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EMOCROMATOSI. Vincenzo Stanghellini (016074) 051.636-4101 [email protected]. OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI. Eritrociti circolanti 1500-2500 mg. Emolisi (monociti/macrofagi): 20 mg/die. Eritropoiesi (midollo osseo) 20 mg/die. Pool plasmatico 4 mg. Assorbimento - PowerPoint PPT Presentation
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EMOCROMATOSI
Vincenzo Stanghellini (016074)051.636-4101
42527 MEDICINA GENETICA - C.I. (09/10)Canale B
OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI
Eritrociti circolanti1500-2500 mg
Assorbimento (intestino)1-2 mg/die
Eliminazione (intestino)1-2 mg/die
Pool plasmatico4 mg
Emolisi(monociti/macrofagi):
20 mg/die
Eritropoiesi (midollo osseo)
20 mg/die
Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g
(fegato: 300mg –1g)
OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI
• ASSORBIMENTO: assorbimento intestinale regolato da ipo- o
ipersideremia
• ESCREZIONE: non correlato alla sideremia (desquamazione
entereociti, emorragie, mestruazioni,
gravidanza)
SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe
ENTEROCITA DEL VILLO E DELLA CRIPTA DUODENALE
DcytB: citocromo B duodenale
(Fe-reduttasi: ferrico Fe3+ ferroso
Fe2+)
DMT1: trasportatore metallico divalente 1
Efestina: Fe-ossidasi (ossida il Fe2+ a Fe3+)
Ferroportina: Fe-transporter
SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe
ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE
Versante luminale
• DcytB1 (ferric reductase) riduce Fe3+ (ferrico) a Fe2+
• DMT1 trasporta il Fe2+ (ferroso) nell’enterocita
Enterocita
• Fe2+ viene
- immagazzinato nei depositi di ferritina
- riversato dalla ferroportina nel plasma
Versante plasmatico
• Ferroportina (basolateral transporter) trasporta Fe2+ dal
citoplasma dell’enterocita ai vasi della sottomucosa
• Efestina ossida il Fe2+ a Fe3+
• Fe3+ viene legato a proteine trasportatrici (transferrina,
NTBI)
IPOTESI DELLA CRIPTA
Regolazione maturazione enterocitaria:
1. HFE / TfR1 basocellulare attivato da Tf-S
DMT1 (apicocellulare)
2. Epcidina
3. Citochine
4. Eritropiesi
SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe
ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE
DcytB1: citocromo B duodenale (Fe-reduttasi)
DMT1: trasportatore metallico divalente 1
HCP1: proteina trasportatrice di eme 1
OH: eme-ossigenasi
FP: ferroportina
Efestina: Fe-ossidasi
CP: ceruloplasmina
Versante luminale
• DcytB1 riduce Fe3+ (ferrico) a Fe2+ (ferroso)
• DMT1 trasporta il Fe2+ nell’enterocita
• HPC1 trasporta l’Eme (Hb e Mb) nell’enterocita
Enterocita
• OH degrada l’eme e libera Fe2+
• Fe2+ viene
- immagazzinato nei depositi di ferritina
- riversato dalla ferroportina nel plasma
Versante plasmatico
• Efestina ossida il Fe2+ a Fe3+
• Fe3+ viene legato a proteine trasportatrici
(transferrina, NTBI)
SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe
MACROFAGI RETICOLOENDOTELIALI
DMT1: trasportatore metallico divalente 1
FP: ferroportina
OH: eme-reduttasi
CP: ceruloplasmina
• I macrofagi fagocitano i globuli rossi senescenti
ALL’INTERNO DEI MACROFAGI
• I fagolisosomi li lisano
• L’Hb viene degradata
• Il Fe2+ liberato dall’eme
• Fe2+ viene
- immagazzinato nei depositi di ferritina
- riversato da ferroportina o ceruloplasmina nel plasma
NEL VERSANTE PLASMATICO
• Il Fe2+ viene ossidato a Fe3+
• Fe3+ viene legato alla transferrina
SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI
ALL’INTERNO DELL’EPATOCITA
• Fe2+ è rilasciato dalla degradazione
intraepatocitaria di ferritina, eme, Hb, Tf e NTBI
• Fe2+ viene
- immagazzinato nei depositi di ferritina
- riversato da FP nel plasma
NEL VERSANTE PLASMATICO
• Fe2+ ossidato a Fe3+ legato a transferrina o NTBI
(s)HJV: emo-juvelina (solubile)
Tf: transferrina
NTBI: non-transferrina legante Fe
ES: emosiderina
FP: ferroportina
