Encefalitis sinpticas autoinmunes

Santiesteban-Velzquez Norge de Jess,* Merayo-Llanes Regla Yudit

* Especialista en Neurologa. Profesor Instructor Principal. Grupo de Enfermedades Neuromusculares. Instituto de Neurologa yNeurociruga. Ciudad Habana. ** Residente de tercer ao de Neurologa. Instituto de Neurologa y Neurociruga. Ciudad Habana.

RESUMENRecientemente han sido descritos sndromes con res-puesta al tratamiento inmunomodulador que afec-tan la funcin del hipocampo y de la corteza, de-mostrndose su asociacin con auto-anticuerposcontra antgenos sinpticos, particularmente para losreceptores del glutamato y receptores GABA-B. Estostrastornos sinpticos pueden dar lugar a una ampliavariedad de sntomas, incluyendo psicosis, trastornosdel movimiento, dficit de memoria a corto plazo, yconvulsiones refractarias. En algunos casos, estos tras-tornos se producen como una manifestacinparaneoplsica de un cncer asociado. Estos snto-mas a menudo mejoran dramticamente despus dela reseccin del tumor o la inmunoterapia. Adems,para algunos sndromes, la presencia de un tumor nonecesariamente indica un mal pronstico. En todoslos sndromes, el dficit puede ser reversible a pesar dela duracin o gravedad de los sntomas.

Palabras clave: Autoinmunidad, alteraciones de laconducta, alteraciones de la memoria, antgenossinpticos, encefalitis, paraneoplsico.

Synaptic autoimmune encephalitis

ABSTRACTRecently, treatment-responsive syndromes that affecthippocampal and cortical function have been shownto be associated with auto-antibodies againstsynaptic antigens, particularly glutamate or GABA-Breceptors. Synaptic autoimmunity may result in a widevariety of symptoms including psychosis, movementdisorders, short-term memory deficits, and refractoryseizures. In some cases, these disorders occur as aparaneoplast ic manifestat ion of an associatedcancer. These symptoms often improve dramaticallyafter immunotherapy or tumor resection. Additionally,for some syndromes the presence of a tumor does notnecessari ly indicate a poor prognosis. In all thesecondit ions deficits may be reversible despite theduration or severity of symptoms.

Key words: Autoimmunity, behavioral disturbances,encephal i t i s , memory def icits , paraneoplast ic,synaptic antigens.

REVISIN NEUROLGICA

INTRODUCCIN

Muchos casos de encefalitis que una vez fueronconsiderados como idiopticos ahora se conocen queson procesos inmuno-mediados. Uno de estos tras-tornos afecta principalmente a las estructuras delsistema lmbico, incluidos los lbulos temporalesmediales, la amgdala, el hipocampo y la cortezaorbitofrontal. Como resultado, estos pacientes de-sarrollan dficit de memoria a corto plazo, tras-tornos emocionales y de la conducta, tales comoconfusin, irritabilidad, depresin y trastornos delsueo, as como convulsiones y en ocasiones demen-cia. Durante muchos aos la encefalitis lmbica se acu- siempre como una manifestacin paraneoplsicade aquellos cnceres que expresan un antgeno queconstituye un blanco neuronal. Estas opiniones hancambiado con el descubrimiento de un grupo deencefalitis que se producen con o sin asociacinde cncer, responden a la inmunoterapia y van desdela disfuncin lmbica hasta una encefalopata

multifocal o difusa. En contraste con la clsica ence-falitis paraneoplsica en la que los antgenos dianason intracelulares y parecen estar mediados por me-canismos citotxicos de las clulas T, este nuevo gru-po de trastornos se asocia con autoantgenos quese encuentran en la superficie de la clula o en laporcin sinptica y parecen estar directamentemediados por anticuerpos.1-3

El papel patognico de los anticuerpos se puedenestablecer utilizando varios criterios in vitro e in vivo:(I) los antgenos son protenas de membrana, por loque los anticuerpos deberan tener acceso de unina eptopos antignicos en las clulas vivas y/o teji-dos; (II) los anticuerpos reconocen un antgeno enparticular, el cual a su vez es presentado por las c-lulas presentadoras de antgenos, este procesopuede ser determinado por inmunotincin oinmunoprecipitacin seguida por Western Blot; (III)los anticuerpos producen alteraciones estructuralesy/o funcionales en al antgeno diana que se puedeestablecer in vitro a travs de cultivos de neuronas,

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as como in vivo despus de la infusin de anticuerpos;(IV) el sndrome clnico debe reflejar todos o algunosde los fenotipos de la manipulacin gentica ofarmacolgica del antgeno; (V) la transferencia pasi-va de anticuerpos especficos de la enfermedad enanimales reproducen estos efectos, as como las ca-ractersticas clnicas del trastorno; (VI) las alteracio-nes sinpticas y celulares, as como los sntomas cl-nicos, deben mejorar cuando el ttulo de anticuerposse reduce. Para algunas enfermedades autoinmunescomo la Miastenia gravis o el sndrome de Lambert-Eaton estos criterios se cumplen; sin embargo, paramuchas de estas encefalitis slo un subconjunto deestos criterios se cumple.

