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“Encefaliti e stato di male epilettico” 23 Novembre 2010 Master “Terapia Intensiva Neonatale Pediatrica” A.A 2009/2010 Dott. Alario Dario ______________________________________________________________________________________

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“ENCEFALITE E STATO DI MALE EPILETTICO:

UN CASO CLINICO.”

CASO CLINICO:

Andrea, 4 anni, 7 giorni fa episodio febbrile secondario a flogosi delle alte vie

respiratorie, trattato a domicilio, dal medico curante, con terapia antibiotica per 5

giorni( chinolonico?).

Iniziale sfebbramento e ricomparsa, due giorni prima del ricovero, di febbricola (37,5°).

All’anamnesi perinatale, familiare e patologica remota nulla di significativo.

Circa 7 ore prima dell’arrivo in Pronto Soccorso, a domicilio , presenta, un primo

episodio convulsivo caratterizzato da perdita di coscienza, scosse tonico cloniche

generalizzate, revulsione dei bulbi oculari, trisma buccale, cianosi periorale,

temperatura cutanea 37,5°.

Risoluzione spontanea con piena ripresa delle coscienza dopo alcuni minuti.

Alcune ore dopo, presso lo studio del medico curante, nuovo episodio convulsivo con

caratteristiche analoghe. Praticato microcristere di Diazepan 10 mg.

Durante il trasporto in ospedale la crisi cessa nell’arco di pochi minuti, senza ripresa

completa della coscienza.

All’ingresso in Ospedale il paziente appare assopito, non apre gli occhi, reagisce

lamentandosi allo stimolo doloroso, vie aeree pervie, frequenza respiratoria 30 a/minuto,


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non segni di distress respiratorio, sat. O2 99% , frequenza cardiaca 150 b/mm, P.A.

100/70 mmHg, T.C. 37° tempo di refill 2 secondi.

Non segni meningei, restante obiettività nella norma, non linfoadenomegalia né

epatosplenomegalia.

Posto sul lato sinistro per evitare il rischio di aspirazione di contenuto gastrico e

posizionato accesso venoso periferico, glicemia (156 mg/dl), GB 17.000/mm3

(linfomonocitosi), PCR 7mg%, transaminasi nella norma .

Improvvisamente si assiste alla comparsa di una nuova crisi convulsiva, simile a quella

precedente.

Vengono aspirate le vie aeree, somministrato O2 15 l/minito in maschera ed infuso

Lorazepam 0,1 mg/kg e.v., lentamente. Dopo circa 10 minuti la manifestazione critica

cessa.

Non si assiste a ripresa della coscienza.

SITUAZIONE ATTUALE: STATO DI MALE

In accordo con i criteri di Engel (1989) si definisce stato di male epilettico (S.M.E.) la

comparsa di convulsioni di durata uguale o superiore ai 30 minuti ovvero convulsioni

intermittenti di durata inferiore ai 30 minuti senza recupero dello stato di coscienza tra

una crisi e l’altra.

Del resto, come afferma Dunn DW “Status epilepticus in infancy and childhood. Neurol

Clin 1990” ogni situazione comiziale può potenzialmente progredire verso un SME,

anche se la maggior parte delle crisi convulsive si autolimitano entro 3 minuti e quasi


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tutte cessano entro 5 minuti dall’esordio. Per questa ragione i bambini affetti da

convulsioni che durano per 10 minuti sono, con tutta probabilità, a rischio di essere in

una fase precoce di S.M.E..

Lo S.M.E. rappresenta una emergenza medica associata ad una significativa morbosità e

mortalità. L’incidenza è calcolata pari a 100.000 casi/anno negli USA mentre in Francia,

in una popolazione numericamente più vicina alla nostra, in 25.000/30.000 casi/anni.

Le età più colpite sono i primi anni di vita, con una incidenza di più di 90 casi ogni

100.000 persone/anno ed una mortalità che va dal 3% al 7,5%.

Tale elevata mortalità è ampliamente giustificata dagli eventi fisiopatologici che seguono.

