Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Mylan, INN-Emtricitabine ......Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan ir indicēts arī ar HIV 1 inficētu pusaudžu ārstēšanai, kuri ir rezistenti

1

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

2

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (emtricitabinum) un 245 mg tenofovīra

disoproksila (tenofovirum disoproxilum) (atbilst 300 mg tenofovīra disoproksila maleāta).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 93,6 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Gaiši zaļas, apvalkotas, kapsulas formas, abpusēji izliektas tabletes, ar izmēriem 19,80 x 9,00 mm un

iespiestu “M” vienā tabletes pusē un “ETD” — otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

HIV–1 infekcijas ārstēšana:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan ir indicēts kombinētai pretretrovīrusu terapijai ar HIV-1

inficētu pieaugušo ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan ir indicēts arī ar HIV1 inficētu pusaudžu ārstēšanai, kuri ir

rezistenti pret NRTI terapiju vai kuriem novērota toksicitāte, lietojot pirmās izvēles līdzekļus (skatīt

4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pirmskontakta profilakse (PKP):

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar drošāka seksa praksi

pirmskontakta profilaksei, lai samazinātu HIV–1 infekcijas iegūšanas risku seksuālā kontakta ceļā

pieaugušajiem un pusaudžiem ar augstu risku (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan lietošana jāuzsāk HIV infekcijas ārstēšanā pieredzējušam

ārstam.

Devas

HIV ārstēšana pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz

35 kg: viena tablete reizi dienā.

HIV profilakse pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem, kuru ķermeņa masa ir vismaz

35 kg: viena tablete reizi dienā.

3

Ja terapija ar kādu no Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan sastāvdaļām jāpārtrauc vai

nepieciešama devas pielāgošana, ir pieejami atsevišķi emtricitabīna un tenofovīra disoproksila

preparāti HIV–1 infekcijas ārstēšanai. Lūdzu skatīt šo zāļu aprakstus.

Ja emtricitabīna/tenofovīra disoproksila devas lietošana ir izlaista 12 stundu laikā kopš paredzētā

lietošanas laika, emtricitabīna/tenofovīra disoproksila deva jālieto, cik ātri vien iespējams, un nākamo

devu lietošana jāatsāk atbilstoši parastajam plānam. Ja emtricitabīna/tenofovīra disoproksila devas

lietošana ir izlaista un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas kopš paredzētā lietošanas laika un gandrīz ir

pienācis laiks nākamajai devai, deva ir jāizlaiž un nākamo devu lietošana jāatsāk atbilstoši parastajam

plānam.

Ja 1 stundas laikā pēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan lietošanas sākas vemšana, jālieto otra

tablete. Ja vemšana sākas vēlāk nekā 1 stundu pēc Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan

lietošanas, otru devu nedrīkst lietot.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki: deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti ekskrēcijas veidā caur nierēm, un

indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem palielinās emtricitabīna un tenofovīra iedarbība (skatīt

4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušie ar nieru darbības traucējumiem:

Indivīdiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 80 ml/min, emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu drīkst

lietot tikai tad, ja tiek uzskatīts, ka iespējamie ārstēšanas ieguvumi ir lielāki par iespējamiem riskiem.

Skatīt 1. tabulu.

1. tabula. Ieteikumi par devām pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem

HIV–1 infekcijas ārstēšana Pirmskontakta profilakse

Viegli nieru darbības

traucējumi

(kreatinīna klīrenss 50–

80 ml/min)

Ierobežoti klīnisko pētījumu dati pamato

lietošanu vienreiz dienā (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ierobežoti klīnisko pētījumu dati

pamato lietošanu vienreiz dienā

ar HIV–1 neinficētiem

indivīdiem, kuriem kreatinīna

klīrenss ir 60–80 ml/min. Nav

ieteicams lietot ar HIV–1

neinficētiem indivīdiem, kuriem

kreatinīna klīrenss ir

< 60 ml/min, jo tas šajā

populācijā nav pētīts (skatīt

4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Vidēji smagi nieru darbības

traucējumi (kreatinīna

klīrenss 30–49 ml/min)

Ieteikums lietot reizi 48 stundās, ir balstīts uz

vienreizējas devas farmakokinētisko datu

modelēšanu emtricitabīnam un tenofovīra

disoproksilam HIV neinficētām personām ar

dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav ieteicams lietot šajā

populācijā.

Smagi nieru darbības

traucējumi

(kreatinīna

klīrenss < 30ml/min) un

hemodialīzes pacienti

Nav ieteicams lietot, jo ar kombinētu tableti

nevar veikt atbilstošu devas samazināšanu.

Nav ieteicams lietot šajā

populācijā.

Pediatriskā populācija ar nieru darbības traucējumiem:

Lietošana nav ieteicama indivīdiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru darbības traucējumiem (skatīt

4.4. apakšpunktu).

4

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas

pielāgošana (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija: emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte, lietojot bērniem

līdz 12 gadu vecumam, nav pierādīta (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan ir vēlams lietot kopā ar ēdienu.

Apvalkoto tableti var izšķīdināt aptuveni 100 ml ūdens, apelsīnu vai vīnogu sulas un nekavējoties

iedzert.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Lietošana pirmskontakta profilaksei indivīdiem ar nezināmu vai pozitīvu HIV–1 statusu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

HIV transmisija

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina

seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt atlikušo risku. Inficētajām personām ir jāveic piesardzības

pasākumi HIV transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Pacienti, kuriem ir HIV–1 celmi ar mutācijām

Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu jāizvairās lietot ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš ārstētiem

pacientiem, kuriem ir HIV–1 celmi ar K65R mutāciju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vispārēja HIV–1 infekcijas profilakses stratēģija

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils ne vienmēr ir efektīvs HIV–1 iegūšanas novēršanā. Laiks, kurā

sākas aizsardzība pēc emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas sākšanas, nav zināms.

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils jālieto tikai pirmskontakta profilaksei kā daļa no vispārējās HIV–

1 infekcijas profilakses stratēģijas, kas ietver citus HIV–1 profilakses pasākumus (piemēram,

konsekventu un pareizu prezervatīvu lietošanu, zināšanas par HIV–1 statusu, regulāras citu seksuāli

transmisīvo infekciju esamības pārbaudes).

Neatklātas HIV–1 infekcijas rezistences risks:

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils jālieto tikai, lai samazinātu HIV–1 iegūšanas risku indivīdiem,

kuriem ir apstiprināts negatīvs HIV statuss (skatīt 4.3. apakšpunktu). Indivīdiem bieži (piemēram,

vismaz ik pēc 3 mēnešiem) atkārtoti jāapstiprina negatīvs HIV statuss, izmantojot kombinēto

antigēna/antivielu testu, lietojot emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksei.

Viens pats emtricitabīns/tenofovīra disoproksils neveido pilnīgu HIV–1 ārstēšanas shēmu, un

indivīdiem ar neatklātu HIV–1 infekciju, kuri lietoja tikai emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, ir

radušās ar HIV–1 rezistenci saistītas mutācijas.

Ja tiek novēroti klīniskie simptomi, kas norāda uz akūtu vīrusa infekciju un nesenā laika posmā

(< 1 mēnesis) ir aizdomas par HIV–1 ietekmi, emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošana jāatliek

uz vismaz vienu mēnesi un HIV–1 statuss atkārtoti jāapstiprina pirms emtricitabīna/tenofovīra

disoproksila lietošanas pirmskontakta profilaksei sākšanas.

5

Terapijas norādījumu ievērošanas nozīmīgums:

Nosakot zāļu līmeni asinīs, pierādīts, ka emtricitabīna/tenofovīra disoproksila efektivitāte HIV–1

iegūšanas riska samazināšanā lielā mērā korelē ar terapijas norādījumu ievērošanu (skatīt 5.1.

apakšpunktu). Ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem ir bieži jādod norādījumi stingri ievērot ieteikto

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila ikdienas lietošanas plānu.

