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INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
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CAPÍTULO 6. 2da. parte
ENDOTELINA. CITOQUINAS. ESTRÉS OXIDATIVO
Endotelína La endotelína-1 (ET-1) es un péptido vasoconstrictor de 21 aminoácidos, que en un principio
fue considerado como producto exclusivo de las CE. Actualmente se sabe que se expresa en
diversos tejidos, incluido el corazón. En
éste se presenta en el endocardio, el
miocardio y el endotelio vascular coronario,
actuando de forma autocrina y paracrina en
los miocitos. También es producida por las
células musculares lisas vasculares[153,154].
Fue aislada por Yanagisawa[155], en
1988. Se forma por el procesamiento de la
preproendotelína-1 (212 residuos
aminoácidos) a proendotelina (Big-ET-1)
por una convertasa de furina. La Big-ET-1 es un péptido de 39 aminoácidos que es clivado por
enzimas convertidoras de la Big-ET (ECE-1) y llevado a ET-1; la ECE-1 es una métalo-
endopeptidasa asociada a la membrana celular[156,157]. Figura 6-7
La familia de las endotelinas está constituida por isoformas de ET nominadas del 1 al 4.Son
péptidos de 21 aminoácidos[158]. La ET-4 es el Vasoactive Intestinal Constrictor (VIC). La ET-1,
isoforma predominante, tiene gran parecido a safarotoxinas, familia de péptidos aisladas del
veneno de las víboras de la familia Atractaspis engaddensis, y es potente vasoconstrictor.
La ECE-1 existe en cuatro isoformas (a,b,c,d). Existen además las ECE-2 y EC-3. Tanto la
ECE-1 como la ECE-2 son homólogas con la endopeptidasa neutral 24.11[159]. La ECE-1 está
ubicada en las CE.
Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA se ubica en el músculo liso y es mediador
de vasoconstricción potente y prolongada. El ETB es vasoconstrictor si está en las CMLV y
vasodilatador si está en el endotelio. A través del ETA se activa la formación de inositol-trifosfato.
Los receptores ETB en las células endoteliales (CE) estimulan la producción de óxido nítrico (NO)
y de prostaciclina (PGI2), e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos[160]. Diversos estudios sugieren que los receptores ETB actúan como receptores de depuración (clearance) para el ET-1[161]. Hay una regulación hacia arriba del sistema ET-1 en la miocardiopatía isquémica, provocando una acelerada síntesis del péptido. Se ha encontrado aumento de su concentración en el miocardio en insuficiencia, pero no en la miocardiopatía dilatada donde no se ve aumento de su formación por los miocitos o aumento de densidad de los receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formación de ET-1 por los miocitos[162]. La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptación al estrés dado
que proporciona apoyo inotrópico[163-165] y aumenta la síntesis proteica; pero el exceso de ET-1
GEN DE ENDOTELINA
PREPROENDOTELINA
PROENDOTELINA
ENDOTELINA
ECE
Estimulan: Ang II,Catecolaminas, vasopresina,Fact.crecimiento
Inhibido por PNA,Prostaglandinas, ON
Figura 6-7
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puede producir vasoespasmo, miocitolisis y aumento de la fibrosis miocárdica. Las
concentraciones plasmáticas de ET-1 y de Big-endotelína están aumentadas en la IC experimental
y en la humana[158,164,166-172] y guardan relación con la gravedad y el pronóstico[158,171].
Distintos agentes estimulan la liberación de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress (que
cuando es elevado es potente inhibidor de la secreción del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II,
vasopresina, N-A, bradiquinina y TGF-β1. También el estrés oxidativo induce expresión de ET-1
en las CMLV[173]. Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones
asociadas como la aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la producción de ET-1
por las CE[174]. Cuadro 6-2. En contraposición se ha visto que el PPAR-γ (Peroxisome Proliferator Activator Receptor-gamma) inhibe la producción de ET-1 por las CE, inducida por trombina[175], por lo cual la rosiglitazona, agonista de PPAR-γ, disminuye la producción de ET-1 y por ende la hipertensión arterial en experimentos en ratas[176].
Acciones fisiológicas y fisiopatológicas de la ET-1
En la producción de la ET-1 interviene la Ang II actuando sobre las CMLV y las CE. De
esta forma algunos efectos mitogénicos de la Ang II
podrían estar mediados por la ET-1. Además la ET-1
vascular puede actuar como amplificadora del efecto vasoconstrictor de la Ang II[173]. La Ang II induce hipertrofia miocítica en la rata a
través de la producción celular autocrina de ET-1 que a
su vez gatilla la producción de especies reactivas de
oxígeno (siglas en inglés: ROS), que ponen en marcha al
intercambiador Na+/Ca++ (acción reversa), dando como
resultado aumento del inotropismo, como lo ha
demostrado Cingolani y col.[177].
La Ang II y la ET-1 son agentes vasoactivos con acciones multiples sobre los vasos
sanguíneos, mediadas por GPCRs (G Protein Coupled Receptors) y participación de vías de
señalamiento como las MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinase), GTPasas pequeñas y
tirosinokinasas[178]. Las MAPKs se vinculan con la contracción, migración, adhesión, crecimiento, diferenciación y sobrevida de CMLV . De las MAPKs las más caracterizadas son la ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinases), p38 MAPK, y SAPK/JNK (stress-activates protein kinase/c-Jun N-terminal kinases). Para la activación de la MAPK se requiere la kinasa MEK, mientras que para la fosforilación de ERK1/2 se requiere MEK1/2; para SAPK/JNK y p38 MAPK se requiere MEK4/7 y MEK3/6, respectivamente. La activación de las MAPKs depende de c-Src. que es una tirosina-kinasa no receptora (han sido identificadas catorce c-Src). Otros reguladores de MEK incluyen la vía Ras-Raf, que no necesariamente incluye a la c-Src. c-Src regula a la oxidasa NADPH, que interviene en la generación de anión superóxido cuando es activada por la Ang II, contribuyendo a la amplificación del estrés oxidativo inducido por la activación de la MAPK. La Ang II estimula la fosforilación de ERK1/2, SAPK/JNK y p38MAPK por vías dependientes del c-Src (en esa fosforilación está involucrada la vía Ras-Raf), mientras que la ET-1 lo hace por vías independientes del c-Src (también podría ser la vía Ras-Raf)[178].
Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 está involucrada en el desarrollo embrionario, la broncoconstricción, el crecimiento prostático, la carcinogénesis y
funciones gastrointestinales y endocrinas[158]. Produce elevación de la presión arterial y aumenta las concentraciones plasmáticas de
aldosterona, renina, vasopresina, adrenalina, N-A, y ANP[179]. Es vasoconstrictora, inotrópica
Cuadro 6-2. Factores que inducen liberación de ET-1 o Estrés mecánico o Tensión de roce baja (“shear stress”) o Vasopresina o Angiotensina II o Catecolaminas o Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, Il-
1, IL-2) o Hipoxia o LDL oxidada o Trombina o TGFb o Bradiquinina o Leptina
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positiva en la rata, en el conejo y en el hurón, pero no en el cobayo o en el perro, y estimulante de
la proliferación de CMLV y de miocitos; también modula la actividad del SRA. Actúa como factor
de crecimiento induciendo hipertrofia. También ejerce funciones reguladoras extra cardíacas,
como se verá más adelante.
Rol de la ET-1 en procesos de fisiopatología fundamentalmente vascular
La ET-1 interviene en la fisiopatología de la HTA, de la hipertensión pulmonar[180] asi como del
IAM. La activación de la PKC favorece la liberación del péptido por las CE[181].
En la HTA esencial se encuentran niveles plasmáticos
normales o ligeramente elevados de ET-1, aunque a nivel
vascular la ET-1 está aumentada en casos de HTA
moderada a severa[182].
La infusión de ET-1 reduce la vasodilatación que se
produce durante handgrip en individuos normotensos
sugiriendo que la ET-1 endógena puede limitar la
vasodilatación inducida por ejercicio en las condiciones en
las cuales la actividad vasoconstrictora de esta mediadora
está aumentada como en el caso de la HTA esencial[183].
La ET-1 endógena - actuando a través del receptor ETA -
limitaría la vasodilatación periférica en respuesta al
ejercicio en hipertensos esenciales.
Moreau P y col.[184] han demostrado que la Ang II aumenta la ET-1 tisular y que induce
hipertrofia vascular. Algunos de los efectos vasculares de la Ang II son probablemente mediados
por la ET-1[185,186]
, a través de un aumento de sensibilidad del miofilamento al Ca++.
En personas sanas la ET-1 aumenta la presión arterial y el VM y produce vasoconstricción en
los territorios pulmonar, miocárdico, renal, esplácnico y esquelético. La ET-1 cumple un papel
fisiológico en la regulación del tono vascular[187].
Rol de la ET-1 en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca (IC)
En pacientes con IC los niveles plasmáticos de ET-1 se encuentran aumentados, y se
correlacionan con los grados de gravedad[188]; sus receptores, crónicamente expuestos a altas
concentraciones del péptido, podrían estar regulados hacia abajo o disminuidos en su sensibilidad
pero, por lo contrario, tienen una tendencia a aumentar en densidad y sensibilidad[189].
Tsutamoto y col.[190] encontraron que la concentración de ET-1 fue considerablemente mayor en
la vena femoral que en la arteria femoral en pacientes con IC con clase funcional II (NYHA),
mientras que en pacientes de clase IV el ET-1 fue significativamente menor en la vena femoral que
en la arteria femoral. Estos resultados sugieren que la ET-1 es extraída en la circulación periférica,
indicando la posibilidad de regulación hacia arriba de sus receptores en lechos vasculares de
miembros inferiores en pacientes con IC severa.
Cuadro 6-3. Acciones de la ET-1
o Eleva la presión arterial o Aumenta concentraciones de
aldosterona, renina, vasopresina, adrenalina, N-A y ANP
o Induce hipertrofia, estimula proliferación de CMLV y de miocitos
o Efecto inotrópico positivo (según especie)
o Vasoconstrictora o Modula la actividad del SRA
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Sakai, Miyauchi y col.[191] han observado que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor del
receptor de la ET-1 mejora marcadamente la sobrevida de ratas con IC crónica. Este efecto
beneficioso se acompañó de mejoría de la función ventricular y hubo prevención de la
remodelación
Kiowski y col.[192] han estudiado el efecto de un inhibidor del receptor de la ET-1, el bosentán,
en 24 pacientes con IC crónica que presentaban elevaciones de ET-1 y bigET-1 correlacionadas
con la severidad de la hipertensión pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y
con la resistencia pulmonar e inversamente con el Indice Cardiaco. El bosentán provocó
descenso de la Presión arterial media, de las presiones de la arteria pulmonar, aurícula derecha y
wedge y aumentó el Indice Cardíaco en un 13,6%, disminuyó la resistencia periférica en un 16,5%
y la resistencia pulmonar en un 33,2%.
En la IC las CE vasculares y los macrófagos parecen ser los sitios principales de síntesis de
ET-1, aunque hay abundancia de la misma en los miocitos cardíacos de corazones con o sin
insuficiencia[193,194]
.
Picard y col.[194]
han confirmado la importancia potencial de la ET-1 en la IC y sugieren que el
aumento de expresión de los receptores de ET-1 en el ventrículo insuficiente contribuye a la
alteración en la contractilidad basal y de la reestructuración miocárdica.
