En guide för behandling med · 3 En guide för behandling med BesponsaTM Introduktion 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 2. George B, et al. Immunotherapy 2016;8:135–143

© 2017 Pfizer GmbH. Alla rättigheter förbehållna.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta medger snabb identifiering av ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar.

INDIKATIONBESPONSA är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär CD22-positiv prekursor B-cells akut lymfatisk leukemi (ALL). Vuxna patienter med Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) recidiverande eller refraktär prekursor B-cells-ALL ska ha sviktat på tidigare behandling med minst en tyrosinkinashämmare (TKI).

inotuzumabozogamicin INJEKTION FÖR INFUSION

En guide för behandling med

Terapihantering

INJEKTION FÖR INFUSION

1

En guide för behandling med BesponsaTM

InnehållsförteckningFörkortningar ........................................................................................... 2

Introduktion ............................................................................................. 3

INO-VATE ALL .......................................................................................... 4

Patientkarakteristika .......................................................................................... 5

Klinisk effekt av BESPONSA ............................................................................. 7

Säkerhet för BESPONSA ................................................................................ 10

Dosering och administrering .................................................................. 11

Före behandling .............................................................................................. 11

Behandlingsschema ........................................................................................ 12

Hantering av biverkningar av BESPONSA .............................................. 13

Infusionsrelaterade reaktioner ....................................................................... 13

Tumörlyssyndrom ............................................................................................ 14

Förhöjda amylas- och lipasvärden ................................................................. 14

Myelosuppression/cytopenier ....................................................................... 15

Blödningshändelser ........................................................................................ 17

Infektion ........................................................................................................... 17

Levertoxicitet ................................................................................................... 18

Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom ................................ 19

Förlängt QT-intervall ....................................................................................... 25

Referenser ............................................................................................. 26

Anteckningar ......................................................................................... 27

Produktresumé ...................................................................................... 28

2


Förkortningar

Denna guide har utarbetats i samarbete med:

Professor David MarksBristol Bone Marrow Transplant Unit, NCRI ALL group, Storbritannien

Professor Matthias StelljesDepartment of Hematology/Oncology, University of Münster, Tyskland

Professor Mohamad MohtySaint-Antoine Hospital and University Pierre & Marie Curie, Paris, Frankrike

ADC Antikropp–läkemedelskonjugat

ALL Akut lymfatisk leukemi

ALP Alkaliskt fosfatas

ALAT Alaninaminotransferas

ANC Absolut antal neutrofiler

Ara-C/MXN Cytarabin plus mitoxantron

ASAT Aspartataminotransferas

BU Busulfan

CD22 Ett membranprotein som utrycks på B-celler

CR Komplett remission

CRi Komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden

Cy Cyklofosfamid

DoR Responsduration

EBMT European Society for Blood and Marrow Transplantation

EKG Elektrokardiogram

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

FLAG Fludarabin, högdos-cytarabin och granulocytkolonistimulerande faktor

GGT Gamma-GT

GVHD Graft-versus-host disease

HSCT Hematopoetisk stamcellstransplantation

HiDAC Högdos-cytarabin

HLA Humant leukocytantigen

HR Riskkvot

InO Inotuzumab

ITT Intention-to-treat

LFT Leverfunktionstest

MAC Myeloablativ konditioneringsregim

MedDRA Medicinsk ordbok för regulatoriska aktiviteter

mOS Median för total överlevnad

MRD Minimal kvarstående sjukdom

OS Total överlevnad

PFS Progressionsfri överlevnad

Ph+ Philadelphiakromosom-positiv

Ph- Philadelphiakromosom-negativ

RIC Konditionering med reducerad intensitet

SC Standardkemoterapi

TBI Helkroppsbestrålning

TKI Tyrosinkinashämmare

TLS Tumörlyssyndrom

UDCA Ursodeoxicholsyra

ULN Övre normalgräns

VOD/SOS Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom

3


Introduktion

1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 20172. George B, et al. Immunotherapy 2016;8:135–1433. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740–753

BESPONSA är ett ADC som kombinerar specificiteten hos en humaniserad monoklonal anti-CD22-antikropp med kalicheamicins tumörhämmande aktivitet.1,2

Syftet med denna vägledning är att:

• Beskriva BESPONSA och hur det fungerar

• Ge en översikt över BESPONSA:s effekt och säkerhetsprofil

• Förklara doseringen av och administreringsvägen för BESPONSA

• Ge vägledning om hur biverkningar av BESPONSA kan hanteras

BESPONSA ADC

Cytotoxisk nyttolastPotent antracyklin frisläppt intracellulärt i tumörceller2,3

Humaniserad monoklonal anti-CD22-antikropp

CD22 är speci�kt för B-celler och uttrycks hos >90 % av patienter med B-cells-ALL2

Selektivt stabil bindning

ADC, antikropp–läkemedelskonjugat; ALL, akut lymfatisk leukemi; CD22, cluster of differentiation-22.