Pacienti ar B vai C hepatīta vīrusa infekciju

HIV–1 inficētiem pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kas tiek ārstēti ar pretretrovīrusu

terapiju, ir palielināts smagu un potenciāli letālu aknu blakusparādību risks. Ārstiem jāievēro spēkā

esošās HIV ārstēšanas vadlīnijas, lai ārstētu HIV infekciju pacientiem ar vienlaicīgu B hepatīta vīrusa

(HBV) vai C hepatīta vīrusa (HCV) infekciju.

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte pirmskontakta profilaksē pacientiem ar

HBV vai HCV infekciju nav noteikti.

Veicot vienlaicīgu pretvīrusu terapiju pret B vai C hepatītu, lūdzu skatīt arī atbilstošos šo zāļu

aprakstus. Skatīt arī tālāk sadaļu Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru vai sofosbuvīru un

velpatasvīru.

Tenofovīra disoproksils ir indicēts HBV ārstēšanai, un emtricitabīnam farmakodinamikas pētījumos ir

pierādīta aktivitāte pret HBV, taču emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte

pacientiem ar hronisku HBV infekciju nav noteikta.

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri inficēti ar HBV, var būt

saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacientus, kuri inficēti ar HBV un kuri pārtrauc lietot

emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku

novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ja nepieciešams, B hepatīta

terapiju var atsākt. Pacientiem ar progresējušu aknu slimību vai cirozi pārtraukt ārstēšanu nav

ieteicams, jo hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas var izraisīt aknu dekompensāciju.

Aknu slimība

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām

nav noteikta. Tenofovīra farmakokinētika ir pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, un nav

nepieciešama devas pielāgošana. Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem nav pētīta. Ņemot vērā emtricitabīna minimālo aknu metabolismu un elimināciju caur

nierēm, maz ticams, ka pacientiem ar aknu darbības traucējumiem būtu nepieciešama

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

HIV-1 inficētiem pacientiem ar iepriekš pastāvošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku

aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā

biežāk rodas aknu darbības novirzes, un tāpēc šie pacienti jānovēro atbilstoši standarta praksei. Ja šiem

pacientiem ir vērojamas aknu slimības pasliktināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas

ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešamība.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pieaugušajiem

Iedarbība uz nierēm

Emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm kombinētas glomerulārās filtrācijas

un aktīvas tubulāras sekrēcijas veidā. Lietojot tenofovīra disoproksilu, ir ziņots par nieru mazspēju,

nieru darbības traucējumiem, paaugstinātu kreatinīna līmeni, hipofosfatēmiju un proksimālu

tubulopātiju (tostarp Fankoni sindromu) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Pirms Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan terapijas HIV–1 infekcijas ārstēšanai vai lietošanai

pirmskontakta profilaksē sākšanas ir ieteicama kreatinīna klīrensa noteikšana visiem indivīdiem.

6

Indivīdiem bez nieru slimības riska faktoriem ir ieteicama nieru darbības kontrole (kreatinīna klīrenss

un fosfātu līmenis serumā) pēc divām līdz četrām lietošanas nedēļām, pēc trīs mēnešu lietošanas un

pēc tam ik pēc trim līdz sešiem mēnešiem.

Indivīdiem ar nieru slimības risku nepieciešama biežāka nieru darbības kontrole.

Skatīt arī tālāk sadaļu Citu zāļu vienlaicīga lietošana.

Nieru ārstēšana ar HIV1 inficētiem pacientiem

Ja fosfātu līmenis serumā ir < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies

līdz < 50 ml/min visiem pacientiem, kas saņem emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, nieru darbība

atkārtoti jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija

koncentrācija asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 50 ml/min vai fosfātu līmenis serumā

pazeminājies līdz < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas

pārtraukšanas iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav

identificēts cits iemesls, arī jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas

iespēja.

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <

80 ml/min), emtricitabīna/tenofovīra disoproksila ietekme uz nieru darbības drošumu ir maz pētīta. Ar

HIV–1 inficētiem pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 30–49 ml/min, ieteicams pielāgot devu

lietošanas intervālus (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ierobežoti klīnisko pētījumu dati norāda, ka garāki devu

lietošanas starplaiki nav optimāls variants un var radīt toksicitātes pieaugumu un, iespējams,

neadekvātu atbildes reakciju. Turklāt nelielā klīniskajā pētījumā pacientu apakšgrupai ar kreatinīna

klīrensu starp 50 un 60 ml/min, kas ik pēc 24 stundām saņēma tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar

emtricitabīnu, novēroja 2–4 reizes lielāku tenofovīra iedarbību un nieru darbības pasliktināšanos

(skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ, lietojot emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu pacientiem, kuriem

kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min, ir rūpīgi jāizvērtē ieguvumi un riski un cieši jākontrolē šo pacientu

nieru darbība. Turklāt pacientiem, kuri saņem emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu ar garākiem devu

lietošanas intervāliem, ir rūpīgi jākontrolē klīniskā atbildes reakcija uz ārstēšanu.

Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības

traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze, jo

ar kombinētu tableti nevar veikt atbilstošu devas samazināšanu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru ārstēšana pirmskontakta profilakses gadījumā:

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils nav pētīts ar HIV–1 neinficētiem indivīdiem, kuriem kreatinīna

klīrenss ir < 60 ml/min, un tāpēc to nav ieteicams lietot šajā populācijā. Ja fosfātu līmenis serumā ir

< 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) vai kreatinīna klīrenss ir pazeminājies līdz < 60 ml/min visiem indivīdiem,

kas saņem emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksei, nieru darbība atkārtoti

jāpārbauda pēc vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija

asinīs un glikozes koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Indivīdiem,

kuriem kreatinīna klīrenss pazeminājies līdz < 60 ml/min vai fosfātu līmenis serumā pazeminājies līdz

< 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), ir jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas

iespēja. Gadījumā, ja notikusi nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits

iemesls, arī jāapsver emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas iespēja.

Iedarbība uz kauliem

Kaulu bojājumi (reti veicinot lūzumus) var būt saistīti ar proksimālu nieru tubulopātiju (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja rodas aizdomas par kaulu bojājumiem, jāsaņem attiecīgā speciālista konsultācija.

HIV–1 infekcijas ārstēšana:

144 nedēļas ilgā kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā salīdzināja tenofovīra disoproksilu ar stavudīnu

kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem,

abās terapijas grupās novēroja nelielu kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazināšanos gūžā un

7

mugurkaulā. 144. nedēļā KMB samazināšanās mugurkaulā un kaulu biomarķieru pārmaiņas, salīdzinot

ar sākotnējo līmeni, bija stipri izteiktākas tenofovīra disoproksila terapijas grupā. Līdz 96. nedēļai

KMB samazināšanās gūžā bija stipri izteiktākas šajā grupā. Taču 144 nedēļu laikā nekonstatēja

palielinātu lūzumu risku vai klīniski nozīmīgu kaulu bojājumu pazīmes.

Citos pētījumos (prospektīvajos un šķērsgriezuma) visizteiktāko KMB samazināšanos novēroja

pacientiem, kurus ārstēja ar tenofovīra disoproksilu kā daļu no pastiprinātu proteāzes inhibitoru

saturošas terapijas shēmas. Pacientiem ar osteoporozi, kuriem ir augsts lūzumu risks, jāapsver

alternatīvas terapijas shēmas.

Pirmskontakta profilakse

Klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās ar HIV–1 neinficēti indivīdi, tika novērota neliela KMB

samazināšanās. Pētījumā, kurā piedalījās 498 vīrieši, novērotās vidējās izmaiņas, salīdzinot sākotnējo

KMB un KMB 24. nedēļā, vīriešiem, kuri katru dienu profilaksei saņēma emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu (n = 247) salīdzinājumā ar placebo (n = 251), bija diapazonā no −0,4% līdz −1,0% gūžā,

mugurkaulā, augšstilba kaula kakliņā un trohanterā.

