Upload
sahmay
View
91
Download
4
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Tıp doktoru olmayanlara Endometrium ve Siklus kontrolünde Oral Kontraseptifler konusu anlatılmıştır. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
SŞ
Prof.Dr.Sezai ŞAHMAYİ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD
Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı
www.jinekolojik.orgwww.sahmay.com ©SŞ
SŞ
1,000,000’dan fazla
Sokak çocukları (%5)
4,000,000 çocuk işçi
olarak çalışmakta
(%19)
Ülkemizde yılda
1,481,000 çocuk
doğmakta.
0-14 yaş arası
çocuk nüfusu
21,175,000
9,300,000 çocuk
yoksulluk içinde
(%44)
Her 100 çocuktan
21’i okuma yazma
bilmiyor
GELECEĞİ BELİRSİZ ÇOCUKLAR
SŞ
3.Rahim içi araç
1.Bariyer yöntemler
2.Yumurtlamanın durdurulması
4.Tüplerin bağlanması
Doğum Kontrol Yöntemleri
SŞ
1. Doğum kontrol hapları
2. Enjekte edilebilenler
3. İmplantlar
4. Vaginal halka
5. İntrauterin sistem (Mirena)
Doğum kontrolünde hormon kullanımı
SŞ
En sık kullanılan hormonal yöntem
hap
- Genel kullanım sıklığı
- Gelişmiş ülkelerde % 20-50
- Türkiye’de % 5
- Risk ve yan etkilerinin yüksek dozlu haplar gözönüne
alınarak değerlendirilmesi
- Diğer yararlarının yeterince bilinmemesi
- Düzenli ilaç kullanma alışkanlığının olmaması
Haplar – niçin fazla kullanılmıyor ?
©SŞ
Oral kontraseptiflerde terminoloji
Kombine OK (Monofazik – Multifazik)Sadece Progestin içeren mini-pill
Birinci jenerasyon 50µg EE veya daha fazla içerenler
İkinci jenerasyonLevonorgestrel, Norgestimate ve diğer norethindronlar ile 30-35 µg EE içerenler
Üçüncü jenerasyonDesogestrel veya Gestodene ile 20-30 µg EE içerenler
©SŞ
©SŞ
Kombine OK’lardaki Farklılık
• Farklı Östrojenler;
Genellikle sentetik EE, son olarak E2V
• Farklı Progestinler;
Norethindrone, desogestrel, cyproterone acetate, drospirenone, dienogest vs
• Farklı doz ve rejimler;
Monofazik, bifazik, trifazik, son olarak tetrafazik rejimler.
©SŞ
SŞ
Kombine OK’lardaki Gelişim
• Ethinyl Estradiol (EE) azaltmak50 µg7gün’den 20 - 15 µg/gün
• Anti-androjenik ve Anti-mineralokortikoid Progestinlerin eklenmesi.
• SON OLARAK:Sentetik EE yerine, natürel östrojen kullanılması.
©SŞ
SŞ
Östrojenler
İnsan östrojenleri:Östron(E1) – 17b-östradiol(E2) – Östriol (E3)
1
Nonhuman östrojenler:Konjuge östrojenler2
Sentetik Östrojen karışımları:Sentetik konjuge östrojenler, Östrojen esterleri
3
Steroid halkalı sentetik östrojen analogları:Etinil östradiol.
4
Nonsteroid sentetik östrojen analogları:Stilbestrol
5
Fitoöstrojenler:Bitkisel nonsteroid östrojenler6
NAMS:Menopause Core, 2002
©SŞ
Progesteron / Progestogen / Progestin / Gestagen
PROGESTERONE
Overin natürel ürünü
O
O
Diosgenin Progesteron
wild yam
Progesteron etkisine sahipsentetik steroid.-diğer etkileri vardır.