Los antgenos diana que juegan un papel crticoen la transmisin neuronal y en la plasticidad inclu-yen el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), el cidoalfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico(AMPA), el inhibidor del receptor del cido gamma-aminobutrico (GABA); la protena rica en leucinainactivadora de gliomas (LGI1) y la protena asociadaa contactina 2 (CASPR2), una protena que juega unpapel fundamental para la funcin normal de los ca-nales de potasio dependientes de voltaje.5-6

Encefalitis anti-receptor NMDA

Este trastorno fue descrito por primera vez comouna entidad clnica en 2005 en una de cada cuatromujeres jvenes que desarrollaron sntomas agudospsiquitricos, convulsiones, dficit de memoria, dis-minucin del nivel de conciencia, inestabilidad auto-nmica e hipoventilacin en asociacin con la pre-sencia de un teratoma ovrico. Todas tenananticuerpos que reaccionan contra una protena dela superficie celular neuronal que se demostr queera la subunidad NR1 del receptor NMDA. En un estu-dio de 100 pacientes se demostr que aunque lamayora son mujeres jvenes (edad media 23 aos),el trastorno puede ocurrir en hombres y en nios.Este hecho ha permitido que el nmero de casospeditricos haya crecido de forma constante y pare-ce que representan aproximadamente 40% de to-dos los casos.7-9

Los sntomas de la encefalitis anti-receptor NMDAse desarrollan y resuelven en un proceso de variasetapas, la mayora de los pacientes experimentanun prdromo similar a un cuadro viral, el cual sesigue de un cuadro de alteraciones de la memoria,de la conducta y la cognicin, desarrollndose cua-dros psicticos, convulsiones, discinesias (orofacial,de tronco y de miembro) e inestabilidad autonmi-

ca respiratoria. La mayora de los adultos son vis-tos inicialmente por los servicios de psiquiatra ypuede confundirse con una alteracin psicticaaguda o de uso indebido de drogas. La mayorade los nios son llevados a atencin mdica debi-do a los cambios en el estado de nimo, conductay/o personalidad, convulsiones o por alteracin dellenguaje.8,10,11

La inestabilidad autonmica es una manifesta-cin comn en los adultos. Aproximadamente lamitad de los pacientes desarrollan hipoventilacincentral que generalmente requiere semanas desoporte mecnico ventilatorio. Algunos pacientesdesarrollan arritmias cardacas graves que requie-ren el uso de marcapasos. Los signos de disfuncinautonmica de ms frecuencia en los nios inclu-yen la incontinencia urinaria y alteraciones del sue-o.8 La mayora de los pacientes presenta algunaanomala en los estudios de LCR como pleocitosislinfoctica. Alrededor de un tercio tiene aumenta-da las protenas y en 60% se encuentran bandasoligoclonales. Al momento de la presentacin, al-rededor de la mitad de los pacientes tienen hallaz-gos anormales en la resonancia magntica nuclear(RMN) como pueden ser hiperintensidades en FLAIRo en secuencias T2 en la corteza cerebral, cerebelosao lbulos temporales mediales. Estas anomalas hansido reportadas en otras reas como son el cuerpocalloso y el tronco cerebral. En algunos casos se havisto aumento transitorio del contraste de la cor-teza cerebral, cerebelo, ganglios basales ymeninges.