Kobayshi y col.[195]
encontraron en ratas con IC que la concentración de ET-1 estaba
aumentada en mucho mayor extensión en el plasma que en el pulmón. Coligieron entonces una
regulación hacia abajo selectiva de los receptores ETB, pero no de los ETA, en el pulmón con
congestión circulatoria venosa. El aumento de la ET-1 circulante se debería a la regulación hacia
abajo de los receptores ETB con subsecuente menor depuración plasmática del péptido.
El bloqueo crónico de la ET-1 de corazones de ratas normales produce depresión de la
contractilidad y de la relajación, pero, en animales con miocarditis - en los cuales el contenido de
ET-1 cardíaca está elevado - se observa preservación y aumento de la contractilidad y mejor
función diastólica. La conclusión es que la elevación crónica de la ET-1 altera el desempeño
sistólico y diastólico[196]
.
Cowburn, Cleland y col.[197]
investigaron los efectos de la ET-1 exógena sobre la vasculatura
pulmonar en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda: se presentaron cambios
hemodinámicos dependientes de la dosis de la infusión de la ET-1; ascendieron la presión arterial
media y la resistencia periférica, mientras que cayó el Indice Cardíaco; no se presentaron
cambios en la presión media de la arteria pulmonar ni en la resistencia vascular pulmonar. Es decir
que la ET-1 en infusión causa vasoconstricción sistémica pero no pulmonar.
Wada, Tsutamoto, Fukai y col.[198]
estudiaron : 1) en que extensión la ET-1 endógena afecta la
hemodinamia y el balance fluido y hormonal, a través de los receptores ETA y ETB, en la IC; y 2)
cuales son los beneficios y efectos adversos de los antagonistas de los receptores de ET-1 sobre
variables cardiorrenales y neurohumorales. Encontraron: a) En los lechos vasculares los
receptores ETA musculares median vasoconstricción, mientras que los ETB endoteliales
vasodilatación, a través de la liberación de NO y de PGI2.. b) Pero los ETB presentes en el músculo
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liso generan vasoconstricción. Además administraron FR139317 y RES-701-1, antagonistas de
ETA y ETB, respectivamente, a perros con IC inducida por marcapaseo. El FR139317 disminuyó
las presiones cardíacas y los niveles de ANP y aumentó el volumen minuto (VM), la diuresis y
natriuresis, asi como el flujo renal. A la inversa el RES-701-1 elevó las presiones cardíacas y
disminuyó el VM, el flujo renal y el nivel plasmático de aldosterona. Ningún antagonista afectó los
niveles de N-A. La conclusión fue que la ET-1 endógena aumenta las presiones cardíacas y la
retención de líquidos a través de los receptores ETA en la IC. Pero la acción vasodilatadora a
través de los ETB es más importante funcionalmente que la acción vasoconstrictora a través de los
mismos receptores. De esta forma se piensa que el antagonismo selectivo del ETA tiene efectos
terapéuticos potencialmente benéficos.
En la progresión de la IC la elevación crónica de la ET-1 y consecuente activación de la ETA
constituyen mecanismos fisiopatológicos importantes. Spinale y col.[199]
han estudiado los efectos
del bloqueo del receptor ETA sobre la geometría y función ventricular en un modelo experimental
de IC progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatación
cardíaca, falla de bomba con estimulación neurohormonal, y además activación crónica del
receptor ETA, que provoca disminución de la contractilidad. La administración de un inhibidor de la
ETA mejora la contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de
cargas hemodinámicas ventriculares. También se observa que la ET-1 aumenta la resistencia
periférica[166,200]
por vasoconstricción en la circulación coronaria y en la pulmonar, mecanismo que
ciertamente contribuye a la progresión y al empeoramiento. Los efectos vasoconstrictores
coronarios son mediados por el receptor ETB[201]
(recordemos que estos receptores producen
vasoconstricción cuando están ubicados en las CMLV, y vasodilatación cuando están en las CE)
Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuantía del incremento de niveles de ET-1
con la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejoraría aspectos
hemodinámicos pero provoca aumento de los síntomas congestivos, como lo ha señalado
Lüscher[158]. La falta de efecto positivo de los IECA en disminución de la mortalidad sugiere que
algún otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresión de la IC.
En animales de experimentación, durante la fase de transición de remodelación hasta la aparición
de retención de Na+, la expresión de ET-1 está regulada hacia arriba, sin que se observen
evidencias de activación del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la
actividad de renina plasmática y aumento del nivel plasmático de ET-1. Contrastando con el SRA,
en fases precoces de remodelación e IC hay incremento de la activación simpática.
Probablemente en esa fase la ET-1, a través de vasoconstricción, provoca aumento de la Presión
arterial (PA) y regula hacia abajo al SNS y al SRA, quizás por medio de barorreceptores. En esas
condiciones el antagonismo ET-1 puede provocar activación del SRA[201].
Schirger y col.[202] han encontrado en perros, a los que se inducía IC por marcapaseo, que la
ET-1 se activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteración estructural a
la presencia manifiesta de IC. La inhibición del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales
experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activación del SRA y
aumento de retención de sodio. A la 4ta. semana de marcapaseo la excreción de sodio disminuye
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coincidiendo con aumentos plasmáticos y miocárdicos de ET-1 sin aumentos en Ang II tisular ni de
la actividad de renina plasmática. Esto sugiere una importante participación del ET-1 en las fases iniciales de la IC. Según los autores la administración oral de un antagonista del receptor
de ET-1, pese a mejorar el VM, no mejora la excreción de sodio y, más áun, tiende a producir
retención del ión.
. El ejercicio máximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO2 pico y los niveles de BNP se
asocian independientemente con los de ET-1 en reposo[183].
En el riñón la ET-1 actúa como modulador inhibidor de la trasmisión neuroadrenérgica renal a
través de receptores ETB, probablemente por inducción de producción de NO[203,204]
.
En caso de injuria por isquemia/reperfusión[205]
la función cardíaca está deprimida, pese a que
hay producción mas bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto
nocivo de la ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o
por sustancias donantes de NO[206].
En resumen la ET-1 plasmática se encuentra elevada en la IC, siendo mayor su concentración
cuando mas severa es la disfunción[207]
. Su elevación da información pronóstica en el IAM. Es
mejor indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables
(tales como la fracción de eyección y niveles de ANP [158]
. Permite evaluar la respuesta terapéutica
al carvedilol[208,209]
.
Es decir que la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador manteniendo la presión arterial
y el flujo sanguíneo en la IC, pero su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al
corazón[210]
, tal como sucede con la vasoconstricción por hiperactividad simpática o por aumento
de Ang II.
Rol del a ET-1 en angiogénesis y procesos inflamatorios
La ET-1 y la ET-3 estimulan la síntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en
CMLV cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia[211]
. Los péptidos actúan a través
de los receptores ETA y ETB, con señalamiento por la PkC. Los péptidos natriuréticos inhiben la
producción de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferación de CE, la cual es
inhibida por ANP. Este sería un novedoso mecanismo de angiogénesis.
Un observación experimental interesante es que la sobreexpresión de ET-1 en ratones
provoca aumento de la expresión de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopatía
inflamatoria que lleva a la IC y eventualmente a la muerte[212].
Se ha establecido la existencia de correlación entre la inmunoreactividad de la ET-1 circulante y
tisular con la gravedad de la aterosclerosis humana. Esto sugiere que la ET-1 juega un rol en la
evolución y progresión de la aterosclerosis coronaria. La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor
firmeza al concepto de intervención de la ET-1 en el desarrollo de inflamación, factor clave en la
aterosclerosis[213].
ACTUALIZACIÓN 2009 La ET-1 participa en la aterogénesis a través de la formación de tejido fibroso e inhibición de la síntesis de NO, con subsecuente alteración de la relajación vascular. Estimula la
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agregación plaquetaria, la expresión de moléculas de adhesión y crecimiento y proliferación de CMLV y fibroblastos. Participa en la inflamación estimulando citoquinas proinflamatorias como el TNF-α e IL-6 y el NFΚB. Stauffer BL, Westby CM, De Souza CA.: Endothelin-1, aging and hypertension. Curr Opin Cardiol 2008, 23:350–55
Citoquinas Hemos visto a través de capítulos anteriores sobre fisiopatología de la IC que ésta progresa
como resultado de la presencia exagerada de
neurohormonas. Pero también se hacen presentes
las citoquinas, consideradas actualmente como
muy importantes en el desarrollo y progresión del
síndrome[214-219]
.
Estas sustancias autacoides – similares a
hormonas - son moléculas glucoproteicas de
pequeña masa (10-80 kD) secretadas por células
de diversos tejidos en respuesta a distintos estímulos, que ejercen acciones autocrinas y
paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando interacciones celulares a través de
receptores específicos de superficie. Regulan la diferenciación y el crecimiento de varios tipos de
células. A consecuencia de su activación pueden producir efectos perjudiciales sobre el corazón y
la circulación, llevando a la progresión de la IC por distintos mecanismos, incluyendo la muerte
celular. Son liberadas por clivaje de un precursor proteico en la membrana plasmática. La síntesis
de estos precursores es regulada por factores de transcripción, siendo uno de los mas importantes
el Nuclear Factor kappa B (NF-kB)[207]. Dentro de las citoquinas se distinguen a las interleucinas,
que se nombran por la siglas IL, seguidas de un número (IL-1, IL-6 , etc), y otras con
denominaciones vinculadas a su efecto preponderante, como por ejemplo el TNF (Tumor Necrosis
Factor), el GCSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), etc.
Pertenecen a una familia de péptidos dentro de los cuales se encuentran factores de
crecimiento, prolactina, eritropoyetina, TGF-β (Transforming Growth Factor beta) y citoquinas
proinflamatorias. Estos péptidos tienen la capacidad de activar sistemas de transducción de
señales que regulan síntesis de proteínas y expresión de genes, asi como apoptosis. Se ha
confirmado que las citoquinas están involucradas en respuestas de crecimiento que pueden ser
adaptativas o no en el corazón insuficiente[215].
En la fisiopatología de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que se
acompañan de sobreproducción de radicales libres y de apoptosis miocítica y de CE[216-220].
La hipótesis del papel fisiopatológico de las citoquinas en IC sostiene que la enfermedad
progresa, al menos en parte, como resultado de los efectos tóxicos de cascadas de citoquinas
sobre el corazón y la circulación periférica. No significa que las citoquinas causan el síndrome,
sino que por su exceso llevan a la progresión del mismo[215]. Los efectos dañosos pueden verse en
Cuadro 6-4, propuesta por Mann[217].
En la fisiopatología de la IC intervienen la activación inmunológica y la inflamación. Los
pacientes con IC tienen niveles elevados de citoquinas circulatorias y cardiacas a consecuencia de
Cuadro 6-4. Efectos perjudiciales de los mediadores inflamatorios en IC. (Mann217) Disfunción ventricular izquierda Edema de pulmón Miocardiopatía Reducción de flujo a músculo esquelético Anorexia y caquexia Desacoplamiento con adenilciclasa (experimental) Activación experimental del programa de genes fetales Apoptosis (experimental)
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activación neurohormonal, sobrecarga hemodinámica y activación del sistema inmune secundario
a estrés cardiaco. El TNF-α, la IL-1β, IL-6, IL-8; IL-18 y las MCP-1 (Monocyte Chimiotactic Protein-
1) y MIP-1α (Macrophague Inflammatory Protein-1) contribuyen al desarrollo y progresión de la IC
al promover hipertrofia miocárdica, activar las métalo-proteinasas de la matriz (MMPs), provocar
disfunción contráctil e inducir apoptosis [221]. Las citoquinas se elevan en relación con la gravedad
clínica y hemodinámica. El aumento de mediadores inflamatorios no se acompaña de incremento
de anti-inflamatorios, tales como IL-10. Hay fenómenos inflamatorios en la vasculatura, y en
particular en la circulación coronaria. Con respecto a activación neurohormonal se ve que la Ang II
activa a los leucocitos y favorece la expresión de moléculas de adhesión, y provoca aumento de
ROS (Reactive Oxygen Species), que van a activar al NFΚB. Los linfocitos y monocitos expresan
receptores beta adrenérgicos y su estimulación genera citoquinas probablemente por mayor
producción de AMPc, ligando así catecolaminas en exceso con la activación inmunológica. El
señalamiento colinérgico es antiinflamatorio. Las citoquinas inducen disfunción contráctil al
estimular la producción de NO y esfingosina y activar el complemento.