PROGESTİN
©SŞCamelia Davtyan C.:Proceedings of UCLA Healthcare . Vol.16, 2012Elger W et al.:Steroids, 2003
Androjenik -LNG (levonorgestrel) -DSG (desogestrel) -GST (gestoden) Östrojenik -NETA (nerethindron asetat) Glikokortikoid -MPA (medroksiprpgesteron asetat) -MGA AntiAntiandrojenik -CPA (siproteron asetat) -CMA -DNG (dionegest) -DRG Antiöstrojenik -LNG (levonorgestrel) Antimineralokortikoid -DRSP (drospirenon)
Progestinlerin klinik etkileri
SŞ
YENİ NESİL PROGESTİNLERDrospirenon (DRSP)
Dienogest (DNG)Trimegestone (TMG)
Nestorone (NES)Nomegestrol acetate
(NOMAc)
Sitruk-Ware R.:Human Reproduction Update, 12:169, 2006Şahmay, S.:Menstrüel siklus ve Disfonksiyonel kanamalar, İstanbul, s.44, 2007
©SŞ
SHBG
Serbestöstrogen ve androjen
konsantrasyonu
Androjen
Daha fazla
Azaltır
Az bağlanma
SHBG - Serbest Östrojen ve Androjen Düzeyi
Östrojen
Daha az
Artırır
Fazla bağlanma
Notelovitz M:2003 ©SŞ
©SŞ
Steroid hormonların relatif SHBG afiniteleri
* Dehydrotestosterone = 100%
Oettel M et al. Drugs Today 1995; Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999
0 20 40 60 80 100
Dehydrotestosterone*
Testosterone
Gestodene
Levonorgestrel
Estradiol
Norethisterone
3-Ketodesogestrel
Equilin
Estrone
DHEA
Androstenedione
Estriol
Dienogest
Oran (%)
©SŞ
©SŞ
Kombine OK’lardaki progestinlerin SHBG seviyesine etkisi
Birinci nesil (estran)
Dördüncü nesil
İkinci nesil (gonan)
Üçüncü nesil (gonan)
Total
Zimmerman Y et al.:Human Reproduction Update, 20:76–105, 2014
©SŞ
Kombine OK’lardaki progestinlerin Total T seviyesine etkisi
Birinci nesil (estran)
Dördüncü nesil
İkinci nesil (gonan)
Üçüncü nesil (gonan)
Total
Zimmerman Y et al.:Human Reproduction Update, 20:76–105, 2014
©SŞ
Kombine OK’lardaki progestinlerin Serbest T seviyesine etkisi
Birinci nesil (estran)
Dördüncü nesil
İkinci nesil (gonan)
Üçüncü nesil (gonan)
Total
Zimmerman Y et al.:Human Reproduction Update, 20:76–105, 2014
SŞ
Antiandrojenik progestinlerin(EE kombinasyonu ile) antiandrojenik etkileri
Schindler AE.:Eur J Obstet & Gynecol and Reprod Biol 112:136, 2004
• Androjen reseptörlerinde androjenlerle (T, DHT), kompetitif yarışmaya girer.
• Karaciğerde androjen metabolizması artar, periferde 5-a redüktaz aktivasyonu
azalır.
• LH sekresyonundaki azalma ovaryal androjen sekresyonunu azaltır
• SHBG (EE etkisyle) T azalır.
©SŞ
Anti-Androjenik potansiyel
Oettel M et al. Drugs Today 1995; Oettel M et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999
©SŞ
Progestinlerin Farmakokinetiği Eliminasyon, yarılanma ve serum proteinlerine
bağlanması
Plasma bağlanma (%)
Eliminasyon yarılanma
(h)Albumin SHBG
Nortestosterone deriveleri
Norethisterone 7.6 61.0 35.5
Levonorgestrel 14.8 50.0 47.5
Gestodene 11.2 24.1 75.3
3-keto-Desogestrel 11.2 63.5 32.0
Dienogest 11 90 0
Progesterone and deriveleri
Cyproterone acetate 43.9 96 0
Drospirenone 30 95 0
Progesterone 25–50 54 0
Oettel et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl. 1):2–13, 2008
Hızlı emilimle Endometriumda maksimal koruma.