Lo stato convulsivo provoca effetti sistemici quali tachicardia iperglicemia e ipertensione

arteriosa.

A livello neuronale la massiccia scarica di impulsi elettrici comporta un maggior

consumo di ossigeno e glucosio, con conseguente aumento di produzione di anidride

carbonica e progressiva acidosi lattica.

Con l’esaurirsi dei substrati metabolici, i neuroni si trovano in condizioni di grave

sofferenza, che può progredire fino alla morte cellulare.

Successivamente il flusso ematico celebrale può perdere la sua capacità di

autoregolazione e diventare dipendente dalle pressioni sistemiche.

Anche l’insufficienza respiratoria dovuta all’aumento delle richieste ed all’inibizione dei

centri del respiro contribuisce al peggioramento dell’acidosi lattica, all’accumulo di

cataboliti, alla compromissione dalla perfusione celebrale, provocando un ulteriore

peggioramento del danno neuronale. (Tab. 1)


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Tab. 1 -Fisiopatologia del danno neurale nello stato di male epilettico

Tale cascata di eventi come sottolineano recenti dati della letteratura sono contrastabili da

un trattamento tanto più efficace quanto più precocemente istaurato.

Gli obiettivi di un pronto ed adeguato trattamento sono:

Valutare e mantenere le funzioni vitali: via aree, respiro, circolo ( A,B,C);

Assicurare una adeguata ossigenazione al cervello;

Interrompere quanto prima l’attività convulsivante, sia dal punto di vista clinico

che elettrico;

Prevenire la ricorrenza delle crisi;

Identificare e trattare eventuali fattori precipitanti ( ipoglicemia, diselettrolitemia,

bassi livelli di farmaci anticonvulsivanti, infezioni, febbre, emorragie

intracraniche, intossicazioni da ossido di carbonio, teofillina, isoniazide);

SNC • >Flusso sanguigno • >Metabolismo • >Consumo O2 • >Consumo glucosio • >CO2 • >Acido lattico

• Acidosi lattica • Ipotensione • Ipossia • Ipoglicemia • Iperkaliemia • Ipertermia

SNA SIMPATICO • Ipertensione • Iperglicemia • Tachicardia

• Prolungata attività

muscolare • Insufficienza

ventilatoria

MORTE CELLULARE


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Correggere eventuali alterazioni metaboliche e complicazioni sistemiche.

La terapia specifica consiste nella pronta somministrazione di farmaci anticomiziali.

L’obiettivo è raggiungere livelli ematici farmacologici terapeutici nel minor tempo

possibile.

I farmaci comunemente disponibili sono le Benzodiazepine, la Fenitoina e i Barbiturici

( Tab. 2)

Tab. 2 Alcuni dei principali farmaci antipiretici: dose e cinetica.

Farmaci Dose (ev/io)

Velocità Dose massima

Inizio effetto

Durata effetto

Benzodiazepine:

Diazepam 0,3 mg/kg < 2 mg/min 10 mg/dose 1 - 3 min 15 - 30

min

Lorazepam 0,1 mg/kg < 2 mg/min 4 mg/dose 2 - 3 min 24 - 48

ore Midazolam 0,2 mg/kg < 2 mg/min 5 mg/dose 1,5 - 5 min 1 - 5 ore

Fenitoina 18-20 mg/kg < 1 mg/kg/min 1 g 10 - 30min 12 - 24

ore < 50 mg/min Fenobarbitale 20 mg/kg < 1- 2 mg/kg/min 1 g 10 - 30min 1 - 3 giorni < 100 mg/min

Uno SME che continua oltre i 60 minuti, nonostante una terapia corretta si definisce

refrattario.

Il trattamento mira a deprimere l’attività elettrica celebrale utilizzando elevate dosi di

Barbiturici, sino ad ottenere il coma farmacolocico.


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Negli ultimi anni è stata proposta una infusione continua di Midazolam per il trattamento

di questa condizione con buona efficacia e minor effetti collaterale, dal punto di vista

emodinamico rispetto agli schemi e terapia tradizionale (Tab. 3).

Tab. 3 - Trattamento dello stato di male epilettico refrattario con infusione continua di midazolam.

