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7/26/2019 Embarazo Medicamentos
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Factores fisiolgicos que
modifican la respuesta a losfrmacos
Embarazo y lactancia
Edad
7/26/2019 Embarazo Medicamentos
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Cambios fisiolgicos durante el ambarazo que
pueden afectar la farmacocintica
Cambios gastrointestinales
Sistema cardiovascular Expansin volumen plasmtico
Aumento del gasto cardaco
Cambios flujo regional
Cambios respiratorios Disminucin en la concentracin de albmina
Cambios en la actividad enzimtica heptica
Aumento de la tasa de filtracin glomerular
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Cambio gastrointestinales
Disminucin de la acidez gstrica
Retraso en el vaciamiento gstrico
Aumento del tiempo de trnsito intestinal
(progesterona)
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Sistema cardiovascular
Aumento volumen plasmtico
Comienza hacia la semana 6 8.
El volumen mximo de 4700 - 5200 ml tiene lugar
en la sem. 32.
El incremento es de 1200 - 1600 ml superior a la
mujer no embarazada.
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Disminucin de la albmina durante elembarazo
0
1
2
3
4
5
6
7
g
m/
d
l
Perodo
2 Tri 3 Tri PP
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Sistema cardiovascular
El gasto cardaco aumenta un 30 - 50%
50% a la semana 8 Aumenta:
el volumen sistlico al inicio del embarazo
la frecuencia cardaca al final
Cambios en el flujo sanguneo regional: Aumento del flujo uterino.
Aumento del flujo renal.
Aumento del flujo en la piel. Aumento del flujo mamario.
Disminucin del flujo a msculo esqueltico.
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Cambios en la tasa de filtracinglomerular
0
50
100
150
200
Weeks Gestation
GFRml/m
in
NP 15-18 25-28 35-38
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Farmacocintica de Cefuroxima en el embarazo
Paciente VD(L) CI(ml/min) T(1/2)
Embarazo 17.8+ 1.9 282+34* 44+5*
Parto 19.3+3.1 259+35* 52+10
Postparto 16.3+2.1 198+27 58+8
*p
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Cambio en la actividad enzimtica
Parece que relacionada con los cambios hormonales delembarazo
N-desmetilacin es inhibida por la progesterona, pero no porlos estrgenos.
CYP 3A4: Aumento de la actividad durante el embarazo.
CYP 2D6: Polimorfismo determinado genticamente
Aumento del aclaramiento de metoprolol Disminucin de la ratio DM/D en metabolizadores rpidos
homo y heterocigotos
Aumento de la ratio DM/D en metabolizadores lentos
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Concentraciones plasmticas de fenitona en el
embarazo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4
Time Periods
PlasmaCo
ncentration
Tomsom Epilepsia 1994; 35:122-130.
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Efectos sobre el feto:
Efectos teratgenos
Efectos secundarios
Efectos teraputicos
Uso de frmacos en el embarazo
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Conceptos bsicos
Malformacin congnita:
defecto morfolgico obsevable a simple vista
Efecto teratgeno: efectos adversos morfolgicos, bioqumicos, o
de la conducta causados durante la vida fetal y
detectados en el momento del parto o mstardamente (O.M.S)
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Efectos teratgenos: consecuencias
Infertilidad
Muerte
Alteracin del crecimiento fetal
Alteracin del desarrollo Efectos diferidos:
Alt. Genticas
Trastornos de la conducta
Trastornos de la capacidad reproductiva
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Clasificacin del riesgo teratgeno
de los frmacos (FDA)
Clase A: Estudios controlados en mujeres no han demostrado riesgo en el primer y
no hay evidencias de riesgo en meses ulteriores.
Clase B: No hay riesgo segn los estudios en animales, pero no hay estudios en
mujeres.
Existe riesgo segn los estudios en animales, pero los estudios en mujeresindican que no hay riesgo.
Clase C: Estudios en animales indican riesgo y no hay estudios en mujeres; o no hay
datos ni en animales ni en mujeres.
Clase D: Hay riesgo para el feto pero el beneficio compensa el riesgo (enfermedades
graves sin otra opcin).
Clase X:
Estudios en animales, en mujeres o en ambos, demuestran riesgoinaceptable para el feto.
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Florez et al, 1997
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Florez et al, 1997
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Florez et al, 1997
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Efectos teraputicos
Dexametasona en parto prematuro.
Antiarrtmicos y digoxina para taquiarritmias
en el feto.
Dexametasona para la hipoplasia adrenalcongnita.
