.-Vol.16.-P.165-183.

144. DNA polimorphism of major histocompability complex class П and class Ш genes in systemic lupus erythematosus / A.K. Lo A.K. [et al.] // Tissue Antigens.-1990.-Vol. 35,№3.-P.144-147.

145. Dougados, M. Sex hormone metabolism in acute systemic lupus erythematosus / M. Dougados // Ann. Med. Interne.Paris.-1990.-Vol.141,№13.-P. 244-246.

146. Dubois, E.L. Systemic lupus erythematosus and Kleinfelter s syndrome / E.L. Dubois, B.J. Kaplan // Lancet.-1976.-Vol1.- P.93.

147. Dyslipoproteinemia in systemic luipus erythematosus - effect of corticosteroids / W.H. Ettinger [et al.] //Am.J.Med.-1987.-Vol.83.-P.503-508.

148.Elevated levels of endogenous IL-6 in systemic lupus erythematosus: a putative role in pathogenesis / M. Linker-Israeli [et al.] // J.Immunol.-1991.-Vol.147.-P. 117-123.

149.Emilie, D. Glucocorticoides et interleukines / D. Emilie, H. Galanauol // Sem.Hop.-1988.-Vol.64,№8.-P.498-500.

150. Estrogen metabolism in SLE / R.G. Lahita R.G. [et al.] // Arthr.a.Rheum.-1982.-Vol.25,№7.-P.843-846.

151. Etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus / M. Herremann [et al.] // Int. Arch. Allergy/ Immunol-2000-Vol.123, №1.-P.28-35.

152. Fauci, A.S. The effect of in vivo hydrocortisone on subpopulations of human lymphocytes / A.S. Fauci, D.S. Dale // J.Clin.Invest.-1984.- Vol.53,N1.-P.240-246.

153. Garret, R. Complications of intravenous methylprednisolone pulse therapy / R. Garret, H. Paulas // Arthr.and Rheum.-1980.-Vol.23.-P.677.

154.Gerlehrter, T. Synergistic and antagonistic effects of glucocorticoids on insulin action / T. Gerlehrter //Glucocorticoid hormone~action.- Berlin,1979.-P.583-590.

155. Golbus, J. Abnormal B-cell responsiveness to helper and supressor signals in systemic lupus erythematosus / J. Golbus, M. Salata, B.C. Richardson // Arthr.Rheum.-1986.-Vol.29,№4,Suppl.21.-P.56.

156. Graybeal, M.L. Enhancement of adrenal cortisol secretion after intravenous high dose dexamethasone / M.L. Graybeal, V.S. Fang, R.L. Landan // J.Clin.Endocrinol.-1985.-Vol.61,№4.-P.607-611.

157. Greenstein, B. Hormonal aspects of lupus: therapeutic possibilities [editorial] / B. Greenstein // Lupus.-1993.-Vol.2,№6.-P.349-350.

158. Hagan, P. Immunosupressive activity of cortocotropin-releasing factor: inhibition of interleukin 1 and interleukin 6 prodaction by human mononucleare cells / P. Hagan, S. Poole, A.F. Bristow // Biochem.J.-1992.-Vol.281.-P.251.

159.Haynes, B.F. The differential effect of in vivo hydrocortisone on the kinetics of subpopulations of human peripheral blood thymus-derived lymphocytes / B.F. Haynes, A.S. Fauci // J.Clin.Invest.1978.-Vol.61.№3-P.703-707.

160.Hernandez, E.B. Nefritis lupica. Valor de los niveles plasmaticos de testosterona / E.B. Hernandez, A.D. Rodriguez, S.L. Quintana //Rev. cub.Med.1989.-Vol.28,№3.-P.211-215.

161.Hillhouse, F.W. Hypopituitarism associated with systemic lupus erythematosus (SLE) / F.W. Hillhouse, R.M. Buckle // 8th Joint meeting of Bri-tish endocrine societies.-Manchester,1989.-P.235.

162. Hinrichsen, H. Modulation of the immune response to stress in patients with systemic lupus erythematosus: review of recent studies / H. Hinrichsen, U. Folsch, W. Kirch // Eur.J.Clin.Invest.-1992.- Vol.22,Suppl.1.-P.21-25.

163. Hyperprolactinemia in systemic lupus erythematosus: association with disease activity / L.J. Jara [et al.] // Am.J.Med.Sci.-1992.-Vol.303,№4.-P.222-226.

164. IL-2 prodaction in developing Th1 cells is regulated by heterodemirization of RelA and T-bet and requires T-bet resine residue 508 / E.S. Hwang, J.H. Hong, L.H. Glimcher // J. Exp. Med. - 2005, 202:1289.