Hay citoquinas vasoconstrictoras, como la ET-1, y proinflamatorias, como el TNFα, la IL-6 y el
IFN-γ.
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)
El TNF-α (en el texto a continuación simplemente TNF) es un integrante de la respuesta
inmune general, juntamente con miembros de la familia de las interleucinas. Es un polipéptido
trimérico de 17 kDa producido por monocitos y macrófagos, que integra el grupo de las citoquinas
proinflamatorias, juntamente con las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y el interferón gamma (IFNγ) .
A bajas concentraciones el TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE,
sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria, y su principal fuente de producción es el
macrófago. También liberan TNF los linfocitos, fibroblastos, células cebadas, neutrófilos y células
musculares lisas vasculares; los miocitos pueden producir la citoquina cuando son sometidos a
hipoxia o estimulados mecánicamente o por endotoxinas; o sea que el ubicuo macrófago hace que
la citoquina se exprese en casi todos los órganos[222]. La producción por los miocitos puede
representar un mecanismo perjudicial causante de mala adaptación[223].
Participa en distintos procesos patológicos regulando respuestas inmunológicas e inflamatorias.
Modula el crecimiento y la diferenciación de distintos tipos celulares y tiene propiedades
antitumorales. Los efectos del TNF se inician al ligarse a receptores específicos de la membrana
plasmática : el receptor TNF p55 (TNFR-I ó CD120α) de 55 kD, con alta afinidad, que es el
dominante en el corazón y el receptor TNF p75 (TNFR-II ó CD120β) de 75 kD y baja afinidad,
mediando el primero la inducción de muerte celular y la defensa contra agentes patógenos
mientras que el segundo participa en las respuestas inflamatorias; hay sin embargo distintas
actividades en las que ambos receptores se superponen interviniendo indistintamente. Sus
actividades son complejas y en algunas circunstancias sus efectos se contraponen; por ejemplo
contribuyen a la apoptosis mientras que cuando ciertos estímulos evocan respuestas leves y de
corta duración de producción de TNF, se observan efectos de protección tisular local[223,224].
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El TNF fue identificado en 1975 por
Carswell como una endotoxina
causante de necrosis tumoral; diez años
después se aisló una molécula proteica
que fue denominada caquectina. Es
producido como una prohormona de
233 aminoácidos que está anclada en
la membrana celular y que luego es
procesada a un residuo maduro de 157
aminoácidos[225]. Responde a varios
estímulos: lipopolisacárido, virus,
antígenos micóticos o parasitarios, y a
la IL-1. Regula a factores tales como
IL-2, IL-6, PDGF (Platelet Derived
Growth Factor),TGFβ (Transforming
Growth Factor β), ciertos eicosanoides,
PAF (Platelet Activated Factor) y
adrenalina[226]. Las acciones del TNF se
resumen en la Tabla 6-I.
Torre Amione[220] ha señalado una correlación entre niveles de TNF-α y la clase funcional
(NYHA) de IC. No hay correlación entre niveles de TNF con grados de caquexia[225].
Cuando es liberado produce efectos endocrinos o exocrinos con desgaste metabólico,
coagulación microvascular, hipotensión arterial y fiebre[223]. Es citotóxico e induce la síntesis de
colágeno, proteasas, ROS, y metabolitos del ácido araquidónico. Interviene en la muerte celular.
Participa como factor causal en distintas enfermedades tales como skock séptico, artritis
reumatoidea, preeclampsia, síndrome urémico-hemolítico, rechazo de injerto, y enteritis regional.
En el corazón ejerce efectos inotrópicos negativos. También inactiva a los inhibidores (TIMPs) de
las MMPs. Provoca respuesta de crecimiento hipertrófico en miocitos. Tabla 6-I
Todas las células nucleadas en el miocardio, incluyendo los miocitos, son capaces de
sintetizar TNF en respuesta a variadas formas de injuria, incluyendo isquemia/necrosis y
sobrecarga de presión. El TNF interviene en la reestructuración cardiaca, al producir hipertrofia
miocítica, muerte miocítica por apoptosis y alteraciones de la contractilidad. Los efectos
inotrópicos negativos son mediados por el NO y por el camino de la esfingomielinasa neutral.
También produce regulación hacia abajo de la SERCA2a. Aumenta la actividad de la lipoproteín
lipasa e interfiere con el metabolismo de la insulina[222]. En roedores con resistencia a la insulina asociada a obesidad, el TNF se expresa en exceso en
el tejido graso, y los anticuerpos contra él mejoran la sensibilidad a la insulina. En 20 pacientes
Rask-Madsen y col.[226] han demostrado que el TNF tiene la capacidad de inhibir la captación de
glucosa estimulada por insulina así como la función vasodilatadora del endotelio.
Tabla 6-I. Acciones del TNF-α, según Feldman y col.[223].
Desgaste muscular
Coagulación microvascular
Hipotensión arterial
Estimulación proliferación fibroblastos y células mesenquimatosas
Biosíntesis de factores de crecimiento
Biosíntesis de colagenasas, proteasas
Biosíntesis de radicales libres
Biosíntesis de metabolitos del ácido araquidónico
Efectos citotóxicos
Promueve adhesión tumoral, desarrollo nodular, metástasis
Necrosis tisular y apoptosis
Participa en fisiopatología de enfermedades: shock séptico, artritis reumatoidea, preeclampsia, síndrome urémico hemolítico, rechazo de injerto, enteritis regional
Manifestaciones cardiacas (alta concentración de TNF): disfunción ventricular izquierda, edema pulmonar, remodelado de VI, , expresión de genes fetales, miocardiopatía
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
128
La medición tanto del TNF alfa como de su receptor soluble (sTNFR) es esencial para la
evaluación de esta citoquina en la IC. Los niveles aumentados de sTNFR-2 se correlacionan
independientemente con el mal pronóstico a corto plazo[224,225].
Dentro de las respuestas al TNF están la inmunoregulación, la regulación transcripcional, la
citotoxicidad y la actividad antivírica[226]. El TNFR-1 es el que mas efectos produce: citotoxicidad,
proliferación de fibroblastos, resistencia bacteriana, síntesis de prostaglandina E2, actividad
antivírica, e inducción de SOD. El TNFR-2 interviene en la proliferación de células T, en la necrosis
dérmica y la resistencia a la insulina.
En un modelo experimental en el ratón de IC (resultante de sobreexpresión de TNF) la
interrupción funcional del gen de TNFR2 exacerba la insuficiencia y disminuye la sobrevida,
mientras que la ablación del TNFR1 atenúa la IC y mejora la sobrevida. El señalamiento a través
de TNFR2 puede representar un mecanismo protector del corazón en la fisiopatología de la IC
producida por citoquinas[227].
Las citoquinas proinflamatorias son expresadas en el corazón en respuesta a sobrecarga
mecánica o injuria isquémica. La pérdida del señalamiento que es mediado por el receptor gp130
o por el TNF se asocia con apoptosis acelerada de miocitos cardiacos y aumento de injuria tisular
después de estrés cardiaco agudo, sugiriendo que el señalamiento de la citoquina confiere
respuestas citoprotectoras beneficiosas dentro del miocardio[228].
El TNF está aumentado en pacientes con injuria cardíaca incluyendo miocarditis, IAM y Angina
inestable.
Las evidencias indican que la inflamación juega un papel significativo en la fisiopatología de la
IC aguda. Las citoquinas proinflamatorias como el TNF-α, IL-1β, IL-1α e IL-6 participan en la
respuesta del huésped y en la reparación de tejidos, promueven remodelamiento ventricular y
disfunción contráctil ventricular, y generan desacople de receptores adrenérgicos miocárdicos. La
expresión en exceso de TNF es causa de miocardiopatía y de muerte prematura. Los pacientes
con IC crónica muestran niveles aumentados de estas citoquinas, que se correlacionan con los
grados funcionales y el pronóstico, aunque esa correlación no se ve en casos de
descompensación aguda. Esto se explicaría porque hay diversos y numerosos mecanismos
neurohormonales en la IC, que entre sus efectos llevan a activación de células mononucleares y
aumento de producción de citoquinas proinflamatorias. Estas citoquinas inducen localmente
disfunción ventricular sin correlacionarse con niveles circulantes de las mismas, con lo cual se ve
que la mayor parte de las citoquinas proviene del miocardio en insuficiencia. Se ha dicho además
que el miocardio en estado terminal de insuficiencia es una fuente de citoquinas proinflamatorias.
Según Chen y col.[229] cuando se descarga al ventrículo por medio de implementos de asistencia
mecánica ventricular se produce una significativa reducción del contenido miocárdico de TNF. Se
sugiere que el TNF es un importante marcador biológico en la IC.
En el estudio C-ALPHA (The Cytokine Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial
Infarction)[230] se evaluaron el TNF y sus receptores 1 y 2, las interleucinas 6 y 10 y el antagonista
del receptor de IL-1 en 184 pacientes ingresados por IAM. Hubo un grupo control de 45 individuos
sanos. Todas las citoquinas investigadas estuvieron relacionadas con la evolución, pero cuando se
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
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realizó un ajuste estadístico en base a las características basales y clínicas, el TNFR-1 se mostró
como el único premonitor independiente de muerte e IC, juntamente con Fr.Ey., clase Killip, y CK-
MB.
La mutación de un gen que contiene la codificación de la deaminasa-1 de AMP (AMPD1) puede
estar asociada con IC de progresión más lenta. Como consecuencia de la disminución de la
deaminación de la adenosina, los pacientes con una mutación en el gen de AMPD1 pueden
desarrollar niveles elevados de adenosina intracelular cardiomiocítica: estos niveles de adenosina
atenúan la expresión de TNF, retardando de esta forma la progresión de la IC. Es entonces un
mecanismo por el cual, a través de una mutación puntual, se benefician los pacientes[225].
Se ha propuesto el uso de una proteína de fusión del receptor soluble p75 de TNF que bloquea
el efecto del TNF (etanercept). La infusión intravenosa de etanercept, un inhibidor del TNF, sería
aparentemente segura y bien tolerada en pacientes en IC clase III[231]. Sin embargo, estudios con
comparación al azar entre grupos no han logrado demostrar eficacia de la sustancia (Ver Capítulo
19).
La enzima convertidora del TNF (siglas en inglés TACE) ha sido purificada y clonada como una
desintegrina métaloproteinasa. Esta produce el clivaje del predecesor ubicado en la membrana.
La TACE está significativamente aumentada en pacientes con miocardiopatía dilatada. El TNF se
expresa en miocitos de pacientes con miocardiopatía dilatada con disfunción ventricular avanzada
y gran volumen ventricular[232].