Vit. K para la prevencin del sndrome
Hemorrgico del r.n.
Ac. Flico para los defectos del tubo neural.
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Criterios generales de utilizacin de
los frmacos en el embarazo Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad
frtil a la que se prescribe un frmaco.
Prescribir frmacos solo si es necesario. Educacin sobre la autoprescripcin y hbitos txicos.
Evitar frmacos recin comercializados.
Utilizar la dosis eficaz ms baja.
Tener en cuenta los cambios cintico/dinmicos en elembarazo.
Tener en cuenta las caractersticas faracocinticas/dinmicas enel feto
Valoracin muy ajustada del beneficio-riesgo: Grado de necesidad del tratamiento.
Literatura sobre el paso a feto del frmaco
Literatura sobre el riesgo del frmaco/frmacos similares.
Decisin compartida con la paciente
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Paso de frmacos a leche materna: Paso de sangre a leche.
Cuantificacin de la cantidad excretada en
leche.
Frmacos con riesgo en la lactancia.
Criterios generales del uso de frmacos enla lactancia.
Uso de frmacos durante lalactancia
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Cuantificacin del paso de frmacos
a leche: el ejemplo de nimodipino
Cmax. leche: 4,70 ng/ml x 150 ml leche/Kg de peso = 705 ng/Kg/da =
Mximo de 0,092 % de la dosis/Kg administrada a la madre
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Uso de frmacos en la lactanciaContraindicados
A. nalidixico
Andrgenos Ergotamina
Fenindiona
Indometacina
Inmunosupresores Isoniacida
Litio
Metadona
Metronidazol
Sales de oro Sulfamidas
Uso con precaucin
Aminoglucsidos
Barbitricos Carbamacepina
Cefotaxima
Cotromoxazol
Cumarnicos Diacepam
Disopiramida
Estrgenos
Fenitona
Metoclopramida IbuprofenoSulfasalacina
Tolbutamida
Vit. D (dosis altas)
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J.M. Prez Gonzlez (protocolos teraputicos, SEP)
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J.M. Prez Gonzlez (protocolos teraputicos, SEP)
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J.M. Prez Gonzlez (protocolos teraputicos, SEP)
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Criterios generales del uso de
frmacos en la lactancia.
1. Conocer la inocuidad y/o posibles reacciones
adversas (consultar tablas al respecto).2. Si existe contraindicacin, suspender la lactancia.
3. Si el frmaco es relativamente inocuo:
Comentar con la madre los riesgos conocidos. Explicar posibles signos/sntomas que puede presentar el
lactante, en relacin con la medicacin materna.
Medir las concentraciones del frmaco en la leche materna oen el suero del lactante, si existe la posibilidad de toxicidad.
Vigilancia clnica del lactante, en orden a la deteccin precozde signos/ sntomas de toxicidad relacionados con el frmacoen cuestin.
J.M. Prez Gonzlez (protocolos teraputicos, SEP)
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Factores fisiolgicos que modifican larespuesta a los frmacos
Uso de frmacos en nios
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Composicin corporal.
Factores que determinan la variabilidad:
distribucin
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Unin a proteinas:
Disminucin de la cantidad de albmina.
Disminucin de la afinidad por algunos frmacos (DPH, PB,
teofilina, AAS, propranolol):
Competicin con bilirrubina. Competicin ac. grasos libres.
Diferencias cualitativas en la albmina.
Ph sanguneo.
Disminucin alfa1-glicoproteina (propranolol, alprenolol)
Factores que determinan la variabilidad:
distribucin
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Factores que determinan la variabilidad:
Metabolismo en el neonato
El metabolismo heptico de numerosos frmacos es ms lento en el
perodo perinatal.
Esto est en parte relacionado con la inmadurez del sistema enzimticometablico en el neonato.
Los procesos de glucuronidacin y oxidacin estn ms disminuidos que
los procesos de demetilacin o sulfatacin.
La maduracin metablica est determinada por la edad gestacional y laedad postnatal.
Los neonatos presentan, al igual que los adultos, diferencias
determinadas genticamente.
El metabolismo es susceptible de induccin e inhibicin. La eliminacin renal puede suplir parcialmente la va metablica en
algunos casos (teofilina, metronidazol)
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Secuencia de maduracin de diferentes funciones metablicashepticas y sustancias utilizadas como test para evaluar estas
funciones.