165. Inappropriate of antidiuretic hormone (SIADH) in patient with systemic lupus erythematosus (SLE): a case report / M.Ben-Hmida [et al.] // Clin.Nephrol.-1992.-Vol. 37,№1.-P.34-35.

166. Inadequate production of progesterone in women with systemic lupus erythematosus / F. Arnalich [et al.] // Br.J.Rheumatol.-1992.-Vol.31,№4.-P.247-251.

167. Increased frequency of HLA-DRW3 in systemic lupus erythematosus/ A. Celada A. [et al.] //Tissue Antigens.-1980.-Vol.15,N3.-P.283-288.

168. Influence of prolonged neuropsychological testing on immunoregulatory cells hormonal parameters in patitnts with systemic lupus erythematosus / H. Hinrichsen [et al.]. // Rheumatol.Int.-1992.-Vol.12, №2.-P.47-51.

169. Inman, R.D. Systemic lupus erythematosus in men / R.D. Inman, B. Javanovic, J.A. Markenson // Arch.Intern.Med.-1982.-Vol.142,№10.-P.1813 -1816.

170. Increased levels of 16 - hydroxyesteron - modified proteins in pregnancy and in systemic lupus erythematosus / R. Bucala R. [et al.] // J.clin.Endocrinol.-1985. -Vol.60,№5.-P.841-847.

171. Inhibition of Fas/FasL ligand-mediated apoptotic cell death of lymphocytes in vitro by circulating anti-Fas ligand autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus / N. Suzuki [et al.] // Arthritis Rheum.- 1998.- Vol. 41.- №2.- P. 344-353.

172. Interleukin 2 deficiencies in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus / N. Miyasaka [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol.-1984.-Vol.31.-P.109-117.

173. Immune abnormalities associated with HLA-B8: lymphocyte subsets and functional correlates / C.C. McComubs [et al.] // Clin.Immunol.Immunopathol.-1986.-Vol. 39,№1.-P.112-120.

174. Jara-Quezada, L. Prolactin and gonadal hormones during pregnancy in systemic lupus erythematosus / L. Jara-Quezada, A. Graff, C. Lavalle // J.Rheumatol.-1991.-Vol.18,№3.-P.349-353.

175. Joast, H.G. The regulation of glucose transport in insulin- sensitiv cell / H.G/ Joast, T.M. Weber // Diabetologia.-1989.-Vol.32,№12.-P.831 -832.

176. Jondal, M. Surface markers on human T and B lymphocytes: I. A large population of lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red

blood cells / M. Jondal, G. Holm, H. Widzell // J.Exp.Med.-1972.-Vol.136.-P.207-215.

177. Kammer, G.M. T - lymphocyte immune dysfunctions in systemic lupus erythematosus / G.M. Kammer, R.L. Stein // Lab. Clin.Med.-1990.-Vol.115, №3.-P.273-282.

178. Kammer, G.M. Altered regulation of IL-2 prodaction in systemic lupus erythematosus: An evolving paradigm / G.M. Kammer // J. Clin. Invest.- 2005, 115:836

179. Keizer, H.A. The origin of exercise-induced changes in plasma sex hormone levels / H.A. Keizer // IAAF Proceeding of the Congress on women s Athletics I.-Maina,1983.-P.42-50.

180. Kohtamaki, K. Automatic Scatchard plot analysis of steroid receptors using a microcomputer data-reduction method / K. Kohtamaki, T. Yrjonen, R. Vanharanta // Science Tools. - 1983, vol.30, № 1 p 15-18.

181. Kukreja, S.C. Corticotropin stimulation test; inverse correlation between basal serum cortisol and its response to corticotropin / S.C. Kukreja, G.A. Williams // Acta endocrinol.(Kbh)-1981.-Vol.97, №4.-P.522-524.

182. Lahita, R.G. Systemic lupus erythematosus / edited by Robert G. Lahita; - ACADEDEMIC PRESS, therd edition, 1999. – 1051 с.

183.Leu, O.S.-J. Stimulation of interleukin-6 production by corticotropin-releasing factor / O.S.-J. Leu, V.K. Singh // Cell.Immunol.-1992.- Vol.143.-P.220.

184.Leventhal, L.J. Systemic lupus erythematosus and the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone / L.J. Leventhal, S. Kobrin, P.E. Callegari // J.Rheumatol.-1991.-Vol.18,№4.-P.613-616.

185. Lipid profiles in patients with systemic lupus erythematosus / K.H. Leong [et al.] // J.Rheumatol.-1994.-Vol.21,№7.-P.1264-1267.