BESPONSA är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär CD22-positiv prekursor B-cells-ALL. Vuxna patienter med Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) recidiverande eller refraktär prekursor B-cells-ALL ska ha sviktat på tidigare behandling med minst en tyrosinkinashämmare (TKI).1

4

INO-VATE ALL

1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 20173. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740–753

INO-VATE var en fas III-studie som utvärderade effekten och säkerheten för BESPONSA jämfört med SC vid Ph+ eller Ph- recidiverande eller refraktär B-cells-ALL.1,3

INO-VATE ALL: Randomiserad fas III-studie med två armar

Vuxna patienter med B-cells-ALL som genomgår sin första eller andra salvagebehandling eller har refraktär sjukdom med antingen Ph+ eller Ph- cytogenetik (N=326)*

1:1 randomisering

Stratifieringar:• Duration av första remission ≥12 jämfört med <12 månader• Salvagebehandling 1 jämfört med 2• Ålder ≥55 år jämfört med <55 år

Startdos 1,8 mg/m2/cykel• 0,8 mg/m2 på dag 1; 0,5 mg/m2 på dag 8 och 15 i en 21-28 dagarscykel (≤6 cykler)

BESPONSA som monoterapi

• FLAG (≤4 cykler)• Ara-C/MXN (≤4 cykler)• HiDAC (≤12 doser)

Prövarens val av kemoterapi†

• Remissionsfrekvens (CR/CRi)• OS

Primära effektmått

• MRD-negativitet• HSCT-frekvens• PFS• DoR• Säkerhet• Patientrapporterade utfall

Sekundära effektmått

*Från den 27 augusti 2012 till brytdatumet för data den 2 oktober 2014 randomiserades totalt 279 patienter (141 i InO-gruppen och 138 i SC-gruppen).† Regim vald av prövare. FLAG, upp till fyra 28-dagarscykler (cytarabin 2,0 g/m2 per dag på dag 1–6, fludarabin 30 mg/m2 per dag på dag 2–6 och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) 5 µg/kg kroppsvikt per dag vid sjukhusets standarddos; MXN/Ara-C, upp till fyra 15-till-20-dagarscykler (cytarabin 200 mg/m2 per dag på dag 1–7 och mitoxantron 12 mg/m2 per dag på dag 1–3; HiDAC, högst en (i dosen 3 g/m2 var 12:e timme eller dosen 1,5 g/m2 för patienter ≥55 år). ALL, akut lymfatisk leukemi; Ara-C/MXN, cytarabin plus mitoxantron; CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; DoR, svarsduration; FLAG, fludarabin, högdos-cytarabin och granulocytkolonistimulerande faktor; HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; HiDAC, högdos-cytarabin; InO, inotuzumab; MRD, minimal kvarstående sjukdom; OS, total överlevnad; PFS, progressionsfri överlevnad; Ph+, Philadelphiakromosom-positiv; Ph-, Philadelphiakromosom-negativ; SC, standardkemoterapi.

En vägledning för behandling med BesponsaTM

5

3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740–753

Patientkarakteristika3

Patientkarakteristika var jämnt fördelade mellan de två behandlingsarmarna.

Patientkarakteristika vid studiestart

KarakteristikaBESPONSA

(n=109)SC (n=109)

Ålder

Median (intervall); år 47 (18−78) 47 (18−79)

<55 år 66 (61) 69 (63)

≥55 år 43 (39) 40 (37)

Manligt kön; n (%) 61 (56) 73 (67)

Fas av salvagebehandling; n (%)

Första 73 (67) 69 (63)

Andra 35 (32) 39 (36)

Duration av första remission; n (%)

<12 må 62 (57) 71 (65)

≥12 må 47 (43) 38 (35)

CR med senaste föregående behandling 78 (72) 74 (68)

Tidigare HSCT; n (%) 17 (16) 22 (20)

Antal vita blodkroppar (per mm3)

Medianvärde 3 500 3 800

Intervall 0−47 400 100−51 000

Perifert blastantal*

Medianvärde 175,4 39,3

Intervall 0−42 660 0−31 500

Antal cirkulerande perifera blaster; n (%) 42 (39) 48 (44)

*Det perifera blastantalet är produkten av antalet perifera blaster multiplicerat med 0,01 och antalet vita blodkroppar multiplicerat med 1 000.CR, komplett remission; HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; SC, standardkemoterapi.

6

Patienter i olika ALL-molekylära riskgrupper, inklusive Philadelphiakromosomstatus och t(4;11), inkluderades.

Karakteristika BESPONSA (n=109)

SC (n=109)Karyotyp*; n (%)

Normal † 27 (25) 23 (21)

Ph+ 14 (13) 18 (17)

t(4;11)-positiv 3 (3) 6 (6)

Andra abnormiteter 49 (45) 46 (42)

Okänd/saknad 16 (15) 16 (15)

*Karyotyp bedömdes vid ett lokalt laboratorium; dock kunde Ph-positivitet bedömas vid ett centrallaboratorium eller lokalt laboratorium eller genom medicinsk historik.† Bedömningen av normal karyotyp baserades på ett minimum av 20 metafaser. Ph+, Philadelphiakromosom-positiv; SC, standardkemoterapi.

*

7


Klinisk effekt av BESPONSA

I INO-VATE ALL-studien uppnådde avsevärt fler patienter CR eller CRi med BESPONSA i monoterapi än med SC (P<0,001).3

CR- och CRi-frekvenser i remissionsanalyspopulationen

CR35,8%

95% Cl 26,8–45,5

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

80,7%

29,4%

BESPONSA

SC

95% Cl 72,1–87,7

95% Cl 21,0–38,8P<0,001

CRi45,0%

95% Cl 35,4–54,8

CRi11,9%

95% Cl6,5–19,5

CR17,4%

95% Cl10,8–25,9

CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; SC, standardkemoterapi.

