Embolie amniotique : des marqueurs remarquables ?

Staff junior 31/03/16

Marie Salvetti, interne DESAR

Encadrée par le Dr Agnès Le Gouez

Hôpital Antoine Béclère

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Cas clinique

• Mme M 43 ans, allergie Pénicilline, déficit FXI (CI ALR)

• G2P0, Grossesse gémellaire

• Césarienne sous AG en semi-urgence à 34SA+4

– ISR Penthotal / Célocurine à 6h, puis Sévo / Tracrium / Sufenta

• Dégradation brutale à 6h30 : EtCO2 à 15 mmHg, puis désaturation à 86% et hypoTA à 48/35 mmHg

• 100 μg Phényléphrine, 9 mg Éphédrine, 3x100 μg Adrénaline

• Restauration en 2-3 min d’une hémodynamique et d’une hématose satisfaisantes

• Bilan biologique immédiat : prélèvements simultanés et mêmes conditions de conservation

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• Protocole AB pour le diagnostic biologique d’EA (kits EA)

(Réaliser prélèvements sériés à partir du moment du choc et jusqu’à 12h max après le choc)

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Cas clinique : évolution • Evolution en réanimation :

– HD : • dysfonction biventriculaire transitoire (défaillance VD, FeVG 20%)

et coronarographie normale • angioTDM thoracique : absence d’embolie cruorique • introduction de Noradrénaline sevrée en <24h

– Respiratoire : Extubation à J3, sevrage rapide O2 – Hémato : CIVD biologique à J1 puis régressive

spontanément, suspicion de MAT infirmée – Rénal : insuffisance rénale aiguë initiale régressive – Neurologique : agitation à la levée des sédations,

persistante après extubation nécessitant un traitement par BZD et NLP, IRM cérébrale normale

• Transfert en obstétrique à J5, suites simples 3

Cas clinique : examens complémentaires

• IgE spécifiques latex/succinylcholine/morphine négatifs

• Complément C3-C4 : valeurs normales à J3 4

Hôpitaux de Lyon Robert Debré

Cytologie Recherche négative ds sang maternel -

Tryptase Normale/très légèrement positive -

IGFBP-1 Légèrement positive Indétectable

AFP Cinétique (H0 269 μg/L-H4 216 μg/L) Valeurs normales

Protidémie - Normale

Lyon : « ces observations peuvent être le témoin d’un petit passage de matériel fœtal, embolie à minima ? »

R. Debré : « absence d’arguments biochimiques en faveur d’une EA sur ce prélèvement, réalisé en période optimale »

Tableau clinique : un diagnostic aisé ?

• Survenue pendant la grossesse ou dans un certain délai suivant l’accouchement

• Signes cliniques bruyants, non spécifiques : défaillance cardio-circulatoire, détresse respiratoire, signes neurologiques, hémorragie avec CIVD, détresse fœtale

• Notion de diagnostic d’EXCLUSION

• Tableaux incomplets, notion de sous-types d’EA Rossignol, MAPAR 2012

Kanayama, The Journal of Obstetrics & Gynaecology research, 2014 Tsunemi, The Open Women’s Health Journal, 2012

• Nombre important de diagnostics erronés Kanayama, The Journal Of Obstetrics & Gynecology research 2011

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Diagnostic accuracy of IGFBP-1 for AFE Legrand, Critical Care Medicine, 2012 (Labo R. Debré)

• Etude cas-témoin multicentrique française

• Patientes avec symptômes aigus en péripartum classées par les auteurs en 2 groupes (critères cliniques) – EA (n=25) – non EA (n=20) (hypoTA iatrogène, hémorragie, EP,

cardiomyopathie, anaphylaxie, chorioamniotite, SHAG)

• Autres groupes inclus – HPP par atonie utérine (n=24) – Travail non compliqué (n=50) – Grossesse normale T2 et T3 (n=68) – EP et dyspnée hors grossesse (n=13)

• Prélèvements sanguins pour mesure de l’IGFBP-1 dans les 6h suivant le début des symptômes 6

Diagnostic accuracy of IGFBP-1 for AFE Legrand, Critical Care Medicine, 2012

• Concentrations d’IGFBP-1 médianes plus élevées dans le groupe EA (234 μg/L)

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Groupe non EA (56 μg/L) Groupe HPP (65 μg/L) Groupe travail non

compliqué (49 μg/L) Groupe grossesse N (T2 54 μg/L, T3 66 μg/L) Groupe EP (5 μg/L)

n=25 n=20 n=24 n=68 n=50 n=13

• Courbe ROC

– Aire sous la courbe 0,98 (IC95% 0,97-1)

– Valeur seuil optimale de 104,5μg/L

– Sensibilité 92%, spécificité 97,8%

• Cinétique IGFBP-1 (10 patientes) : ascension 56 (43-90) μg/L à 458 (161-1514) μg/L

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Diagnostic accuracy of IGFBP-1 for AFE Legrand, Critical Care Medicine, 2012

Physiopathologie et conséquences

• Primum movens = passage de LA et donc d’éléments foeto-placentaires dans la circulation maternelle

