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ENDOCRINOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN
Dr Molleapaza
NEUROENDOCRINOLOGIA DE LA SECRESION DE GnRH
• GnRH hormona hipotalámica que controla la liberación de gonadotropinas.
• Decapeptido. • Gen que codifica la GnRH se encuentra en el brazo
corto del cromosoma X. • El mayor numero de neuronas productoras de GnRH se
localiza en el núcleo arcuato. • Liberación pulsátil vida media de 2 a 4 min. • Varia con ciclo menstrual frecuencia rápida en fase
folicular cerca de 1 impulso por hora y lenta en fase luteinica de un impulso cada 2 a 3 horas
• La disminución de frecuencia de pulsos de GnRH de 1 a 3 horas disminuye los niveles de LH y aumento los de FSH.
• Mujeres con anovulación (amenorrea hipotalámica) y amenorrea sin causa conocida tiene alteración de la amplitud y frecuencia de pulsos de secreción de GnRH.
• La amplitud de pulsos de GnRH por el hipotálamo no se regulan únicamente mediante feedback de esteroides ováricos estrógeno y progesterona sino mediante las gonadotropinas.
Neurotransmisores
Los mas importantes son 2 catecolaminas:
• La dopamina y la • Noradrenalina La Indolamina :La serotonina Son monoaminas. La dopamina y noradrenalina proviene de la conversión de tirosina en el cerebro medio. Las catecolaminas modulan la liberación pulsátil de GnRH. La noadrenalina ejerce efectos estimulantes sobre la GnRH, mientras que la serotonina ejerce efectos inhibidores. La dopamina además de ser un neurotransmisor también es un precursor de la noradrenalina.
neurotransmisores
• La administración de dopamina se asocia a una supresión de los niveles de prolactina y gonadotropinas circulantes.
• El precursor de la serotonina es el triptófano.
• El principal metabolito de la serotonina es el 5 hidroxiindolacetico, no se ha demostrado que la serotonina afecte la liberación de GnRH, pero estimula la liberación de prolactina, estimulando la liberación del factor liberador de prolactina hipotalámico.
neuromoduladores
Opiáceos. • Receptores están presentes en el cerebro. • Existen tres subgrupos de opiáceos: Encefalinas. Endorfinas. Dinorfinas.
• Los opiáceos alteran liberación de GnRH mediante la modulación de la síntesis de sustancias en la vía de las catecolaminas sobre todo la noradrenalina.
• Los estrógenos y progesterona aumentan los niveles de B endorfina en el cerebro.
neurotransmisores
Prostaglandinas.
• Los niveles hipotalámicos de PG pueden modular la liberación de GnrH.
• La administración de prostaglandina E2 aumenta en forma significativa los niveles de GnRH en la circulación portal.
neurotransmisores
Péptidos cerebrales: • Neuropeptido Y estimula liberación pulsátil de GnRH. • Angiotensina II en el hipotálamo parece influir en los
efectos de la noradrenalina y la dopamina. • Somatostatina péptido hipotalámico inhibe la liberación de
hormona del crecimiento, prolactina y TSH por la hipófisis. • Activina e inhibina, efectos opuestos sobre secreción de
FSH, inhibina disminuye liberación de FSH o de LH. Activina estimula liberación de FSH pero no de LH.
• Folistatina proteína supresora de FSH. • Galanina, influye positivamente en secreción de LH.
ACCION DE LA GnRH.
• La GnRH cuando llega al lóbulo anterior de la hipófisis estimula la síntesis y liberación de LH y FSH por las mismas células hipofisarias.
• Control hipotalámico de las gonadotropinas únicamente es estimulador.
• El control hipotalámico de la prolactina es tanto inhibidor (dopamina) como estimulador.
Uso de GnRH y análogos de GnRH en Ginecología
Estimulación de la función hipofisaria gonadal (GnRH)
• Retraso e la pubertad.
• Inducción de la ovulación
Supresión de la función hipofisaria gonadal (análogos de la GnRH)
Pubertad precoz.
Cáncer de mama
endometriosis.
Leiomiomas uterinos.
Exceso de andrógenos ováricos.
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS GONADOTROPINAS
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS GONADOTROPINAS
• La LH y FSH son glucoproteínas de elevado peso molecular. (28,000 – 37,000 daltons).
• Ambas tienen subunidad alfa, de estructura similar a la subunidad alfa de la hormona estimulante de tiroides y de la gonadotrofina coriónica humana.
• Las subunidades beta de todas estas hormonas tienen estructura diferente y aportan una actividad bilógica especifica.
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS GONADOTROPINAS
• En la mujer aunque las 2 gonadotropinas actúan en forma sinérgica la LH actúa sobre las células de la teca potenciando la esteroidogenesis, mientras la FSH actúa principalmente sobre las células de la granulosa estimulando el crecimiento folicular.
• La liberación de FSH es superior a la liberación de LH hasta la pubertad.
• En el ciclo menstrual normal la secreción de LH es superior a la HSH.
• Tras la menopausia la FSH es mayor. • Esta inhibición de la liberación de FSH durante los años
reproductivos se debe a los niveles creciente de estradiol e inhibina.