Mer än 70 % av de som svarade på behandlingen uppnådde CR eller CRi efter en behandlingscykel med BESPONSA.1,3

Tid till CR eller CRi i remissionsanalyspopulationen

Cykel 1

73%3–4 veckor

Cykel 3

4 veckor

3%

Cykel 2

4 veckor

24%

CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden.

8

3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740–753

mOS var längre med BESPONSA (7,7 månader) än med SC (6,7 månader); HR=0,77 (97,5% CI 0,58–1,03); P=0,04.3

BESPONSA mer än fördubblade den 2-åriga OS-frekvensen jämfört med SC (23 % mot 10 %).3

mOS och sannolikhet för överlevnad vid 2 år i ITT-populationen

164 112 62 41 24 13 8 2 0 162 85 51 30 6 5 4 1 0

7,7månader med BESPONSA (95% Cl 6,0–9,2)

6,7månader med SC (95% Cl, 4,9-8,3)

1,00,90,80,70,60,50,40,3

0,10,2

0,05 1510 20 3025 40350

Tid, månader

10% med SC

23% med BESPONSA

Sann

olik

het

för

OS

Riskutsatta patienter, nBESPONSA SC

ITT, intention to treat; mOS, median för total överlevnad; OS, total överlevnad; SC, standardkemoterapi.

PFS var avsevärt längre med BESPONSA än med SC (median: 5,0 mot 1,8 månader); HR=0,45 (97,5 % CI 0,34–0,61); P<0,001.3

Medianvärde för PFS-resultaten i ITT-populationen

5,0månader med BESPONSA (95% Cl 3,7–5,6)

1,8månader med SC (95% Cl 1,5–2,2)

1,00,90,80,70,60,50,40,3

0,10,0

0,2

5 1510 20 250

Sann

olik

het

för

PFS

Tid, månaderRiskutsatta patienter, n BESPONSA SC

164 72 28 16 6 1 162 24 6 2 0 0

PFS definierades som tiden från randomisering till första dagen för sjukdomsprogression (inklusive objektiv progression, recidiv efter CR eller CRi, behandlingsavbrott på grund av global försämring av hälsostatus), start av ny induktionsterapi eller HSCT efter studien utan att CR eller CRi uppnåtts, eller dödsfall oavsett orsak, censurerad vid den sista giltiga sjukdomsbedömningen. Dessutom censurerades patienter med en dokumenterad händelse efter ett oacceptabelt långt intervall (>28 veckor om det fanns en sjukdomsbedömning efter studiestart eller >12 veckor om det inte fanns en sjukdomsbedömning efter studiestart) sedan den föregående sjukdomsbedömningen vid tidpunkten för den föregående bedömningen (randomiseringsdagen om ingen bedömning efter studiestart förelåg).CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; ITT, intention-to-treat; PFS, progressionsfri överlevnad; SC, standardkemoterapi.

9


Hos de 81 % av de BESPONSA-behandlade patienterna med CR eller CRi uppnådde signifikant fler MRD-negativitet jämfört med de som fick SC (P<0,001).3

Frekvens av MRD-negativitet bland patienter som uppnådde CR eller CRi i remissionsanalyspopulationen

78,4%

28,1%

95% Cl 68,4–86,5

95% Cl 13,7–46,7

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

BESPONSA

SCP<0,001

Patienter ansågs vara MRD-negativa när leukemiceller utgjorde <0,01 % av de kärnförsedda cellerna i benmärgen mätt med flödescytometri.CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden; MRD, minimal kvarstående sjukdom; SC, standardkemoterapi.

Fler av de patienter som behandlades med BESPONSA fortsatte till transplantation direkt efter behandling jämfört med de som fick SC.1

Frekvens av HSCT i ITT-populationen

43%11% BESPONSA

(71/164)

(18/162) ökning~4×SC

HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; SC, standardkemoterapi.

10

3. Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016;375:740–753 4. Kantarjian HM et al. Cancer 2013;119:2728–2736

Säkerhet för BESPONSA

BESPONSA:s säkerhetsprofil överensstämde med den som tidigare rapporterats.3,4

Biverkningar av alla orsaker i INO-VATE-studien*

BESPONSA (n=139)

SC (n=120)

Alla grader, % Grad ≥3, % Alla grader, % Grad ≥3, %

Alla biverkningar,† n (%) 98 91 99 95

Trombocytopeni 45 37 61 59

Neutropeni 48 46 44 42

Anemi 30 19 53 40

Illamående 32 2 47 0

Febril neutropeni 27 24 52 49

Pyrexi 27 4 43 5

Leukopeni 27 25 39 39

Diarré 18 1 40 1

Huvudvärk 28 1 28 0

Lymfopeni 17 16 28 28

Kräkning 17 1 23 0

Förstoppning 17 0 33 0

Trötthet 22 3 14 2

Förhöjt ASAT 20 5 10 3

Buksmärta 14 2 17 1

Anpassat från Kantarjian HM et al. 2016 (kompletterande bilaga).3

*Data representerar säkerhetspopulationen (brytdatum för data: 2 oktober 2014); biverkningarna graderades enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event version 3.0.†Biverkningar av alla orsaker som förekom med ≥20 % incidens hos säkerhetspopulationen i endera armen (oavsett behandlingscykel) anges efter sjunkande total frekvens i båda armarna.ASAT, aspartataminotransferas; SC, standardkemoterapi.