Para Anker y col.[233]
la endotoxina (lipopolisacárido)
estimula fuertemente la producción de TNF y su liberación
por monocitos y/o macrófagos; su hipótesis sería que el
edema intersticial intestinal por aumento de las presiones
venosas mesentéricas lleva a una absorción aumentada
de endotoxina por mayor permeabilidad intestinal y
traslocación bacteriana, con activación inmunológica del
TNF.
Varios son los mecanismos de acción del TNF, pero uno de los más importantes es la
regulación del metabolismo del NO, en las CE y en los miocitos. Aparte de los monocitos se ha
demostrado que los monocitos/macrófagos activados constituyen la principal fuente en la IC. Se
ha observado disminución de la producción por los monocitos de TNF con ouabaína, amlodipina y
amiodarona, asi como con adenosina[234]. Tabla 6-II Comini y col.[235] han demostrado la producción de NOs por los monocitos/macrófagos, en la IC
severa.
En los pacientes con IC hay activación del sistema inmunitario[236], hecho que puede
relacionarse con el deterioro general y el mal pronóstico.
Se ha dicho que el TNF es nocivo para el corazón insuficiente. El TNF es producido en el
corazón insuficiente, pero no en el sano[237]
. La activación del TNFR-1 produce efectos inotrópicos
negativos en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC
Tabla 6-II. Efectos de TNF-α probablemente pro-
catabólicos, según Berry[236] 1. Apoptosis
2. Cardiotoxicidad
3. Activación de factores transcripcionales
nucleares p.ej. NF-kB
4. Inducción de iNOs
5. Aumento de actividad de ROS
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
130
severa los niveles elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor
mortalidad mejor que los niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.
También es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al
corazón contra la injuria isquémica, al activar la síntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la
expresión de proteínas de shock (Hsp=Heat shock proteins) en los miocitos cardíacos[238] .
Los elevados niveles de TNF circulante y de IL-6 que se observan en la IC avanzada[239,240]
, no
se correlacionan con los niveles de neurohormonas circulantes.
El TNF y la IL-1 pueden inducir disfunción miocárdica por varios mecanismos. La IL-6 y
citoquinas relacionadas participan en la producción de HVI, activando el receptor gp130
(glucoproteína 130). En la IC se observa aumento de la bioactividad de la IL-6 sugiriendo efectos
inflamatorios. También está presente un disbalance entre citoquinas inflamatorias y
antiinflamatorias, predominando marcadamente las primeras. Las anormalidades del sistema de
citoquinas son mayores en los casos mas severos de IC. Ver Figura 6-8.
Munger y col. [240]
no encontraron diferencias entre las concentraciones de IL-1α, receptor
soluble de IL-2, o TNF-α en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control,
mientras que la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no
difirieron en las distintas etiologías. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2 se
correlacionaron significativamente con la clase funcional (NYHA) y negativamente con el tiempo de
tolerancia de ejercicio. Asi, la IL-6 está significativamente elevada en la IC leve a moderada. Liu y
Schreur[241]
han demostrado que la IL-1β suprime rápidamente la corriente de Ca++
por el canal L
en miocitos de rata.
Para Testa y col.[239]
la activación de elementos inmunológicos localizados en el corazón o en la
periferia, o en ambos, pueden promover la liberación de citoquinas. Estudiaron 80 pacientes con
IC por enfermedad isquémica o hipertensión arterial, evaluando la severidad de sus síntomas con
la clasificación funcional de I a IV de la NYHA, confirmada por mediciones de consumo máximo
de oxígeno. El porcentaje de pacientes con niveles elevados de citoquinas aumentó
significativamente a medida que la clase funcional fue más alta. Los receptores sTNFR-2 y de IL-1
beta son más sensibles de activación inmune que los niveles circulantes de TNF-α y de IL-1β.
Para la interacción del TNF con su receptor se requiere neopterín, que es un
metabolito del tetrahidrobiopterín. Las concentraciones de neopterín se correlacionan con los
niveles plasmáticos de TNF y de sTNFR, y son mayores en las clases III y IV que en la de las
clases I y II de la NYHA[242].
Las IL-2 y el sIL-2R (Receptor soluble de InterLeucina-2) no se elevan cuando la IC se debe a
enfermedad coronaria o a hipertensión arterial.
Varios estímulos pueden inducir la producción de citoquinas proinflamatorias en la IC. Esta
pueden a su vez influenciar la contractilidad y contribuir al proceso de remodelación (hipertrofia,
apoptosis), resultando en un fenotipo tipo miocardiopático con dilatación y fibrosis[243]. Ver Figura
6-8 Según Blum y Miller[244]
el TNF-α, y las IL-2 e IL-6 inhiben la contractilidad del músculo
papilar, efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibición revertida por la L-arginina,
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sugiriendo esto la intervención del NO. Además las concentraciones elevadas de TNF se asocian
con caquexia cardíaca y activación del SRA. El TNF aumenta la expresión de la iNOs en macrófagos, CE y CMLV y aumenta la producción
en CMLV de anión superóxido. La citoquina es expresada por las CMLV después de injuria por
balón y en lesiones de reestenosis . La transducción de señales mediada por el TNF que lleva a la
migración de CMLV tiene una dependencia crítica de la activación precoz de la Mitogen Activated
Protein Kinase (MAPK)[245].
En la IC los niveles circulantes de citoquinas aumentan paralelamente con la gravedad de los
síntomas. Asi, por ejemplo,
cuando el TNF-α es
expresado en
concentraciones
suficientemente altas se
produce disfunción
ventricular izquierda, edema
de pulmón, remodelación
(deformación) ventricular y
miocardiopatía[224]
.
En pacientes con IC
(clase III) el grado de
variabilidad natural de los
niveles circulantes de citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el
TNF. Asi que para asegurar estadísticamente el incremento o cambio de una determinada
citoquina deben considerarse las posibles variaciones de la especie de citoquina y el período de
tiempo durante el cual la citoquina es revisada.
El TNF es entonces una muy importante citoquina que además de las acciones señaladas
puede regular la expresión de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth
Factor), el TGF-β y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), moléculas de adhesión,
citoquinas y MMPs.
Las concentraciones plasmáticas de las moléculas de adhesión se correlacionan con los
niveles de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la presión arterial sistólica y
diastólica, el grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmáticas de triglicéridos y tamaño
de partícula de LDL. También hay correlación con el grado de espesor de la íntima carotídea[246].
Los niveles plasmáticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad
en IC. Dentro de las determinaciones de citoquinas la de mayor valor predictivo de mortalidad
aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el
“hazard” de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes
con IC severa, durante las fases de descompensación edematosa, y en caquécticos[247,248].
Anker y col.[249] estudiaron 53 pacientes con IC crónica de los cuales 16 fueron clasificados en
"con caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de
Damas JK Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271
Estímulos de citoquinas----------------
AutoinmunidadSobrecarga mecánica
Infección/endotoxinasIsquemia
LDLox
Citoquinas inflamatorias en IC------------------
TNF-alfaIL-1beta
IL-6Quimioquinas(MCP-1, IL-8)
Procesos celulares---------------------
Alteración señales betaHipertrofia miocitos cardíacos
ApoptosisProducción de colágeno
Procesos cardiacos--------------------
Reducción de contractilidadMiocardiopatía dilatada
Fibrosis
Figura 6-8. Intervención de las citoquinas según Damas[211].
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132
gravedad, como VO2max, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las
concentraciones plasmáticas de factores anabólicos y catabólicos potencialmente importantes. El
grado de activación neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se
correlacionaron estrechamente con la consunción muscular pero no con los marcadores
mencionados de IC. Los pacientes caquécticos mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de
adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF-α (p = 0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05).
El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la testosterona, y los estrógenos fueron similares en
ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se encontró disminuida en los caquécticos (p = 0,02)
Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia frecuentemente con los cambios hormonales
en la IC, más que las medidas convencionales de gravedad de la enfermedad. El estudio sugiere
que la progresión hacia caquexia se produce si se altera el balance entre anabolismo y
catabolismo.
Distintos tipos de Interleucinas
Las interleucinas son citoquinas que estimulan las actividades vinculadas con el crecimiento de
los leucocitos y otros tipos de células. Incrementan la proliferación y diferenciación cellular,
síntesis de ADN, secreción de otras moléculas biológicamente activas y respuestas a estímulos
inmunológicos y/o inflamatorios
Hay numerosos evidencias de la presencia de niveles elevados de TNF-α, interleucina-1 (IL-1),
e interferón-γ (que son consideradas citoquinas proinflamatorias) en pacientes con IC, habiéndose
llegado a especular sobre una importante participación de la inflamación en la fisiopatología del
síndrome. Las citoquinas actúan sobre los miocitos o sobre los fibroblastos para producir
alteraciones estructurales o funcionales. Entre esas alteraciones está la participación en la
remodelación posinfarto.
La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, células B, fibroblastos, astrocitos,
osteoblastos[250], tiene dos formas, la IL-1α y la IL-1β, que median respuestas inmunes a través de
la producción de prostaglandinas. Produce activación de linfocitos y macrófagos, moléculas de
adhesión y reacción proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos sobre miocitos, CE, macrófagos, y
también sobre células T y B, hepatocitos y neutrófilos. Induce la liberación secundaria de
citoquinas.
La IL-2 es producida por las células T y activa su proliferación; induce producción de citoquinas por las “natural Killer” (NK) y células T, activa citotoxicidad monocítica y en células T y NK[251,252]. Las interleuquinas 2 a 6, 9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las células T. La IL-6 es también producida por células B y fibroblastos. La IL-7 y la IL-11 por células del estroma de médula ósea. La IL-8 por monocitos (también la IL-12 y la IL-15) y fibroblastos. La IL-15 es producida por epitelio y músculo, La IL-16 por eosinófilos y la IL-18 por hepatocitos[251,252] . Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen ligandos exógenos como lipopolisacárdido, péptidoglicano, lipoproteína bacteriana y oligonucleótidos, durante las respuestas inflamatorias. Estos receptores activados median señalamientos en respuesta a ligandos exógenos que pueden inducir disfunción cardiaca, pero también pueden ser activados por ligandos endógenos, como la HSP (Heat Shock Protein) y el estrés oxidativo, en miocitos aislados[253]. Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrés físico agudo, influencian la descarga de los nervios simpáticos. La IL-1β produce respuestas fisiológicas que requieren ser integradas en el SNC y el SNS es mediador de las respuestas fisiológicas al estrés ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la citoquina modula las respuestas al estrés físico agudo. La IL-6 es expresada por diversas células mediadoras de respuestas inflamatorias e
inmunológicas[243,254], incluyendo a los monocitos/macrófagos, linfocitos T, fibroblastos y CE.
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Participa en la fisiopatología de la HV[255]. Se han señalado niveles plasmáticos aumentados de IL-
6 en pacientes con IC[251,252]. En el estudio de Petretta y col.[256] las concentraciones de IL-6
estuvieron elevadas en los pacientes de clase III-IV. Hay una correlación negativa entre niveles
plasmáticos de IL-6 y la Fr.Ey[242].