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS GONADOTROPINAS
• Receptores para LH existen en las células de la teca en todas las fases del ciclo.
• La principal acción de LH consiste en estimular la síntesis de andrógenos por las célula de la teca y la síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo mediante la estimulación de la producción de AMPc intracelular.
• Los receptores de FSH se localizan principalmente en la membrana de las células de la granulosa
ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS GONADOTROPINAS
Ciclo menstrual
• En la mujer el período fértil empieza con la MENARCA y termina con la MENOPUSIA . Este período es dividido en ciclos de 21 a 35 días separados por la MENSTRUACION.
• El ciclo se divide en 2 períodos de variable duración: La FASE FOLICULAR, que precede a la ovulación, y la FASE LUTEA, que sigue a la ovulación.
• La duración de la Fase Folicular depende de la velocidad de crecimiento de los folículos ovaricos y varía de mujer en mujer. En un estudio de Bishop P. de 200 mujeres duró 15,4 + 2,5 días.
• La duración de la Fase Lutea de la duración de la vida útil del Cuerpo Luteo y sería menos variable. 13,6 + 1.2 días.
Ciclo mesntrual
• Promedio de duración en la edad reproductiva es 28 días , siendo más prolongados en adolescencia (ciclos anovulatorios) y perimenopausia (disminución de E2 y alteraciones de las gonadotrofinas).
• La relación FSH/LH es mayor en estas dos etapas a expensas de la FSH y la relación se estabiliza en la edad reproductiva.
Ciclo mestrual
• Promedio de duración en la edad reproductiva es 28 días , siendo más prolongados en adolescencia (ciclos anovulatorios) y perimenopausia (disminución de E2 y alteraciones de las gonadotrofinas).
• La relación FSH/LH es mayor en estas dos etapas a expensas de la FSH y la relación se estabiliza en la edad reproductiva.
Ciclo menstrual
• En fase prepuberal es por estimulación insuficiente del de GnRH, la aparición de aumentos de LH durante el sueño refleja la maduración del eje y estos aumentos desaparecen en la pubertad.
• El aumento de gonadotrofinas en peri-post menopausia es por disminución del efecto de retroalimentación (-) de los esteroides ováricos y la inhibina.
Ciclo ovárico
• El ovario es uno de los pocos órganos que experimentan notables cambios estructurales y funcionales como parte de su actividad normal.
• Durante la vida fértil de la mujer, dichos cambios exhiben un comportamiento cíclico continuo, salvo durante el embarazo y la lactancia.
• Los ovarios ocupan una posición central dentro de la fenomenología del ciclo menstrual y están sujetos a un complejo sistema de regulación endocrina y paracrina.
Ciclo ovárico
Los protagonistas de dichos cambios en los ovarios son los folículos y el cuerpo lúteo y los procesos fundamentales que experimentan en el ciclo menstrual normal son en orden cronológico:
• crecimiento folicular,
• ovulación,
• formación del cuerpo lúteo y
• luteolisis.
Ciclo ovárico. Crecimiento folicular
Folículo primordial.
Folículo primario.
Folículo secundario.
Folículo terciario.
Folículo primordial.
A los 6meses de vida fetal hay aprox 7 millones.
Al nacimiento por los 2 millones.
En la menarquía existen alrededor de 400,000 folículos.
80,000 en la mujer de 35 años y
10,000 durante la menopausia.
FOLICULOGENESIS
Hormonas y ciclo menstrual
El ciclo ovarico es parte integral de un sistema integrado por el hipotalamo, hipofisis, ovario y utero.
El reloj biológico, responsable de la ritmicidad de los ciclos, es la secreción pulsatil de un decapéptido hipotalamico: GnRH, (Gonadotropin Releasing Hormone).
Hormonas y ciclo menstrual
La secreción pulsatil de GnRH depende de eventos externos (factores psicológicos el ritmo nictaemeral) que llegan al hipotalamo del cortex por el sistema límbico, y de eventos ováricos a través del efecto de feed back que los esteroides sexuales producen sobre hipotalamo e hipofisis.
Esta secreción modulada, controla la producción y síntesis de las gonadotrofinas polipéptidas pituitarias, la FSH y LH.
Hormonas y ciclo menstrual
Hipotálamo:
GnRH
Hipófisis:
FSH
LH
Gónadas
Estrógenos.
Progestinas.
Andrógenos.
Hormonas Peptidicas
Hormonas y ciclo menstrual La FSH realiza el reclutamiento y crecimiento de folículos ováricos al igual que la selección del folículo dominante.
La LH induce la ruptura folicular y sostiene el cuerpo luteo.
El estradiol y la Progesterona son producidos por los folículos y el cuerpo luteo, cuya secreción es gonadotrofino-dependiente.
Unidos a proteínas transportadoras, transitan por la sangre y regulan la secreción de GnRH, FSH y LH y producen proliferación y diferenciación del endometrio para facilitar la implantación del embrión, si la fertilización tuvo lugar.