Iedarbība uz nierēm un kauliem pediatriskajā populācijā

Pastāv neskaidrības attiecībā uz tenofovīra disoproksila ilgtermiņa ietekmi uz nierēm un kauliem

pediatriskajā populācijā HIV-1 infekcijas ārstēšanas laikā. Nav datu par emtricitabīna/tenofovīra

disoproksila ilgtermiņa ietekmi uz nierēm un kauliem, lietojot to pirmskontakta profilaksē

neinficētiem pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Turklāt nevar pilnībā izslēgt nieru toksicitātes

neatgriezeniskumu pēc tenofovīra disoproksila lietošanas HIV-1 ārstēšanā vai emtricitabīna/tenofovīra

disoproksila lietošanas pirmskontakta profilaksē pārtraukšanas.

Ir ieteicams izmantot multidisciplināru pieeju, lai novērtētu ieguvuma/riska attiecību

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanai HIV-1 infekcijas ārstēšanā vai pirmskontakta

profilaksē, izlemtu par atbilstošu uzraudzību ārstēšanas laikā (tostarp pieņemtu lēmumu par ārstēšanas

pārtraukšanu), kā arī apsvērtu papildu terapijas lietošanas nepieciešamību katrā gadījumā individuāli.

Lietojot emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu pirmskontakta profilaksē, katrā vizītē ir atkārtoti

jānovērtē indivīdi, lai noskaidrotu, vai viņiem joprojām ir augsts HIV-1 infekcijas risks. Ilgstoši

lietojot emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, ir jāizvērtē HIV-1 infekijas riska attiecība pret

iespējamo iedarbību uz nierēm un kauliem.

Iedarbība uz nierēm:

Klīniskajā pētījumā GS-US-104-0352 ar HIV1 inficētiem pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz

< 12 gadiem ziņots par nevēlamām renālām blakusparādībām, kas atbilst proksimālai renālai

tubulopātijai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru funkcijas uzraudzība

Pirms emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas uzsākšanas HIV-1 ārstēšanā vai pirmskontakta

profilaksē ir jāizvērtē nieru funkcija (kreatinīna klīrenss un fosfātu līmenis serumā), kā arī tā jāuzrauga

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas laikā, tāpat kā pieaugušajiem (skatīt iepriekš).

Nieru ārstēšana

Ja apstiprinātais fosfātu līmenis serumā ir < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), jebkuram pediatriskajam

pacientam, kas saņem emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu, nieru darbība atkārtoti jāpārbauda pēc

vienas nedēļas, tostarp jānosaka glikozes koncentrācija asinīs, kālija koncentrācija asinīs un glikozes

koncentrācija urīnā (skatīt 4.8. apakšpunktu, proksimāla tubulopātija). Ja tiek atklāti nieru funkcijas

traucējumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem nefrologa konsultācija, lai apsvērtu

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas nepieciešamību. Gadījumā, ja notikusi

nieru darbības progresīva pasliktināšanās un nav identificēts cits iemesls, jāapsver arī

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas iespēja.

8

Citu zāļu vienlaicīga lietošana un renālas toksicitātes risks

Jāievēro tie paši ieteikumi, kas pieaugušajiem (skatīt arī tālāk sadaļu „Citu zāļu vienlaicīga lietošana”).

Nieru darbības traucējumi

Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu nav ieteicams lietot indivīdiem līdz 18 gadu vecumam ar nieru

darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu). Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanu

nedrīkst uzsākt pediatriskajiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, un lietošana jāpārtrauc

pediatriskajiem pacientiem, kuriem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila terapijas laikā rodas nieru

darbības traucējumi.

Iedarbība uz kauliem

Tenofovīra disoproksila lietošana var izraisīt KMB samazināšanos. Šobrīd nav zināms, kāda ir ar

tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto KMB izmaiņu ilgtermiņa ietekme uz kaulu veselību un

lūzumu risku nākotnē (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja jebkuram pediatriskajam pacientam emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas laikā tiek

atklāti kaulu bojājumi vai rodas aizdomas par tiem, jāsaņem endokrinologa un/vai nefrologa

konsultācija.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes

līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos

gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu,

kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un

glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa

traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju darbības traucējumi pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir

vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV

negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai;

tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās

blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un

metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir

bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem,

izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs

atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam

novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades

neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai

novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma

reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem.

Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomus. Parasti šādas

reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu

reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas

mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visi iekaisuma simptomi ir jāizvērtē,

un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem

(tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos;

tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc

terapijas uzsākšanas.

9

Oportūnistiskas infekcijas

Ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kas saņem emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu vai kādu citu

pretretrovīrusu terapiju, joprojām var rasties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas

komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas stingrā ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu

klīniskā uzraudzībā.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai

pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori

(tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa

masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības,

pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Citu zāļu vienlaicīga lietošana

No emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen

lietotas nefrotoksiskas zāles (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja no vienlaicīgas lietošanas ar

nefrotoksiskajām zālēm nav iespējams izvairīties, katru nedēļu jāpārbauda nieru darbība.

Sākot lietot lielas devas vai vairākus nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL) HIV–1 inficētiem

pacientiem ar nieru darbības traucējumu riska faktoriem, kuri ārstēti ar tenofovīra disoproksilu, ziņots

par akūtas nieru mazspējas gadījumiem. Lietojot emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu vienlaicīgi ar

NPL, atbilstoši jākontrolē nieru darbība.

Par augstāku nieru darbības traucējumu risku ziņots ar HIV–1 inficētiem pacientiem, kuri saņem

tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar ritonavīra vai kobicistata pastiprinātu proteāzes inhibitoru.

Šiem pacientiem nepieciešama cieša nieru darbības kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu). HIV–1

inficētiem pacientiem ar nieru darbības riska faktoriem, tenofovīra disoproksila lietošana vienlaicīgi ar

pastiprinātu proteāzes inhibitoru rūpīgi jāizvērtē.

Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur

emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram,

lamivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi

ar adefovīra dipivoksilu.

Lietošana kopā ar ledipasvīru un sofosbuvīru, sofosbuvīru un velpatasvīru vai sofosbuvīru,

velpatasvīru un voksilaprevīru

Novērots, ka tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru,

sofosbuvīru/velpatasvīru vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru var palielināt tenofovīra

koncentrāciju plazmā, it īpaši, lietojot kopā ar HIV terapiju, kurā iekļauts tenofovīra disoproksils un

farmakokinētiskais pastiprinātājs (ritonavīrs vai kobicistats).

Tenofovīra disoproksila drošums, lietojot kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru

vai sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru un farmakokinētisko pastiprinātāju, nav noteikts. Jāapsver

potenciālie riski un ieguvumi, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu risku.

Pacientiem, kuri saņem ledipasvīru/sofosbuvīru, sofosbuvīru/velpatasvīru vai

sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilaprevīru vienlaicīgi ar tenofovīra disoproksilu un pastiprinātu HIV

proteāzes inhibitoru, jākontrolē ar tenofovīra disoproksilu saistītas nevēlamas blakusparādības.

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana

Tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

10

Trīskārša nukleozīdu terapija

Ir saņemti ziņojumi par agrīnu biežu viroloģisku neveiksmi un rezistences rašanos ar HIV–1

inficētajiem pacientiem, lietojot tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lamivudīnu un abakavīru, kā

arī kombinācijā ar lamivudīnu un didanozīnu reizi dienā. Starp lamivudīnu un emtricitabīnu pastāv

liela strukturāla līdzība, un šiem diviem līdzekļiem ir līdzīga farmakokinētika un farmakodinamika.

Tādēļ, ja emtricitabīns/tenofovīra disoproksils tiek lietots kopā ar trešo nukleozīdu analogu,

iespējamas tādas pašas problēmas.

Gados vecāki cilvēki

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils nav pētītas personām, kuras ir vecākas par 65 gadiem.

Indivīdiem, kuri ir vecāki par 65 gadiem, biežāk varētu būt pavājināta nieru darbība, tāpēc jāievēro

piesardzība, nozīmējot emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu gados vecākiem pacientiem.