La familia de la IL-6 está constituida por ella misma y por la IL-11, LIF (Leukemia Inhibitor
Factor), Factor neurotrófico ciliar, oncostatina M y cardiotrofina-1[257]. Intervienen en la
hematopoyesis, inflamación, regeneración neuronal y hepática, desarrollo embriológico y fisiología
cardiovascular. La cardiotrofina sería el nexo entre HTA, HVI e IC. La cardiotrofina se encuentra
elevada en la HTA y en la IC, habiéndose sugerido que es el ligando natural cardiaco de
gp130/LIF. Los genes de cardiotrofina y de gp130 se encuentran aumentados en los ventrículos de
ratas después de infarto de miocardio.
Lommi y col.[258]
encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con síntomas de IC y pobre capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6 elevada es el aumento de presión venosa. En la IC la IL-6 aumenta en la circulación periférica en relación a la gravedad del cuadro
[259], y se infiere
que el aumento en el plasma de IL-6 está principalmente vinculado a la activación del SNS. Cuando hay altos niveles plasmáticos de IL-6 el pronóstico es peor, siendo entonces un indicador independiente de la Fr.Ey. y de la N-A plasmática, por lo que se deduce que juega un importante papel en la fisiopatología del proceso. MacGowan[260] encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF-α muestra correlación positiva con la presión de aurícula derecha, o sea que ambas citoquinas están elevadas pero la IL-6 tiene mayor correlación con las alteraciones hemodinámicas. La IL-6 produce efectos inotrópicos negativos, aparentemente debidos a estimulación de la producción de NO[261]. También podrían deberse a estimulación de IL-18 .Controla la secreción hepática de la Proteína C Reactiva (también interviene el TNF y la IL-1)[262]. La presencia de IL-2 en casos de miocardiopatía dilatada con IC severa indica la activación de células T en ese proceso[263]. La IL-8 es una potente citoquina proinflamatoria y pertenece a la familia de las quimioquinas CXC, mientras que la IL-10 es antiinflamatoria[264]. La IL-18 es conocida también como Factor inductor de Interferón. Es fundamentalmente proinflamatoria, y se la encuentra aumentada en los síndromes coronarios agudos, sobre todo cuando hay disfunción ventricular asociada[265]. Cuando a las células endoteliales de la microvasculatura cardiaca se las pone en contacto con IL-18 se observa[266]: 1) Activación de NF-kB quien a su vez induce expresión de IL-1β y de TNF-α; 2) Actividad proapoptótica (aumentan Fas, FasL y Bcl-xs; 3) activación de caspasas 8 y 3 y 4) muerte celular por apoptosis. Los resultados indican que la IL-18 induce directamente muerte celular endotelial, e interviene en la injuria e inflamación miocárdica. Para Ikeda y col.
[267] los niveles proinflamatorios de citoquinas no están elevados en la IC que no está
complicada con caquexia o infección.
Quimioquinas
Las quimioquinas son proteínas de pequeña masa molecular (8-10 kD) que provocan
migraciones de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotácticas para monocitos
y también moduladoras de las funciones de estas células (tales como producción de citoquinas y
radicales libres). Su presencia abona la hipótesis de procesos inmunológicos e inflamatorios
vinculados con la fisiopatología de la IC. Las quimioquinas son mediadoras , además de la
migración, del crecimiento y activación de leucocitos y otras células[268]. Las quimioquinas juegan
un rol central en condiciones inflamatorias o inmunológicas tales como la injuria por
isquemia/reperfusión, síndrome de distress respiratorio del adulto, reacciones autoinmunes y
tumores malignos. Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias estructurales y
funcionales[269]. Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas en la IC. Damas y col.[270] ha encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de quimioquinas C-X-X, IL-8,
oncógeno-a relacionado con crecimiento, y el péptido epitelial activador de neutrófilos La familia más grande es la de las quimioquinas CC siendo la más característica la MCP-1 (Monocyte
Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, células T y basófilos[268]. Puede inducir disfunción del músculo cardíaco. También favorece la formación de radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el
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incremento de apoptosis. Otros miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la proteína inflamatoria de los macrófagos alfa y beta. La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusión y su neutralización disminuye el tamaño del IAM a las 24 hs de reperfusión[269]. Se ha sugerido que la sobrecarga mecánica induce la expresión de quimioquinas que atraen y activan monocitos y macrófagos, y estos por su parte producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la fisiopatología de la aterosclerosis.
La familia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C está compuesta por un solo miembro: fractalquina (FK o CX3CL1)[270]. Las quimioquinas inducen quimiotaxis a través de receptores acoplados a las proteínas G (GPCR)[271]
Estrés oxidativo
Hay abundantes evidencias de que el estrés oxidativo participa en la fisiopatología de diversas
afecciones cardiovasculares, tales como hipertensión arterial, aterosclerosis e IC. En esas y otras
condiciones se observa aumento de la expresión de anión superóxido y alteración de la función de
regulación vasomotora del endotelio, probablemente debido a la acción inhibitoria del anión sobre
el NO[272].
Se define estrés oxidativo como el disbalance entre producción de las llamadas Especies
Reactivas de oxígeno (ROS = Siglas en inglés) y los mecanismos protectores que los
neutralizan[273]. Los átomos o moléculas que tienen electrones no apareados en su órbita externa
son designados radicales libres (RL), constituyendo entidades altamente reactivas que pueden
participar o desencadenar una variedad de reacciones bioquímicas. Las ROS incluyen RL como
el anión superóxido (O2*) y el radical hidroxilo (OH-); y compuestos como el peróxido de hidrógeno
(H2O2) que pueden ser convertidos en RL. El O2* se forma principalmente en la mitocondria, a
través de una reducción catalizada por la citocromo oxidasa, en la cual una molécula de O2
adquiere un electrón (se reduce), por activación de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
(NADPH) oxidasa o de la xantino oxidasa (XO), desacoplamiento de la NO sintasa y transporte de
electrones y filtrado durante la fosforilación oxidativa en la mitocondria[274-276].
El mas reactivo de los RL es el OH-, que se forma a través de la reacción del H2O2 con metales
(Reacción de Fenton) en condiciones patológicas[274,277]. o de los otros RL entre sí (Reacción de
Haber-Weiss). De los metales que interactúan el mas importante es el hierro y la ubicación de
este último es determinante de la localización de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el
sangrado en el miocardio dañado y la necrosis miocárdica liberan hemoglobina y mioglobina, que
contienen hierro, pudiendo participar en la Reacción de Fenton y formar OH- induciendo injuria
ulterior[276].
Según Griendling y Fitzgerald[277] las ROS más importantes son el NO, el anión superóxido
(O2*), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO-), actuando este último en la
peroxidación lipídica (oxidación de la LDL) y en la nitración proteica. El O2* es convertido en H2O2
por la superóxido dismutasa (SOD) y luego en H2O por la catalasa o la glutatión peroxidasa
(GPO). Nota1
1 . Cuando el NO se mantiene en niveles fisiológicos actúa como un antioxidante, deshaciendo reacciones tipo Fenton, dando fin a reacciones de radicales en cadena, e inhibiendo peroxidasas y oxidasas (por nitrosilación). Las reacciones de NO con el anión superóxido, en condiciones basales, producen agentes nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles. O sea que la producción de ROS y de RNS preserva un medio antioxidante pero a la vez canaliza al NO hacia sustratos de cisteína[91]. A la inversa cuando el NO y el anión superóxido están elevados se altera la naturaleza y especificidad de las metas habituales a que están destinados. La producción de anión-superóxido en relación con la de ROS puede facilitar la producción de nitrosilación de proteínas en condiciones basales pero la altera en altas concentraciones. La superóxido dismutasa, barredor (scavenger) del anión superóxido cataliza las reacciones de S-
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Los RL causan en general daño celular. Las fuentes más importantes provienen del trasporte
de electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de ácidos grasos, de las
reacciones del citocromo P 450 y de las células fagocíticas. Pero hay además enzimas capaces de
generar los RL: estos cumplen funciones favorables tales como regulación de la respuesta
proliferativa o participando en mecanismos de defensa. También intervienen en transducción de
señales. Es decir que son beneficiosos o dañosos dependiendo de su concentración y de la
cantidad o eficacia de los mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes
se entra en estrés oxidativo que daña a las moléculas biológicas como lípidos, proteínas y ácidos
nucleicos. Cuando el estrés oxidativo es crónico, como en la inflamación crónica, provoca
incremento del sistema antioxidativo, pero si es agudo no se observa respuesta inmediata
mostrando que es de reacción lenta. Esto teóricamente podría ser compensado con antioxidantes
como las vitaminas C y E[276], aunque las experiencias clínicas son negativas.
El NO, aparte de su acción estimulante del GMPc, interactúa con proteínas a través de la S-
nitrosilación de residuos específicos de cisteína alterando sus funciones, proceso que es facilitado
por el O2* en sus niveles fisiológicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O2* interactúa
con el NO para formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidación lipídica, oxidación
de proteínas y nitración (alterando el acoplamiento excitación-contracción), y activando a las
métalo-proteinasas, participando así en la remodelación[277].
Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras enzimas pueden generar RL, tales como
glucosa-oxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en
señalamientos, como el de VEGF, en activación de MMPs y en la regulación de fosfatasas
celulares.
La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima derivada de los leucocitos que produce ácido
hipocloroso y otras ROS, que llevan a la peroxidación lipídica e inhibición de la NOs[278]. La MPO
plasmática está elevada en pacientes con IC, y es liberada durante estados inflamatorios, siendo
por ello su ascenso utilizado como un parámetro de activación leucocitaria y estrés oxidativo; el
ascenso es mayor cuando más avanzada es la IC.
Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas en[273]: a)
Antioxidantes extracelulares. Comprenden a una variedad de proteínas que ligan o transportan
iones metálicos transicionales, haciendo que las especies de hierro y cobre dejen de estar
disponibles para participar en reacciones de RL dependientes de iones metálicos. La transferrina
liga al hierro en estado férrico (Fe3+). La ceruloplasmina liga iones de cobre y tambien convierte
Fe²+ en Fe3+. La haptoglobina absorbe a la hemoglobina libre. b) Antioxidantes lipídicos solubles de membrana , conocidos como vitaminas antioxidantes. c) Defensas enzimáticas intracelulares. La SOD, que convierte al O2* en H2O2; la catalasa (ubicada en los peroxisomas),
que transforma al H2O2 en agua y oxígeno, y la GPO que cataliza la capacidad del glutatión
reducido (GSH) en liberar hidrógeno a radicales OH- y H2O2, formando agua. El tioredoxín actúa
como barredor y es protector del miocardio de la isquemia y de tóxicos, y se ha sugerido que
nitrosilación.(De Cap. 6, 1ra, parte, de este Libro). Hare JM, Stamler JS: NO/redox disequilibrium in the failing heart and cardiovascular system. J Clin Invest 2005;115:509-17
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
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inhibe la aparición de miocarditis al disminuir la oxidación de proteinas y el tráfico de leucocitos.
Además tioredoxín afecta diversos caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de
OH- y de H2O2. También reduce factores de trascripción tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada
a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase) disminuyendo apoptosis[279].
La oxidasa NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de
producción de RL[280-284]. Genera O2* por reducción de oxígeno molecular, y luego es transformado
en H2O2. Esta oxidasa es similar a la oxidasa NADPH fagocítica, la cual consiste en un citocromo
b558; ésta está compuesta por las glucoproteínas gp91phox (o Nox 2) y la p22phox, y los componentes
citosólicos p47phox, p67phox, p40phox
y la proteína G Rac1/2. La
activación de la NADPH requere
asociación de p47phoxy p67phox
seguida por su envío a la
membrana por la Rac-GTP.
Figura 6-9.