BESPONSA är förenad med mindre trombocytopeni och febril neutropeni än SC.3

Leverrelaterade biverkningar är vanligare med BESPONSA än med SC.3

11


Dosering och administrering1

1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017

Före påbörjad behandling

CD22+ >0%

Reducera PBC till ≤10 000/mm3

10K

Pre

Premedicinering rekommenderas

Hr

Observera patienten i ≥1 timme efter infusion

Före behandling

BESPONSA administreras som en 1-timmesinfusion i 21- eller 28-dagarscykler.

När behandling med BESPONSA övervägs för recidiverande eller refraktär B-cells-ALL krävs ett utgångsvärde för CD22-positivitet >0 % fastställt med en validerad och känslig analys.

För patienter med cirkulerande lymfoblaster rekommenderas cytoreduktion till ett perifert blastantal på ≤10 000/mm3 före den första dosen.

Premedicinering med kortikokosteroider, antipyretika och antihistamin rekommenderas före dosering för att minimera risken för infusionsreaktioner.

För patienter med hög tumörbelastning rekommenderas uppvätskning och premedicinering för att sänka urinsyranivån före dosering.

Patienterna ska observeras för infusionsrelaterade reaktioner under infusionen och under minst 1 timme efter avslutad infusion.

12


Behandlingsschema1

Patienter som HAR

UPPNÅTT CR/CRi

Patienter som INTE HAR UPPNÅTT

CR/CRi

DAG 1: 0,8 mg/m2

DAG 8: 0,5 mg/m2

DAG 15: 0,5 mg/m2

CYKEL 1 (21 DAGAR)

DAG 1: 0,5 mg/m2

DAG 8: 0,5 mg/m2

DAG 15: 0,5 mg/m2

PÅFÖLJANDE CYKLER (28 DAGAR)

DAG 1: 0,8 mg/m2

DAG 8: 0,5 mg/m2

DAG 15: 0,5 mg/m2

PÅFÖLJANDE CYKLER (28 DAGAR)

Doserna dag 8 och 15 kan administreras ±2 dagar (med minst 6 dagar mellan doserna).*För patienter som uppnådde CR eller CRi, eller för att ge tid för återhämtning från en toxicitet, kan den första cykeln förlängas till upp till 28 dagar (dvs. 7 dagars behandlingsfritt intervall från dag 21).CR definieras som <5 % blaster i benmärgen och frånvaro av leukemiblaster i perifert blod, fullständig återhämtning av perifera blodvärden (trombocyter ≥100 × 109/l och ANC ≥1 × 109/l) och resolution av eventuell extramedullär sjukdom. CRi definieras som <5 % blaster i benmärgen och frånvaro av leukemiblaster i perifert blod, ofullständig återhämtning av perifera blodvärden (trombocyter <100 × 109/l eller ANC <1 × 109/l) och resolution av eventuell extramedulär sjukdom.För påföljande cykler ska ett 7 dagar långt behandlingsfritt intervall följa efter dag 21.ANC, absolut antal neutrofiler; CR, komplett remission; CRi, komplett remission med ofullständig hematologisk återhämtning av perifera blodvärden.

För patienter som fortsätter till HSCT

För patienter som inte fortsätter till HSCT

• Rekommenderad behandlingsduration är två cykler.

• En tredje cykel kan övervägas för patienter som inte uppnår CR eller CRi och MRD-negativitet efter två cykler.

• Ytterligare behandlingscykler, upp till maximalt sex cykler, kan administreras.

Patienter som inte uppnår CR eller CRi inom tre cykler ska avbryta behandlingen.

13


Hantering av biverkningar av BESPONSA


Före behandling

Under behandling

• BESPONSA är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller något hjälpämne (sackaros, polysorbat 80, natriumklorid, trometamin).

• Premedicinering med kortikokosteroider, antipyretika och antihistamin rekommenderas före dosering.

• Under och i minst 1 timme efter infusionen ska patienterna övervakas noggrant för infusionsrelaterade reaktioner med symtom som hypotoni, värmevallningar eller andningsproblem.

• Om en infusionsrelaterad reaktion uppstår ska infusionen avbrytas och lämpliga medicinska åtgärder vidtas.

• Beroende på den infusionsrelaterade reaktionens allvarlighets-grad ska avbrott av infusionen eller administrering av steroider och antihistaminer övervägas.

• Vid svåra eller livshotande infusionsrelaterade reaktioner ska behandlingen avbrytas permanent.

Infusionsrelaterade reaktioner

Incidens1

Alla grader

Infusionsrelaterade reaktioner 10 %

Karakteristik med BESPONSA1

Infusionsrelaterade reaktioner rapporterades hos 17/164 (10 %) patienter:

• Alla biverkningar var av allvarlighetsgrad ≤2.

• De inträffade i allmänhet under cykel 1 och strax efter att BESPONSA-infusionen avslutats.