186. Lipoprotein(a) levels in systemic lupus erythematosus / E.F. Borba, R.D. Santos, E. Bonfa [et al.] // J.Rheumatology.-1994.- Vol.21,№2.-P.220-223.

187. Lumpkin, M. D. The regulation of ACTH Secretion by IL-1 / M.D. Lumpkin // Science-1987.-Vol.238,№4826.-P.452-454.

188. Longstanding hyperprolactinemia asociated with systemic lupus erythematosus: possible hormonal stimulation of an autoimmune disease / R.W. McMurray [et al.] // J. Rheumatol.-1994.-Vol.21,№5.-P.843-850.

189. Low serum progesteron levels in woman with rheumatoid arthritis / A. Riccio. [et al.] //European Congress of Rheumatology 12 th: Abstracts.-Budopest,1991.- NP2.-P.145.

190. Matsumura, S. The effect of ACTH, insulin hypoglucemia, dexa-methasone and metyrapone on corticosterone secretion in healthy subjects: a comparison with cortisol secretion / S. Matsumura // Folia endocr.jap.-1980.-Vol.56,№2.-P.120-138.

191. Megadose corticosteroid therapy in systemic lupus erythematosus / W.J. Feessel //J.Rheumatol.-1980.-Vol.7-P.486-490.

192. Morley, K.D. Systemic lupus erythematosus: two patients treated with danazol/ K.D. Morley, A. Partke, G.R. Hughes // Brit.Med.J.-1982.- Vol.142,№10.-P.1813-1816.

193. OKT4+ T cell abnormality in patients with active systemic lupus ery-thematosus: HLA-DR antigen expression / S. Razinddini [et al.] //Clin.Immunol.Immunopathol.-1988.-Vol.48,№1.-P.42-49.

194. Parker, C. Luteinizing hormone-releasing hormone in the hypothalamus of women: effects of age and reproductive status / C. Parker, J. Porter // J.clin.Endocr.-1984.-Vol.58.-P.488-491.

195. Plasma concentration of human atrial natriuretic hormone in patients with connective tissue diseases / M. Yasuda [ et al.] // Clin.Rheumatol.-1993.-Vol.12,№2.-P.231-235.

196. Plasma sex hormones and aromatase activity in tissues of patients with systemic lupus erythematosus / M. Folomeev [et al.] // Lupus.-1992.-Vol.1,№3.-P.191-195.

197. Pisetsky, D.S. Anti-DNA and autoantibodies / D.S. Pisetsky // Curr. Opin. Rheumatol.-2000.-Vol.122, № 5. – P.364-368.

198. Prolactin, a link between the neuroendocrine and immune systems. Role in the pathogenesis of rheumatic diseases / M.A. Gutierez [et al.] //Rev.Rhum.Ed.Er.-1994. -Vol.61,№4.-P.278-285.

199. Prolactin, immunoregulation, and autoimmune diseases / L.J. Jara [et al.] // Semin-Arthritis-Rheum.-1991.-Vol.20,№5-P.273-284.

200. Pugeat, M.M. Transport of steroid hormons: interaction of 70 drugs with testosteron-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma / M.M. Pugeat, J.F. Dunn, B.C. Nisula // J. Clin.Endocrin.-1981.-Vol.53,№1.-P.69-75.

201. Salivatory testosterone levels in women with systemic lupus erythematosus / M.A. Navarro [et al.] // Arthritis Rheum.-1992.-Vol.35,№5.-P.557-559.

202. Segami, M.I. Systemic lupus erythematosus and Klinfelter s syndrome / M.I. Segami, D. Alarcon-Segovia // Arthr.a.Rheum.-1977.-Vol.20.- P. 1565-1567.

203. Selye, H. The story of the adaptation syndrome / H. Selye // Mithreal: Acta.Med.,Publ.,1952.-225 c.

204. Selye H. Stress in health and disease / H. Selye.- Boston, 1976.205. Sexs hormones in chronic systemic lupus erythematosus. Correlation

with clinical and biological parameters / J.A. Munoz [et al.] // Ann.Vtd.Interne.Paris.-1994.- Vol.145,№7.-P.459-463.

206. Stahl, N.I. Androgenic status of males with systemic lupus erythematosus / N.I. Stahl // Arthr.a.Rheum.-1978.- Vol.21,№6.-P.665-668.

207. Steinberg, A.D. Lupus disease activity accociated with menstral cycle / A.D. Steinberg, B.J. Steinberg // J.Rheum.-1985.-Vol.12,№4.-P.816-817.