La Ang II interviene en la
fisiopatología de procesos tales
como la IC, la HTA y en la
aterosclerosis, al favorecer la
presencia de estrés oxidativo[284],
La Ang II estimula la producción
de RL, y estos a su vez contribuyen a disfunción endotelial a través de inactivación del NO,
produciendo además liberación de citoquinas proinflamatorias, activación de MAPKs, e inducción
de hipertrofia cardiaca. La célula usa diferentes mecanismos contra el estrés oxidativo. Los principales mecanismos enzimáticos son la SOD, la catalasa y la GPO. La SOD reduce el O2* a H2O2 quien es "barrido" por la catalasa. Las fuentes celulares de producción de O2* en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los fibroblastos adventiciales, y en la pared vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El anión puede ser barrido por SOD, de la cual hay tres formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la extracelular (EC-SOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada por la Ang II. La Ang II aumenta la producción de O2*por las CML a través de la NADPH oxidasa. La proteína Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilación de la eNOs y la secreción de NO, y además previene la movilización de la proteína rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de translocar al p47phox hacia el NADPH, favoreciendo la formación de O2* y por ende incrementando el estrés oxidativo[284] . O sea que cuando falta el Akt es mayor la formación de NADPH, y se presenta hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperglucemia leve. Es probable que el envejecimiento se deba a daño de las proteínas y del ADN de las
mitocondrias[285]causado por acumulación de los RL. Se ha propuesto que los blancos del ataque
de los RL son las membranas celulares y el genoma nuclear. Sin embargo las mitocondrias
producen la mayor parte de los RL, por lo cual su ADN peligra más que el del núcleo. Las enzimas
y proteínas que defienden del ataque de estos elementos están ubicadas en el citoplasma. El aumento de producción de O2* puede llevar a una reducida disponibilidad de NO y alteración
de la relajación endotelio-dependiente, la cual es una característica de enfermedades o estados
tales como la HTA, hipercolesterolemia, diabetes e IC[286]. El estrés oxidativo y el p21 Ras activan a la familia de las MAPKs, incluyendo las ERK1/2 (Extracellular signal-Regulated Kinases1/2), la JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase) y la p38 MAPK[287]. La ERK1/2 ha sido involucrada tanto en la protección como en la inducción de apoptosis.
Rac1/Rac2
gp91phox
p67phox
p40phox
p47phox
p22phox
NADPHNADPH
Figura 6-9. Elementos constitutivos de la NADPH
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Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAs)
mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el estrés oxidativo en pacientes hipertensos[288].
La infusión aguda de angiotensina causa estrés oxidativo en hipertensos, indicando que el sistema
Renina Angiotensina contribuye al mismo[289].
Se habría demostrado que la Ang II local produce disfunción microvascular cerebral mediada
por el O2*, vía oxidasa NADPH[290].
Laursen y col.[291]
han sugerido que la HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II está
asociada a una gran producción del O2* (quien va a impedir la acción vasodilatadora vascular del
NO).
La Ang II provoca una reacción inflamatoria en las células musculares lisas vasculares a través
de estimulación de citoquinas y activación de factores nucleares. La activación inflamatoria de la
pared vascular por un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatología de la aterosclerosis[292].
Rajagopalan y col.[293] han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles
de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de músculo liso
vascular, debido a un incremento de la producción de O2* vascular.
Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en segmentos aórticos de la rata,
mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto sobre la
producción del RL[294]. Este efecto estresante puede ser suprimido con losartán o con liposomas
que contengan SOD.
En un estudio de Zhang y col.[295] se empleó Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de
esta forma incrementar la producción de H2O2 en la pared vascular, observándose si aparecían
signos de disfunción vascular. El H2O2 es usado por la MPO para producir ácido hipocloroso
(HOCl), que es muy dañoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajación
dependientes del endotelio. El camino de la MPO podría representar un nuevo mecanismo que
interviene en las vasculopatías vinculadas a procesos inflamatorios.
Con respecto al H2O2 se conoce que induce vasodilatación (dependiente del endotelio) a
través de liberación de prostaglandina E2 (mediada por COX-1); también relaja el músculo liso por
hiperpolarización por activación del canal de K+ dependiente del Ca++[296].
En el síndrome de isquemia/reperfusión se observa apoptosis causada por estrés oxidativo,
siendo los ROS producidos (durante isquemia/reperfusión) por la monoaminooxidasa (MAO),
enzima responsable de la degradación metabólica de la serotonina, adrenalina y dopamina[297]. El
estrés oxidativo inducido por la MAO es serotonina dependiente. Los ROS derivados de los
efectos de la serotonina juegan un importante papel en la disfunción ventricular que acompaña al
síndrome isquemia/reperfusión. La apoptosis de la isquemia/reperfusión también se vincula – por
medio de los ROS - con la acumulación de la ceramida (perteneciente a la familia de los
esfingofosfolípidos, resultante de la unión amídica de ácido graso y esfingosina), a través de la
inhibición de la esfingosina kinasa. La ceramida es proapoptótica. Quiere decir que este aumento
de apoptosis podría ser evitado con tratamiento antioxidante e inhibición de la MAO, y por medio
de la esfingosina kinasa-1 (siglas en inglés SphK-1).
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
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La ceramida se forma por la degradación de esfingofosfolípidos y puede ser desacetilada por la
esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrés induciendo interrupción del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferación y sobrevida celular.
El estrés activa a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis, mientras que
factores de sobrevida activan a las SphK, provocando acumulación de S1P y por ende supresión
de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P constituye el “reóstato
esfingolípido” (“sphingostat”) siendo la regulación de estos caminos de direcciones opuestas factor
determinante del destino celular[298].
En la obesidad se observa mayor expresión de la oxidasa NAD(P)H oxidasa-p47phox más
evidencias de estrés oxidativo endotelial, con regulación hacia arriba de enzimas antioxidantes y
de eNOs. También parecen estar elevados la ET-1 y el NFΚB. Esos mecanismos explicarían la
relación de la obesidad con la aterosclerosis[299].
Bibliografía (continuación de Endotelio 1ra. parte)
153. Schiffrin EL.: Endothelin: potential role in hypertension and vascular hypertrophy. Hypertension 1995;25:1135-43 154. Schiffrin EL, Intengan HD, Thibault G, Touyz RM.: Clinical significance of endothelin in cardiovascular disease. Curr
Opin Cardiol 1997;12:354-67 155. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T : A novel potent
vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988;332:411-5 156. Pernow J, Kaijser L, Lundberg JM, Ahlborg G.: Comparable potent coronary constrictor effects of ehdothelin-1 and Big
endothelin-1 in humans. Circulation 1996;94:2077-82 157. Sugden PH, Bogoyevitch mA.: Endothelin-1-dependent signaling pathways in the myocardium. Trends Cardiovasc
Med 1996;6:87-94 158. Lüscher TF, Barton M : Endothelins and endotelin receptor antagonists. Therapeutic considerations for a novel class of
cardiovascular drugs. Circulation 2000;102:2434-40 159. Barnes K, Brown C, Turner AJ.: Endothelin-converting enzyme. Hypertension 1998;31(part 1):3-9 160. Schiffrin EL, Touyz MR. Vascular biology of endothelin. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32(suppl 3):S2-S13. 161. Honore JC, Proteau C, D'orleans-Juste P. Endothelin B receptors located on the endothelium provide cardiovascular
protection in the hamster. Clin Sci 2002;103:Suppl 48:280S-283S 162. Neri-Serneri GG, Cecioni I, Van S, Paniccia R, Bandinella B, et al: Selective upregulation of cardiac endothelin system
in patients with ischemic but not idiopathic dilated cardiomyopathy. Circ Res 2000;86:377-85 163. Ishikawa T, Yanagisawa M, Kimura S, Goto K, Masaki T : Positive inotropic action of novel vasoconstrictor peptide
endothelin on guinea pig atria. Am J Physiol 1988;255:H970-73 164. Yazaki Y, Yamazaki T . : Reversing congestive heart failure with endothelin receptor antagonists. Circulation
1997;95:1752-54 165. Yamazaki T, Komuro I, Kudoh S, Zou Y, Shiojima I, Hiroi Y, Mizuno T, Maemura K, Kurihara H, Aikawa R, Takano H,
Yazaki Y : Endothelin-1 is involved in mechanical stress-induced cardiomyocyte hypertrophy. J Biol Chem 1996;271:3221-28
166. Sakai S, Miyauchi T, Sakurai T, Kasuya Y, Ihara M, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y.: Endogenous endothelin-1 participates in the maintenance of cardiac function in rats with congestive heart failure: marked increase in endothelin-1 production in the failing heart. Circulation 1996;93:1214-22
167. Cavero PG, Miller WL, Heublein DM, Margulies KB, Burnett JC Jr.: Endothelin in experimental congestive heart failure in the anesthetized dog. Am J Physiol 1990;259:F312-17
168. Underwood RD, Aarthus LL, Heublein DM, Burnett JC Jr: Endothelin in thoracic inferior vena cava constriction model of heart failure. Am J Physiol 1992;263:H961-55
169. Mulder P, Richard V, Derumeaux G, Hogie M, Henry JP, Lallemand F, Copagnon P, Macé B, Comoy E, Letac B, Thuillez C.: Role of endogenous endothelin in chronic heart failure. Circulation 1997;96:1976-82
170. Wei CM, Lerman A, Rodeheffer RJ, McGregor CG, Brandt RR, Wright S, Heublein DM, Kao PC, Edwards WD, Burnett JC.: Endothelin in human congestive heart failure. Circulation 1994;89:1580-86
171. Pacher R, Stanek B, Hulsmann M, Koller-Strametz J, Berger R, Schuller M, Hartter E, Ogris E, Frey B, Heinz G, Maurer G.: Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with hemodynamic evaluation in severe heart failure. J Am Coll of Cardiol 1996;27:633-41
172. Herizi A, Jover B, Bouriquet N, Mimran A.: Prevention of the cardiovascular and renal effects of angiotensin II by endothelin blockade. Hypertension 1998;31[part 1]:10-14
173. Ruef J, Moser M, Kübler W, Bode C : Induction of endothelin-1 expression by oxidative stress in smooth muscle cells. Cardiovasc Pathol 2001;10:311-15
174. Quehenberger P, Exner M, Sunder-Plassmann R et al: Leptin induces endothelin-1 in endothelial cells in vitro. Circ Res 2002;90:711-18
175. Delerive P, Martin-Nizard F, Chinetti G, Trottein F, Fruchart JC, Najib J, et al: Peroxisome proliferators-activator-receptor activators inhibit thrombin-induced endothlein-1 production in human vascular endothelial cells by inhibiting the activator protein-1 signaling pathway. Circ Res 1999;85:394-402
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
139
176. Iglarz M, Touyz MR, Amiri F, Lavoie MF, Diep QN, Schiffrin EL: Effet of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and –gamma activators on vascular remodeling in endothelial-dependent hypertension. Atheroscl Thromb Vasc Biol 2003;23:45-51
177. Cingolani HE, Villa-Abrille MC, Cornelli M, et al.: The positive inotropic effect of Angiotensin II. Role of endothelin and Reactive Oxygen Species. Hypertension 2006;47:1-8
178. Yogi A, Callera GE, Montezano ACI, Aranha AB, Tostes RC, Schiffrin EL, Touyz RM.: Endothelin-1, but not Ang II, Activates MAP Kinases Through c-Src_Independent Ras-Raf_Dependent Pathways in Vascular Smooth Muscle. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;27;1960-1967
179. Pieske B, Beyermann B, Breu V, Löffler BM, et al : Functional effects of endothelin and regulation of endothelin receptors in isolated human nonfailing and failing myocardium. Circulation 1999;99;1802-09
180. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP, Levy R, Shenib H, Kimura S, Masaki T, Duguid WP, Stewart DJ.: Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993;328:1732-39
181. Yamada Y, Yokota M.: Effects of protein kinase C activation and inhibition on endothelin-1 release from human aortic and pulmonary artery endothelial cells. Am J Hypertens 1997;10:32-42
182. Schiffrin EL, Deng LY, Sventek P, Day R. Enhanced expression of endothelin-1 gene in resistance arteries in severe human essential hypertension. J Hypertens 1997;15:57-63.