• De avklingade spontant eller med behandling.

Hantering1

14


Tumörlyssyndrom

Incidens1

Alla grader Grad ≥3

TLS 2 % 2 %TLS, tumörlyssyndrom.


TLS, som kan vara livshotande eller dödligt, rapporterades hos 4/164 (2 %) patienter:

• TLS av grad 3/4 rapporterades hos 3/164 (2 %) patienter.

• TLS inträffade strax efter avslutad BESPONSA-infusion och klingade av med medicinsk behandling.

Behandling

• Uppvätskning och premedicinering för att sänka urinsyranivån rekommenderas före dosering av BESPONSA till patienter med hög tumörbelastning.1

• Patienterna ska övervakas för tecken och symtom på TLS och behandlas enligt medicinsk standardpraxis.1

Förhöjda amylas- och lipasvärden

Incidens1


Förhöjt amylas 5 % 2 %

Förhöjt lipas 9 % 4 %

Behandling1

• Patienterna ska övervakas för förhöjda amylas- och lipasvärden. Potentiell hepatobiliär sjukdom ska utvärderas och behandlas enligt medicinsk standardpraxis.

15

1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 20175. Smith TJ. J Clin Oncol 2015;33:3119−32126. Tfayli A & George JN. Tillgänglig på http://www.medscape.org/viewarticle/569207. Hämtad 30 mars 2017

Myelosuppression/cytopenier

Incidens1


Trombocytopeni 51 % 42 %

Neutropeni 49 % 48 %

Anemi 36 % –

Febril neutropeni 26 % –

Leukopeni 35 % –

Lymfopeni 18 % –

Pancytopeni 2 % –


• Trombocytopeni, anemi, leukopeni, neutropen feber, lymfopeni och pancytopeni, som i vissa fall varit livshotande, har rapporterats hos patienter som får BESPONSA.

• Komplikationer associerade med neutropeni och trombocytopeni (inklusive infektioner respektive blödning/hemorragiska händelser) rapporterades hos några patienter.

Behandling1

• Komplett blodstatus ska tas före varje dos av BESPONSA och tecken och symtom på blödning och infektion ska övervakas under behandling.1

• Lämpliga profylaktiska antimikrobiella läkemedel ska administreras och kontroller ska utföras under och efter behandling.1

– Överväg att använda granulocytstimulerande faktor som behandling för myelosuppression/cytopenier.5

• Hantering av svår infektion, blödning/hemorragi och andra konsekvenser av myelosuppression, däribland svår neutropeni eller trombocytopeni, kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller utsättning av BESPONSA.1

• Trombocyttransfusion är en vanlig åtgärd i behandlingen av trombocytopeni hos patienter med leukemi.6

16


Dosering av BESPONSA inom en behandlingscykel (dvs. dag 8 eller 15) behöver inte avbrytas på grund av neutropeni eller trombocytopeni.1

Dosändringar för hematologiska toxiciteter i början av en behandlingscykel (dag 1)1

Hematologisk toxicitet Toxicitet och dosändring(ar)

Nivå före BESPONSA-

behandling:

ANC var ≥1 × 109/l Om ANC minskar, vänta med nästa behandlingscykel tills ANC åter är ≥1 × 109/l

Trombocyttalet var ≥50 × 109/l* Om antalet trombocyter minskar, vänta med nästa behandlingscykel tills trombocyttalet åter är ≥50 × 109/l*

ANC var <1 × 109/l eller trombocyttalet var <50 × 109/l*

Om ANC eller trombocyttalet minskar, vänta med nästa cykel till dess att minst ett av följande föreligger:

• ANC och trombocyttalet återhämtar sig till minst utgångsvärdet för den föregående cykeln, ELLER

• ANC återhämtar sig till ≥1 × 109/l och trombocyttalet återhämtar sig till ≥50 × 109/l, ELLER

• Stabil eller förbättrad sjukdom (baserat på den senaste benmärgs-bedömningen) och minskningen av ANC eller trombocyttalet anses bero på den underliggande sjukdomen (dvs. inte är en BESPONSA-relaterad toxicitet)

*Trombocyttalet som används som underlag för dosering ska vara oberoende av blodtransfusioner.ANC, absolut antal neutrofiler.

17


Blödningshändelser

Incidens1


Blödningshändelser* 33 % 5 %

*Den vanligaste blödningshändelsen var epistaxis, som rapporterades hos 15 % av patienterna.

Behandling1

Infektion

Incidens1

Alla grader Grad ≥3 Grad 5*

Infektion* 48 % 23 % 5 %

*Dödliga infektioner inkluderar pneumoni, neutropen sepsis, sepsis, septisk chock och pseudomonas-sepsis.

Behandling1

• Komplett blodstatus ska tas före varje dos av BESPONSA och tecken och symtom på blödning/hemorragi ska övervakas under behandling.

• Hantering av blödning/hemorragi kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller utsättning av BESPONSA.

• Komplett blodstatus ska tas före varje dos av BESPONSA och tecken och symtom på infektion ska övervakas under behandling. Lämpliga profylaktiska antimikrobiella läkemedel ska administreras och kontroller utföras under och efter behandling.

• Hantering av svåra infektioner kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller utsättning av behandlingen.