Los trastornos del movimiento son comunes ypueden ser mal interpretados como actividadconvulsiva, los ms frecuentes son las discinesias, porlo general orofaciales, movimientos coreoatetoidesde las extremidades, distona, rigidez, opisttonos ouna combinacin de estos. En la mayora de los pa-cientes el EEG muestra una actividad generalizadalenta, desorganizada sin descargas ictales. Estos ha-llazgos pueden superponerse con descargas ictalesen el EEG.12

El diagnstico de la encefalitis anti-receptor NMDAes confirmado por la deteccin en suero o en LCR deanticuerpos contra la subunidad NR1 del receptorNMDA. Despus del tratamiento o en las etapas avan-zadas de la enfermedad los anticuerpos por lo ge-neral siguen siendo elevados si no hay mejora clni-ca, mientras que los anticuerpos del suero puedenestar disminuidos sustancialmente por la accin delos tratamientos. El ttulo de anticuerpos en el LCRparece correlacionarse ms estrechamente con la

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evolucin clnica.9 Ms de la mitad de los pacientestienen un tumor asociado, ms comnmente unteratoma ovrico que puede confundirse con unquiste benigno. La deteccin de un teratoma ovricoes dependiente de la edad: aproximadamente la mi-tad de las pacientes mayores de 18 aos presentanteratomas ovricos unilateral o bilateral, ocurriendoen menos del 9% en las nias menores de 14 aos. Ladeteccin de un tumor es poco frecuente en pacien-tes del sexo masculino. Otros tipos de tumores encasos aislados incluyen teratoma del mediastino,el cncer de pulmn de clulas pequeas (SCLC), ellinfoma de Hodgkin, el neuroblastoma, el cncerde mama y el tumor de clulas germinales de lostestculos.8

Encefalitis anti-receptor GABAB

La encefalitis asociada con anticuerpos contra elreceptor GABAB se presenta generalmente comoencefalitis lmbica. En una serie de 15 pacientes, laedad media de presentacin fue de 62 aos (rangode 24-75) y ambos sexos se vieron afectados porigual. Alrededor de la mitad de los pacientes tenanun tumor asociado, ya sea un carcinoma de clulaspequeas de pulmn o un tumor neuroendocrinode pulmn. Estos pacientes suelen tener anticuerposadicionales hacia la descarboxilasa de cido glutmico(anti-GAD, por sus siglas en ingls) y hacia varias pro-tenas no neuronales de significado incierto, lo quesugiere una susceptibilidad a la autoinmunidad. LaRMN y los hallazgos del LCR son similares a los de otrostipos de encefalitis lmbica con una hiperintensidaduni o bilateral en FLAIR en la porcin medial del lbu-lo temporal o incremento de la seal en T2 compati-ble con encefalitis lmbica.13,14

En los ratones knock-out al receptor GABAB1se encuentran una variedad de alteracionesneurolgicas y del comportamiento incluyendoconvulsiones espontneas, incremento de la an-siedad, de la hiperactividad, la hiperalgesia y deldeterioro de la memoria, lo que sugiere unadisfuncin del sistema lmbico.15,16 De acuerdo con es-tos datos experimentales, los pacientes con anticuerposanti-receptor de GABAB1 se presentan con una ence-falitis que se asocia con convulsiones precocesy prominente confusin, agitacin, problemas decomportamiento y dficit severo de la memoriaa corto plazo, junto con anormalidades en la RMNpredominantemente en los hipocampos. En com-binacin con los estudios en animales, estos pa-cientes pueden proporcionar una informacin

rica sobre el papel del receptor GABAB1 en la me-moria, la conducta y la cognicin.17,18

Encefalitis anti-receptor AMPA

Los pacientes con anticuerpos contra los recepto-res AMPA desarrollan una disfuncin lmbica que pue-de estar asociada con importantes sntomas psiqui-tricos. El trastorno ms comnmente afecta a lasmujeres de mediana edad. La mayora de los pacientesse presentan con una aparicin subaguda de confu-sin, desorientacin y prdida de memoria, lasconvulsiones tambin pueden formar parte del cua-dro clnico. Alrededor de 70% de los pacientes presen-tan un tumor subyacente en el pulmn, mama, o timo.19

Las consecuencias de la prdida de expresin delos receptores AMPA tambin se han estudiado enmodelos murinos. El aprendizaje espacial y la memo-ria no se encuentran afectados en ratones knock-out al gen GluR1 a pesar del hecho de que lapotenciacin a largo plazo se encuentra reducida enlos sectores CA1 y CA3 y la memoria de trabajo seencuentra disminuida. Los ratones knock-out al genGluR2 muestran una reduccin de la exploracin y lacoordinacin motora. En estos animales la transmi-sin sinptica mediada por receptores AMPA se re-duce pero es mejor la potenciacin a largo plazo. Losratones knock-out al gen GluR2 tambin presentanun incremento de la muerte celular, posiblementedebido a la excitotoxicidad relacionada con la inser-cin incrementada de la protena GluR1 homomricoscompensadora en los receptores AMPA. Aunque losratones knock-out de receptores AMPA no han pro-porcionado una explicacin satisfactoria para el pa-pel que juegan estos receptores en la plasticidadsinptica (relacionados con el aprendizaje y la me-moria), el hecho es que los pacientes con losanticuerpos del receptor AMPA presentan problemasde aprendizaje a corto plazo y dficit de memoria,hechos que debern se estudiados en prximas in-vestigaciones.15,16, 20,21