Hızlı eliminasyonla yan etkilerde azalma.
©SŞ
• DRSP: Memeyi etkileyebilecek dozu, endometrium koruyucu dozdan çok
fazladır.
• MPA: Meme ve endometriumu etkileyen dozu aynıdır.
• DRSP meme kanser hücrelerinde MPA dan daha az migrasyona neden olur.
Simoncini T.:12th World Congress on the Menopause, 2008
Otto C et al.:Endocrinology, 149:3952, 2008
©SŞ
Siklusta Progesteron Kullanımı
0 5 16 25 30
Endometrial supresyon
Endometrial supresyon
Gelişim inhibsiyonu
Sekretuar transformasyon
Şahmay, S.:Üreme Hormonları, İstanbul, s.87, 2011 ©SŞ
SŞ
Doğum kontrol hapları gebeliği nasıl önler?
1.Ovülasyonu engeller,
2.Servikal mukusu koyulaştırır,
3.Endometrium gelişimini engeller,
4.Tubal motiliyeyi azaltır,
5.Hepsi doğru.
©SŞ
LH eğrisini engeller
Foliküllerde FSH’asensitivite azalması
Endojen E2 azalması
Endometrial proliferasyon ve
stabilizasyon
Östrojen etkisi Siklus Regülasyonu
Progestin etkisiOvülasyon inhibisyonu
©SŞ
SŞ
OK – kontraseptif mekanizmalar1. Ovülasyon inhibisyonu
Ö ve P tek tek ovulasyonu inhibe ederler Kombine edildiğinde farmakolojik sinerjizm=daha düşük dozlar
2. Servikal mukusa etki
3. Endometriuma etki
4. Tubal motiliteye etki
Metod başarısızlığı % 0.1-0.3Sadece P ile % 20-40 ovulatuar siklüsler Metod başarısızlığı % 0.5
SŞ
Progestinlerin Progestojenik güçleri
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
Chlorm
adino
ne a
ceta
te
Cypro
tero
ne a
ceta
te
Dienogest
Noret
histe
rone
Noret
histe
rone
act
etat
e
Norge
stim
ate
Levo
norg
estre
l
Desog
estre
l
Gesto
dene
Drosp
ireno
ne
Ovu
latio
n in
hib
ition
/
Tra
nsfo
rma
tion
dos
e ra
tio
Oettel M et al. Gynecol Endocrinol 2001;15 (S4):68-90
Kriter: Ovülasyon inhibisyon dozu (gün) ve transforme edici doz (siklus) mg.
©SŞ
E ve P tek tek ovülasyonu inhibe ederler.
Kombine edildiğinde farmakolojik sinerjizm=daha düşük dozlar
©SŞ
©SŞ
Östrojen - ProgesteronEndometrial Sekretuar Cevap
0
10
20
30
40
50
60
0,0 1,0 2,0 3,0
NormalSekretuar
Endometrium
Glandularve StromalHipoplazi
StromalYetmezlik
Glandüler gerilemeve Stromal
Hipermatürasyon
GlandülerYetmezlik
E2 mcg
P mgKombine oral kontraseptifler
Şahmay, S.:Menstrüel siklus ve Disfonksiyonel kanamalar, İstanbul, 2007 ©SŞ
©SŞ
Dienogest (DNG): Klinik Etkiler 2 mg/gün dozda ovulasyon (+lokal ovaryan etki) inhibisyonu
sağlar.
2-3mg DNG endometriumu korur ve siklus stabilitesini sağlar. Kanama kontrolü mükemmel.
Servikal mukusa anti-estrojenik etkisi,kontraseptif etkiyi destekler
Vaginal epitele anti-östrojenik etkisi yoktur.
Endometriosis dokusuna anti-proliferatif etki.