208. Steinberg, A.D. Systemic lupus erythematosus: theories of pa-thogenesis and approach to therapy / A.D. Steinberg // Clin.Immunol.Immunopathol.-1994.-Vol.72,№2.-P.171-176.

209. Stern, R. Systemic lupus erythematosus associated with Klinefelter s Syndrome / R. Stern, J. Fischman, H. Brusman // Arthr.a.Rheum.-1977.-Vol.20-P.18-22.

210. Syndromes of autoimmunity and hypoglycemia. Autoantibodies directed against insulin and its receptors / S.J. Taylor [et al.] //Endocrinol.Metabol.Clin.N.Amer.-1989.-Vol.18,№1.-P.123-145.

211. Systemic lupus erythematousus: sex hormones in male patients / J.F. Sequera [et al.] // Lupus.-1993.- Vol.2,№5.-P.315-317.

212. Systemic lupus erythematosus (SLE): Sex Hormone in male assay / S.R.M. Fernandes [et al.] // European Congress of Rheumatology 12th: Abstracts.-Budopest, 1991.-P3.-P.185.

213.Talal, N. Sex steroid hormones and systemic lupus erythematosus / N. Talal. // Arthr.a.Rheum.-1981.-Vol.24,№8.-P.10534-1056.

214. T-lymphocyte subsets in systemic lupus erythematosus / F.C. Bakke [et al.] Arthr.Reum.- 1983.- Vol.26,№6.-P.745-751.

215. Wanchu, F. Antinuclear antibodies: clinical applications / F. Wanchu // J Potgrad Med.-2000.-Vol,46,№2.-P.144-148.

216. Ward, M.M. Systemic lupus erythematosus in men: a multivariate analysis of gender differences in clinical manifestation / M.M. Ward, S. Studenski // J.Rheumatol.1990.-Vol.17,№2.-P.220-224.

217. Willams, W. Thyroid-gonad relationship in systemic lupus erythematjsus / Willams, D. Shah, O. Parshad // West.Indian.Med.J.-1991.-Vol. 40,№3.-P.124-126.

218. Yki-Jarvinen, H. Insulin sensitivity during the menstrual cycle / H. Yki-Jarvinen // J.Clin.Endocrinol.-1984.-Vol.59,№2.-P.350-353.

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ……………………… 3

ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………..4

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНОГО СПЕКТРА КРОВИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ ……………………………. 9 1.1. Краткий экскурс в историю проблемы …………………………………….91.2. Связь возраста и половых различий возникновения СКВ с изменением баланса гормонов крови …….………………………………………………….12 1.2.1. Уровень эстрогенов и андрогенов …………………………………..15 1.2.2. Прогестины…………………………………………………………..231.3. Глюкокортикоидная и минералокортикоидная функция надпочечников ……………………………………………………………….. 24 1.3.1. Кортикоидсвязывающая функция транскортина ………………. 261.4. Тироидная функция ……………………………………………………… 261.5. Эндокринная функция поджелудочной железы ……………………….. 281.6. Состояние гипоталамической и гипофизарной функций ……………… 30

1.7.Иммунологический статус и его взаимосвязь с адаптивно-компенсаторными реакциями организма при СКВ ……………………….. 33

ГЛАВА 2. ИССЛЕДОВАНИЕ БАЗАЛЬНОГО БАЛАНСА ГОРМОНОВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И ДОНОРОВ …………………………………………………………………….. 402.1. Характеристика обследованных групп больных СКВ и доноров ……... 412.2. Показатели гормонов крови у больных СКВ …………………………….48 2.2.1. Состояние глюкокортикоидной функции в зависимости от пола,

репродуктивного периода и менопаузы у женщин …………………….48 2.2.2. Связь возникновения и обострений болезни с состоянием

глюкокортикоидной функции и провоцирующим воздействием факторов внешней среды ……………………………………………….. 54 2.2.3. Исследование транскортина крови……………………………….. 58 2.2.4. Изучение минералокортикоидной функции……………………….. 60 2.2.5. Баланс половых гормонов ..………………………………………… 61 2.2.6. Базальный уровень инсулина ……………………………………….. 63 2.2.7. Исследование тироидной функции ………………………..………….65 2.2.8. Баланс гипофизарных гормонов ……………………………..……….652.3. Аутоиммунное поражение коры надпочечников у больных СКВ ……..... 66 2.3.1. Антитела к адренокортикоцитам и глюкокортикоидная функция надпочечников у больных СКВ ……………..……………………………. 70

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ ГОРМОНАЛЬНОГО И ИММУННОГО ОТВЕТОВ ОРГАНИЗМА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ НАГРУЗОЧНЫХ ТЕСТОВ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И ДОНОРОВ …………………………………………………………………… 77