18

1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA. 2017

Levertoxicitet

Incidens1


Förhöjda transaminaser 26 % 7 %

Hyperbilirubinemi 21 % 6 %

Förhöjt GGT 21 % –

Förhöjt ALP 13 % –

ALP, alkaliskt fosfatas; GGT, gammaglutamyltransferas

Karakteristik med BESPONSA• Levertoxicitet, inklusive svår och ibland dödlig hepatisk VOD/SOS, rapporterades

hos patienter med recidiverande eller refraktär ALL som fått BESPONSA.

Övervakning

Dosändringar

• Levervärden, däribland ALAT, ASAT, totalt bilirubin och ALP, ska kontrolleras hos alla patienter före och efter varje dos av BESPONSA.

• För patienter som utvecklar abnorma levervärden ska levervärden och kliniska tecken och symtom på levertoxicitet kontrolleras oftare.

• För patienter som går vidare till HSCT ska levervärden övervakas noggrant under den första månaden efter HSCT, därefter med längre intervaller i enlighet med medicinsk standardpraxis.

• Ingen justering av startdosen krävs för patienter med nedsatt leverfunktion, definierad som totalt bilirubin ≤1,5 × ULN och ASAT/ALAT ≤2,5 × ULN.

• Gör doseringsuppehåll tills totalt bilirubin har återgått till ≤1,5 × ULN och ASAT/ALAT till ≤2,5 × ULN före varje dos, såvida inte orsaken är Gilberts syndrom eller hemolys.

• Sätt ut behandlingen permanent om totalt bilirubin inte återhämtar sig till ≤1,5 × ULN eller ASAT/ALAT inte återhämtar sig till ≤2,5 × ULN.

19


Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom

Incidens1

Alla grader

VOD/SOS 13 %

VOD/SOS, venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom


BESPONSA ökar risken för VOD/SOS signifikant mer än SC-regimer i denna patientpopulation. Risken var mest markant hos patienter som genomgick efterföljande HSCT.

• VOD/SOS rapporterades hos 22/164 (13 %) patienter under eller efter behandling med BESPONSA, eller efter en HSCT sedan behandlingen avslutats.

• VOD/SOS rapporterades hos 5/164 (3 %) patienter under behandling med BESPONSA eller under uppföljning utan HSCT (två av dessa fem patienter hade genomgått HSCT före behandlingen med BESPONSA).

– VOD/SOS rapporterades upp till 56 dagar efter den sista dosen av BESPONSA utan en intervenerande HSCT.

• VOD/SOS rapporterades hos 17/77 (22 %) BESPONSA-behandlade patienter som fortsatte till HSCT.

– Mediantiden från HSCT till debut av VOD/SOS var 15 dagar (intervall: 3–57 dagar).

– Fem av de 17 VOD/SOS-händelser som inträffade efter HSCT var dödliga.

– Bland patienter som fortsatte till HSCT efter BESPONSA-behandling rapporterades VOD/SOS hos:

• 5/11 (46 %) patienter som genomgick HSCT både före och efter behandling med BESPONSA och 12/66 (18 %) patienter som genomgick HSCT endast efter behandling med BESPONSA.

• 6/11 (55 %) patienter som genomgick en HSCT-konditioneringsregim som innehöll två alkylerande medel och 8/52 (15 %) patienter som genomgick en HSCT-konditioneringsregim som innehöll ett alkylerande medel.

• 7/17 (41 %) patienter som var ≥55 år och 10/60 (17 %) patienter som var <55 år.

• 7/12 (58 %) patienter med s-bilirubin ≥ULN före HSCT och 10/65 (15 %) patienter med s-bilirubin <ULN före HSCT.

20

RiskfaktorerFörenade med BESPONSA1

• I följande undergrupper var den rapporterade frekvensen av VOD/SOS efter HSCT ≥50 %:

– patienter som fick en HSCT-konditioneringsregim som innehöll två alkylerande medel

– patienter ≥65 år, och

– patienter med en serumbilirubin ≥ULN före HSCT.

• Andra patientfaktorer som verkar vara förenade med en ökad risk för VOD/SOS efter HSCT innefattar en tidigare HSCT, ålder ≥55 år, anamnes på leversjukdom eller hepatit före behandling, senare salvagebehandlingar och ett större antal behandlingscykler.

Konventionella riskfaktorer för VOD/SOS7,8

Transplantations-relaterade faktorer

Patient- och sjukdomsrelaterade faktorer

Leverrelaterade faktorer

• Obesläktad donator

• HLA-felmatchad donator

• Ej T-cellsuttömt transplantat

• Myeloablativ konditioneringsregim

• Oral eller högdos- BU-baserad regim

• Högdos-TBI-baserad regim

• Andra HSCT

• Högre ålder

• Karnofsky-score under 90 %

• Metabolt syndrom

• Kvinna som får noretisteron

• Framskriden sjukdom (efter ett andra CR eller recidiverande/refraktär)

• Talassemi

• Genetiska faktorer (GSTM1-polymorfism, C282Y-allel, MTHFR 677CC/1298CC-haplotyp)

• Transaminaser >2,5 × ULN

• S-bilirubin >1,5 × ULN

• Cirros

• Aktiv viral hepatit

• Strålning mot buk eller lever

• Tidigare användning av gemtuzumabozogamicin eller BESPONSA

• Levertoxiska läkemedel

• Järninlagring

1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 20177. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2016;51:906–9128. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:781–789