Midazolam 0,15 mg/kg ev

In bolo

Aumentare l’infusione di 1µg/kg/min, ogni 15 minuti

Infusione continua di 1µg/kg/min

CONTROLLO DELLA CRISI

Mantenere la dose per 48 ore, ridurre successivamente di 1µg/kg/min ogni 15 minuti


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Tab. 4 Proposta di protocollo per il trattamento dello stato di male epilettico

1.Stabilizzazione - Assicurare lapervietà viee aeree; aspirare vie aeree - Somministrare O2 al 100%tramite maschera facciale - Se necessario posizionare una cannula orofaringea - Stabilire accesso vascolare, valutare e trattare circolo - Glicemia sul campo, parametri ematochimici,dosaggio farmaci epilettici - Sondino naso gastrico, posizione in decubito laterale sinistro - Considerare la necessità di intubazione endotracheale - Immobilizzarela colonna cervicale se trauma 2.Terapia anticonvulsivante 1.Diazepam ev (0,3 mg/kg) oppure lorazepam ev (0,1 mg/kg) seguito da 2.fenitoina (18-20mg/kg)in infusione lenta oppure fenbarbitale 18-20 mg/kg) in fusione lenta oppure 3.Ripetere 1 e 2 se necessario, alternando eventualmente i farmaci Attenzione al rischio di apnea. Se necessario assistenza ventilatoria Nell'impossibilità di stabilire accesso vascolare: - diazepam per via rettale (0,5 mg/kg) - midazolam im o per os (0,2 mg/Kg) 3.Terapia infusionale Avvio terapia infusionale ev con soluzione fisiologica - Glucosio (0,5 - 1 gr/kg) se glicemia ≤ 80/dl - Vitamina B6 (100 mg) sotto i due anni - Naloxene (0,1 mg/kg) se sospetto ingestione narcotici - Vitamina B1 (100 mg) se sospetto ingestione alcolici 4.Terapia per lo stato epilettico refrattario Infusione continua di Midazolam Anestesia generale indotta tramite: -coma barbiturico (tiopenale sodico) -inalazione di anestetici Sopporto cardiorespiratorio: - intubazione endotracheale - rilassanti muscolari Monitoraggio della funzione cardiorespiratoria e della stuarzione O2 Elettroencefalografia continua per arrivare alla "suppression burst"


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Approssimativamente è stato calcolato che un terzo dei casi si verifica come episodio

iniziale di una successiva epilessia, un terzo in soggetti già epilettici con farmaci

sottodosati e, infine, un terzo in caso di insulti acuti e isolati del SNC.

La frequenza delle varie eziologie è diversa in rapporto dell’età del bambino. ( Tab.5)

Tab. 5 Eziogia dello stato di male epilettico in rapporto all'età del bambino Neonato (primo mese di vita) Prima infanzia (fino 6 anni) Infanzia e adolescenza

Lesioni da parto Convulsioni febbrili Epilessia sottotrattata Disordini metabolici Pregresse lesioni da parto Pregresse lesioni da parto Infezioni (meningiti) Infezioni Traumi Anomalie congenite Traumi Infezioni Malattie metaboliche Disturbi metabolici Cerebropatie degenerative Avvelnamenti Tumori Sindromi neurocutanee Avvelnamenti Cerebropatie degenerative Forme idiopatiche Tumori Forme idiopatiche

DAL CASO CLINICO ALLA DIAGNOSI EZIOLOGICA

Malattia febbrile acuta, cefalea, alterazione dello stato di coscienza; convulsioni

subentranti;TC negativa;EEG (in fase non critica) caratterizzato da attività di fondo in

veglia da 5 a 7 Hz con con lieve prevalenza della componente lenta sull’emisfero di

destra; liquor limpido, incolore, caratterizzato dalla presenza di 70 cellule/mm3, 90%

linfociti – glicorrachia 55 mg% - proteinirachia 37 mg%; ricordando che l’encefalite può

presentarsi unicamente all’esordio come stato di male, il piccolo Andrea viene trasferito

in T.I.P. con la diagnosi di stato di male in paziente affetto da sospetta encefalite virale.