CP: ceruloplasmina
TfR: recetore per assorbimento transferrina
SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI
EPCIDINA
• Gli epatociti producono epcidina (attraverso la fase
di pre-proepcidina e pro-epcdina); l’epcidina
immissione di Fe nel plasma
• L’espressione di epcidina è modulata da HFE, TfR2
e HJV che fungono da sensori del Fe
(s)HJV: emo-juvelina (solubile)
Tf: transferrina
NTBI: non-transferrina legante Fe
ES: emosiderina
FP: ferroportina
CP: ceruloplasmina
TfR: recetore per assorbimento transferrina
OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI
Fe plasmatico espressione di HFE, transferrin
receptor 2 (TfR2) e hemojuvelin (HJV) espressione di
hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) codificante per
Epcidina
legame Epcidina + Ferroportina (Fpn)
Internalizzazione degradazione della Fpn
immissione di Fe nel plasma ad opera di enterociti e
macrofagi.
Disordine del metabolismo del Fe con progressivo accumulo
intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano
• Emocromatosi secondaria:
sovraccarico di ferro secondario ad una patologia organica, sistemica,
metabolica o iatrogena
• Emocromatosi ereditaria:
mutazione ereditaria di uno o più geni coinvolto nel metabolismo del Fe
EMOCROMATOSI
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI EREDITARIA
HFE
• C282Y omozigosi (95%)
• C282Y/H63D eterozigosi (4%)
• H63D omozigosi (1%)
NON HFE
• Emocromatosi variante HJV
• Emocromatosi variante epcidina
• Emocromatosi variante TfR2
• Emocromatosi variante ferroportina
ALTRE FORME
• S. da iperferritinemia – catarratta congenita
• Deficit di eme-ossigenasi (OH)
• Accumulo neonatale di Fe
• Aceruloplasminemia congenita
• A-(ipo)transferrinemia congenita
• Variante DMT1
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Anemie da carico di Fe
• Eritropoiesi inefficace
S. talassemiche, anemia sideroblastica,
mielodisplasia, diseritropoiesi congenita
• Aumentata eritropoiesi
Anemia emolitica cronica
Terapia marziale o emotrasfusioni multiple
S. Metaboliche
• Obesità / insulino-resistenza, ipertensione
Epatopatie croniche
• Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda
Accumulo di Fe delle popolazioni africane
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI EREDITARIA
HFE
• C282Y omozigosi (95%)
• C282Y/H63D eterozigosi (4%)
• H63D omozigosi (1%)
NON HFE
• Emocromatosi variante HJV
• Emocromatosi variante epcidina
• Emocromatosi variante TfR2
• Emocromatosi variante ferroportina
ALTRE FORME
• S. da iperferritinemia – catarratta congenita
• Deficit di eme-ossigenasi (OH)
• Accumulo neonatale di Fe
• Aceruloplasminemia congenita
• A-(ipo)transferrinemia congenita
• Variante DMT1
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Anemie da carico di Fe
• Eritropoiesi inefficace
S. talassemiche, anemia sideroblastica,
mielodisplasia, diseritropoiesi congenita
• Aumentata eritropoiesi
Anemia emolitica cronica
Terapia marziale o emotrasfusioni multiple
S. Metaboliche
• Obesità / insulino-resistenza, ipertensione
Epatopatie croniche
• Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda
Accumulo di Fe delle popolazioni africane
STORIA NATURALE DELL’OMOZIGOSI C282Y
Predisposizione genetica
Sovraccarico biochimico
Sintomi
Danno d’organo
Fattori genetici
Fattori ambientali
Tempo
FegatoEpatomegalia
Fibrosi (reversibile)
Cirrosi - HCC (x200)
ArticolazioniArtropatie
PancreasDiabete mellito
CuteIperpigmentazione
CuoreCardiomiopatia
Scompenso Aritmie
AdenoipofisiIpogonadismo ipogonadotropo
Infertilità, impotenza
AltroAstenia
EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE
EMOCROMATOSI - BIOPSIA EPATICA
Cirrosi epatica pressochè assente
con Ferritina <1.000 g/LEnholm et al. Am J pathol 2003;163:827-32
Follow up senza salasso in
omozigoti C282Y diagnosticati da
adulti con ferritina normale o
scarsamente elevata ?Gurrin et al. Gastroenterology 2008;135:1954-52