Ekstragenital anti-ostrojenik etkisi olmadigindan, Kc, vaskuler sistem ve MSS deki östrojenin olumlu etkileri engellenmez.
Östrogenic, anti-östrojenik, androjenik ve glukokortikoid-reseptör aktivitesi yoktur.
1Foster and Wilde. Drugs Today 1998;56:825-35, 834-5; 2Sasagawa et al. J Endocrinol Invest 2008;31:636–41; 3Schleussner. In: Teichmann A (editor). Dienogest. Präklinik und Klinik eines neuen Gestagens. New York: Walter de Gruyter, 1995:171-9; 4von Schoultz B. Climacteric 2003;6(Suppl 2):24–32. 5Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4:155–64. 6Ulstein M, Myklebust RU. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1982;105:45-9
Etkisi Endometriuma odaklanmış selektif bir progestindir
Dienogest (DNG) ile 10 milyon kadın-yılı (WY) deneyim
OK'lar
EE 30 mcg/DNG 2 mg (Valette®, Jeanine®, Dienille)2
Hormon replasman tedavisi (HRT)
E2V 1 mg veya 2 mg/DNG 2 mg (Climodien®, Lafamme®)3,4
Endometriozis
Günde bir kez DNG 2 mg (Visanne®)51Palombo-Kinne et al. Contraception 2009;79:282–9; 2Zimmermann et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4:155–64; 3Gräser et al. Climacteric 2001;4:332–42; 4von Schoultz. Climacteric 2003;6 Suppl. 2:24–32; 5Strowitzki et al. Hum Reprod 2010;25:633-41. ©SŞ
©SŞ
Drospirenon-Farmakodinamik özet
Meme dolgunluğu
Ödem
Kilo artışı
Akne
Sebore
Saç dökülmesi
Vücut yağ dağılımı
Anti-mineralokortikoidetki
Su tutulumunda azalma
Anti-androjeniketki
Androjen reseptörblokajı
Şahmay, S.:Üreme Hormonları, İstanbul, s.85, 2011 ©SŞ
Drospirenon (DRSP) ile deneyim
OK'lar
DRSP + EE (Gianvi, Loryna, Ocella, Syeda, Vestura, Yasmin, Yaz, Zarah, Nikki, Drospera, Drosetil)
Hormon replasman tedavisi (HRT)
1 mg E2 + 2 mg/0.5 mg DRSP (Angeliq)
©SŞ
©SŞ
Siklus duzensizlikleri:Ikinci nesil OK`lar, birinci nesilden daha iyi.
Lawrie TA, et al.:Cochrane, Types of progestogens in combined oral contraception:effectiveness and side-effects (Review) 2011
©SŞ
Siklus kontrolu:Norgestrel, Norethindrondan daha iyi.
Lawrie TA, et al.:Cochrane, Types of progestogens in combined oral contraception:effectiveness and side-effects (Review) 2011
©SŞ
Devamlılık monofazik OK’larda, 2. nesilde 1. nesilden daha yüksektir.
Siklus kontrolü; monofazik ve multifazik OK’larda 2.nesilde, 1. nesilden daha iyidir.
Siklus kontrolü:Levonorgestrel ve Norgestrel, Norethindrondan daha iyi.
İntermenstruel kanama:3.nesil, 2. nesilden daha iyi.
Kırılma kanaması:3. nesil, 2. nesilden daha iyi.
Kırılma kanamasi:1.nesil, 3. nesilden daha iyi.Lawrie TA, et al.:The Cochrane Library, 2011
Progestin tipi
©SŞ
Bifazik (Norethindron/EE) / Trifazik (Levonorgestrel/EE)
Kanama olmaması
Haam VV et al.:The Cochrane Library, 2009
Trifazik OK’larda siklus kontrolü, Bifazik olanlardan daha
iyidir.
İntermenstrüel kanama
©SŞ
Siklus kontrolünde;
LNG içeren trifazik OK’lar
Norethindronlu bifazik OK’dan
daha iyidir.