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Vida media de eliminacin (horas) de frmacosmetabolizados por diferentes isoenzimas del
citocromo P-450
24-4815-2110-1222-46
(prematuro
38-
120)
Diazepam
20-30
60-160
2-20
20-80
2-7
20-70
30-60
70-500
Fenitona
Fenobarbital
CYP2C19
20-302-202-730-60FenitonaCYP2C9
16-36
1.0-2.2
2-6
14-19
1-5
8-28
2.9-3.3
Carbamacepina
Lidocana
Midazolam
CYP3A
4
3-9
3795
24-36
Cafena
Teofilina
CYP1A2
AdultoNioLactanteNeonatoFrmacoIsoenzima
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Filtracin glomerular Secrecin tubular (PAH)
Reabsorcin
Factores que determinan la variabilidad:
eliminacin renal
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Vidas medias (horas) aproximadas a diferentes edades
de frmacos eliminados esencialmente por va renal
5-62-34-9Vancomicina
7-1012-26Ceftriaxona
1-22-33-6Ampicilina
2-31-23-63-7(prematuros 4-14)
Gentamicina
1-21-23.94.6
(prematuros: 6-11)
Tobramicina
30-6019-5011-3726-170Digoxina
AdultoNioLactanteNeonatoFrmaco
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Evolucin de la semivida de la kanamicina con la edad en nios con diferenteedad gestacional. Obsrvese la notable diferencia entre el prematuro (33semanas) y el nio a trmino, as como la mayor lentitud con que mejora la
eliminacin renal de la kanamicina en el prematuro respecto al nio a trmino.
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Modificaciones en la sensibilidad a los
frmacos en la edad pedatrica
La concentracin para alcanzar una
disminucin del 50% en la tensin
muscular es ms baja en lactantes
que en nios mayores.
Vecuronio
Menor frecuencia de
hepatotoxicidad grave
Isoniazida, halotano
Sndrome de abstinencia (?)Alteraciones del movimiento y
cognitivas
Fentanil y midazolam
Exitacin paradjica e
hiperactividad
Barbitricos, otros
depresores del SNC
Fallo cardiorespiratorio agudo,
sobre todo en nios < 1ao
Verapamil
Aumento de la concentracin
cerebral de receptores D2 en nios
> frecuencia de reacciones
distnicas
Antagonistas de la
dopamina
Mecanismo propuestoEfectoFrmaco
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Factores que modifican la respuesta a los frmacos:Edad
Uso de frmacos en los ancianos
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Cambios farmacocinticos en el anciano:
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Cambios en el volumen de distribucin en relacin
con la edad para diacepam y antipirina
Cambios farmacocinticos en el anciano:
distribucin
Cambios en la composicin corporal.Disminucin en la albmina.
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Biotransformacin
Masa heptica.
Flujo heptico.
Funcin heptica
Metabolisno fase I
Metabolismo fase II
1%/ao
40%
Normal
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Eliminacin renal
GFR
Funcin tubular
Flujo plasmtico renal
30-46%
50%
ClCr =
(140-Edad) x Peso
72 x CrS
Mujeres = x 0,85
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Cambios farmacodinmicos en el
anciano sensibilidad de los receptores adrenrgicos.
sensibilidad de los receptores antimuscarnicos.
sensibilidad a anticoagulantes
sensibilidad a benzodiacepinas
sensibilidad a opaceos.
sensibilidad a los efectos que afectan al SNC.
Sensibilidad a la depleccin de volumen producidos por
diurticos.
Sensibilidad incrementada a efectos hipotensores de
diurticos, fenotizinas, ADT.
Tendencia a la hipotermia
I t i f f d d
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Interacciones frmaco-enfermedad
Claudicacin intermitenteBetabloqueantesEVP
Retencin urinariaAnticolinrgicos
Alfa-agonistas
Prostatismo
Incr. TAAINEsHTA
HiperglucemiaCorticoides
Diurticos
Diabetes
Confusin
Delirio
Anticolinrgicos
AEDs
Psicoactivos
Demencia
Broncoconstriccin
Depresin respiratoria
Betabloqueantes
Opoides
EPOC
BloqueoBetabloqueantes
Diltiazem
ADT
VerapamiloDigoxina
Alteraciones conduccincardaca
RAFrmacoEnfermedad
Vd Cl d if t il di i
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Vdc y Cl de remifentanilo disminuye
con la edad
Vdc disminuye aprox. Un
20% desde los 20 a los 80 Usual en anestsicos
El aclaramiento disminuye
aprox. 30% desde los 20 a
los 80
Mecanismo desconocido Cl1(l
.min-1)
V1
(liters)
Age (years)
0
5
10
15
20 40 60 80 100
0
1
2
3
4
5
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EC50 disminuye con la edad EC50 es una medida de la
sensibilidad del cerebro.