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe
EMOCROMATOSI EREDITARIA
HFE
• C282Y omozigosi (95%)
• C282Y/H63D eterozigosi (5%)
• H63D omozigosi (1%)
NON HFE
• Emocromatosi variante HJV
• Emocromatosi variante epcidina
• Emocromatosi variante TfR2
• Emocromatosi variante ferroportina
ALTRE FORME
• S. da iperferritinemia – catarratta congenita
• Deficit di eme-ossigenasi (OH)
• Accumulo neonatale di Fe
• Aceruloplasminemia congenita
• A-(ipo)transferrinemia congenita
• Variante DMT1
EMOCROMATOSI SECONDARIA
Anemie da carico di Fe
• Eritropoiesi inefficace
S. talassemiche, anemia sideroblastica,
mielodispia, diseritropoiesi congenita
• Aumentata eritropoiesi
Anemia emolitica cronica
Terapia marziale o emotrasfusioni multiple
S. Metaboliche
• Obesità, ipertensione, insulino-resistenza
Epatopatie croniche
• Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda
Accumulo di Fe delle popolazioni africane
DEFINIZIONE DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
Disordine ereditario del metabolismo del Fe con progressivo accumulo
intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano
Caratteristiche fondamentali
• Natura ereditaria (generalmente trasmissione autosomica recessiva)
Fe nel distretto plasmatico ( sideremia e saturazione transferrina)
Fe nelle cellule parenchimali ( ferritina, danno d’organo)
• Eritropoiesi generalmente non alterata, buona risposta al salasso
EPIDEMIOLOGIA EMOCROMATOSI EREDITARIA
• Irlanda: 1 / 83
• Nord Europa: 1 / 200-350
• Italia: 1 / 1500-2000
• + Rara tra i non caucasici
CLASSIFICAZIONE GENETICA (OMIM)
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
Tipo 1 HFE emocromatosi
Tipo 2A Emocromatosi giovanile
“ 2B Emocromatosi da epcidina
Tipo 3 Emocromatosi da alterazione del recettore 2 della transferrina
Tipo 4 Emocromatosi da alterazione della ferroportina
CLASSIFICAZIONE GENETICA
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE
1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/
95% Interazione con TfR1; Cofattore trascrizionei di epcidina
2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina /
Corecettore trascrizione di epcidina
2B AR HAMP / 19q13 Epcidina /
Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta
3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 /
Captazione di transferrina coniugata con Fe
Corecettore trascrizione di epcidina
4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina /
Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta
CLASSIFICAZIONE GENETICA
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE
1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/
Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina
2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina /
Corecettore trascrizione di epcidina
2B AR HAMP / 19q13 Epcidina /
Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta
3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 /
Captazione di transferrina coniugata con Fe
Corecettore trascrizione di epcidina
4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina /
Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta
GENE HFE
• Braccio corto cromosoma 6 (6p21)
• Sito adiacente al Major Histocompatibility Complex (MHC) – Classe 1
• Come le molecole MHC – Classe 1 necessita legame con
-microglobulina x esprimersi sulla superficie cellulare
• Duplice ruolo:
HFE epatico: lega TfR1 HAMP / epcidina ferroportina
• HFE enterocitario: lega TfR1 (basocellulare) DMT1
(DcytB1) assorbimento di Fe (apicale)
PRINCIPALI MUTAZIONI DEL GENE HFE
C282Y Omozigozi per mutazioni di questo gene
90-95% emocromatosi / HFE
H63D Eterozigosi per mutazioni di questo gene + C282Y
4-5% emocromatosi / HFE
GENE HFE EPATICO ED ENTEROCITARIO
Trapianto di fegato e intestino tenue da donatore omozigote C282Y EMOCROMATOSI
Trapianto di fegato isolato da donatore omozigote C282Y NO EMOCROMATOSI