Los hallazgos en el LCR son similares a los de la en-cefalitis contra los receptores NMDA. La RMN cerebralsuele mostrar seal en FLAIR anormal que afecta a loslbulos temporales mediales y rara vez muestra cam-bios de seal transitorios en otras reas. En una serieslo se inform que cinco de nueve pacientes tenanantecedentes o datos concurrentes de enfermedadautoinmune sistmica (sndrome de la persona rgi-da, diabetes insulino-dependiente, presencia deanticuerpos anti-GAD, hipotiroidismo y sndromede Raynaud).5

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Encefalitis lmbica anti-LGI1

La LGI1 es una protena secretada por las neuronasque interacta con los receptores presinpticos ypostsinpticos, las mutaciones de la LGI1 se han aso-ciado con el sndrome de epilepsia del lbulo tempo-ral lateral autosmico dominante.22-25 Los pacientes conanticuerpos contra LGI1 desarrollan alteraciones de lamemoria, confusin y convulsiones. Los resultados dela RMN suelen ser los tpicos de una encefalitis lmbica.La memoria y los dficits cognitivos pueden ser pre-cedidos por breves convulsiones tnicas que puedenconfundirse e imitar movimientos mioclnicos. Los es-tudios del LCR en estos pacientes suelen ser normales omostrar slo bandas oligoclonales con incremento delas protenas totales. Este trastorno fue incluido previa-mente dentro del espectro de los anticuerpos contralos canales de potasio dependientes de voltaje. Algunospacientes desarrollan hiponatremia y trastornos del com-portamiento o del sueo REM. Slo 20% de los casosest asociado con una neoplasia, por lo general timomao carcinoma de clulas pequeas de pulmn.22-25

Encefalitis asociada a anti-CASPR2

Esta enfermedad representa otro sndrome atri-buido previamente a los anticuerpos contra los cana-les de potasio dependiente de voltaje. Los pacientesgeneralmente desarrollan sntomas de encefalitis,hiperexcitabilidad nerviosa perifrica o ambos (sn-drome de Morvan). Sntomas del SNC incluyen dete-rioro cognitivo, prdida de memoria, alucinaciones yconvulsiones. Algunos pacientes presentan otros tras-tornos autoinmunes como Miastenia gravis asociada aanticuerpos contra el receptor de acetilcolina o con-tra la protencinasa especfica del msculo esquelti-co. Los sntomas variados sugieren que otras prote-nas del complejo CASPR2 o asociados a ella pudiesenser en realidad los antgenos diana.

En algunos pacientes la participacin de este cuadrode hiperexcitabilidad nerviosa perifrica ha llevado aun diagnstico inicial de una forma inusual de enferme-dad de la motoneurona. Puesto que la encefalitis aso-ciada a anti-CASPR2 responde a la inmunoterapia, la dis-tincin entre estos dos cuadros es fundamental. Lossndromes relacionados con anticuerpos CASPR2 puedenocurrir con o sin tumor asociado.6

Tratamiento

Las recomendaciones para aplicar el tratamientoestn basadas en el estudio de series de pacientes

con encefalitis anti-receptor NMDA. A pesar de lagravedad de los sntomas, la mayora de los pacien-tes responden al tratamiento pero la recuperacinpuede ser lenta, pudiendo aparecer recadas. La re-cuperacin espontnea tambin se ha descrito enalgunos pacientes despus de varios meses de snto-mas severos.10

Enfoque general del tratamiento:

Buscar y eliminar el tumor (por ejemplo, elteratoma en la encefalitis anti-receptor NMDA,el cncer sistmico en la encefalitis anti-recep-tor AMPA).

Despus de la extirpacin del tumor o si no seencuentra tumor, proceder con un curso concu-rrente de cinco das con IgIV o metilprednisolona.

Si se produce clara mejora dentro de los diez dassiguientes al tratamiento continuar con el mane-jo de soporte.

Si no hay respuesta o la respuesta es limitada des-pus de un ciclo de inmunosupresin iniciar conciclofosfamida (mensual) y rituximab (semanal du-rante cuatro semanas a partir de la primera dosisde ciclofosfamida).

Para los pacientes con respuesta limitada o no alos tratamientos anteriores considerar otras for-mas de inmunosupresin (Metotrexato).

