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Formas farmacéuticas para la vía
rectal
• Enemas
• Pomadas
• Supositorios
• Cápsulas blandas
Vía rectal: de elección cuando• La vía oral no es posible en el paciente
– Náuseas, vómitos
– Inconsciencia
– Dificultad para deglutir
• El p.a. no se puede administrar vía oral
– Efectos secundarios digestivos
– Baja estabilidad a pH ácido
– Susceptible de ataque enzimático
– Sabor desagradable
• La patología se localiza en el recto
La vía rectal
Consideraciones biofarmacéuticas• Irrigación (posibilidad de primer paso)
• Variaciones individuales
• Cantidad de líquido disponible para disoluc p.a.
• Naturaleza del p.a. (efecto irritante)
• Tamaño de partícula
• Tránsito a través del recto
• Mecanismo de absorción: difusión pasiva
• Efecto del excipiente (retención de p.a., acción sobre la mucosa).
Enemas
Son formas farmacéuticas líquidas de
composición variable, destinadas a ser
aplicadas por vía rectal. Pueden ser
soluciones, suspensiones o emulsiones.
Clasificación
Por su volumen
Microenemas: 15-50 ml, aplicadas con jeringa de goma
Pequeñas: volumen inferior a los 500 ml
Grandes: volumen mayor que 500 ml, aplicadas con irrigador
Por su uso
Evacuantes: son voluminosas (500 a 1000 ml). Pueden estar
constituidas por agua fría o caliente, soluciones salinas,
oleosas, jabonosas, glicerinadas, infusiones, etc. La
función es limpiar el intestino, evacuarlo, no se absorben.
Medicamentosas o de retención:
Acción local (eucolónicas) con antiinflam, antihelmínt.
Acción sistémica (diacolónicas) con sedantes, antipirét.
De diagnóstico radiográfico: enemas opacas a base de
sulfato de bario o sales insolubles de bismuto.
Supositorios (FA7)• Son cuerpos sólidos de diversos tamaños y formas,
adaptados para la introducción en el recto. Se debenablandar o disolver a la temperatura corporal (verEnsayos farmacotécnicos para supositorios). Unsupositorio puede actuar como un protector o paliativolocal o como un vehículo de p.a. para producir unaacción sistémica o local. Las bases de supositoriogeneralmente empleadas son manteca de cacao,gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados,mezclas de polietilenglicoles de diversos pesosmoleculares y ésteres de ácidos grasos delpolietilenglicol.
• La base del supositorio tiene una influencia marcada en la liberación del p.a.
Acciones
• Mecánica
• Local
• Sistémica
Requerimientos de excipientes:
• Inocuidad y buena tolerancia local
• Compatible con p.a.
• Consistencia adecuada (aún en climas
extremos)
• Intervalo de solidificación reducido
• Coeficiente de dilatación adecuada (retracción al
enfriar)
• Liberación adecuada del p.a.
• Buena conservación
Excipientes
• Lipófilos o grasos
– Naturales: Manteca de cacao
– Semisintéticos: Aceites hidrogenados
• Hidrófilos
– Gelatina glicerinada
– Base de polietilenglicol
Manteca de cacao
• Masas sólidas blancas obtenidas a partir
de semillas de Teobroma cacao
• Mezcla de triglicéridos (principalmente
ácido palmítico, esteárico y oléico – 97%
insaturados)
• Presenta polimorfismo:
– funde entre 30 y 36º C y solidifica
lentamente, por sobrecalentamiento genera
los otros polimorfos
– funde a 15º y a 20º (cuando se
sobrecalienta a 40º C)
Supositorios de manteca de cacao (FA7)
• Pueden elaborarse incorporando el p.a. finamente divididoen la base a temp. ambiente y luego moldear la masa, obien fundiendo la base para permitir que la suspensiónresultante solidifique por enfriamiento en los moldes.Puede agregarse una cantidad apropiada de agentes deendurecimiento para contrarrestar la tendencia aablandarse de los productos que contienen algunos p.a.,por ej., el hidrato de cloral.
• Los supositorios para adultos se estrechan en uno oambos extremos y pesan aprox. 2 g. Los supositoriospreparados con otras bases son en general más pesados.
• Los supositorios con manteca de cacao requierenconservación en envases bien cerrados a una temperatura< 30º C (temperatura ambiente controlada).