STORIA NATURALE DELL’OMOZIGOSI C282YF
atto
ri n
on
co
rrel
ati
al
gen
e H
FE
Ste
p p
ato
gen
eti
ci
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tera
zio
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bio
chim
ich
e
Fattori ambientali
Fattori genetici
Mutazione HFE Fe
plasmatico
Saturazione transferrina
Fe tessutale
Ferritina
Danno d’organo
Ferritina > 1000 ng/mlAlterazione test epatici,
endocrini e glicemici
Abuso etilico, malattie con sovraccarico di Fe: talassemia, porfiria, infezioni, HCV, NASH
Geni implicati in antiossidanti, fibrogenesi,
riparazione tissutale
Crescita, mestruazioni, gravidanza, dieta, perdite
ematiche
Geni codificanti per epcidina, TfR2, aptoglobina, emopessina,
ceruloplasmina, eme-ossigenasi 1
CLASSIFICAZIONE GENETICA
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE
1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/
Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina
2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina /
Corecettore trascrizione di epcidina
2B AR HAMP / 19q13 Epcidina /
Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta
3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 /
Captazione di transferrina coniugata con Fe
Corecettore trascrizione di epcidina
4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina /
Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta
GENE HJV / HAMP
2A
• Mutazioni HJV – cromosoma 1 (1q21) – omozigosi G320V (50% dei casi)
• Emogiuvelina – proteina di superficie con funzioni di co-recettore
• Forma clinicamente severa ad insorgenza precoce (>30 aa); M=F
• Interessamento epatico simile a HH-1, ma ipogonadismo e cardiomiopatia
2B
• Mutazioni HAMP – cromosoma 19 (19q13)
• Pro- Pre- Epcidina – proteina sintetizzata nel fegato in risposta a
sovraccarico sideremico (sovraespressione anemia o previene
emocromatosi in caso di mutazioni C282Y)
• Forma clinicamente severa =2A
CARATTERISTICHE CLINICHE
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 2a e 2b
• Localizzazione cuore, apparato endocrino, fegato
• Sintomi e segni clinici esordio dopo i 10 anni; dolore addominale,
ipogonadismo ipogonadotropo, aritmie e insufficianza cardiaca
intrattabile, ridotta tolleranza glucidica; transferrina e ferritina.
• Manifestazione clinica principale cardiopatia, ipogonadismo, diabete
• Accumulo di Fe epatociti, cuore, ghiandole endocrine, muscolo
scheletrico
• Decorso clinico estremamente severo
• Risposta a salassoterapia aggressiva buona
CLASSIFICAZIONE GENETICA
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE
1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/
Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina
2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina /
Corecettore trascrizione di epcidina
2B AR HAMP / 19q13 Epcidina /
Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta
3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 /
Captazione di transferrina coniugata con Fe
Corecettore trascrizione di epcidina
4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina /
Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta
GENE TfR2
3
• Mutazioni TfR2 – cromosoma 7 (7q22)
• Proteina TfR2 espressa soprattutto dal fegato con affinità per Fe < rispetto al
comune recettore TfR (a livello delle cripte intestinali si ritiene interferisca
con HFE nel segnalare i livelli di Fe circolante)
• Fenotipicamente simile a HH-1, ma generalmente + severa e ad insorgenza +
precoce ; popolazioni mediterranee
CARATTERISTICHE CLINICHE
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 1 E 3
• Localizzazione fegato, apparato endocrino, cuore
• Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; astenia, artralgie,
impotenza, inferitilità, epatomegalia, diabete mellito, pigmentazione
cutanea, cirrosi, scompenso cadiaco, aritmie; transferrina e ferritina.