Palīgvielas

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot

pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes

malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Tā kā emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fiksētas devas kombinētās tabletes satur emtricitabīnu un

tenofovīra disoproksilu, jebkura mijiedarbība, ko novēro ar katru aktīvo vielu atsevišķi, var būt arī

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas laikā. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai

pieaugušajiem.

Emtricitabīna un tenofovīra farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā nemainījās, salīdzinot

emtricitabīna un tenofovīra disoproksila lietošanu kopā un atsevišķi.

In vitro un klīniskās farmakokinētikas mijiedarbības pētījumi liecina, ka iesaistītā CYP450 mediētas

mijiedarbības iespēja starp emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu un citām zālēm ir maza.

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām zālēm, kas satur

emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu, tenofovīra alafenamīdu vai citus citidīna analogus, piemēram,

lamivudīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu nedrīkst lietot vienlaicīgi

ar adefovīra dipivoksilu.

Didanozīns: emtricitabīna/tenofovīra disoproksila un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama

(skatīt 4.4. apakšpunktu un 2. tabulu).

Zāles, kas tiek izvadītas caur nierēm: tā kā emtricitabīns un tenofovīrs tiek izvadīti galvenokārt caur

nierēm, emtricitabīna/tenofovīra disoproksila vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas samazina nieru

darbību vai kavē aktīvo tubulāro sekrēciju (piemēram, cidofovīrs), var paaugstināt emtricitabīna,

tenofovīra un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju serumā.

No emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošanas vajadzētu izvairīties, ja vienlaicīgi vai nesen

lietotas nefrotoksiskas zāles. Uzskaitītas dažas no tām, bet ne visas: aminoglikozīdi, amfotericīns B,

foskarnets, ganciklovīrs, pentamidīns, vankomicīns, cidofovīrs vai interleikīns-2 (skatīt

4.4. apakšpunktu).

11

Citas mijiedarbības

Mijiedarbības starp emtricitabīnu/tenofovīra disoproksilu vai tā atsevišķu(-ām) sastāvdaļu(-ām) un

citām zālēm uzskaitītas zemāk 2. tabulā (darbības pastiprināšanās apzīmēta ar „↑”, samazināšanās ar

„↓”, bez izmaiņām ar „↔”, divas reizes dienā ar „b.i.d.” un vienu reizi dienā ar „q.d.”). Iekavās

norādīts 90% ticamības intervāls, ja piemērojams.

2. tabula. Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila vai tā atsevišķās(-o) sastāvdaļas(-u) un citu zāļu

mijiedarbība

Zāles pēc terapeitiskajām grupām Ietekme uz zāļu līmeni

Vidējās AUC, Cmax, Cmin

izmaiņas procentos ar 90%

ticamības intervālu, ja

piemērojams

(mehānisms)

Ieteikumi vienlaicīgai lietošanai

ar emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu

(emtricitabīns 200 mg,

tenofovīra disoproksils 245 mg)

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

Pretretrovīrusu līdzekļi

Proteāzes inhibitori

Atazanavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

disoproksils

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Atazanavīrs:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 līdz ↓ 3)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 līdz ↑ 5)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 līdz ↑ 10)

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 37%

Cmax: ↑ 34%

Cmin: ↑ 29%

Devu pielāgošana nav ieteicama.

Tenofovīra iedarbības

pastiprināšanās varētu izraisīt ar

tenofovīru saistītas

blakusparādības, tostarp nieru

darbības traucējumus. Stingri

jākontrolē nieru darbība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Atazanavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns Mijiedarbība nav pētīta.

Darunavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

disoproksils

(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)

Darunavīrs:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%




tenofovīru saistītas




4.4. apakšpunktu). Darunavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns Mijiedarbība nav pētīta.

Lopinavīrs/ritonavīrs/tenofovīra

disoproksils

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg

q.d.)

Lopinavīrs/ritonavīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 līdz ↑ 38)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 līdz ↑ 66)



pastiprināšanās varētu izraisīt

ar tenofovīru saistītas




4.4. apakšpunktu).

Lopinavīrs/ritonavīrs/emtricitabīns Mijiedarbība nav pētīta.

NRTI

Didanozīns/tenofovīra disoproksils Tenofovīra disoproksila un

didanozīna vienlaicīga lietošana

izraisa didanozīna sistēmiskās

iedarbības pastiprināšanos par

40-60%.

Emtricitabīna/tenofovīra

disoproksila un didanozīna

vienlaicīga lietošana nav

ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

12





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu



Didanozīns/emtricitabīns Mijiedarbība nav pētīta. Didanozīna sistēmiskās

iedarbības pastiprināšanās var

palielināt didanozīna izraisīto

nevēlamo blakusparādību risku.

Reti ziņots par pankreatītu un

laktātacidozi, dažreiz ar letālu

iznākumu. Tenofovīra

disoproksila vienlaicīga lietošana

ar didanozīnu 400 mg/dienā devā

ir saistīta ar nozīmīgu CD4 šūnu

skaita samazināšanos, iespējams,

sakarā ar intracelulāru

mijiedarbību, kuras dēļ

paaugstinās fosforilētais (t.i.,

aktīvais) didanozīns. Vienlaicīga

samazinātas didanozīna 250 mg

devas lietošana ar tenofovīra

disoproksilu ir saistīta ar

ziņojumiem par augstu

viroloģiski neveiksmīgas terapijas

rādītāju vairākās pārbaudītās

kombinācijās, ko izmanto HIV-1

infekcijas ārstēšanai.

Lamivudīns/tenofovīra disoproksils Lamivudīns:

AUC: ↓ 3% (↓ 8% līdz ↑ 15)

Cmax: ↓ 24% (↓ 44 līdz ↓ 12)

Cmin: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 4% (↓ 15 līdz ↑ 8)

Cmax: ↑ 102% (↓ 96 līdz ↑ 108)

Cmin: NA

Lamivudīnu nedrīkst lietot

vienlaicīgi ar

emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Efavirenzs/tenofovīra disoproksils Efavirenzs

AUC: ↓ 4% (↓ 7 līdz ↓ 1)

Cmax: ↓ 4% (↓ 9 līdz ↑ 2)

Cmin: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 1% (↓ 8 līdz ↑ 6)

Cmax: ↑ 7% (↓ 6 līdz ↑ 22)

Cmin: NA

Efavirenza devas pielāgošana nav

nepieciešama.

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

B hepatīta vīrusa (HBV) pretvīrusu līdzekļi

Adefovīra dipivoksils/tenofovīra

disoproksils

Adefovīra dipivoksils:

AUC: ↓ 11% (↓ 14 līdz ↓ 7)

Cmax: ↓ 7% (↓ 13 līdz ↓ 0)

Cmin: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↓ 2% (↓ 5 līdz ↑ 0)

Cmax: ↓ 1% (↓ 7 līdz ↑ 6)

Cmin: NA

Adefovīra dipivoksilu nedrīkst

lietot vienlaicīgi ar

emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

13





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu



C hepatīta vīrusa (HCV) pretvīrusu līdzekļi

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavīrs/ritonavīrs

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabīns/tenofovīra disoproksils

(200 mg/245 mg q.d.)1

Ledipasvīrs:

AUC: ↑ 96% (↑ 74 līdz ↑ 121)

Cmax: ↑ 68% (↑ 54 līdz ↑ 84)

Cmin: ↑ 118% (↑ 91 līdz ↑ 150)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 līdz ↑ 49)

Atazanavīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 līdz ↑ 84)

Ritonavīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 līdz ↑ 64)

Emtricitabīns:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 līdz ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 līdz ↑ 57)

Tenofovīra palielināta

koncentrācija plazmā, ko izraisa

tenofovīra disoproksila,

ledipasvīra/sofosbuvīra un

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga

lietošana, var pastiprināt ar

tenofovīra disoproksilu saistītas

nevēlamas blakusparādības,

tostarp nieru darbības

traucējumus. Tenofovīra

disoproksila drošums, lietojot to

kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru

un farmakokinētisko

pastiprinātāju (piem., ritonavīru

vai kobicistatu), nav noteikts.

