Emlődaganatok célzott

kezelése

Dr. Tőkés Tímea Semmelweis Egyetem

Onkológiai Központ

HER2+ HER2+ TNBC TNBC

Az emlőrák heterogén betegség biológiai és

prognosztikai szempontból is

Sorlie et al. PNAS u September 11, 2001 u vol. 98 u no. 19 u 10869–10874

Patológiai leletnek tartalmaznia kell:

• Hisztológia és grade

• HER2 státusz

(IHC, FISH, ha a membránfestődés 2+)

• Hormon receptor státusz ER/PgR (IHC)

Kezelés tervezése szempontjából fontos a

„molekuláris” altípus megállapítása

Szisztémás kezelési javaslat emlőrák altípus szerint:

Senkus E et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-v30.

HER2+ emlőrák és anti-HER2 terápia

HER2 gén

amplifikáció expresszió

sejt proliferáció

HER2: 20.000/sejt HER2: 2.000.000/sejt

Múlt: rossz prognózis Jelen: lényegesen jobb prognózis

• Rossz túlélés (PFS, OS)

• Aggresszív daganat (nagy tumor,

magas gradus, pozitív ny. csomó

státusz)

• Gyakoribb és/vagy koraibb kiújulás,

áttétképzés és rezisztencia

kemoterápiára

• Sokkal kedvezőbb túlélés (PFS, OS)

• Korai emlőrákban kuratív célú,

előrehaladott emlőrákban pedig

jelentős élethosszabbító terápia

HER2 pozitivitás (20-25%)

Ross JS et al. Oncologist 2003; 8:307–325.

Monoklonális antitestek

komplex daganatellenes hatásai

Jelátvitel gátlása – sejt proliferáció gátlása

Jelátvitel gátlása – angiogenezis gátlása

„Csonka” HER2 képződés megakadályozása

Antitest-függő sejtes citotoxicitás aktiválása

Singh et al. British Journal of Cancer (2014) 111, 1888-1898

A klinikai vizsgálatoktól a klinikai gyakorlatig ...

EBC, early breast cancer

MBC, metastatic breast cancer

MGC, metastatic gastric cancer

1. Slamon DJ, et al. 2001; 2. Marty M, et al. 2005; 5. Perez EA, et al. 2011;

3. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005 4. Bang Y-J, et al. 2010; 6. Gianni L, et al. 2010

7. Jackisch C, et al. 2012; 8. Ismael G, et al. 2012

Herceptin SC HannaH

publikációk7,8

EU/US törzskönyv:

HER2-pozitív MGC4

2010

EMA törzskönyv: Konkurrens Herceptin

+ CT EBC5

2011

EU/US törzskönyv:

HER2-pozitív EBC3

2006

US törzskönyv:

HER2-pozitív MBC1

1998

EMA törzskönyv: Neoadjuváns-adjuváns

Herceptin EBC6

2012

EU törzskönyv: HER2-pozitív MBC2

2000 2013

EMA törzskönyv: Herceptin SC

EBC/MBC5

‚Mono’ biológiai terápia

előrehaladott emlőrákban

A trasztuzumab a standard terápia része lett

Idő (hónap)

Herceptin + docetaxel (n=92)

OS: 8.5 hónap

22.7 31.2

+37%

P=0.0325‡

Docetaxel (n=94)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30 35 50 40 45

M770012 H0648g1

OS: 7 hónap

1.0

Túlé

lés

va

lósz

ínű

ség

e

0.6

0.8

0.4

0.2

0.0 18 25

Herceptin + paclitaxel (n=68)

Paclitaxel (n=77)

0 5 15 20 25 30 35 40 45 10

Idő (hónap)

Túlé

lés

va

lósz

ínű

ség

e

1. Smith IE. Anticancer Drugs 2001; 2. Marty et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74

1L: taxán + trasztuzumab

A trasztuzumab megváltoztatta a

HER2+ metasztatikus emlőrák természetét

A rossz prognózisú HER2+ mBC hosszú távú kimenetele hasonló lett,

mint a HER2-negatív eseteké

Dawood S, et al. J Clin Oncol. 2010;28(1):92-98.

100

80

60

40

20

0

0 12 24 36 48 60

Diagnózistól eltelt idő (hónap)

HER2+, trasztuzumabbal kezelve (n=191)

HER2- (n=1782)

HER2+, trasztuzumab nélkül (n=118)

Túlé

lés

va

lósz

ínű

ség

e (

%)

De relapszussal számolni kell de novo és

szerzett rezisztencia miatt

Gajria et al, Expert Rev Anticancer Ther. 2011 Feb;11(2):263-75.

