Encefalopatia epaticaEncefalopatia epatica

Sindrome complessa del paziente epatopatico severo/cirrotico

Forme gravi: - deficit neurofisiologici+

- alterazioni psicometriche

Forme lievi: - deficit psicometrici isolatio

- anomalie lente EEG

Patogenesi: alterazione della clearence di neurotossine enteroderivate per

- compromissione epatocellulare- shunt porto-sistemici

Encefalopatia epaticaEncefalopatia epatica

Neurotossine:- ammonio- composti indolici del triptofano- oxindolo (effetto sedativo diretto)

Ma anche:- infiammazione sistemica (Shawcross, J Hepatol 2004)- infezioni (LPS, altri composti di derivazione batterica)

Scopo dello studioScopo dello studio

Determinare la correlazione tra alterazioni psicometriche/EEG e valori ematici di ammonio, indolo, oxindolo e alcuni marker infiammatori;

Determinare il valore prognostico delle alterazioni psicometriche, EEG e laboratoristiche in relazione a ospedalizzazione encefalopatia-correlata e morte;

INcirrotici senza encefalopatia o con encefalopatia di grado I

PazientiPazienti

Citeri d’inclusione

Cirrotici noti seguiti regolarmente e con almeno un pregresso episodio di scompenso epatico

Età in anni: > 20 e < 80Criteri di esclusione

Incapacità a collaborare (test psicometrici)Abuso alcolico nei precedenti 6 mesiStoria di trauma cranico commotivoMalattie cardiovascolari/cerebrovascolariComorbidità neuropsichiatricheUso di sostanze psicoattiveEncefalopatia di grado 2 o maggiore (criteri di West Haven)Sintomi o segni di infezione

Arruolati

72 pazienti consecutivi ambulatoriali (49 maschi, 23 femmine, età 54 +/- 9 anni)

Popolazione sana di controllo: 14 volontari con età media 51 anni (+/- 15 anni) senza storia di abuso etanolico e senza terapie in atto

MetodiMetodiAssessment neuropsichiatricoAssessment neuropsichiatrico

Condotto in un’unica sessione mattutina dopo colazione, intervallato da diversi break tra i test, comprende:

- Valutazione clinico-neurologica (criteri esclusione)- Psicometria (Psychometric hepatic encefalopathy

score, PHES):- Test di connessione A- Test di connessione B- Line tracing test- Serial dotting test- Wechsler Adult Intelligent Scale (WAIS, solo subset “cifre-simboli”)

MetodiMetodiStudio neurofisiologico e bioumoraleStudio neurofisiologico e bioumorale

Elettroencefalogramma per 10 minuti, 21 elettrodiOcchi chiusi, in condizione di vigilanza rilassata

Variabili di laboratorio:- ammonio (prelievo in ghiaccio, dosaggio in urgenza)- su sangue EDTA: emocromo (Hb)- su siero fresco: glicemia, sodiemia- siero stoccato a -20°C per:

- CRP- IL-6- TNF-alfa - indolo e oxindolo

MetodiMetodiFollow-up successivoFollow-up successivo

Pz seguiti prospetticamente per 22 mesi in media (11-36, mesi)

con segnalazione e registrazione di:- morte- trapianto di fegato- ricoveri ospedalieri dovuti a encefalopatia epatica (EE)

Esclusione di ricoveri dovuti a cause diverse da EE o che hanno sviluppato EE in seguito fattori precipitanti acuti (emorragia GI, sepsi)

Caratteristiche arruolatiCaratteristiche arruolati

Eziologia dei pz cirrotici in esame:- virale (epatite B, C o B+D): 38 (53%)- alcolica: 22 (30%)- CBP: 10 (14%)- criptogena: 2 (3%)

Stadio dei pz:- Child-Pugh A: 14 (19%)- Child-Pugh B: 38 (53%)- Child-Pugh C: 20 (28%)

MELD medio 12 +/- 7

Risultati secchiRisultati secchi

Risultati secchiRisultati secchi

Risultati secchiRisultati secchi

Risultati secchiRisultati secchi

CRP e TNF-alfa si sono dimostrati predittori indipendenti di deficit al PHES che tuttavia perdevano la significatività statistica aggiustando il calcolo per il grado di compromissione epatica (Child-Pugh e MELD)

Indolo e ammonio sono risultati fattori indipendenti predittivi di anomalie EEGrafiche

L’indolo rimaneva fattore predittivo indipendente anche aggiustando il calcolo per Child-Pugh e MELD.

Risultati nel follow upRisultati nel follow up

Pazienti persi nel follow up: 7Deceduti: 20Trapiantati: 14Ricoverati per EE: 15 (23%)

Nessuna differenza nella sopravvivenza o nel rischio di sviluppare EE in relazione all’eziologia della cirrosi

Risultati nel follow upRisultati nel follow up

Sia il basso score al PHES che le anomalie EEGrafiche sono risultati predittori indipendenti di exitus e di ospedalizzazione EE correlata

Questo era vero anche aggiustando i dati per Child-Pugh e MELD score

I valori di Hb, ammonio e IL-6 sono risultati predittori indipendenti di ospedalizzazione EE correlata

Nessun marker di laboratorio è risultato predittore di exitus

Discussione dei risultatiDiscussione dei risultati

PHES e anomalie EEG sembrano avere basi biochimiche diverse:

- PHES -> marker infiammatori- EEG -> ammonio e indolo

Sia PHES che EEG correlano indipendentemente per:- ospedalizzazioni da EE- exitus

InterpretazioneInterpretazione

PHES -> marker infiammatori:- l’attivazione della cascata infiammatoria (IL-6) così come l’ endotossinemia sono fattori capaci di interferire con le funzioni cognitive;- l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico e le citochine pro-infiammatorie sono correlate a deficit di concentrazione, irrequietezza, alterazioni della memoria, ecc..- la mancata correlazione EEGrafica può indicare che l’effetto neurotossico dello stato proinfiammatorio sia prevalente a livello subcorticale vs corticale

InterpretazioneInterpretazione

EEG -> ammonio e indolo:- interferiscono con l’elettrogenesi corticale- l’ammonio riduce il rapporto glutammato/glutammina provocando aumento del rapporto inibizione/eccitazione corticale- l’indolo viene convertito in oxindolo a livello tessutale anche cerebrale (l’indolo sierico rappresenta meglio la concentrazione di oxindolo tessutale)

ConclusioniConclusioni

Le alterazioni psicometriche e neurofisiologiche nel cirrotico hanno substrato biochimico differente e sono fattori prognostici indipendenti di outcome (rischio ospedalizzazione per EE ed exitus)

I deficit cognitivi correlano con lo stato infiammatorioI deficit neurofisiologici correlano con i neurometaboliti tossici

Pz con cirrosi alcolica mostrano deficit maggiori al PHES (effetto neurotossico diretto dell’etanolo) e peggior stato proinfiammatorio