Šī kombinācija jālieto piesardzīgi,

bieži veicot nieru darbības

kontroli, ja citas alternatīvas nav

pieejamas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

14





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu




(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavīrs/ritonavīrs

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +


(200 mg/245 mg q.d.)1

Ledipasvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvīrs:

AUC: ↓ 27% (↓ 35 līdz ↓ 18)

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 līdz ↓ 25)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 līdz ↑ 63)

Emtricitabīns:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 50% (↑ 42 līdz ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 līdz ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 līdz ↑ 70)




ledipasvīra/sofosbuvīra un

darunavīra/ritonavīra vienlaicīga







kopā ar ledipasvīru/sofosbuvīru






kontroli, ja citas alternatīvas nav

pieejamas (skatīt

4.4. apakšpunktu).

15





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu




(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvīrs:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↓ 25)

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 līdz ↑ 25)

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 līdz ↑ 24)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS 3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenzs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabīns:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 līdz ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 līdz ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 līdz ↑ 197)


Palielināta pakļaušana tenofovīra

iedarbībai varētu pastiprināt ar





4.4. apakšpunktu).


(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabīns/rilpivirīns/

tenofovīra disoproksils

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabīns:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirīns:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 40% (↑ 31 līdz ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 līdz ↑ 110)


Palielināta pakļaušana tenofovīra

iedarbībai varētu pastiprināt ar





4.4. apakšpunktu).

16





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu



Ledipasvīrs/Sofosbuvīrs

(90 mg/400 mg q.d.) +

Dolutegravīrs

(50 mg q.d.) +


(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Ledipasvīrs:


Dolutegravīrs


Emtricitabīns:


Tenofovīrs:

AUC: ↑ 65% (↑ 59 līdz ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 līdz ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 līdz ↑ 126)

Devu pielāgošana nav

nepieciešama. Tenofovīra

iedarbības pastiprināšanās varētu

izraisīt ar tenofovīra disoproksilu

saistītas blakusparādības, tostarp

nieru darbības traucējumus.

Stingri jākontrolē nieru darbība

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

17





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu



Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavīrs/Ritonavīrs

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +


(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 līdz ↑ 49)

Velpatasvīrs:


Atazanavīrs:


Ritonavīrs:


Emtricitabīns:


Tenofovīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 līdz ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 līdz ↑ 48)




sofosbuvīra/velpatasvīra un

atazanavīra/ritonavīra vienlaicīga







kopā ar sofosbuvīra/velpatasvīra






kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

18





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu




(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavīrs/Ritonavīrs

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +


(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↓ 28% (↓ 34 līdz ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 līdz ↓ 29)

GS-3310072:


Velpatasvīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 līdz ↓ 11) Cmin: ↔

Darunavīrs:


Ritonavīrs:


Emtricitabīns:


Tenofovīrs:






darunavīra/ritonavīra vienlaicīga














19





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu




(400 mg/100 mg q.d.) +

Lopinavīrs/Ritonavīrs

(800 mg/200 mg q.d.) +


(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↓ 29% (↓ 36 līdz ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 līdz ↓ 29)

GS-3310072:


Velpatasvīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 līdz ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 līdz ↑ 85)

Lopinavīrs:


Ritonavīrs:


Emtricitabīns:


Tenofovīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 līdz ↑ 57) Cmin: ↔





lopinavīra/ritonavīra vienlaicīga














20





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu




(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltegravīrs

(400 mg b.i.d) +


(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072:


Velpatasvīrs:


Raltegravīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 līdz ↑ 48)

Emtricitabīns:


Tenofovīrs:









4.4. apakšpunktu).


(400 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenzs/Emtricitabīns/Tenofovīra

disoproksils

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 līdz ↑ 67)

GS-3310072:


Velpatasvīrs:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 līdz ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 līdz ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 līdz ↓ 48)

Efavirenzs:


Emtricitabīns:


Tenofovīrs:


Sagaidāms, ka


efavirenza vienlaicīga lietošana

samazinās velpatasvīra

koncentrāciju plazmā. Nav

ieteicams vienlaicīgi lietot

sofosbuvīru/velpatasvīru kopā ar

efavirenzu saturošu shēmu.

21





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu




(400 mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabīns/Rilpivirīns/Tenofovīra

disoproksils

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔ Cmax: ↔

GS-3310072:


Velpatasvīrs:


Emtricitabīns:


Rilpivirīns:


Tenofovīrs:









4.4. apakšpunktu).

22





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu



Sofosbuvīrs/Velpatasvīrs/

Voksilaprevīrs (400 mg/100 mg/

100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavīrs

(800 mg q.d.) + Ritonavīrs (100 mg

q.d.) + Emtricitabīns/Tenofovīra

disoproksils (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30%

Cmin: NP

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax:↔

Cmin: NP

Velpatasvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Voksilaprevīrs:

AUC: ↑ 143%

Cmax:↑ 72%

Cmin: ↑ 300%

Darunavīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34%

Ritonavīrs:

AUC: ↑ 45%

Cmax: ↑ 60%

Cmin: ↔

Emtricitabīns:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 39%

Cmax: ↑ 48%

Cmin: ↑ 47%




sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilap

revīra un darunavīra/ritonavīra

vienlaicīga lietošana, var

pastiprināt ar tenofovīra

disoproksilu saistītas nevēlamas


darbības traucējumus. Tenofovīra

disoproksila drošums, lietojot

kopā ar

sofosbuvīru/velpatasvīru/voksilap

revīru un farmakokinētisko






23





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu



Sofosbuvīrs

(400 mg q.d.) +

Efavirenzs/emtricitabīns/tenofovīra

disoproksils

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 līdz ↑ 10)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 līdz ↑ 16)

Efavirenzs:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabīns:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovīrs:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 līdz ↑ 45)

Cmin: ↔

Devas pielāgošana nav

nepieciešama.

Ribavirīns/tenofovīra disoproksils Ribavirīns:

AUC: ↑ 26% (↑ 20 līdz ↑ 32)

Cmax: ↓ 5% (↓ 11 līdz ↑ 1)

Cmin: NA

Ribavirīna devas pielāgošana nav

nepieciešama.

Herpes vīrusa pretvīrusu līdzekļi

Famciklovīrs/emtricitabīns Famciklovīrs:

AUC: ↓ 9% (↓ 16 līdz ↓ 1)

Cmax: ↓ 7% (↓ 22 līdz ↑ 11)

Cmin: NA

Emtricitabīns:

AUC: ↓ 7% (↓ 13 līdz ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 20 līdz ↑ 1)

Cmin: NA

Famciklovīra devas pielāgošana

nav nepieciešama.

Antimikobakteriālie līdzekļi

Rifampicīns/tenofovīra disoproksils Tenofovīrs:

AUC: ↓ 12% (↓ 16 līdz ↓ 8)

Cmax: ↓ 16% (↓ 22 līdz ↓ 10)

Cmin: ↓ 15% (↓ 12 līdz ↓ 9)

Devas pielāgošana nav

nepieciešama.

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Norgestimāts/etinilestradiols/

tenofovīra disoproksils

Norgestimāts:

AUC: ↓ 4% (↓ 32 līdz ↑ 34)

Cmax: ↓ 5% (↓ 27 līdz ↑ 24)

Cmin: NA

Etinilestradiols:

AUC: ↓ 4% (↓ 9 līdz ↑ 0)

Cmax: ↓ 6% (↓ 13 līdz ↑ 0)

Cmin: ↓ 2% (↓ 9 līdz ↑ 6)

Norgestimāta/etinilestradiola

devas pielāgošana nav

nepieciešama.