Mutáns PI3K-

AKT-mTOR

útvonal

P95-HER

akkumulálódás

HER3 expresszió

dimerizáció

Alternatív

tirozin kináz

útvonalak

aktiválódása

‚Kettős’ biológiai terápia

előrehaladott emlőrákban

Kettős biológiai HER2 gátlás lehetőségei

Átvéve: Singh et al. British Journal of Cancer (2014) 111, 1888-1898

2.

1.

A HER2/HER3 dimerizáció jelentősége

• A HER2/HER3 dimerizáció

gátlása pertuzumabbal

• Kettős gátlás trastuzumabbal

+ pertuzumabbal

Ahn ER, 2012

Pertuzumab - az első HER2 dimerizáció gátló

EMA törzskönyv: 2013. március 13.!

Pertuzumab: jelentős túlélési előny

elsővonalban (CLEOPATRA)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Betegek száma 402 345 267 139 83 32 10 0 0 PHT

406 311 209 93 42 17 7 0 0 HT

Idő (hónap)

PHT: medián 18.5 h

HT: medián 12.4 h

HR=0.62, CI (95%)=0.51‒0.75

p<0.001

∆=6.1 hónap

12.4 18.5

PFS (

%)

Telje

s tú

lélé

s (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 10 20 30 40 50 70 60

Idő (hónap)

HR 0.68

95% CI = 0.56, 0.84

p = 0.0002

PHT

HT

1 28 104 226 268 318 371

0 23 91 179 230 289 350

Betegek száma

PER + TRA + D

PLA + TRA + D

402

406

40.8

hónap

56.5

hónap

Δ=15.7

hónap

Kemoterápia

~5 hónap1 Trasztuzumab

+ Kemoterápia

~12 hónap 2,3,4

Pertuzumab

+ Trasztuzumab

+

Kemoterápia

18,5 hónap4

Progresszió mentes túlélés 1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; 2. Marty et al, J Clin Oncol 2005; 3. Valero V, L Clin Oncol 2011;29:149-56; 4. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012

PFS OS

1998 előtt 1998-tól

napjainkig

Progressziómentes túlélés (hónap)

2013-tól

Trasztuzumab vs. lapatinib elsővonalban

PFS OS

Gelmon et al, J Clin Oncol. 2015 May 10;33(14):1574-83.

Trasztuzumab + Lapatinib vs. Lapatinib

másodvonalban (EGF104900)

Blackwell et al, J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2585-92.

Kemoterápia mentes kezelés 2L-ben?

OS: 14 vs. 9.5 hónap

• A kemoterápiát célzottan visszük

be a daganatos sejtbe,

kevesebb mellékhatás

• ADC

o Célzott treápia –mAb

o „linker”

o Citotoxikus ágens

• Trasztuzumab gátolja a

daganatos sejt növekedését ,

terjedését, az emtansin

tubulinhoz kötödik

Gerber HP, et al. MAbs 2009; 1:247–253.

mAb

„linker”

Citotoxikus

ADC, antibody−drug conjugate; mAb, monoclonal antibody.

Vezérelt kemoterápia:

trasztuzumab emtanzin (T-DM1)

T-DM1 2L-ben: klinikailag jelentős előny a

korábbi standard terápiához képest (EMILIA)

• PFS előny 3.2 hónap

• OS előny: 5.9 hónap

PFS

OS

Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

T-DM1 másodvonalon túl is (TH3RESA)

Progresszió mentes túlélés Teljes túlélés - 1. Interim elemzés

Krop IE et al. Lancet Oncol. 2014;15(7):689-99

• T-DM1 alkalmazása klinikai ráció alapján 2L-ben, de azon túl is

hatásos kezelés progresszió esetén taxánnal, trasztuzumabbal és

lapatinibbel történt kezelés után

Elsőként előrehaladott betegségben kerültek

bevezetésre az anti-HER2 terápiák*

2000 ... ... ... ... 2006 ... 2008 ... 2011 ... ... 2013 ... 2015 2016

Előrehaladott emlőrák

pertuzumab (+trasztuzumab)

T-DM1

Herceptin alk. előírás 2015.07.09., Perjeta alk. előírás 2015.09.18., Kadcyla alk. előírás 2015.10.23., Tyverb alk. előírás 2013.06.10.