3.1. Исследование функции коры надпочечников в зависимости от пола, репродуктивного периода и менопаузы у женщин …………………….………78 3.1.1. Состояние функции транспорта кортизола ……………………. 803.2. Динамика минералокортикоидной функции надпочечников при проведении нагрузочной пробы с кортикотропином ……………………...….. 813.3. Комплексная оценка динамики гормонального баланса крови в условиях активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы …………… 82

3.3.1. Анализ контррегуляторных взаимоотношений глюкокортикоидной и инсулярной функций ……………………………..……………………... 833.3.2. Особенности динамики половых гормонов …………………… … 873.3.3. Изменение баланса тироидных гормонов …….………………… 923.3.4. Некоторые аспекты динамики гипофизарных гормонов ……… 93

3.4. Динамика иммунологических показателей у больных СКВ и доноров при проведении пробы с кортикотропином ……………………………..……. 96

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕИССЛЕДОВАНИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХСИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ ………………………………… 1014.1. Определение диагностической ценности исследованных гормональных показателей ……………………………………….……………. 1014.2. Методика гормонального обследования больных СКВ …….………..… 109

ГЛАВА 5. АКТУАЛИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СИСТЕНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫМИ

ГОРМОНАМИ ……………………...…………………………………………. 1135.1. Изменения гормонального спектра крови в процессе непрерывнойглюкокортикостероидной терапии ……………….…………………………… 119

5.1.1. Состояние кортикотропной, глюко- и минералокортикоидной функции системы гипофиз-кора надпочечников …………..………… 121

5.1.2. Реакция инсулярного аппарата поджелудочной железы и другие сдвиги гормонального спектра крови, вызванные приемом глюкокортикостероидных гормонов …………...………………………. 128

5.2. Анализ гормонального ответа организма при проведении нагрузочных проб с кортикотропином и глюкозой ………………………………………….. 136 5.3. Гормональная характеристика осложнений глюкокортикостероидной терапии и значение исследования гормонов крови для оптимизации лечения глюкокортикостероидами ………………………………………………………. 1415.4. Апоптоз лимфоцитов периферической крови и глюкокортикоиднаятерапия больных СКВ ………………………………………………...………… 1495.5. Состояние рецепторов лимфоцитов к глюкокортикостероидным гормонам в зависимости от приема преднизолона ……..…………………….. 154

ГЛАВА 6. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ДЕВИАЦИИ И ПАТОГЕНЕЗ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ ………………...………………….1586.1. Адаптивно-компенсаторные возможности, возраст и половая дифференцировка функций коры надпочечников у больных СКВ и доноров.158 6.1.1. Глюкокортикоидная недостаточность …………………….… 159

6.1.1.1 Нарушения внутрисосудистого транспорта глюкокортикоидных гормонов ………………………………..…………………………………..1646.1.2. Минералокортикоидная функция ………………………………… 1656.1.3. Недостаточность прогестиновой функции надпочечников и ее связь с дефицитом глюкокортикоидов ………….……………………… 1656.1.4. Эстрадиол/тестостероновый дисбаланс и гипофункция коры надпочечников ………………………………………...……………………167

6.2. Гормональные аберрации, вызванные у больных СКВ глюкокортикоидной терапией …………………………………………………..1686.3. Нарушения динамики иммунологических показателей при проведении у больных СКВ теста с кортикотропином …………….………… 1726.4. Гормональные адаптивно-компенсаторные возможности организма и проблема полового диморфизма при СКВ ……………………………………. 1736.5. Значение выявления антител к адренокортикоцитам при СКВ и их роль в нарушении глюкокортикоидной функции …………...……………..176

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………….…………………………………………….. 179

ЛИТЕРАТУРА ……………………………………………………….………… 200

Научное издание

Досин Юрий Михайлович

СИСТЕМНАЯ КРАНАЯ ВОЛЧАНКА(гормональные аспекты проблемы)

Монография

Корректор И.А Здоровикова Техническое редактирование и компьютерная верстка А.А.Покало

Подписано в печеть 29.05.09. Формат 60˟84 1/16 Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Печать Rico. Усл. Печ. л. 11,86. Уч.-изд. Л. 12,73. Тираж 100 экз. Заказ 227

Издатель и полиграфическое исполнение: Учреждение образования «Белорусский грсударственный

педагогический университет имени Максима Танка».ЛИ № 02330/0494368 от 16.03.09.ЛИ № 02330/0494171 от 03.04.09.220050, Минск, Советская , 18