24





piemērojams

(mehānisms)



disoproksilu



IMŪNSUPRESANTI

Takrolims/tenofovīra

disoproksils/emtricitabīns

Takrolims:

AUC: ↑ 4% (↓ 3 līdz ↑ 11)

Cmax: ↑ 3% (↓ 3 līdz ↑ 9)

Cmin: NA

Emtricitabīns:

AUC: ↓ 5% (↓ 9 līdz ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 17 līdz ↓ 5)

Cmin: NA

Tenofovīrs:

AUC: ↑ 6% (↓ 1 līdz ↑ 13)

Cmax: ↑ 13% (↑ 1 līdz ↑ 27)

Cmin: NA

Takrolima devas pielāgošana nav

nepieciešama.

NARKOTISKIE ANALGĒTIĶI

Metadons/tenofovīra disoproksils Metadons:

AUC: ↑ 5% (↓ 2 līdz ↑ 13)

Cmax: ↑ 5% (↓ 3 līdz ↑ 14)

Cmin: NA

Metodona devas pielāgošana nav

nepieciešama.

NA = nav aprēķināts

NP = nav piemērojams. 1 Dati iegūti, vienlaicīgi dozējot ledipasvīru/sofosbuvīru. Dalīta zāļu lietošana (ar 12 stundu starpību) uzrādīja līdzīgus rezultātus. 2 Sofosbuvīra galvenais cirkulējošais metabolīts. 3 Pētījums veikts ar papildu voksilaprevīru 100 mg, lai sasniegtu voksilaprevīra iedarbību, kas paredzama HCV inficētiem pacientiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par lielu skaitu (vairāk kā 1 000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ar

emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu saistītas malformācijas vai toksisku ietekmi uz

augli/jaundzimušo. Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par

reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc, ja nepieciešams, var apsvērt emtricitabīna

/tenofovīra disoproksila lietošanu grūtniecības laikā.

Publikācijās ir ziņots, ka tenofovīra disoproksila iedarbība grūtniecības trešajā trimestrī samazina

HBV pārnešanas risku no mātes zīdainim, ja tenofovīra disoproksilu lieto kā papildterapiju B hepatīta

imūnglobulīnam mātēm un B hepatīta vakcīnai zīdaiņiem.

Trīs kontrolētos klīniskos pētījumos kopumā 327 grūtniecēm ar hronisku HBV infekciju tika lietots

tenofovīra disoproksils (245 mg) vienu reizi dienā, sākot no 28–32 grūtniecības nedēļām līdz 1–2

mēnešiem pēc dzemdībām; sievietes un viņu zīdaiņus novēroja līdz 12 mēnešiem pēc dzemdībām.

Šajos datos netika konstatēti signāli, kas norādītu uz šaubām par drošumu.

Barošana ar krūti

Ir pierādīts, ka emtricitabīns un tenofovīrs izdalās cilvēka pienā. Informācijas par emtricitabīna un

tenofovīra ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc etricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu nav ieteicams lietot bērna barošanas ar krūti laikā.

25

Parasti ar HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti, lai izvairītos

no HIV pārnešanas zīdainim.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par etricitabīna/tenofovīra disoproksila iedarbību uz cilvēkiem. Pētījumi ar

dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna vai tenofovīra disoproksila ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Tomēr indivīdi jāinformē, ka ārstēšanas laikā gan ar emtricitabīnu, gan tenofovīra disoproksilu ziņots

par reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

HIV–1 infekcija: atklātā, randomizētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem (GS-01-934, skatīt

5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas tika atzītas par iespējami vai varbūtēji

saistītām ar emtricitabīna un/vai tenofovīra disoproksila terapiju, bija slikta dūša (12%) un caureja

(7%). Emtricitabīna un tenofovīra disoproksila drošuma profils šajā pētījumā saskanēja ar drošuma

profilu šo vielu agrākiem pētījumiem, lietojot katru līdzekli ar citām pretretrovīrusu vielām.

Pirmskontakta profilakse: divos randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos (iPrEx, Partners PrEP),

kuros 2830 ar HIV–1 neinficēti pieaugušie vienreiz dienā saņēma emtricitabīnu/tenofovīra

disoproksilu pirmskontakta profilaksei, netika identificētas jaunas emtricitabīna/tenofovīra

disoproksila izraisītas blakusparādības. Pacienti tika apsekoti, lai saņemtu vidējos rādītājus attiecīgi

71. un 87. nedēļā. Visbiežākā iPrEx pētījuma emtricitabīna/tenofovīra disoproksila grupā ziņotā

blakusparādība bija galvassāpes (1%).

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Blakusparādības ar vismaz iespējamu saistību ar etricitabīnu/ tenofovīra disoproksila sastāvdaļu

lietošanu, kas novērotas klīniskā pētījumā un pēcreģistrācijas pieredzē pacientiem, kas inficēti ar HIV–

1, ir sakārtotas tālāk 3. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un to sastopamības biežumam.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežums definēts kā ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk

(≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

3. tabula. Ar atsevišķu etricitabīna/tenofovīra disoproksila sastāvdaļu lietošanu saistīto

blakusparādību apkopojums tabulas veidā, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un

pēcreģistrācijas pieredzi

Sastopamības biežums Emtricitabīns Tenofovīra disoproksils

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži: neitropēnija

Retāk: anēmija2

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži: alerģiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hipofosfatēmija1

Bieži: hiperglikēmija, hipertrigliceridēmija

Retāk: hipokaliēmija1

Reti: laktātacidoze

Psihiskie traucējumi

Bieži: bezmiegs, neparasti sapņi

26

Sastopamības biežums Emtricitabīns Tenofovīra disoproksils

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes reibonis

Bieži: reibonis galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: caureja, slikta dūša caureja, vemšana, slikta dūša

Bieži:

paaugstināts amilāzes, tostarp aizkuņģa

dziedzera amilāzes līmenis,

paaugstināts lipāzes līmenis serumā,

vemšana, sāpes vēderā, dispepsija

sāpes vēderā, vēdera uzpūšanās,

meteorisms

Retāk: pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstināts aspartāta

aminotransferāzes (ASAT) un/vai

paaugstināts seruma alanīna

aminotransferāzes (ALAT) līmenis

serumā, hiperbilirubinēmija

paaugstināts transamināžu līmenis

Reti: aknu steatoze, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži: izsitumi

Bieži:

vezikulobullozi izsitumi, pustulozi

izsitumi, makulopapulozi izsitumi,

izsitumi, nieze, nātrene, ādas krāsas

pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija)2

Retāk: angioedēma3

Reti: angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži: paaugstināts kreatīnkināzes līmenis

Retāk: rabdomiolīze1, muskuļu vājums1

Reti:

osteomalācija (izpaužas kā kaulu

sāpes, reti izraisot lūzumus)1,3,

miopātija1

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

paaugstināts kreatinīna līmenis,

proteinūrija, proksimāla nieru

tubulopātija, tostarp Fankoni sindroms

Reti:

nieru mazspēja (akūta un hroniska),

akūta tubulāra nekroze, nefrīts

(ieskaitot akūtu intersticiālu nefrītu)3,

nefrogēniskais necukura diabēts

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: astēnija

Bieži: sāpes, astēnija 1 Šī blakusparādība var būt proksimālas nieru tubulopātijas sekas. Uzskata, ka tai nav cēloniskas saistības ar tenofovīra

disoproksila lietošanu, ja neattīstās šī slimība. 2 Bieži novēroja anēmiju un ļoti bieži – ādas krāsas pārmaiņas (pastiprināta pigmentācija), kad emtricitabīns tika ordinēts

pediatrijas pacientiem. 3 Šo blakusparādību novēroja pēcreģistrācijas novērošanas laikā, bet nenovēroja, lietojot emtricitabīnu randomizētos,

kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem vai HIV klīniskajos pētījumos bērniem, vai lietojot tenofovīra disoproksilu

randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos vai tenofovīra disoproksila paplašinātas lietošanas programmā (expanded

access program). Sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kam par pamatu izmantots

kopējais pacientu skaits, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos (n=1 563)

vai tenofovīra disoproksila iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos un paplašinātas lietošanas programmā

(n = 7 319).