lapatinib

(+kapecitabin) trasztuzumab

*: európai bevezetés

‚Mono’ biológiai terápia

korai emlőrákban

1 év adjuváns kezelés trasztuzumabbal:

10 év után is megtartott kedvező eredmény

Romond, EH et al. SABCS 2012: Abstract S5-5

30%-kal kevesebb haláleset

Szign. OS előny és 37%-os halálozási

rizikócsökkenés

10 év után is megtartott,

sőt, évről-évre

nagyobb abszolút OS

előny

30%-kal kevesebb esemény

Szign. DFS előny és 40%-os kiújulási rizikócsökkenés

10 év után is megtartott,

>10%-os abszolút DFS előny

Azon betegek, akik pCR-t értek el (ypT0/is ypN0) kedvezőbb EFS és OS értékeket mutatnak, mint azok, akiknél volt reziduális tumor.

Cortazar P, et al. Lancet 2014; 384:164–172.

A pCR és EFS/OS közötti összefüggés

(CTNeoBC)

CI, konfidencia intervallum; EFS: eseménymentes túlélés; OS: teljes túlélés; pCR: patológiai komplett remisszió

EFS OS

0 3 6 9 12 18 15 0

100

80

20

60

40

Telje

s tú

lélé

s (%

)

0 3 6 9 12 18 15 0

100

80

20

60

40

Ese

mé

ny

-me

nte

s tú

lélé

s (%

)

Randomizáció óta eltelt idő (év) Betegek

pCR 2131 1513 583 337 124 35 2

Nincs pCR 9824 6169 2674 1523 525 165 1

2131 1618 640 383 145 43 3

9824 7119 3173 1859 659 209 3

Patológiai komplett remisszió

Nincs patológiai komplett remisszió

HR 0.36 (95% Cl = 0.31-0.42)

Patológiai komplett remisszió

Nincs patológiai komplett remisszió

HR 0.48 (95% Cl = 0.43-0.54)

Randomizáció óta eltelt idő (év)

pCR

pCR

Neoadjuváns kezelés trasztuzumabbal (NOAH)

Gianni L, et al. Lancet 2010 Jan 30;375(9712):377-84.

0

10

20

30

40

50

Herceptinnel Herceptin

nélkül

pC

R*

(%

)

pCR aránya nő!

43

22

P=0.0007

EFS OS

Neoadjuváns trasztuzumab terápia

Trial Neoadjuváns protokoll pCR arány

Gianni et al. Lancet, 2010

NOAH

KT + trasztuzumab

KT

38%

19%

Untch et al. JCO, 2010

GeparQUATTRO

KT + trasztuzumab

KT

41,3%

19,1%

Untch et al, 2012

TECHNO

KT ! trasztuzumab 40,7%

Buzdar et al. JCO, 2005 KT + trasztuzumab

KT

65%

26%

Ismael et al. Lancet Oncol, 2012

HannaH

KT + trasztuzumab SC vs

KT + trasztuzumab IV

34,2%

39,2%

‚Kettős’ biológiai terápia

korai emlőrákban?

NEOadjuváns kezelés trasztuzumabbal és

pertuzumabbal (NEOSPHERE)

Magasabb pCR arány érhető el a pertuzumab

hozzáadásával

Gianni L et al. Lancet Oncol 2012; 13:25-32. T: trasztuzumab; P: pertuzumab; D:

docetaxel

p = 0.0141 50

40

30

20

10

0 TD TPD PT PD

bp

CR

, %

95

% C

I

p = 0.0198

p = 0.003

29.0

45.8

16.8

24.0

NEOadjuváns kezelés trasztuzumabbal és

pertuzumabbal (NEOSPHERE update)

Neosphere betegek 5 éves követés után tpCR státusz szerint

tpCR esetén kedvezőbb PFS

Gianni L et al J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 505)

PF

S,

%

Idő (hónapok)

0 10

30

50

70 80 90

100

20

40

60

0 12 24 36 48 60

Nincs tpCR tpCR

n=323 n=94

5-year PFS, % (95% CI) 76 (71–81) 85 (76–91)

HR (95% CI) 0.54 (0.29–1.00)

Betegek száma

tpCR 94 91 83 79 76 55 Nincs tpCR 323 287 262 244 234 178

tpCR

Nincs tpCR

Response L

(N = 154)

T

(N = 149)

L + T

(N = 152)

pCR (no invasive cancer in

the breast)

24.7% 29.5% 51.3%

p-value: 0.34 (L vs T); 0.0001 (L +T vs T)

Response L

(N = 150)

T

(N = 145)

L + T

(N = 145)

tpCR (no invasive cancer

in the breast or LNs)*

20.0% 27.6% 46.9%

p - value: 0.13 (L vs T); 0.001 (L+T vs T)

* Excludes 15 patients with non-evaluable nodal status

Baselga J et al. Proc SABCS 2010;Abstract S3-3.