• Manifestazione clinica principale epatopatia
• Accumulo di Fe epatociti
• Decorso clinico moderato per il tipo 1, severo per il tipo 3
• Risposta a salassoterapia buona
CLASSIFICAZIONE GENETICA
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA
TIPO EREDITA’ GENE / LOCUS PROTEINA / FUNZIONE
1 (tipico) AR HFE / 6p21 HFE/
Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina
2A AR HJV / 1q21 Emojuvelina /
Corecettore trascrizione di epcidina
2B AR HAMP / 19q13 Epcidina /
Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta
3 AR TfR2 / 7q22 Transferrina-R2 /
Captazione di transferrina coniugata con Fe
Corecettore trascrizione di epcidina
4 AD SCL40A1 / 2q32 Ferroportina /
Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta
GENE FERROPORTINA
4
• Mutazioni Ferroportina (FPN1) (iron exporter) – cromosoma 2 (2q32)
• Proteina FPN1 espressa da epatociti e macrofagi – se mutata “sigilla” Fe
all’interno dei macrofagi Fe circolante assorbimento intestinale
• Fenotipicamente caratterizzata da ferritina (accumulo di Fe nei macrofagi
con relativo risparmio degli epatociti) e o normali livelli di transferrina –
4/1: saturazione di transferrina e deposito epatocitario –
4/2: (+ frequente) saturazione di trasferrina e minimo interessamento
epatocitario con andamento clinico benigno
• Caucasici, Asiatici, Africani
EMOCROMATOSI NON-HFE – 4
Mutazione del gene per la ferroportina (FPN1)
efflusso di Fe dai macrofagi
Fe intratissutale ( Ferritina)
Fe circolante ( sat transferrina)
L’assorbimento intestinale di Fe è normale
CARATTERISTICHE CLINICHE
DELL’EMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 4
• Localizzazione (fegato) milza
• Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; sintomi simili al tipo 1
+ anemia lieve; ferritina >> transferrina.
• Manifestazione clinica principale epatopatia
• Accumulo di Fe cellule reticolo-endoteliali
• Decorso clinico lieve
• Risposta al salasso scarsa
OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI
Eritrociti circolanti2500 mg
Assorbimento (intestino)1-2 mg/die
Eliminazione (intestino)1-2 mg/die
Pool plasmatico4 mg
Emolisi(monociti/macrofagi):
20 mg/die
Eritropoiesi (midollo osseo)
20 mg/die
Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g
(fegato: 300mg –1g)
METABOLISMO DEL Fe NELL’EMOCROMATOSI
Eritrociti circolantiFe: 2500 mg
Intestino Assorbimento
Fe: 3-5 mg/die
Intestino EliminazioneFe: 2-3 mg/die
Pool plasmatico
Monociti/macrofagiFe: 20 mg/die
Midollo osseoEritropoiesiFe: 20 mg/dì
Deposito corporeo totale Fe: 25 –30 g
ALGORITMO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI EMOCROMATOSI EREDITARIA (EE)
Sat. Transferrina (>45%)
Ferritina
Test genetici: mutazione C282Y e H63D
• Omozigosi C282Y• C282Y / H63D
• C282Y eterozigosiH63D eterozigosi/omozigosi
• No mutazioni HFE
Biopsia epatica: FeCEF>4000 g/g di peso seccoIEF>1.9 (CEF/età)
Salasso ( ferritina = 50g/L)Valutazione geneticaStudi sulla famigliaFollow-up
Escludere malattie epatiche o ematologiche ed
altre cause (flogosi cronica, infezioni)
Ferritina < 500g/L Follow-up
EE tipo 1Ferritina >500 g/L
Ferritina >1000 g/Le/o GOT-GPT
RM (Fe epatico) Nella norma
NO- EE FeNO- HFE-EE
epcidina / ferritina ratio
EE tipo 2-4
NO-EE tipo 2-4
Test tipo 4 Test tipo 3 Test tipo 2a/2b