VENTAJAS DESVENTAJAS
Excelente tolerancia local Amplio rango de fusión
Amplia historia de experiencia y seguridad en su utilización
Requieren refrigeración en climas cálidos
Rápida liberación por fusión Inestabilidad (97% AG insat)
Requieren lubricar moldes (bajo coeficiente de dilatación)
Hidrofoba (requiere aditivos para la incorporación de agua)
Variabilidad de propiedades por ser producto de origen natural
Manteca de cacao
Sustitutos de la manteca de cacao (FA7)
• Las bases para supositorios de tipo grasopueden obtenerse a partir de una variedad deaceites vegetales, como el de coco o de palma,que son modificados mediante esterificación,hidrogenación y fraccionamiento para obtenerproductos de composición y temperatura defusión variables. Estas bases permiten lograr lascaracterísticas deseadas como intervalosestrechos entre la temperatura de fusión y desolidificación e intervalos de fusión que seadecuen a diversas condiciones climáticas y dela formulación.
Aceites hidrogenados
dispersables en agua
• Aceites vegetales hidrogenados a los que
se agregaron tensioactivos de alto HLB,
generalmente no iónicos
• Masa estearinum, Witepsol, Massupol,
Suppocire, etc.
• Dentro de c/u se identifican con letras y/o
números los distintos tipos
VENTAJAS DESVENTAJAS
Intervalo de fusión estrecho Baja viscosidad
Mayor estabilidad Liberación por fusión
Buen poder de contracción
Aceites hidrogenados
Bases hidrofílicas
• Mejor conservación en países cálidos
• Más irritantes sobre la mucosa rectal
Supositorios de gelatina glicerinada (FA7)
• Los p.a. pueden incorporarse en bases de gelatina glicerinada mediante el agregado de las cantidades indicadas a un vehículo que consiste en glicerina, gelatina y agua (70:20:10).
• Los supositorios de gelatina glicerinada requieren conservación en envases de cierre perfecto, a una temperatura menor de 35º C.
Base de glicerogelatina
VENTAJAS DESVENTAJAS
No se funde a temperaturas elevadas Irritante de la mucosa
Libera p.a. por disolución Tienden a desecarse
Mala conservación frente a microorganismos
Requieren lubricar moldes
Supositorios de polietilenglicol (FA7)
(Macrogol)• Varias combinaciones de PEG con temperaturas de
fusión mayor que la temperatura corporal se emplean como bases de supositorios. Dado que la liberación a partir de estas bases depende de la disolución en lugar de la fusión, existen significativamente menos problemas en la preparación y conservación que los que existen con vehículos que actúan por fusión. Sin embargo, altas concentraciones de PEG de PM mayor pueden extender el tiempo de disolución, dando lugar a problemas de retención. Los rótulos, en los supositorios de PEG deben contener instrucciones que indiquen que se deben humedecer con agua antes de usar. Aunque pueden almacenarse sin refrigeración, deben mantenerse en envases herméticamente cerrados.
PEGVENTAJAS DESVENTAJAS
Liberación del p.a. por disolución
Problemas de liberación cuando hay bajo contenido de agua (ancianos, pacientes febriles)
No requiere conservación en heladera
Incompatibilidades (benzocaína, aspirina, fenoles), pueden disminuir la acción de conservantes (parabenos, amonios cuaternarios), interacciones con plásticos de envases.
Buena capacidad de contracción al enfriar Fragilidad
Problemas de conservación en ambientes húmedos
Algo irritantes
Preparación
• Cálculos de la cantidad de excipiente a
pesar:
Factor de desplazamiento: cantidad de excipiente (g)
desplazada por 1 g de p.a. Relación con densidad.
Cálculo de la cantidad de
excipiente
X = F – f . s
Donde:
X es la cantidad de excipiente a pesar
F es el calibrado
f es el factor de desplazamiento (relación de
densidades excipiente/droga)
s es la cantidad de p.a. a incorporar
Cálculo del f
f = F – (PM– s) / s
Donde PM
es el peso de un supositorio
conteniendo fármaco
Factores de desplazamiento
• Aspirina 1.3
• Barbital 1.2
• Bismuto salicilato 4.5
• Hidrato de cloral 1.3
• Clorhidrato de Cocaína 1.3
• Fosfato de Codeína 1.1
• Clorhidrato de Difenhidramina 1.3
• Clorhidrato de Morfina 1.6
• Fenobarbital 1.2
• Oxido de Zinc 4.0
Métodos de preparación
1. A mano
2. Por compresión
3. Por fusión y moldeado
4. Por inyección
1. Preparación a mano
* En desuso.
* Se ralla el excipiente en frío
* Se mezcla con los p.a. en polvo en
mortero
* Se amasa y segmenta, dándole forma
adecuada.
2. Preparación por compresión
* Pulverizar excipiente
* Mezclar con p.a.