Trasztuzumab és lapatinib neoadjuváns

kezelésben (NeoALTTO)

MAB-ok (neo)adjuváns indikációi és a pCR,

mint klinikai végpont bevezetésének hatása

2006 ... 2008 ... 2011 ... ... 2013 ... 2015 2016 2017 2018

Trasztuzumab adjuváns

Trasztuzumab neoadjuváns

Pertuzumab neoadjuváns

APHINITY vizsgálat*

Herceptin alk. előírás 2015.09.24., Perjeta alk. előírás 2015.09.18.

*: APHINITY vizsgálat folyamatban van, adjuváns indikációban még nincs törzsköny

Korai emlőrák (Neo)adjuváns kezelés

Trasztuzumab + lapatinib

adjuváns kezelésben (ALTTO)

• Lapatinib hozzáadása az adjuváns trasztuzumabhoz

nem javítja a DFS/OS-t (n=6281)

Piccart et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA4), 2014 ASCO Annual Meeting

Irányelvek által ajánlott biológiai terápiák a

HER2+ emlőrákok kezelési spektrumában

Korai emlőrák

MŰTÉT 1L 2L/3L

Neoadjuváns

(primer

szisztémás)

kezelés

Adjuváns

kezelés

Metasztatikus emlőrák

Monoklonális antitest

trasztuzumab IV

+

pertuzumab IV

trasztuzumab SC

trasztuzumab IV

+

pertuzumab IV

(T-DM1)

T-DM1

Tirozin kináz inhibitor lapatinib

Diagnózis,

stádium

beosztás

1. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Breast cancer. V3. 2015. 2. Coates et al. Annals of Oncology 26: 1533-

1546, 2015; 3. Senkus E et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v8-v30. 4. Cardoso et al. Annals of Oncology 00: 1–18, 2014

Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878; Jackisch C, et al. EBCC 2012

Randomizált, nyílt, fázis III-as, non-inferiority vizsgálat

az SC és IV Herceptin farmakokinetikájának,

hatásosságának és biztonságosságosságának

összehasonlítására HER2-pozitív eBC (neo)adjuváns

kezelésében

HER2-pozitív eBC

(N = 596)

SC Herceptin

IV Herceptin

Mű

tét

Kö

vet

és: 2

4 h

ón

ap

pCR

18 c

iklu

s 1

év

Herceptin SC 600 mg/5 mL

q3w (fix dózis)

Herceptin IV 6 mg/kg q3w

(8 mg/kg bev. dózis)

Docetaxel 75 mg/m2

FEC 500/75/500

Neoadjuváns Adjuváns

R 1:1

Klinikai stádium: Ic - IIIc

(közte IBC is)

Ctrough = legalacsonyabb se. koncentráció IBC = inflammatory breast cancer, pCR =pathological complete response

Elsődleges végpontok:

Az Herceptin SC non-inferioritásának igazolása a Herceptin IV-vel szemben ...

•Farmakokinetika: a 8. ciklust megelőző (műtét előtti) legalacsonyabb Herceptin szérum koncentráció (Ctrough )

•Hatásosság: patológiai komplett remisszió = pCR az emlőben

HannaH: ≥ Grade 3 mellékhatás profil:

Hasonló SC vs. IV incidenciák

Herceptin IV

n=298

N (%)

Herceptin SC

n=297

N (%)

Betegek száma: legalább egy mellékhatással 155 (52.0) 154 (51.9)

Összes mellékhatás száma 266 242

Hematológiai mellékhatások 110 (36.9) 105 (35.4)

Emésztőrendszeri mellékhatások 19 (6.4) 17 (5.7)

Infekciók 15 (5.0) 20 (6.7)

Nemi szervi és emlő elváltozások 12 (4.0) 12 (4.0)

Általános tünetek és alkalmzás helyi reakciók 11 (3.7) 8 (2.7)

Bőr és szubkután szöveti elváltozások 12 (4.0) 7 (2.4)

Vascularis mellékhatások 6 (2.0) 11 (3.7)

Vizsgálatok 7 (2.3) 5 (1.7)

Csont és izomrendszeri, kötőszöveti mellékhatások 6 (2.0) 6 (2.0)

Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények 8 (2.7) 3 (1.0)

Anyagcsere és táplálkozási zavarok 8 (2.7) 3 (1.0)

Idegrendszeri tünetek 6 (2.0) 4 (1.3)

Csak >2%-os incidenciák! 1. Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012; 13:869–878; 2. Jackisch C, et al. EBCC 2012;

HannaH: Átlagos IV. és SC. alkalmazási

időtartamok

A Herceptin SC várhatóan optimalizálja, de akár csökkentheti is az egészségügyi források felhasználását.