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Inizia quindi terapia con Aciclovir e vista la negatività della mantoux, aggiunto steroide

sistemico.

Si conferma poi la diagnosi di encefalite da EBV:

EEG accentuazione dalla componente lenta in emisfero destro;

PCR su liquor positiva per EBV;

Sierologia positiva per EBV;

RM aumento del segnale in T2 nei talami bilaterali e gangli della base.

Fig. 6. Encefalite da EBV. L’immagine FLAIR assiale dimostra un segnale anormale in

T2- W nella corteccia frontale bilatelarmente e sotto corticale nella sostanza bianca.

Questo è un tipico schema di Encefalite virale. I multipli territori vascolari coinvolti

rendono improbabile l’ischemia. Inoltre, un bambino che presenta tratti multifocali di

tale portata avrebbe una presentazione clinica profonda con deficit neurologici fissi. B,

C assiale (B) e coronale (C) immagini FLAIR dimostrano un aumento del segnale nei

gangli bilaterali che riflettono la predilezione di EBV di quest’area encefalica.


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Fig. 7. Neurite ottica in un bambino con elevati titoli di IGM da EBV. Assiale (a) e

coronale (b) ha rafforzato le immagini T1- W con saturazione del grasso. Da notare

l’ingrandimento del nervo ottico destro (freccie). (c) e (d) assiali T2 – W (c) e coronale

T1 – W (d) le immagini di un altro bambino con Ebv e oftalmoplegia dolorosa acuta che

mostra l’ispessimento bilaterale dei nervi ottici (frecce).


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Risonanza magnetica in un paziente con encefalite da herpes simplex Area di aumentato segnale nel lobo temporale destro (freccia)

Harrison’s Internal Medicine 17° ed., 2008, pag. 2631


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Risonanza magnetica coronale FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery)

L’Enceflite è una malattia infiammatoria acuta dell'encefalo dovuta a un'invasione virale

diretta o a un processo di ipersensibilità causato da un virus o da altre proteine estranee.

L'encefalite può essere primitiva o costituire la complicanza secondaria di un'infezione

virale.

Le forme di encefalite primaria possono essere sia epidemiche (malattie da arbovirus,

poliovirus, echovirus, coxsackievirus), che sporadiche (herpes simplex, varicella zoster,

parotite ).

Le encefaliti da arbovirus, causate da zanzare (febbre di St. Louis, febbre equina dell'Est

e dell'Ovest, febbre della California), colpiscono l'uomo soltanto nelle stagioni calde.

A. Interessamento bilaterale del lobo temporale bilaterale e della regione orbito-frontale destra in un caso di encefalite da HSVG-1

B. Aspetto normale in un bambino della stessa età


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In Italia l’incidenza e di 4-5.000 casi per anno i due sessi sono ugualmente colpiti, le

stagioni preferite sono l’estate e l’autunno. L’encefaliti più frequenti in Italia sono quelle

dovute ad Herpes Virus.

Herpes simplex 1;

Virus varicella zoster;

Virus di Epstein-Barr;

Citomegalovirus.

Le EBV è un Herpes Virus ( HVS tipo 4) di circa 180nm di diametro, costituito da un

DNA a doppia elica e da un capside a struttura icoesaedica dotato di numerosi antigeni

distinti in base alla fase del ciclo replicativi in cui sono espressi: gli antigeni della fase

latente che comprendono quelli nucleari (EBNA) e le proteine latenti di membrana

(LMP) e gli antigeni della fase litica rappresentati da quelli precoci ( EA), ulteriormente

distinti in diffusi e ristretti, quelli virocapsidici (VCA) e quelli di membrana.

Tra le complicanze del virus quelle neurologiche sono note anche se non frequenti (1%) .