Una disminucin de la EC50significa un incremento de
la sensibilidad.
La disminucin de la EC50
con la edad tambin se hadescrito para:
fentanyl
alfentanil
sufentanilAge (years)
EC50
(ng
.ml-1)
20 40 60 80 100
0
10
20
30
Minto et al, Anesthesiology, in press
Las dosis de inicio en el anciano
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Las dosis de inicio en el anciano
deben reducirse en un 50%
La reduccin en la dosis
de inicio se debe al
incremento del 50% en la
sensibilidad del anciano.
El ajuste de la dosis deinicio es tan importante
como el ajuste para el
peso. 0
100
200
300
400
20 40 60 80
Bolusd
ose(g)
Age (years)
LBM
75kg
35kg
Las tasas de infusin en el
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Las tasas de infusin en el
anciano deben reducirse en 2/3
La tasa de infusin
disminuye debido al
incremento de la
dsensibilidad y
disminucin del
aclaramiento.
El ajuste de la tasa de
infusin a la edad es ms
importante que al peso. 20 40 60 80
0
10
20
30
40
50
60
Infusionrate
(g/min)
Age (years)
LBM
75kg
35kg
Factores patofisiolgicos que no son
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p g qconsiderados en la dosificacin de frmacos
Lesar TS, Briceland L, Stein DS. JAMA 1997;277:312-
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Circunstancias que favorecen la
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Circunstancias que favorecen la
aparicin de RAs en ancianos
Pluripatologa.
Polifarmacia:
Interacciones
Compromiso de otros rganos (hgado, rion).
Problemas sociales y familiares.
Deterioro cognitivo:
Problemas de comunicacin
Cumplimiento inadecuado (exceso o defecto)
Deterioro fsico.
Cambios farmacocinticos y farmacodinmicos
Polifarmacia
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Drug Use Patterns in a Very Elderly Population: A Seven-Year Review. Clin Drug Invest 17(5):389-398, 1999
8.66.1Antiglaucoma and miotic agents
17.47.4Anxiolytics
7.14.1Antipsychotics
30.0**25.0Analgesics and antipyretics
14.48.8Opioids
9.06.8NSAIDs
13.9**2.7Thyroid preparations
13.7**0Estrogens
7.37.4Calcium antagonists, cardioselective
9.06.8Beta-Blockers
13.1**15.5*Potassium-sparing diuretics
32.8**31.8High-ceiling diuretics
16.918.9Vasodilators in cardiac diseases
18.821.6Cardiac glycosides
15.9**17.6Vitamin B12 and folic acid
19.7**23.6*Antithrombotics
12.6**12.2Potassium
27.618.2Hypnotics-sedatives
18.414.9Laxatives
women (n = 533)men (n = 148)
1994-1996
Drug group
% pacientes con frmacos
94,1%
N de frmacos/paciente:
4,6 frmacos
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Factores de riesgo asociados a EAs por
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Factores de riesgo asociados a EAs por
frmacos en el anciano
Table III. Risk factors associated with 406 of the 500 adverse drug events (ADEs)
5555Associated chronic disease
7474Excess dose
221221Interfering acute disease
162141303Drug-drug interaction
Non-preventable
risk factors
Preventable
risk factorsADEsRisk factors
Preventable and Non-Preventable Risk Factors for Adverse Drug Events Related to HospitalAdmission in the Elderly. A Prospective Study. Clin Drug Invest 22(6):385-392, 2002
Cumplimiento y errores de
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Cumplimiento y errores de
medicacin
Factores que favorecen un cumplimiento
inadecuado y errores en la toma de lamedicacin en el anciano:
Polifarmacia.
Alteraciones fsicas.
Alteraciones psquicas.
Pautas complejas.
Criterios de utilizacin de frmacos
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C te os de ut ac de acos
en ancianos Utilizar frmacos, vas de administracin y pautas fciles de
utilizar.
Seleccionar los frmacos ms seguros. No infrautilizar frmacos eficaces.
Evitar en lo posible la polifarmacia.
Iniciar los tratamientos con las dosis mnimas y ajustar
posteriormente. Poner especial cuidado en identificar los efectos adversos
asociados a los frmacos.
Revisar cuidadosamente todos los frmacos que toma el
paciente para: Ajustar las dosis adecuadamente
Evitar interacciones perjudiciales
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