21

7. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2016;51:906–9128. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:781–7899. Carreras E. Br J Haematol 2015;168:481–491

Tecken och symtom på VOD/SOS7

• Förhöjningar av totalt bilirubin

• Viktökning

• Vätskeretention

• Ascites

• Hepatomegali

• Ikterus

EBMT:s diagnostiska kriterier7

VOD/SOS kan vara svår att diagnostisera7,9 och därför krävs noggrann övervakning av patienterna.8

Klassisk VOD/SOS (under de första 21 dagarna efter HSCT)

VOD/SOS med sen debut (>21 dagar efter HSCT)

• Bilirubin ≥2 mg/dl och två av följande kriterier

måste föreligga:

– Smärtsam hepatomegali

– Viktökning >5 %

– Ascites

• Klassisk VOD/SOS efter dag 21

ELLER

• Histologiskt bekräftad VOD/SOS

ELLER

• Två eller fler av följande kriterier måste föreligga:– Bilirubin ≥2 mg/dl (eller 34 µmol/l)– Smärtsam hepatomegali– Viktökning >5 %

OCH

– Hemodynamiskt belägg för eller ultraljudsbekräftad VOD/SOS

Dessa symtom/tecken ska inte kunna tillskrivas andra orsaker.HSCT, hematopoetisk stamcellstransplantation; VOD/SOS, venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom.

22

8. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;50:781–789

Förebyggande åtgärder mot VOD/SOS8

Det finns för närvarande ingen 100 % effektiv behandling och det är därför nödvändigt att vidta förebyggande åtgärder som kan sänka incidensen eller svårighetsgraden av VOD/SOS.

Hantering av riskfaktorer• De flesta patient- och leverrelaterade riskfaktorerna kan inte reverseras och patienter med

sådana riskfaktorer ska inkluderas i profylaktiska program.

•

Hos patienter med ett reversibelt tillstånd

Modifiering av transplantatrela- terade riskfaktorer

• Senareläggning av HSCT till dess att tillståndet har reverserats ska diskuteras med hänsyn till sjukdomsstatus.

• Samtidig behandling med levertoxiska läkemedel ska undvikas när så är möjligt.

• RIC-allogen HSCT visades inte minska frekvensen av VOD hos patienter i studien INO-VATE men kan övervägas:

– för alla patienter som uppnår MRD-negativitet

– för äldre patienter, hos tungt förbehandlade vuxna patienter, eller de med komorbiditeter.

• Kombinera i.v. BU och fludarabin för att reducera MAC-toxicitet.

• Ersätt oralt BU med i.v. BU.

• Använd hyperfraktionerat TBI i TBI-baserade MAC-regimer.

• Använd maximalt kompatibla donatorer eller använd T-cellsuttömda transplantat.

23


Behandling av VOD/SOSHos patienter behandlade med BESPONSA1

• BESPONSA är kontraindicerat hos:

– Patienter med tidigare eller pågående bekräftad svår VOD/SOS.

– Patienter med allvarlig pågående leversjukdom (t.ex. cirros, nodulär regenerativ hyperplasi, aktiv hepatit).

• Levervärden, inklusive ALAT, ASAT, totalt bilirubin och ALP, ska kontrolleras hos alla patienter före och efter varje dos av BESPONSA.

– För patienter som utvecklar leveravvikelser ska levervärden och kliniska tecken och symtom på levertoxicitet kontrolleras oftare.

– För patienter som går vidare till HSCT ska levervärden övervakas noggrant under den första månaden efter HSCT, därefter med längre intervaller i enlighet medicinsk standardpraxis.

– Förhöjda levervärden kan kräva behandlingsuppehåll, dossänkning eller permanent utsättning av BESPONSA.

• Användning av av HSCT-konditionerings-regimer som innehåller två alkylerande medel, tiotepa, eller båda, ska undvikas. Noggrann nytta-riskbedömning ska göras innan BESPONSA administreras till patienter för vilka framtida använd-ning av HSCT-konditioneringsregimer med två alkylerande medel sannolikt inte kan undvikas.

• Hos patienter med serumbilirubin ≥ULN före HSCT ska HSCT efter BESPONSA-behandling endast utföras efter noggrann nytta-riskbedömning. Om dessa patienter fortsätter till HSCT ska tecken och symtom på VOD/SOS övervakas noggrant.

• Andra patientfaktorer som verkar vara förenade med en ökad risk för VOD/SOS efter HSCT innefattar tidigare HSCT, ålder ≥55 år, anamnes på leversjukdom och/eller hepatit före behandling, senare salvagebehandlingar och ett större antal behandlingscykler.

• Administrering av BESPONSA till patienter som tidigare genomgått HSCT ska endast ske efter noggrant övervägande.

• Patienter med anamnes på leversjukdom ska utvärderas noggrant (t.ex. ultraljuds-undersökning, test för virushepatit) före behandling med BESPONSA för att utesluta allvarlig pågående leversjukdom.

• För patienter som fortsätter till HSCT är den rekommenderade behandlingsdurationen två cykler, maximalt tre cykler, för att minska risken för VOD/SOS.

