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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano http://conganat.cs.urjc.es de Anatomía Patológica – Octubre de 2006 Seminario de casos: Dermatopatología Vicente Sabater Marco Eugenio Salgado Jaldo (*) Severiano Marín Bertolín (**) Consorcio Hospital General Universitario de Valencia Servicio de Anatomía Patológica (*) Servicio de Dermatología (**) Servicio de Cirugía Plástica Correspondencia: Vicente Sabater Marco Consorcio Hospital General Universitario de Valencia Servicio de Anatomía Patológica Avd. Tres Cruces s/n 46014 Valencia, España Telf:+34 961 972 000 Fax:+34 963 503 964 E-mail: [email protected] Enfermedad de Paget extramamaria de localización mamaria. Su diagnóstico diferencial y expresión de la oncoproteína HER-2/neu La histogénesis y biología molecular de la enfermedad de Paget mamaria y extramamaria no son bien conocidas. La expresión del oncogen HER-2/neu se asocia con mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama y parece jugar un papel significativo en la patogénesis de la enfermedad de Paget mamaria. Presentamos el caso de una mujer de 60 años que consultó por una lesión eritemato-costrosa de 1 cm en el pezón y areola de la mama derecha, clínicamente sospechosa de enfermedad de Paget. El estudio anatomopatológico de la lesión puso de manifiesto una proliferación neoplásica de células redondas con moderado pleomorfismo, que se disponían en todo el espesor de la epidermis, con crecimiento pagetoide y se extendían por la capa basal y epitelio anexial. El diagnóstico diferencial se planteó entre enfermedad de Paget mamaria y extramamaria, enfermedad de Bowen y melanoma maligno in situ. El estudio inmunohistoquímico demostró inmunotinción en las células neoplásicas con EMA, CAM 5.2, citoqueratina 7, PGCD-15 y c-erbB-2, lo que sugirió enfermedad de Paget. El estudio ecográfico de la paciente demostró ausencia de carcinoma mamario subyacente. La neoplasia se interpretó como un carcinoma apocrino intraepidérmico en su origen y por consiguiente como enfermedad de Paget extramamaria de localización mamaria. En este caso, la expresión de la oncoproteína HER-2/neu no está en relación con carcinoma mamario subyacente y podría actuar facilitando la extensión pagetoide de las células neoplásicas por la epidermis. Palabras clave: Paget extramamario; HER-2/neu; inmunohistoquímica; dermatopatología INTRODUCCIÓN La enfermedad de Paget mamaria es la invasión de la piel del pezón y areola por un carcinoma intraductal mamario subyacente cuyas células migran a la epidermis desde los conductos galactóforos. Por el contrario, la enfermedad de Paget extramamaria es en su origen un carcinoma apocrino intraepidérmico que desciende e invade la dermis a través del epitelio de los anejos (1). La histogénesis y biología molecular de la enfermedad de Paget mamaria y extramamaria no son bien conocidas. HER-2/neu es un proto-oncogen que codifica el receptor de membrana tirosin-quinasa que tiene una estructura similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (2). La expresión del oncogen HER-2/neu se asocia con mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama y parece jugar un papel significativo en la patogénesis de la enfermedad de Paget mamaria. La extensión de las células de Paget en la epidermis parece estar inducida por un factor de motilidad que actúa a través del receptor HER-2/neu (3). PRESENTACIÓN DEL CASO Mujer de 60 años que consultó por una lesión eritematosa costrosa de 1 cm en el pezón y areola de la mama derecha (Figura 1). Con el diagnóstico clínico de sospecha de enfermedad de Paget mamaria se procedió a efectuar una extirpación amplia de la lesión. - 1 - Actas Hispanoamericanas de Patología

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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano http://conganat.cs.urjc.esde Anatomía Patológica – Octubre de 2006 Seminario de casos: Dermatopatología

Vicente Sabater MarcoEugenio Salgado Jaldo (*)

Severiano Marín Bertolín (**)

Consorcio Hospital GeneralUniversitario de ValenciaServicio de Anatomía Patológica(*) Servicio de Dermatología(**) Servicio de Cirugía Plástica