Kanama kontrolünde,
progestin seçimi,
fazik olmasından daha
önemlidir.
Haam VV et al.:The Cochrane Library, 2009
Bifazik - Trifazik
©SŞ
-Etkinlik, -Kanama sorunları ve -İlaca devamlılık açısından;
Trifazik oral kontraseptiflerin
Monofazik oral kontraseptiflerden farkı gösterilememiştir.
Monofaziklerle başlamak önerilmektedir.
Haam VV et al.:The Cochrane Library, 2011
Monofazik - Trifazik
©SŞ
Drospirenone-Only Oral Contraceptive: Results from a Multicenter Non-Comparative Trial
of Efficacy, Safety and Tolerability
Archer DF et al.: doi: 10.1016/j.contraception.2015.07.014
DRSP 4mg 24/4, Exeltis, Spain
©SŞ
Oral kontraseptiflere yeni başlayanlarda
Kanama ve yaklaşım
3 siklus izle
Kanama
Östrojen dozunu yükselt (35mcg)
Progestini değiştir
Yöntemi değiştir
©SŞ
SŞ
Kesin Kontrendikasyonlar - 1
• Laktasyon döneminde 6 haftadan önce
• 35 yaş üstü sigara içenler (>15 sigara/gün)
• Hipertansiyon (>160/110 mmHg)
• DVT/ pulmoner emboli öyküsü veya mevcudiyeti
• Uzamış immobilizasyonla beraber major cerrahi
• İskemik kalb hastalığı varlığı veya öyküsü
• İnme varlığı veya öyküsü
• Gebelik
SŞ
• Meme kanseri mevcudiyeti• Nefropati/nöropati/retinopati ile birlikte DM• Diğer vasküler hastalıklar veya >20 yıl DM• Aktif viral hepatit• Ağır siroz• Karaciğer tümörleri • Komplike valvüler kalb hastalığı
• Fokal nörolojik semptomlarla beraber migren
• Bilinen trombojenik mutasyon
Kesin Kontrendikasyonlar - 2
SŞ
OK – Nonkontraseptif etkiler• Adet düzensizliklerini tedavi eder• Dismenore’yi engeller• Anemiyi azaltır• Kozmetik etki (akne- sebore)• PID azaltıcı etki• Over ve Endometrium Ca’nı azaltır• Kolorektal Ca azaltır?• Kemik yoğunluğu üzerine olumlu etki yapar• Endometriosis• Selim meme hastalıkları, myomada olumlu
etkili• Fonksiyonel over kistlerini önler• Ektopik gebeliği engeller
SŞ
Hapların Tedavi Amacıyla Kullanıldığı Durumlar
• Dismenore• Fazla kanamalar• Endometriosis• Hirsutizm• Akne
SŞ
OK – yararlar -özet
• Daha az kan kaybı
• Düzenli kanama periyodları
• Menstruel periyodların en aza indirilmesi
• PCOS’lu olgularda daha az semptom
• Daha az fonksiyonel over kisti
• Daha az benign ovarian neoplazi
• Daha az myom
• Daha az romatoid artrit
SŞ
OK sonrası fertiliteHiç doğurmamışların % 90 ının gebe kalması için geçen süre:OK ile 24 ayRIA ile 14 ayDiafram ile 10 ay
Sekonder AmenoreSpontan sekonder amenore insidensi ile aynıdır: % 0.7-0.8
©SŞ
ÖZET
Progestinler, farmokolojik/klinik farklılık göstermektedir.
Progestin türüne bağımlı farklılıklar, kişisel farklılıklarla da etkilenebilmektedir.
Progestinlerin kullanım şekli de farklı klinik etkilere neden olmaktadır.
Progestinlerin endometriuma etki güçleri farklıdır.
Yüksek serum düzeyi ve kısa yarılanma zamanı olanlar klinik kullanım için çok uygundur.
©SŞ