* Comprimir
* Retirar supositorio
3. Preparación por
fusión y moldeado
3. Preparación por fusión y
moldeo* Fundir el excipiente a la menor
temperatura posible
* Dispersar o disolver el p.a. (previamente
bien pulverizado)
* Llenar moldes previamente
acondicionados (temperatura, lubricación)
* Enfriar, retirar el exceso
* Desmoldar
3. Preparación por fusión y
moldeo
Moldes
3. Preparación por fusión y
moldeo
4. Inyección y moldeado
* Fundir PEGs y mezclar
* Dispersar o disolver p.a.
* Extruir la mezcla en las cavidades
* Rápida solidificación por enfriamiento
* Eyección de supositorios
Defectos:
* Separación de polvos insolubles por
solidificación muy lenta o mala dispersión.
* Fisuras por enfriamiento brusco, diferencia
de temperatura entre la masa y el molde o
falta de plasticidad de la base.
* Superficie no lisa por defectos de los moldes.
* Peso irregular por mala dispersión de polvos
o inclusión de aire al agitar.
* Supositorios huecos por enfriamiento brusco.
Ensayos farmacotécnicos para
supositorios (FA7)
• Peso promedio
• Uniformidad de contenido (Ver)
• Temperatura de fusión de supositorios con
excipientes liposolubles (entre 34º y 37º)
• Tiempo de fusión de supositorios con
excipientes liposolubles (no más de 20
min a 37º).
• Tiempo de disolución o disgregación de
supositorios con excipientes hidrosolubles
(no más de 40 min a 37º).
Peso promedio
Desviación media de 20 supositorios:
- hasta 1,5 g de peso: variación del 10%
- 1,5 a 2,5 g de peso: variación del 7,5%
- más de 2,5 g de peso: variación del 5%
Otros:
• Aspecto: externo y cortes en distintas
direcciones.
• Resistencia a la rotura (FNA VI Ed.)
– Liposolubles
• A 25º 1 a 4 kg (óptimo 2-2,5 kg)
• A 30º menos de 2 kg (óptimo 1 kg)
– Hidrosolubles
• A 25º y a 30º más de 2 kg
Temperatura de fusión de supositorios con
excipientes liposolubles
• Es la temperatura a la cual el supositorio funde, con un intervalo de fusión bien definido.
• Aparato
• Procedimiento:
Antes de proceder con el ensayo, el supositorio debe permanecer durante 24 hs a temperatura ambiente.
Baño a 27-28º C. Aumentar de a un grado, dejar estabilizar 10 minutos a cada nueva temperatura.
En todos los casos el supositorio debe fundirse o disgregarse a una temperatura no menor de 34 ºC ni mayor de 37 ºC.
Aparato para determinación de
temperatura y tiempo de fusión de
supositorios con excipiente
liposoluble.
Aparato para
determinación de
tiempo de
disolución de
supositorios con
excipiente
hidrosoluble.
Resistencia a la rotura
Tiempo de fusión de supositorios
con excipientes liposolubles
• Es el tiempo que tarda en fundir el supositorio a una temperatura constante de 37 ± 0,5 ºC.
• Aparato: idem
• Procedimiento: a 37 ± 2 ºC introducir el supositorio en el aparato y medir el tiempo hasta fusión completa.
• El tiempo o intervalo de fusión no debe ser mayor de 20 minutos.
Tiempo de disolución o disgregación de
supositorios con excipientes hidrosolubles
• Es el tiempo que tarda el supositorio en disolverse o disgregarse a una temperatura constante de 37 ± 0,5 ºC.
• Procedimiento: como el ensayo de disgregación de comprimidos. Transcurridos 40 minutos o el tiempo especificado en la monografía correspondiente, levantar la cesta del líquido y observar los supositorios: todos deben disolverse o disgregarse completamente. Si solo uno no se disgrega completamente, repetir el ensayo con 6 más que deberán disolverse todos.
Vía vaginal
• Características: canal tubular de 8-10 cm
que se extiende desde la vulva hasta el
cuello uterino, presenta numerosos pliegues y está muy vascularizado.
• Estructura: • A) capa profunda conjuntiva con inervación nerviosa, canales
linfáticos e irrigación sanguínea.
• B) Corion: muy vascularizado, células del sistema inmunológico.
• C) Epitelio no queratinizado: 30-40 capas celulares en 3 capas:
basal (células cúbicas), intermedia (núcleo pequeño) y superficial
(células aplanadas). Ciclo de 3 días de maduración, descamación
superficial.
Vía vaginal
• Luego de la absorción, las venas vaginales desembocan en la vena ilíaca interna y luego, por la vena cava inferior llega a circulación general.