183. McEniery CM, Wilkinson IB, Jenkins DG, Webb DJ ; Endogenous endothelin-1 limits exercise-induced vasodilatation in hypertensive humans. Hypertension 2002;40:202-06
184. Moreau P, d'Uscio LV, Shaw S, Takase H, Barton M, Luscher TF : Angiotensin II increases tissue endothelin and induces vascular hypertrophy: reversal by ET(A)-receptor antagonist. Circulation 1997; 96:1593-97
185. Iglarz M, Benessiano J, Vuillaumier-Barrot S, Lasocki S, et al : Preproendothelin-1 gene polymorphism is related to a change in vascular reactivity in the human mammary artery in vitro. Hypertension 2002;39:209-13
186. Rajagopalan S, Laursen JB, Borthayre A, Kurz S, Keiser J, Haleen S, Giaid A, Harrison DG : Role for endothelin-1 in angiotensin II-mediated hypertension. Hypertension 1997;30:29-34
187. Böhm F, Pernow J : The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in cardiovascular disease. Cardiovasc Res 2007;76:8-18
188. Kinugawa T, Kato M, Ogino K, et al: Plasma endothelin-1 levels and clinical correlates in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2003;9:318-24
189. Pönicke K, Vogelsang M, Heinroth M, Becker K, Zolk O, Böhm M, Zerkowski H-R, Brodde O-E.: Endothelin receptors in the failing and nonfailing human heart. Circulation 1998;97:744-51
190. Tsutamoto T, Wada A, Hisanagra T, Maeda K, Ohnishi M, Mabuchi N, Sawaki M, Hayashi M, Fujii M, Kinoshita M : Relationsship between endothelin-1 extraction in the peripheral circulation and systemic vascular resistance in patients with severe congestive heart faillure. J Am Coll Cardiol 1999;33:530-37
191. Sakai S, Miyauchi T, Kobayashi M, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y.: Inhibition of myocardial endothelin pathway improves long-term survival in heart failure. Nature 1996;384:353-5
192. Kiowski W, Sutsch G, Hunziker P, Muller P, Kim J, Oechslin E, Schmitt R, Jones R, Bertel O: Evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction in severe chronic heart failure. Lancet 1995;346:732-36
193. Fukuchi M, Giaid A : Expression of endothelin-1 and endothelin-converting enzyme-1 mRNAs and proteins in failing human hearts. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31(Suppl 1):S421-23
194. Picard P, Smith PJ, Monge JC, Rouleau JL, Nguyen QT, Calderone A, Stewart DJ : Coordinated upregulation of the cardiac endothelin system in a rat model of heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31(Suppl 1):S294-97
195. Kobayashi T, Miyauchi T, Sakai S, Maeda S, Yamaguchi I, Goto K, Sugishita Y : Down-regulation of ET(B) receptor, but not ET(A) receptor, in congestive lung secondary to heart failure. Are marked increases in circulating endothelin-1 partly attributable to decreases in lung ET(B) receptor-mediated clearance of endothelin-1?. Life Sci 1998;62:185-93
196. Pandey AS, Stewart DJ, Cernacek P, Dawood F, Wen WH, Liu P : Chronic endothelin-1 blockade preserves myocardial contractility in dilated cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31(Suppl 1):S306-08
197. Cowburn PJ, Cleland JG, McArthur JD, MacLean MR, McMurray JJ, Dargie HJ : Pulmonary and systemic responses to exogenous endothelin-1 in patients with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31(Suppl 1):S290-93
198. Wada A, Tsutamoto T, Fukai D, Ohnishi M, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Matsuda Y, Kinoshita M : Comparison of the effects of selective endothelin ETA and ETB receptor antagonists in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1997;30:1385-92
199. Spinale FG, Walker JD, Mukherjee R, Iannini JP, Keever AT, Gallagher KP. : Concomitant endothelin receptor subtype-A blockade during the progression of pacing-induced congestive heart failure in rabbits. Circulation 1997;95:1918-29
200. Cannan CR, Burnett JC Jr, Lerman A : Enhanced coronary vasoconstriction to endothelin-B-receptor activation in experimental congestive heart failure. Circulation 1996;93:646-51
201. Konstam MA, DeNofrio D : Endothelin expression and the progression of heart failure. Exemplifying the vagaries of therapeutic development. Circulation 2004;109;143-45
202. Schirger JA, Chen HH, Jougasaki M, Lisy O, Boerrigter G, Cataliotti A, Burnett Jr, JC: Endotelin A receptor antagonism in experimental congestive heart failure results in augmentation of the ren9n-angiotensin system and sustained sodium retention. Circulation 2004;109:249-54
203. Matsuo G, Matsumura Y, Tadano K, Hashimoto T, Morimoto S : Involvement of nitric oxide in endothelin ETB receptor-mediated inhibitory actions on antidiuresis and norepinephrine overflow induced by stimulation of renal nerves in anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol 1997;30:325-31
204. Modesti PA, Cecioni I, Costoli A, Poggesi L, Galanti G, Neri Serneri GG : Renal endothelin in heart failure and its relation to sodium excretion. Am Heart J 2000;140:617-23
205. Brunner F. : Interaction of nitric oxide and endothelin-1 in ischemia/reperfusion injury of rat heart. J Mol Cell Cardiol 1997;29:2363-74
206. Yasaki Y, Yamazaki T : Reversing congestive heart failure with endothelin receptor antagonists. Circulation 1997;95:1752-54
207. Krum H, Gu A, Wilshire-Clement M, Sackner-Bernstein J, Goldsmith R, Medina N, Yushak M, Miller M, Packer M : Changes in plasma endothelin-1 levels reflect clinical response to beta-blockade in chronic heart failure. Am Heart J 1996;131:337-41
208. Krum H, Goldsmith R, Wilshire-Clement M, Miller M, Packer M : Role of endothelin in the exercise intolerance of chronic heart failure. Am J Cardiol 1995;75:1282-83
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
140
209. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M : Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990;323:236-41
210. Gossl M, Lerman A.: Endothelin. Beyond a vasoconstrictor. Circulation 2006;113:1156-58 211. Pedram A, Razandi M, Hu RM, Levin ER : Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor
production and endothelial cell proliferation and invasion. J Biol Chem 1997;272:17097-103 212. Yang LL, Gros R, Kabir G, et al: Conditional cardiac overexpression of endothelin-1 induces inflammation and dilated
cardiomyopathy in mice. Circulation 2004;109:255-61 213. Ferrari R, Bachetti T, Confortini R, Opasich C, Febo O, Corti A, Cassani G, Visioli O : Tumor necrosis factor soluble
receptors in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation 1995;92:1479-86 214. Adamopoulos S, Parissis JT, Georgiades M, et al : Growth hormone administration reduces circulating proinflammatory
cytokines and soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2002;144:359-64
215. Shan K, Kurrelmeyer K, Seta Y, Wang F, Dibbs Z, Deswal A, Lee-Jackson D, Mann DL . The role of cytokines in disease progression in heart failure. Curr Opin Cardiol 1997;12:218-23 .
216. Seta Y, Shan K, Bozkurt B, Oral H, Mann DL : Basic mechanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J Card Fail 1996;2:243-9
217. Mann DL : Inflammatory mediators and the failing heart. Circ Res 2002;91:988-98 218. Katz AM. In Heart Failure. Lippincott Wiliams & Wilkins, Wolters Kluger Co.,Philadelphia, USA, 2000, pag.156. 219. Frangogiannis NG, Lindsey ML, Michael LH, et al. Resident cardiac mast cells degranulate and release preformed
TNF-alpha, initiating the cytokine cascade in experimental canine myocardial ischemia/reperfusion. Circulation 1998;98:699-710
220. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, et al. Tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation 1996;93:704-11160
221. Yndestad A, Damás JC, Ore E, Ueland T, Gullestad L, Aukrust P.. Role of inflammation in the progression of heart failure. Curr Cardiol Rep 2007;9:236-41
222. Segui B, Cuvillier O, Adam-Klages S, Garcia V, Malagarie-Cazenave S, Leveque S, Caspar-Bauguil S, Coudert J, Salvayre R, Kronke M, Levade T. Involvement of FAN in TNF-induced apoptosis. J Clin Invest. 2001 Jul;108(1):143-51.
223. Feldman AM, Combes A, Wagner D, Kadakomi T, Kubota T, Li YY, McTiernan C : The role of TNF in the pathophysiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;35:537-44
224. Mann DL : Recent insights into the role of tumor necrosis factoring in the failing heart. Heart Failure Rev 2001;6:71-80 225. Francis GS : TNF.alpha and heart failure. Circulation 1999;99:3213-14 226. Rask-Madsen C, Domínguez H, Ihlemann N, Hermann T, Kober L, Torp-Pedersen C. : Tumor necrosis factor-� inhibits
insulin’s stimulating effect on glucose uptake and endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation 2003;108:1815-21
227. Higuchi Y, McTiernan CF, Frye CB, McGowan BS, Chan TO, Feldman AF.: Tumor Necrosis Factor Receptors 1 and 2 differentially regulate survival, cardiac dysfunction, and remodeling in transgenic mice with tumor necrosis factor- –induced cardiomyopathy. Circulation 2004; 109: 1892 - 97.
228. Baumgarten G, Knuefermann P, Kalra D, Gao F, et al: Load-dependent and –independent regulation of proinflammatory cytokine and cytokine receptor gene expression in the adult mammalian heart. Circulation 2002;105:2192-97
229. Chen D, Assad-Kottner C, Orrego C, Torre-Amione G.: Cytokines and acute heart failure. Crit Care Med 2008;36:S9-S16
230. Valgimigli M, Ceconi C, Malagutti P, Merli E, et al.: Tumor Necrosis Factor-� Receptor 1 is a major predictor of mortality and new-onset heart failure in patients with acute myocardial infarction. The Cytokine-Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial Infarction (C-ALPHA) Study. Circulation 2005;111:863-70
231. Deswal A, Bozkurt B, Seta Y, Parilti-Eiswith S, Hayes FA, Blosch C, Mann DL : Safety and efficacy of a soluble p75 tumor necrosis factor receptor (Enbrel, etanercept) in patients with advanced heart failure. Circulation 1999;99:3224-26
232. Satoh M, Nakamura M, Saitoh H, Satoh H, Maesawa C, Segawa I, Tashiro A, Hiramori K : Tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme and tumor necrosis factor-alpha in human dilated cardiomyopathy. Circulation 1999;99:3260-65
233. Anker SD, Egerer KR, Volk HD, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJ .Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol 1997;79:1426-30
234. Tendera M, Wisocki H : TNF-alfa in patients with chronic heart failure is not only a proinflammatory cytokine. Eur Heart J 1999;20:1445-46
235. Comini L, Bachetti T, Agnoletti L, Gaia G, Curello S, Milanesi B, Volterrani M, Perrinello G, Ceconi C, Giordano A, Corti A, Ferrari R : Induction of functional inducible nitric oxyde synthase in monocytes of patients with congestive heart failure. Link with tumor necrosis factor-alfa. Eur Heart J 1999;20:1503-13
236. Berry C, Clark AL : Catabolism in chronic heart failure. Eur Heart J 2000;21:521-32 237. Matsumori A, Yamada T, Suzuki H, Matoba Y, Sasayama S:et al.: Increased circulatory cytokines in patients with
myocarditis and cardiomyopathy. Br Heart J 1994;72:561-66 238. Aukrust P, Ueland T, Lien E, Bendtzen K, et al. : Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or
idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999; 83:376-82 239. Testa M, Yeh M, Lee P, Fanelli R, Loperfido F, Berman JW, Le Jemtel TH :Circulating levels of cytokines and their
endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996;28:964-71
240. Munger MA, Johnson B, Amber IJ, Callahan KS, Gilbert E.: Circulating concentrations of pro-inflammatory cytokines in mild or moderate heart failure secundary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996;77:723-27.