Pivot X. et al. ESMO 2012, 272P

90,5/42,9 perc vs. 3,3 perc!

• Kardiális mellékhatás a legtöbbször tárgyalt biztonságossági

kérdés MAB-oknál;

• Leggyakoribb manifesztáció: aszimpt. LVEF csökkenés

• Továbbra sem ismert a mechanizmus (más mint A/E esetén)

• Kard. mellékhatás incidenciája függ a kezelési rezsimtől: H H+Taxan H+A/E (utóbbi nem javasolt)

• Reverzibilis; terápia abbahagyáskor vagy kardiológiai

kezelésre normalizálódik

Rövid és hosszú távú kardiális biztonság

Advani et al., J Clin Oncol. 2015 Sep 21.

I. Típus (pl. doxorubicin)

Elsősorban cellularis

destrukció

Biopsziában strukturális változások

Kumulatív/

dózissal összefüggő

Tartós szívizomkárosodás

II. Típus (pl. trasztuzumab)

Celluláris

diszfunkció

Nincs strukturális változás a biopsziás anyagokban

Nem kumulatív és dózistól

nem függ

Többnyire reverzibilis

Ewer & Ewer 2008

Rövid és hosszú távú kardiális biztonság

Korábbi tapasztalatokkal konzisztens kardiális

biztonságosság – 6-éves CE (N9831)

Advani et al., J Clin Oncol. 2015 Sep 21.

• 3 karban nem volt statisztikailag különbség az LVEF előfordulási arányában 6 évnél hosszú távú LVEF csökkenés – azoknál, akiknél

előforul – valószínűleg a kor és az antraciklinek miatt fordul elő

• Incidencia alacsony, időben nem nő (LVEF csökkenés késői

megjelenése ritka)

• Rizikófaktorok: kor, kiindulási alacsony LVEF és hypertónia

• Szekvenciális A/E+T+H hatékony és biztonságos kezelési

séma

• Reverzibilitás

Kardiális mellékhatások kettős MAB terápia

esetén (CLEOPATRA)

Nem nő a kardiális mellékhatások incidenciája

Swain et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.

CLEOPATRA

Alternatív bevitel jövőbeli lehetősége

CNS metasztázis esetén?

• A MAB-ok sérült vér-agy gáton jutnak át, de

mi van CNS metasztázis esetén intakt

vér-agy gát esetén?

• HER2+ emlőrákban 25-50% arányban fordul elő CNS metasztázis1

• Intrathecalis adagolás egyelőre klinikai vizsgálati stádiumban:

dózis-eszkalációs vizsgálat: NCT013252072

1. Gori et al, Oncologist. 2007 Jul;12(7):766-73., 2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01325207

Kérdések, amelyek még

megválaszolásra várnak

• CNS metasztázisokkal rendelkező betegek hatékony

kezelése

• Trasztuzumab alkalmazása progresszión túl

• NeoALTTO vs. ALTTO eredmények értelmezése

• Biomarkerek, egyéb prediktív faktorok felfedezése

• Pertuzumab és T-DM1 helye (neo)adjuváns

kezelésben (pl. APHINITY vizsgálat)

Összefoglalás

Új trastuzumab indikáció: neoadjuváns kezelés

Új alkalmazás: szubkután trastuzumab

Új hatóanyag és hatásmechanizmus: pertuzumab

Új entitás és hatásmechanizmus:

T-DM1

HER2-ellenes antitest terápia

újdonságai

Összefoglalás

• Különböző hatásmechanizmusú Her2 gátlással

(mono/kettős): o Korai emlőrákban kuratív célú és sokszor eredményű lehet a

kezelés

o Előrehaladott emlőrákban jó minőségben hosszabbítható az

élettartam

• Rövid- és hosszú távú kardiális biztonságosság o Alaposan felderített és jól menedzselhető

o Kettős MAB terápia nem növeli a kardiális mellékhatások

gyakoriságát

Köszönöm a figyelmet