• Trasudado seroso:– Líquido acuoso o mucus
– Volumen: 0,5-1 ml/día, pH: 4-4,5 (mujeres fértiles)
• Flora vaginal: – Bacilo de Döderlein (lactobacilo gram +)
– Bacteroides
– Staphylococcus epidermitis
Vía vaginal
• pH depende de situación fisiológica:
menstruación, estrés, alimentación
(consumo de elevadas cantidades de
azúcares), menopausia.
Glucógeno + Azúcares Ácido láctico (pH 4-5)
Bacilo de Döderlein
Formas farmacéuticas para la vía
vaginal
• Duchas o lavajes vaginales
• Pomadas y geles
• Óvulos
• Cápsulas blandas
• Comprimidos vaginales
Óvulos (FA7)
• Son formas farmacéuticas sólidas o
semirrígidas obtenidas por compresión o
colado sobre moldes para su aplicación en
la vagina donde ejercen su acción. Son
generalmente globulares u oviformes y
pesan aproximadamente 5 g cada uno.
Elaboración
Comprimidos vaginales
• Deben disgregarse con poca cantidad de líquido.
• No deben alterar el pH normal.
• Deben facilitar la penetración del p.a. en cavidades y pliegues.
• Forma aplanada (disgregación) y alargada (colocación).
• Composición: p.a., diluyentes (lactosa), aglutinantes y lubricantes, mezclas efervescentes, tensioactivos.
• Acondicionamiento: acompañado de aplicador descartable para facilitar la administración.
Comprimidos vaginales
Formas farmacéuticas de
liberación modificada
• Anillos intravaginales
• Dispositivos intrauterinos (DIU)
• Sistemas bioadhesivos
• Objetivo: anticoncepción
• Ventajas: se evita el efecto de primer paso
• Evita olvidos
Anillo con 2 compartimientos y 2 p.a.:
- etinilestradiol (EE) y
- 3-cetonodesogestrel (3 CD)
Compartimento principal con 3 CD + EE Separadores de vidrio Compartimento principal con 3 CD Membrana de Silastix Membrana limitante de la liberación
55 mm5 mm espesor
Se inserta al 5° día del período de una menstruación normal. Se deja en
el lugar durante 3 semanas. El anillo se saca, se lava para insertarlo por
otros 3 ciclos. Luego de 4 ciclos se debe renovar.
Anillos con estrógenos combinados
Núcleo medicamentoso Reservorio medicamentoso
Membrana polimérica en solvente
Combinan progesterona y estrógeno en numerosos
reservorios medicamentosos microscópicos que
utilizan un proceso de disolución/partición para
liberar los medicamentos a una concentración diaria
determinada.
Ver prospecto y video de Nuvaring (Organon)
Nuvaring
NuvaRing (anillo vaginal con etonogestrel y etinil estradiol)
No biodegradable, flexible, diámetro externo de 54 mm y 4
mm de sección.
Material: copolímeros de etilen vinilacetato y estearato de
magnasio. When placed in the vagina,
Libera en promedio 0.120 mg/día de etonogestrel y 0.015
mg/día de etinil estradiol por un período de 3 semanas
de uso.
Envase: cada anillo está envasado individualmente en un
sachet resellable compuesto por 3 capas: poliester, Al y
PEBD de afuera hacia adentro. Sirve para descartar el
producto usado. El envase secundario contiene 3 sobres
(tratamiento para un mes).
Nuvaring
Antes de dispensarlo se conserva en heladera (2-8º C).
Luego de dispensado puede almacenarse por 4 meses a
25º C (temperatura ambiente).
Al dispensar el fabricante recomienda colocar la fecha de
dispensación en el rótulo. No debe usarse más allá de
los 4 meses de la fecha de dispensación o la fecha de
vencimiento, lo que primero ocurriese.
Progestasert
32mm
36 mm Reservorio con progesterona
Membrana de copolímero que controla la liberación Hilos para inserción
Copolímero de etileno y acetato de vinilo que contiene un reservoriio de
progesterona en silicona. Libera 65 mcg diarios de progesterona in vitro a una
velocidad casi constante durante mas de un año. Se ovula y menstrúa con
regularidad porque la cantidad de progesterona que libera es pequeña.
Mirena ®
En nuestro país se comercializa
actualmente Mirena ® (Bayer), sistema
intrauterino con levonorgestrel con una
duración de 5 años y velocidad de
liberación inicial de 20 mg/día que se
reduce a 10 mg/día a los 5 años. Tamaño:
3,2 x 3,2 cm.
(Ver prospecto)
Sistemas intravesicales
Thera Coat: sistema aplicable a distintos
p.a. constituido por un hidrogel sensible a
la temperatura.
Es líquido en frío y gelifica a temperatura
corporal.
Se mezcla con el p.a. a la dosis necesaria y
se administra mediante sonda urinaria.