241. Liu S, Schreur KD : G protein-mediated supression of L-type Ca++ current by interleukin-1beta in cultured rat ventricular myocites. Am J Physiol 1995;268:C339-49
242. Samsonov M, Lopatin J, Tilz GP et al. : The activated inmune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure. J Int Med 1998;243:93-8
243. Damas JK, Gullestad L, Aukrust P. Cytokines as new treatment targets in chronic heart failure, Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271-77
244. Blum A, Miller H.: Role of cytokines in heart failure. Am Heart J 1998;135:181-86.
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
141
245. Goetze S, Xi X-P, Kawano Y, Kawano H, Fleck E, Hsueh WA, Law RE : TNF alfa induced migration of vascular smooth muscle cells is MAPK dependent. Hypertension 1999;33:183-89
246. Skoog T, Dichtl W, Boquist S, Skoglund-Andersson C, et al: Plasma tumor necrosis factor-alpha and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men. Eur Heart J 2002;23:376-83
247. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, Oral H, Young JB, Mann DL.: Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996:27:1201-06
248. Dibbs Z, Thornby J, White BG, Mann DL : Natural variability of circulating levels of cytokines and cytokines receptors in patients with heart failure: implications for trials. J Am Coll Cardiol 1999;33:1935-42
249. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, Harrington D, Swan JW, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJS : Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997;96:526-34
250. Blanco A. Química Biológica, 7ma Edición. Editorial El Ateneo, Buenos Aires, 2001. 251. Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice. Churchill Livingstone, 2000. 252. Shishido T, Nozaki N, Yamaguchi S, et al: Toll-like receptor-2 modulates ventricular remodeling alter myocardial
infarction. Circulation 2003;108:2905-10 253. Yamauchi-Takihara K, Ihara Y, Ogata A, et al. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6.
Circulation 1995;91:1520-4. 254. Adamopoulos S, Parissis JT, Kremastinos DT: A glossary of circulatin cytokines in chronic heart failure. Eur J Heart
Fail 2001;3:517-26 255. Hirota H, Yoshida K, Kishimoto T, et al. Continuous activation of gp130, a signal-transducing receptor component for
interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:4862-6. 256. Petretta M, Condorelli GL, Spinelli L, Scopacasa F et al: Circulating levels of cytokines and their site of production in
patients with severe chronic heart failure. Am Heart J 2000;140:e28. 257. Pemberton CJ.: Hypertension, cardiotrophin-1 and gp130: three points to heart failure?. J Hypertension 2007;25:2008-
10 258. Lommi J, Pulkki K, Koskinen P, Näveri H, Leinonen H, Härkönen M, Kupari M.: Hemodynamic, neuroendocrine and
metabolic correlates of circulating cytokine concentrations in congestive heart failure. Eur Heart J 1997;18:1620-25 259. Tusutamoto T, Hisanaga T, Wada A, Maeda K, Ohnishi M, Fukai D, Mabuchi N, Sawaki M, Kinoshita M.: Interkeukin-6
spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important predictor in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;31:391-98
260. MacGowan GA, Mann DL, Kormos RL, Feldman AM, Murali S. Circulating interleukin-6 in severe heart failure. Am J Cardiol 1997;79:1128-31
261. Panas D, Khadour FH, Szabo C, Schulz R. Proinflammatory cytokines depress cardiac efficiency by a nitric oxide-dependent mechanism. Am J Physiol 1998 Sep;275(3 Pt 2):H1016-23
262. Meier_Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, el al. Effect of sleep loss on C-reactive protein, an inflammatory marker of cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2004;43:678-83
263. Holzinger C, Schollhammer A, Imhof M, et al. Phenotypic patterns of mononuclear cells in dilated cardiomyopathy. Circulation 1995;92:2876-85
264. Lee WY, Suh JY, Kim SW, Oh ES, Oh KW, Baek KH, Kang MI, Lee KW, Kim CC. Circulating IL-8 and IL-10 in euthyroid sick syndromes following bone marrow transplantation. J Korean Med Sci 2002 Dec;17(6):755-60
265. Mallat Z, Henry P, Fressonnet R, Alouani S, Scoazec A, Beaufils P, Chvatchko Y, Tedgui A. Increased plasma concentrations of interleukin-18 in acute coronary syndromes. Heart 2002 Nov;88(5):467-9
266. Smith DA, Irving SD, Sheldon J, Cole D, Kaski JC : Serum levels of antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina. Circulation 2001;104:746-49
267. Ikeda U, Yamamoto K, Akazawa H, Hojo Y, Ohkawa F, Fujikawa H, Sekiguchi H, Shimada K : Plasma cytokine levels in cardiac chambers of patients with mitral stenosis with congestive heart failure. Cardiology 1996;87:476-80
268. Sasayama S, Okada M, Matsumori A : Ckemokines and cardiovascular diseases. Cardiovasc Res 2000;45:267-69 269. Aukrust P, Ueland T, Müller F, Andreassen AK, Nordoy I, Aas H, Kjekshus J, Simonsen S, Froland SS, Gullestad L.:
Elevated levels of C-C chemokines in patients with congestive heart failure. Circulation 1998;97:1136-43 270. Damas JK, Gullestad L, Ueland T et al.: C-X-C-chemokines, a new group of cytokines in congestive heart failure –
possible role of platelets and mocytes. Cardiovasc Res 2000:45:428-36 271. Charo IF, Taubman MB : Chemokines in the pathogenesis of vascular diseases. Circ Res 2004;95:858-66 272. Heistad DD. Oxidative stress and vascular diseases: 2005 Duff Lecture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:689-
695 273. Moskowitz R, Kukin M: Oxidative stress and congestive heart failure. CHF 1999;5:153-63 274. Murdoch CE, Zhang M, Cave AC, Shah AM.: NADPH oxidase-dependent redox signaling in cardiac hypertrophy,
remodeling, and failure. Cardovasc Res 2006;71:208-15 275. Giordano FJ. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure. J Clin Invest 2005;115:500-08 276. Takimoto E, Kass DA. Role of oxidative stress in cardiac hypertrophy and remodeling. Hypertension 2007;49:241-48 277. Griendling KK, FitzGerald GA : Oxidative stress and cardiovascular injury. Part I. Circulation 2003;108:1912-16 278. Tang WHW, Tong W, Troughton RW, et al.: Prognostic value and echocardiographic determinantes of plasma
myeloperoxidase levels in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:2364-70 279. Lowenstein CJ.: Exogenous thioredoxin reduces inflammation in autoimmune myocarditis. Circulation 2004;110:1178-
79 280. Bleeke T, Zhang H, Madamanchi N, Patterson C, Faber JE: Catecholamine-induced vascular wall growth is dependent
on generation of reactive oxygen species. Circ Res 2003;94:37-41 281. Hoyal CR, Gutierrez A, Young BM, Catz SD, Lin J-H, Tsichlis PN, Babior BM: Modulation of p47phox activity by sitte-
specific phosphorilation: Akt-dependent activation of the NADPH oxidase. Proc Ntl Acad Sc 2003;100:5130-35 282. Li J-M, Wheatcroft S, Fan LM, Kearney MT, Shah AM : Oposing roles of p47phox in basal versus angiotensin II-
stimulated alteration in vascular superoxide anion production, vascular tone, and MAPK activation. Circulation 2004;109:1307-13
283. Lasegue B, Griendling KK : Out phoxing the endothelium. What’s left without p47?. Circ Res 2002;90:123-24 284. Dandona P, Aljada A, Chaudhuri A, Mohanty P, Garg R. Metabolic syndrome. Circulation 2005;111:1448-54 285. Biesalski HK : Free radical theory of aging. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 2002, 5:5±10
INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 6: Endotelio, 2da.parte Actualización 2009
142
286. Berry C, Hamilton CA, Brosnan J, Magill FG, Berg GA, McMurray JJV, Dominiczak AF : Investigation into the sources of superoxide in human blood vessels. Circulation 2000;101:2206-12
287. Cuda G, Paterno R, Ceravolo R, et al : Protection of human endotelial cells from oxidative stress. Role of ERK1/2 signaling. Circulation 2002;105:968-74
288. Yavuz D, Ko M, Toprak A, et al: Effects of ACE inhibition and AT(1)-receptor antagonism on endothelial function and insulin sensitivity in essential hypertensive patients. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003;4:197-203. (Abstract)
289. Murphey LJ, Morrow JD, Sawathiparnich P, Williams GH, Vaughan DE, Brown NJ. Acute angiotensin II increases plasma F2-isoprostanes in salt-replete human hypertensives. Free Radic Biol Med. 2003;35:711-8
290. Didion SP, Faraci FM. Angiotensin II produces superoxide-mediated impairment of endothelial function in cerebral arterioles. Stroke. 2003;34:2038-42
291. Laursen JB; Rajagopalan S; Galis Z; Tarpey M; Freeman BA; Harrison DG : Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension. Circulation 1997;95:588-93
292. Kranzhöfer R, Schmidt J, Pfeiffer CAH, Hagl S, Libby P, Kübler W: Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999;19:1623-1629
293. Rajagopalan S; Kurz S; Munzel T; Tarpey M; Freeman BA; Griendling KK; Harrison DG Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone. J Clin Invest 1996;97:1916-23
294. Reckelhoff JF : Gender differences in the regulation of blood pressure. Hypertension 2001;37:1199-208 295. Zhang C, Yang J, Jacobs JD, Jennings LK. Interaction of myeloperoxidase with vascular NAD(P)H oxidase-derived
reactive oxygen species in vasculature: implications for vascular diseases. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285:H2563-72.
296. Thengchaisri N, Kuo L.Hydrogen peroxide induces endothelium-dependent and -independent coronary arteriolar dilation: role of cyclooxygenase and potassium channels. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285:H2255-63.
297. Pchejetski D, Kunduzova O, Dayon A, Calise D, Seguelas MH, Leducq N, Seif I, Parini A, Cuvillier O.: Oxidative Stress–Dependent Sphingosine Kinase-1 InhibitionMediates Monoamine Oxidase A–Associated Cardiac Cell Apoptosis. Circ. Res 2007;100:41-49
298. Maceyka M, Milstien S, Spiegel S.: Shooting the Messenger. Oxidative stress regulate sphingosine-1-phosphate. Circ Res 2007;100:7-9
299. Silver AE, Beske SD, Christou DD, et al.Circulation. 2007;115:627-637.