Complicanze della MI Group A β-hemolytic streptococcal (GAβHS) pharyngitis:

differenti precentuali (30%-3%). Prudente ottenere un test rapido per streptococco e utilizzare antibiotico (no amoxi o amp) solo se positivo

Splenomegalia – rottura della milza: ad indagine ecografica praticamente tutti hanno splenomegalia

Rischio di rottura stimato intorno a 1/1000. Sintomo: dolore addominale shock

Eliminare contatti sportivi, attenzione a stipsi e palpazione addome Quasi esclusivamente nelle prime tre settimane di malattia In una revisione di rotture spleniche in 55 atleti, la metà dei casi fu atraumatica ECO-scan a tre settimane in soggetti selezionati

Astenia persistente e ipersonnia: 9-22% (vs 0-6 con infezioni tratto respiratorio superiore) dopo 6 mesi da MI

Chronic Fatigue Syndrome (CFS): relazione non certa


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I meccanismi patogenetici del danno neuronale da EBV non sono completamente chiariti.

Alcuni autori suggeriscono la diretta invasione delle strutture nervose da parte del virus,

ipotesi supportata dall’evidenza che il miglioramento della sintomatologia neurologica è

preceduto dalla clearance dell’ EBV- DNA dal liquor cefalorachidiano.

In realtà EBV-DNA è stato identificato anche nel liquor cefalorachidiano di soggetti

senza sintomi neurologici e in biopsie di tessuto celebrale in pazienti affetti da altri

disordini neurologici e questo metterebbe in dubbio la relazione tra la presenza del virus e

la sintomatologia neurologica.

Una teoria alternativa, invece, fa riferimento al possibile danno indiretto,

immunologicamente mediato, causato dall’infiltrazione dei linfociti TCD8 più citotossici

a livello delle leptomeningi e del tessuto nervoso.

Altre complicanze della MI Anemia emolitica autoimmune

frequenza 0.5-3%: agglutinine fredde, quasi sempre IgM, presenti in 70-80% dei casi Compare generalmente alla 2a o 3a settimana

Nefrite acuta intestiziale Rabdiomiolisi Miocardite o disturbi conduzione Complicazioni neurologiche <1% dei casi e quasi sempre con

completo recupero: Encefalite, Meningite, Paralisi nervi cranici, Mononeuropatie, Sindrome di Guillain-Barré, Neurite retrobulbare

Trombocitopenia, neutropenia, anemia aplastica Ostruzione vie aeree superiori Polmonite interstiziale


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La teoria del danno immunomediato è quella più accreditata anche in relazione

all’evidenza che nei soggetti affetti da encefalite da EBV il trattamento antivirale

(efficace in vitro a ridurre la replicazione virale) è assolutamente inefficacie.

Una review di Petros pubblicata su Journal of Clinical Virology 2010, conclude però,

dopo un buon lavoro di metanalisi, che seppur non dimostrata l’efficacia dell’antivirale,

molti medici considerano anche nei soggetti immunocompetenti una buona pratica

aggiungere allo steroide l’antivirale, specialmente nei casi di infezione da EBV.


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L’Herpes virus tipo 1, invece, è necrosante invade il sistema nervoso centrale dove si

replica attivamente nei neuroni, provocando un effetto citopatogeno interno.

Di regola l’encefalite da EBV ha prognosi favorevole ma esistono segnalazioni in

letteratura di complicazioni non solo acute ma anche croniche.

Vengono segnalate non solo convulsioni in fase acuta spesso ad esordio come SME, ma

la possibilità di persistenza di epilessia, comportamento autistico, 2 casi in letteratura di

Encefalite emorragica.


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L’emergenza non sceglie dove presentarsi.

In ambulatorio medico, in ospedale di I livello o in una T.I.P..

E’ opportuno che il medico riconosca in prima istanza l’emergenza che deve affrontare

per un approccio risolutore che non si fermi al primo intervento ma che ponga le basi per

un sospetto diagnostico eziologico.

Nel nostro caso è stato, in effetti, fondamentale capire si che la manifestazione

convulsiva si inquadrava in uno stato di male epilettico per approcciare secondo il

protocollo comportamentale consigliato ma, anche ipotizzare la diagnosi eziologica di

Encefalite Virale per iniziare prontamente una opportuna terapia steroidea e antivirale.


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