• Plusieurs mécanismes proposés Obstruction mécanique vasculaire pulmonaire Mécanismes immunitaires : réaction anaphylactoïde, activation du

complément Activation de la coagulation

Legrand, AFAR, 2013 Busardo, International Journal of Molecular Science, 2015

• Marqueurs biologiques proposés

Kobayashi, The Open Women’s Health Journal, 2011 Stawicki, Current Pharmaceutical Biotechnology, 2014

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Composants du liquide amniotique

Marqueurs de dégranulation mastocytaire

Dosage du complément (fractions C3 et C4, C1INH)

Dépistage de l’EA : vers un test diagnostique ? Van Cortenbosch & , Ann. Biologie Clinique, 2007

• Population

– 6 patientes contrôle = césarienne programmée >38 SA

– 7 patientes avec EA suspectée cliniquement en péripartum, pour 2 patientes dg différentiel retenu

– 1 patiente avec EA précoce à 21 SA et suivi cinétique précis

• Détection plasmatique : PAMG-1, AFP, IGFBP-1, fFN

Groupe contrôle (n=6) EA péripartum (n=5) EA précoce (n=1)

IGFBP-1 tjrs indétectable + / positivation dans tous les cas

x4 lors de la défaillance

fFN tjrs indétectable + /positivation dans 4 cas sur 5

+ lors de la défaillance puis négativation

AFP chute après césarienne pas d’élévation x4 lors de la défaillance

PAMG-1 Positive ou douteuse dans les 3 groupes 10

Détection plasmatique de ZnCP-1

• Kanayama, Clinical Chemistry, 1992

– 4 cas d’EA (dont 3 autopsies) + 85 patientes contrôle (grossesse N, postpartum, état de choc sur HPP)

– Pas assez de données pour analyse statistique mais…

– Valeur seuil 35 nmol/L : VPP 80%, VPN 100%, Sp 98% Se 100%

Hors G G (n = 35)

Accouch. (n = 41)

EA (n = 4)

HPP (n = 9)

C° plasmatiques moyennes ZnCP-1 (nmol/L)

< 6 12 26 93 11

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Détection plasmatique de l’Ag Syalil Tn

• Kobayashi, American Journal of Obstetrics & Gynecology, 1993 4 cas d’EA + 67 patientes

contrôle C° d’Ag Syalil Tn plus élevées

dans sérum des patientes avec EA (p < 0,01)

• Oi, Seminars in Thrombosis & Hemostasis, 1998

19 patientes avec EA clinique + 120 patientes contrôle Confirmation des résultats précédents

• Oi, Gynecology & Obstetric Investigation , 2010 : marqueur pronostique de mortalité ?

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Tryptase plasmatique

• Données discordantes et peu nombreuses...

• Case reports – élévation modérée tryptase (EA fatales)

– 10 à 20 fois moins élevée que dans le choc anaphylactique Nishio, Forensic Science International, 2002

Fineschi, Virchows Archives, 2009

Busardo, International Journal of Molecular Science, 2015

• Benson, Obstetrics & gynecology, 2001 : 9 cas d’EA

Patiente 1 2 3 4 5 6 7 8 9

H prélèvement 14 6 12 12 10 1 1 1 1

Tryptase plasmatique - - - + + - - - +

Histamine urinaire (H12-24) + + + + + - + + -

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Complément (C3, C4)

• Données en faveur d’une activation du complément, peu nombreuses

• Benson, Obstetrics & Gynecology, 2001 : 8 cas d’EA

Patiente 1 2 3 4 5 6 7 8 Normale

C3 (mg/dl) 40 46 40 46 <10 41 41 85 < 70-90

C4 (mg/dl) 11 13 11 13 <3 10 8 15 < 16-17

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Niveaux de C3 et C4 significativement plus bas dans le groupe EA

C3 : Se 87,5%, Sp 100% C4 : Se et Sp 100%

Inhibiteur de la C1 estérase (C1INH) : un nouveau marqueur ?

• C1INH : Inhibe le système du complément, module les systèmes coagulofibrinolytique et kallikréine-kinine

• Tamura, Crit Care Med, 2014 - 106 cas EA, 88 patientes contrôle - Activité C1INH plus basse dans le

groupe EA : 62 ± 2% vs 30 ± 1,8%, p<0,0001

- Activité C1INH plus basse en cas d’EA fatale :22,5 ± 3,4% vs 32 ± 2,1%, p=0,0121

• Vers un traitement spécifique par concentrés de C1INH ? Yusuke, Clinical Case Reports, 2015

Sultan, Current Opinion in Anesthesiology, 2016 15

Conclusion

• Biomarqueurs proposés pour le diagnostic d’EA mais… – Peu de données sur leur validité comme outil dg – Disponibilité, délais pour résultats – Fiabilité des résultats des différents laboratoires ?

• IGFBP-1 très prometteur mais discordance de résultats

• Diagnostic d’élimination avant tout clinique

• Nouveaux biomarqueurs candidats ?

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