Para los pacientes en los que no se encuentre tu-mor continuar la inmunosupresin con micofenolatode mofetilo o azatioprina, por lo menos un ao des-pus de la interrupcin de los tratamientos inicia-les (para reducir la alta tasa de recadas despus dela recuperacin).

Tratamiento de soporte

Los pacientes pueden requerir estancias pro-longadas con ventilacin mecnica en unidades decuidados intensivos. A medida que se recuperanmuchos de ellos tendrn sntomas de disfuncindel lbulo frontal (mala atencin y planificacin,impulsividad, desinhibicin, dficit de memoria),que mejoran a lo largo de meses. Durante estetiempo los pacientes necesitarn un enfoquemultidisciplinario, incluyendo la rehabilitacin f-sica y el tratamiento psiquitrico.

Recadas de los sndromes de encefalitissinpticas autoinmunes

La encefalitis anti-receptor NMDA, la encefalitisanti-receptor AMPA y la encefalitis asociada a anti-

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LGI1 pueden presentar recadas. Las recadas proba-blemente ocurran con los otros trastornos tambin,pero las series disponibles son demasiado pequeaspara llegar a una conclusin firme. Las recadas de laencefalitis contra los receptores NMDA se producenen 20 a 25%. Los pacientes con tumores que recibie-ron tratamiento para el tumor subyacente dentrode los cuatro meses siguientes a la aparicin de lossntomas neurolgicos, a menudo en combinacincon la inmunoterapia, tuvieron menos recadasneurolgicas y mejores resultados en general quelos pacientes sin tumores o que aquellos pacientescon tumores que fueron tratados ms tardamenteo que no recibieron tratamiento. Las recadas pue-den significar la presencia de tumores recurrentes,pero pueden ser independientes de la actividadtumoral.8,26 Del mismo modo las recadas en pacien-tes con encefalitis anti-receptor AMPA pueden pro-ducirse incluso despus del tratamiento exitoso deltumor y en ausencia de recidiva tumoral.

Dada la gravedad de los sntomas y las hospitaliza-ciones prolongadas requeridas por algunos pacien-tes, los resultados son positivos y con frecuenciagratificantes cuando se realiza un diagnstico y trata-miento precoz. En una serie de 100 pacientes conencefalitis contra los receptores NMDA, con unamediana de seguimiento de 17 meses, 47 tenanuna recuperacin completa, 28 tenan deficiencias le-ves, 18 tenan deficiencias graves y siete pacientesfallecieron a causa de la enfermedad. Los sntomasresiduales son a menudo trastornos del comportamien-to aunque el seguimiento a largo plazo muestra queestos sntomas tienden a seguir mejorando.

CONCLUSIONES

En los ltimos aos se ha obtenido una mejor com-prensin celular y sinptica de un nuevo grupo de tras-tornos del comportamiento y la memoria mediadosinmunolgicamente. En la parte clnica nos gustaraconocer la frecuencia de estos anticuerpos en pacien-tes con formas leves frustradas de estos sndromes(por ejemplo, predominante psicticos, convulsio-nes refractarias aisladas), y si los efectos de estosanticuerpos en los receptores a nivel sinptico varanen funcin de los diferentes subgrupos de pacientes,as como la eficacia en las estrategias de diagnsticoy tratamiento. Es probable que los efectos de losanticuerpos en nios (o los efectos de anticuerpos enlas sinapsis del hipocampo inmaduro) son diferentesa los de los adultos y esto pudiera explicar algunas delas diferencias del comportamiento entre adultos y

nios. Otro tema crtico es el tratamiento ptimo conla inmunoterapia en las diferentes etapas de la enfer-medad as como la duracin del tratamiento. En laprctica clnica actual la mayora de los pacientes re-ciben inmunoglobulina intravenosa, plasmafresis ycorticoides como primera lnea de terapia, cuandostos fallan el rituximab (un anticuerpo monoclonal) yla ciclofosfamida se utilizan cada vez ms en un inten-to de modificar los niveles de estos anticuerpos, sinembargo no est claro como estos tratamientos pue-den modificar los resultados de estos anticuerpos anivel de la sinapsis.

Constituye un objetivo fundamental desarrollar yprobar en modelos biolgicos con el objetivo de co-menzar a relacionar los efectos tanto celulares comosinpticos de estos anticuerpos de pacientes conanomalas del comportamiento, el aprendizaje, lamemoria, y de otras manifestaciones cognitivas ymotoras.

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Correspondencia: Dr. MsC. Norge de Jess Santiesteban Velzquez.Grupo de Enfermedades Neuromusculares. Instituto de Neurologa y

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