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi: tā kā etricitabīns/tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru bojājumus,

ieteicama nieru darbības kontrole (skatīt 4.4. apakšpunktu). Proksimāla nieru tubulopātija parasti

izzuda vai uzlabojās pēc tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažiem pacientiem,

kas inficēti ar HIV–1, kreatinīna klīrensa samazinājums pilnībā neizzuda, neraugoties uz tenofovīra

disoproksila terapijas pārtraukšanu. Pacientiem ar nieru darbības traucējumu risku (piemēram,

27

pacientiem ar sākotnējiem nieru darbības riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pacientiem,

kuri vienlaicīgi saņem nefrotoksiskas zāles) ir paaugstināts risks sasniegt tikai daļēju nieru darbības

traucējumu uzlabošanos, neraugoties uz tenofovīra disoproksila terapijas pārtraukšanu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Laktātacidoze: Ziņots par laktātacidozes gadījumiem, lietojot tenofovīra disoproksilu monoterapijā vai

kombinācijā ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Pacientiem ar predisponējošiem faktoriem,

piemēram, pacientiem ar dekompensētu aknu slimību vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem zāles, par

kurām zināms, ka tās izraisa laktātacidozi, tenofovīra disoproksila terapijas laikā ir paaugstināts

smagas laktātacidozes rašanās risks, tai skaitā ar letālu iznākumu.

Vielmaiņas raksturlielumi: pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un

paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags

imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskām vai esošām oportūniskām

infekcijām. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība un autoimūns hepatīts) arī ir

saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties

daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska

faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības

biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ar emtricitabīna lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts, pamatojoties uz trīs

pediatriskajiem pētījumiem (n = 169), kuros ar emtricitabīna un citu pretretrovīrusu līdzekļu

kombināciju tika ārstēti pediatriskie ar HIV inficētie pacienti vecumā no 4 mēnešiem līdz 18 gadiem,

kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu (n = 123) vai bija saņēmuši ārstēšanu (n = 46). Papildus

blakusparādībām, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja pieaugušajiem, pediatriskajiem pacientiem,

salīdzinājumā ar pieaugušajiem, biežāk ziņoja par anēmiju (9,5%) un ādas krāsas pārmaiņām (31,8%)

(skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums tabulas veidā).

Ar tenofovīra disoproksila lietošanu saistīto nevēlamo blakusparādību novērtējums ir veikts,

pamatojoties uz diviem randomizētiem pētījumiem (GS-US-104-0321 un GS-US-104-0352 pētījums),

kuros ar tenofovīra disoproksila (n = 93) vai placebo/aktīvu salīdzinājuma zāļu (n = 91) un citu

pretretrovīrusu līdzekļu kombināciju 48 nedēļas tika ārstēti 184 ar HIV1 inficēti pediatriskie pacienti

(vecumā no 2 līdz < 18 gadiem) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pediatriskajiem pacientiem, kurus ārstēja ar

tenofovīra disoproksilu, novēroja tās pašas blakusparādības, par kurām klīniskajos pētījumos ziņoja ar

tenofovīra disoproksilu ārstētiem pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu Blakusparādību apkopojums

tabulas veidā un 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem ziņots par KMB samazināšanos. Ar HIV1 inficētiem pusaudžiem (vecumā

no 12 līdz < 18 gadiem) KMB Z skalas punktu skaits personām, kuras lietoja tenofovīra disoproksilu,

bija zemāks, nekā personām, kuras lietoja placebo. Ar HIV1 inficētiem bērniem (vecumā no 2 līdz

15 gadiem) KMB Z skalas punktu skaits personām, kurām terapiju nomainīja ar tenofovīra

disoproksilu, bija zemāks nekā personām, kuras turpināja lietot stavudīnu vai zidovudīnu saturošās

ārstēšanas shēmas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā GS-US-104-0352 89 ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti ar vidējo vecumu 7 gadi

(diapazons no 2 līdz 15 gadiem) vidēji 331 nedēļu lietoja tenofovīra disoproksilu. Astoņi no 89

pacientiem (9,0%) pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu nevēlamu nieru blakusparādību dēļ. Pieciem

pacientiem (5,6%) laboratorijas testu rezultāti bija klīniski atbilstoši proksimālai nieru tubulopātijai,

un 4 no tiem pārtrauca tenofovīra disoproksila lietošanu. Septiņiem pacientiem aprēķinātais

glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) bija diapazonā no 70 līdz 90 ml/min/1,73 m². Trim no šiem

28

pacientiem ārstēšanas laikā radās klīniski būtiska aprēķinātā GFĀ samazināšanās, kas uzlabojās pēc

tenofovīra disoproksila lietošanas pārtraukšanas

Citas īpašas pacientu grupas

Indivīdi ar nieru darbības traucējumiem: tā kā tenofovīra disoproksils var izraisīt nieru toksicitāti,

visiem pieaugušajiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri saņem etricitabīnu/tenofovīra disoproksilu,

ir ieteicama cieša nieru darbības kontrole (skatīt 4.2., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Emtricitabīna/tenofovīra disoproksila lietošana nav ieteicama indivīdiem līdz 18 gadu vecumam ar

nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar vienlaikus HIV/HBV vai HCV infekciju: emitricitabīna un tenofovīra disoproksila

blakusparādību spektrs ierobežotam skaitam ar HIV inficēto pacientu GS-01-934 pētījumā, kuri bija

vienlaikus inficēti ar HBV (n = 13) vai HCV (n = 26), bija līdzīgs kā pacientiem tikai ar HIV infekciju

bez vienlaikus infekcijas. Tomēr, kā paredzams šai pacientu grupai, ASAT un ALAT līmenis

paaugstinājās daudz biežāk nekā vispārējā ar HIV inficēto cilvēku grupā.

Hepatīta paasināšanās pēc ārstēšanas pārtraukšanas: ar HBV inficētiem pacientiem tika konstatēti

hepatīta klīniskie un laboratoriskie rādītāji pēc ārstēšanas pārtraukšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ja notiek pārdozēšana, jānovēro, vai indivīdam nerodas toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu),

un nepieciešamības gadījumā jāveic standarta atbalstoša ārstēšana.

Līdz 30% emtricitabīna devas un aptuveni 10% tenofovīra devas var izvadīt ar hemodialīzi. Nav

zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV

infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR03.

Darbības mehānisms

Emtricitabīns ir citidīna nukleozīdu analogs. In vivo tenofovīra disoproksils tiek pārvērsts par

tenofovīru, adenozīna monofosfāta nukleozīdu monofosfāta (nukleotīda) analogu. Gan emtricitabīnam,

gan tenofovīram piemīt specifiska iedarbība pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV-1 un HIV-2) un

B hepatīta vīrusu.

Emtricitabīnu un tenofovīru fosforilē šūnu enzīmi, veidojot attiecīgi emtricitabīna trifosfātu un

tenofovīra difosfātu. In vitro pētījumi liecina, ka gan emtricitabīnu, gan tenofovīru var pilnībā

fosforilēt, kombinējot tos šūnās. Emtricitabīna trifosfāts un tenofovīra difosfāts konkurējoši inhibē

HIV-1 reverso transkriptāzi, pārtraucot DNS ķēdi.