Hormonas y ciclo menstrual
Alteraciones cíclicas
Ovarios, útero, cérvix, vagina, glándulas mamarias.
Liberación cíclica de hormonas del eje HPG.
Dos fases:
Folicular o proliferativa
Lútea o secretora
Regulación del ciclo menstrual
Los folículos ováricos están compuesto por una capa externa de células tecales y una capa interna de células granulosas que envuelven al ovocito y contienen el antrum.
Regulación del ciclo menstrual Las células tecales tiene receptores para LH y produce andrógenos (testosterona y androstenediona ).
Los andrógenos atraviezan la membrana basal llegando a las células granulosas donde las aromatasas transforman a estos en estrógenos ( Estradiol y Estrona ).
La aromataza es una enzima FSH dependiente y los receptores de FSH están en las células granulosas .
Regulación del ciclo menstrual
Al final del ciclo precedente, la baja de E2 y P ( por la desaparición del cuerpo luteo) disminuye el feedback negativo en la FSH y esta empieza a aumentar en sangre antes de la aparición de la menstruación, reclutando una cohorte de folículos sensibles a la FSH.
Regulación del ciclo menstrual
Durante la primer semana después de la menstruación (día 28 del ciclo), la FSH continúa aumentado, los folículos crecen intensamente y la FSH aumenta la expresión de sus propios receptores y receptores de LH en las células granulosas.
Durante este periodo, los folículos producen Estradiol en pequeñas cantidades y sus niveles son ± constantes en sangre.
Regulación del ciclo menstrual Durante la segunda semana, siguen creciendo los folículos, incrementan los receptores de FSH en la granulosa, donde las aromatasas transforman los androgenos tecales en E2, que aumenta significativamente.
Este incremento induce un feedback (-) el la FSH que disminuye significativamente en sangre.
Regulación del ciclo menstrual
El folículo con más número de receptores de FSH, la máxima actividad aromatasa y que produce la mayor concentración de E2 es el FOLICULO DOMINANTE, seleccionado para ovular.
Los otros folículos degeneran gradualmente en un proceso denominado ATRESIA.
Regulación del ciclo menstrual
El estradiol continúa incrementándose fundamentalmente a expensas del folículo dominante y llega al pico 72 Hs. antes de la ovulación.
Este alto nivel de E2 induce por feed back positivo, una pequeña producción de FSH y LH que determinan su pico.
Regulación del ciclo menstrual La ruptura folicular (OVULACION) ocurre 36hs. después del pico de LH.
Esto es debido a que las células granulosas adquieren receptores de LH (por efecto de la FSH) y ahora responde a la LH.
Este péptido induce la secreción de enzimas que digieren la pared folicular.
El incremento inicial de LH al inicio de su pico, es suficiente para que las granulosas secreten pequeñas cantidades de Progesterona que participa en el mecanismo de inducción del pico de LH.
Regulación del ciclo menstrual
Una vez que el ovocito sale del folículo roto, la LH induce la secreción de Prog. por las células granulosas remanentes que se organizan en una nueva glándula llamada el cuerpo luteo (luteinización).
Cuerpo luteo
Regulación del ciclo menstrual
La prog y el E2 aumentan y llegan a su plateau al día 22.
Esto induce un feed-back negativo en la LH y FSH que disminuyen sensiblemente en la circulación.
Regulación del ciclo menstrual
Feed-back de hormonas a nivel de diferentes órganos.
Regulación del ciclo menstrual Si la implantación no ocurre no hay hGC, el cuerpo lúteo no es sustentado por mucho tiempo y disminuye el E2 y la Progesterona. Esta disminución induce un aumento de FSH que empieza a reclutar folículos para el próximo ciclo. La menstruación aparece por que los niveles de progesterona bajan a los requeridos para mantener el endometrio secretor.
Valores hormonales durante el ciclo menstrual
FASE MENSTRUAL
El crecimiento folicular del ciclo siguiente depende de la regresión del cuerpo luteo.
La baja de Inh. y aumento de FSH ocurren 2 días antes del comienzo de la menstruación resultado de la reactivación del sistema GnRH y gonadotrofinas.
Patrones hormonales durante el ciclo menstrual
Bishof P. Valores Hormonales durante los períodos funcionales del ciclo.
20 mujeres – 20-35 años – Dosajes diarios – Starview program from Abascus 97,5th Centile
FASE FOLICULAR TEMPRANA FASE FOLICULAR TARDIA FASE LUTEA TEMPRANA FASE LUTEA MEDIA FASE LUTEA TARDIA FASE FOLICULAR TEMPRANA FASE FOLICULAR TARDIA FASE LUTEA TEMPRANA FASE LUTEA MEDIA FASE LUTEA TARDIA
FSH 8,88 LH 5,90 FSH 7,71 LH 16,11 FSH 13,32 UI/I LH 17,30 FSH 6,15 LH 8,56 FSH 7,52 LH 7,51
E2 167,2 Prog. 1,64 E2 559,1 Prog. 1,34 E2 294,0 Pg/ml Prog. 10,82 E2 342,3 Prog. 16,90 E2 347,4 Prog.14,61