• Behandlingen ska sättas ut permanent vid VOD/SOS. Vid svår VOD/SOS ska patienten behandlas i enlighet medicinsk standardpraxis.

24

8. Mohty M et al. Bone Marrow Transplant 2015;781–78910. Cheuk DK. World J Transplant 2012;2:27–3411. Fan CQ & Crawford JM. J Clin Exp Hep 2014;4:332–34612. Jazz Pharmaceuticals. Defitelio Prescribing Information. 2016

Farmakologisk profylax mot VOD/SOS10,11

• Profylax ska övervägas för patienter med ökad risk för VOD/SOS.

• Ofta används UDCA (ursodiol), som påbörjas 2 veckor före transplantationen.

Behandling av VOD/SOS8

• Defibrotid är indicerat för behandling av svår hepatisk VOD, även kallad SOS, vid HSCT-terapi.12

• Vätske- och natriumbalans ska övervakas och försiktig användning av diuretika ska påbörjas så länge endast misstanke om VOD/SOS föreligger.

• Flera symtomatiska åtgärder kan användas för att minska det obehag som orsakas av massiv ascites eller pleurautgjutningar.

• När vätskeansamling och njursvikt inte kan kontrolleras kan det bli nödvändigt med hemodialys/hemofiltrering.

• Behandling av svår VOD/SOS kan kräva överföring till intensivvårdsavdelning.

• I extrema fall kan transjugular intrahepatisk portosystemisk shunt övervägas för patienter med mindre framskriden VOD/SOS.

25

Förlängt QT-intervall

Incidens1

Alla grader

Förlängt QT-intervall 1 %

Hantering1

• BESPONSA ska administreras med försiktighet till patienter med anamnes på eller anlag för förlängt QT-intervall, till patienter som tar läkemedel med känd QT-förlängande effekt och till patienter med elektrolytrubbningar.

• EKG och elektrolyter ska tas före behandlingsstart och ska kontrolleras regelbundet under behandling.


26


Referenser1. Pfizer Limited. Produktresumén för BESPONSA (inotuzumabozogamicin), 2017. Finns på www.FASS.se.

2. George B, Kantarjian H, Jabbour E, et al. Role of inotuzumab ozogamicin in the treatment of relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Immunotherapy. 2016;8:135–143.

3. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M et al. Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2016;375:740–753

4. Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J et al. Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia. Cancer 2013;119:2728–2736

5. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH et al. Recommendations for the use of WBC growth factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015;33:3199–3212.

6. Tfayli A, George JN. Management of thrombocytopenia in patients with leukemia. 2008. Finns på: http://www.medscape.org/viewarticle/569207 [hämtad 30 mars 2017].

7. Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2016;51:906–912.

8. Mohty M, Malard F, Abecassis M et al. Sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease: current situation and perspectives-a position statement from the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 2015;50:781–789.

9. Carreras E. How I manage sinusoidal obstruction syndrome after haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 2015;168:481–491.

10. Cheuk DK. Hepatic veno-occlusive disease after hematopoietic stem cell transplantation: prophylaxis and treatment controversies. World J Transplant 2012;2:27–34.

11. Fan CQ, Crawford JM. Venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktivt syndrom J Clin Exp Hepatol 2014;4:332–346.

12. Jazz Pharmaceuticals. Defitelio (defibrotide) Prescribing Information. 2016. Finns på: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208114lbl.pdf [hämtad 15 februari 2017].

27

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

Anteckningar

28

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

Anteckningar


29

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

________________________________________________________________________________________________________________

Anteckningar

Pfizer 191 90 SollentunaTel 08-550 520 00 www.pfizer.se

PP-S

WE

-IN

O-0

005,

Dec

-201

7

BESPONSA® (inotuzumab ozogamicin), L01XC26, 1 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, Rx, EF. Indikationer: BESPONSA är indicerat som monoterapi för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär CD22-positiv prekursor B-cells akut lymfatisk leukemi (ALL). Vuxna patienter med Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) recidiverande eller refraktär prekursor B-cells ALL ska ha sviktat på tidigare behandling med minst en tyrosinkinashämmare (TKI). Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Allvarlig pågående leversjukdom. Tidigare allvarlig eller pågående venocklusiv leversjukdom/sinusoidalt obstruktionssyndrom (VOD/SOS). Varningar och försiktighet: Levertoxicitet, inklusive venocklusiv sjukdom/sinusoidalt obstruktionssyndrom (VOD/SOS) samt tumörlyssyndrom har rapporterats, liksom neutropeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni, febril neutropeni, lymfopeni, pancytopeni och förlängt QT-intervall. Infusionsrelaterade reaktioner har observerats. För ingående beskrivningar se www.fass.se. Dosering och administreringssätt: BESPONSA är avsett för intravenös användning. Infusionen måste administreras under 1 timme. För mer information om dosering, uppgift om förpackning och priser samt övrig information se www.fass.se, www.pfizer.se. Senaste datum för översyn av produktresumén: 2017-06.

▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4 i gällande produktresumé om hur man rapporterar biverkningar.

Documents

En guide för behandling med · 3 En guide för behandling med BesponsaTM Introduktion 1. Pfizer. Produktresumén för BESPONSA, 2017 2. George B, et al. Immunotherapy 2016;8:135–143