Gan emtricitabīns, gan tenofovīra difosfāts ir vāji zīdītāju DNS polimerāzes inhibitori, un in vitro un

in vivo nav iegūti pierādījumi toksiskai ietekmei uz mitohondrijiem.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

29

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

In vitro emtricitabīna un tenofovīra kombinācijai novēroja sinerģistisku pretvīrusu iedarbību. Aditīvi

līdz sinerģistiski efekti tika novēroti kombinētos pētījumos ar proteāzes inhibitoriem un ar nukleozīdu

un nenukleozīdu analogu HIV reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Rezistence

In vitro: rezistence novērota in vitro un dažiem HIV-1 inficētiem pacientiem M184V/I mutācijas

veidošanās dēļ, lietojot emtricitabīnu, vai K65R mutācijas veidošanās dēļ, lietojot tenofovīru. Pret

emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I mutāciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet

saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu. K65R mutāciju var izolēt arī ar

abakavīru vai didanozīnu, un tas izraisa samazinātu jutību pret šiem līdzekļiem, kā arī pret lamivudīnu,

emtricitabīnu un tenofovīru. Jāizvairās no tenofovīra disoproksila lietošanas pacientiem, kuriem ir

HIV-1 celmi ar K65R mutāciju. Turklāt tenofovīrs izolē K70E aizvietošanu HIV-1 reversajā

transkriptāzē un tas izraisa nedaudz samazinātu jutību pret abakavīru, emtricitabīnu, lamivudīnu un

tenofovīru. Ja HIV-1 bija trīs vai vairāk timidīna analogu saistītas mutācijas (thymidine-analogue

associated mutations, TAMs), kas bija vai nu M41L, vai L210W reversās transkriptāzes mutācija, tika

konstatēta samazināta jutība pret tenofovīra disoproksilu.

In vivo HIV–1 ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) visiem ar pretretrovīrusu

terapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kam noteiktas HIV RNS > 400 kopijas/ml, tika noteikts

plazmas HIV-1 izolātu genotips 48., 96. vai 144. nedēļā vai, ja agrīni tika pārtraukta pētījuma zāļu

lietošana. Sākot no 144. nedēļas:

• M184V/I mutācija tika novērota 2/19 (10,5%) analizētos pacientu izolātos emtricitabīna/tenofovīra disoproksila/efivarenza grupā un 10/29 (34,5%) analizētos izolātos no

lamivudīna/zidovudīna/efavirenza grupas (p vērtība < 0,05, Fišera precīzais tests, kas salīdzināja

pacientus emitricitabīna+tenofovīra disoproksila grupā ar visiem pacientiem

lamivudīna/zidovudīna grupā).

• Neviens analizētais vīruss neuzrādīja K65R vai K70E mutāciju.

• Genotipisku rezistenci pret efavirenzu, galvenokārt K103N mutāciju, vīrusā novēroja 13/19 (68%) pacientiem emtricitabīna/tenofovīra disoproksila/efavirenza grupā un 21/29 (72%)

pacientiem salīdzinošajā grupā.

In vivo — pirmskontakta profilakse: plazmas paraugi no 2 klīniskajiem pētījumiem, kuros piedalījās ar

HIV–1 neinficētas personas, — iPrEx un Partners PrEP — tika analizēti, lai noteiktu 4 HIV–1

variantus, kuri uzrāda aminoskābju substitūcijas (t. i., K65R, K70E, M184V un M184I), kas potenciāli

izraisa rezistenci pret tenofovīru vai emtricitabīnu. iPrEx klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1

varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās

ar HIV–1 pēc iekļaušanas pētījumā, laikā. 3 no 10 personām, kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija

akūta HIV infekcija, M184I un M184V mutācijas tika atklātas 2 no 2 personu HIV

emtricitabīna/tenofovīra disoproksila grupā un 1 no 8 personu HIV placebo grupā.

Partners PrEP klīniskajā pētījumā netika atklāti HIV–1 varianti, kas uzrādītu K65R, K70E, M184V vai

M184I serokonversijas starp personām, kuras inficējās ar HIV–1 pētījumā, laikā. 2 no 14 personām,

kurām iekļaušanas pētījumā laikā bija akūta HIV infekcija, K65R mutācija tika atklāta 1 no 5 personu

HIV 245 mg tenofovīra disoproksila grupā un M184V mutācija (saistīta ar rezistenci pret

emtricitabīnu) tika atklāta 1 no 3 personu HIV emtricitabīna/tenofovīra disoproksila grupā.

Klīniskie dati

HIV–1 infekcijas ārstēšana: atklātā, randomizētā klīniskā pētījumā (GS-01-934) ar pretretrovīrusu

terapiju iepriekš neārstēti HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti reizi dienā saņēma vai nu emtricitabīnu,

tenofovīra disoproksilu un efavirenzu (n = 255) vai fiksētas devas lamivudīna un zidovudīna

kombināciju, ko lietoja divreiz dienā, un efavirenzu reizi dienā (n = 254). Pacienti emtricitabīna un

tenofovīra disoproksila grupā saņēma etricitabīnu/tenofovīra disoproksilu un efavirenzu no 96. līdz

30

144. nedēļai. Sākuma stāvoklī, pēc nejaušības principa atlasītām grupām bija līdzīgs mediānais

plazmas HIV-1 RNS (5,02 un 5,00 log10 kopijas/ml) un CD4 šūnu skaits (233 un 241 šūnas/mm3).

Pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija iegūt un uzturēt pierādītu HIV-1 RNS

koncentrāciju < 400 kopijās/ml 48 nedēļu periodā. Sekundārās efektivitātes analīzes 144 nedēļās

ietvēra pacientu proporciju ar HIV-1 RNS koncentrāciju < 400 vai < 50 kopijām/ml, un CD4 šūnu

skaita sākotnējā līmeņa pārmaiņas.

48 nedēļu primārā mērķa kritērija rezultāti parādīja, ka emtricitabīna, tenofovīra disoproksila un

efavirenza kombinācija nodrošina labāku pretvīrusu efektivitāti, salīdzinot ar fiksētas devas

lamivudīna un zidovudīna kombināciju kopā ar efavirenzu, kā tas parādīts 4. tabulā. 144. nedēļas

sekundārā mērķa kritērija rezultāti ir arī parādīti 4. tabulā.

4. tabula. 48 un 144 nedēļu efektivitātes dati GS-01-934 pētījumam, kurā emtricitabīnu,

tenofovīra disoproksilu un efavirenzu saņēma ar pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstēti, ar

HIV-1 inficēti pacienti

GS-01-934

48 nedēļu ārstēšana

GS-01-934

144 nedēļu ārstēšana

Emtricitabīns+

tenofovīra

disoproksils

+efavirenzs

Lamivudīns+

zidovudīns+efavirenzs

Emtricitabīns+

tenofovīra

disoproksils

+efavirenzs*

Lamivudīns+

zidovudīns+efavirenzs

HIV-1 RNS < 400 kopijas/ml

(TLOVR)

84% (206/244) 73% (177/243)

71% (161/227) 58% (133/229)

p vērtība 0,002** 0,004**

% atšķirība (95% TI) 11% (4% līdz 19%) 13% (4% līdz 22%)

HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml

(TLOVR)

80% (194/244) 70% (171/243)

64% (146/227) 56% (130/231)

p vērtība 0,021** 0,082**

% atšķirība (95% TI) 9% (2% līdz 17%) 8% (-1% līdz 17%)

CD4 šūnu skaita vidējās

pārmaiņas, salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli

(šūnas/mm3)

+190 +158 +312 +271

p vērtība 0,002a 0,089a

Atšķirība (95% TI) 32 (9 līdz 55) 41 (4 līdz 79) * Pacienti, kuri saņēma emtricitabīnu, tenofovīra disoproksilu un efavirenzu, no 96. līdz 144. nedēļai saņēma

etricitabīnu/tenofovīra disoproksilu ar efavirenzu.

** p vērtības pamatojas uz Cochran-Mantel-Haenszel testu, kas veikts stratificētā populācijā pēc sākotnējā CD4 šūnu skaita.

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (laiks līdz viroloģiskās atbildes zudumam). a: Van Elterena tests.

Randomizētā klīniskā pētījumā (M02-418) 190 ar pretretrovīrusu terapiju neārstētus pieaugušos ārstēja

reizi dienā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksilu kombinācijā ar lopinavīru/ritonavīru, lietojot

reizi vai divreiz dienā. 48. nedēļā 70% un 64% pacientu konstatēja HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml,

lietojot lopinavīru/ritonav

Documents

Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Mylan, INN-Emtricitabine ......Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan ir indicēts arī ar HIV 1 inficētu pusaudžu ārstēšanai, kuri ir rezistenti