Correspondencia: Vicente Sabater MarcoConsorcio Hospital GeneralUniversitario de Valencia Servicio de Anatomía PatológicaAvd. Tres Cruces s/n46014 Valencia, España

Telf:+34 961 972 000Fax:+34 963 503 964E-mail: [email protected]

Enfermedad de Paget extramamaria de localizaciónmamaria. Su diagnóstico diferencial y expresión de laoncoproteína HER-2/neu

La histogénesis y biología molecular de la enfermedad de Paget mamaria yextramamaria no son bien conocidas. La expresión del oncogen HER-2/neuse asocia con mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama y parecejugar un papel significativo en la patogénesis de la enfermedad de Pagetmamaria. Presentamos el caso de una mujer de 60 años que consultó poruna lesión eritemato-costrosa de 1 cm en el pezón y areola de la mamaderecha, clínicamente sospechosa de enfermedad de Paget. El estudioanatomopatológico de la lesión puso de manifiesto una proliferaciónneoplásica de células redondas con moderado pleomorfismo, que sedisponían en todo el espesor de la epidermis, con crecimiento pagetoide yse extendían por la capa basal y epitelio anexial. El diagnóstico diferencialse planteó entre enfermedad de Paget mamaria y extramamaria,enfermedad de Bowen y melanoma maligno in situ. El estudioinmunohistoquímico demostró inmunotinción en las células neoplásicascon EMA, CAM 5.2, citoqueratina 7, PGCD-15 y c-erbB-2, lo que sugirióenfermedad de Paget. El estudio ecográfico de la paciente demostróausencia de carcinoma mamario subyacente. La neoplasia se interpretócomo un carcinoma apocrino intraepidérmico en su origen y porconsiguiente como enfermedad de Paget extramamaria de localizaciónmamaria. En este caso, la expresión de la oncoproteína HER-2/neu no estáen relación con carcinoma mamario subyacente y podría actuar facilitandola extensión pagetoide de las células neoplásicas por la epidermis.

Palabras clave: Paget extramamario; HER-2/neu; inmunohistoquímica;dermatopatología

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Paget mamaria es la invasión dela piel del pezón y areola por un carcinoma intraductalmamario subyacente cuyas células migran a laepidermis desde los conductos galactóforos. Por elcontrario, la enfermedad de Paget extramamaria es ensu origen un carcinoma apocrino intraepidérmico quedesciende e invade la dermis a través del epitelio delos anejos (1).

La histogénesis y biología molecular de laenfermedad de Paget mamaria y extramamaria no sonbien conocidas. HER-2/neu es un proto-oncogen quecodifica el receptor de membrana tirosin-quinasa quetiene una estructura similar al receptor del factor decrecimiento epidérmico humano (2). La expresión del

oncogen HER-2/neu se asocia con mal pronóstico enpacientes con cáncer de mama y parece jugar un papelsignificativo en la patogénesis de la enfermedad dePaget mamaria. La extensión de las células de Pageten la epidermis parece estar inducida por un factor demotilidad que actúa a través del receptor HER-2/neu(3).

PRESENTACIÓN DEL CASO

Mujer de 60 años que consultó por una lesióneritematosa costrosa de 1 cm en el pezón y areola dela mama derecha (Figura 1). Con el diagnósticoclínico de sospecha de enfermedad de Paget mamariase procedió a efectuar una extirpación amplia de lalesión.

- 1 - Actas Hispanoamericanas de Patología

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El estudio anatomopatológico de la piezaquirúrgica puso de manifiesto una proliferaciónneoplásica de células redondas con moderadopleomorfismo, citoplasma eosinófilo y núcleoshipercromáticos con nucleolos prominentes, que sedisponían en todo el espesor de la epidermis (Figura2). En otras áreas, las células tumorales se extendíanpor la capa basal de la epidermis, provocandohendiduras y despegamiento dermo-epidérmico, y porel epitelio de los anejos (Figura 3). De formaocasional, las células neoplásicas tenían uncrecimiento pagetoide (Figura 4) y mostrabanpigmentación de sus citoplasmas. La dermissuperficial contenía un infiltrado inflamatorio crónicolinfo-plasmocitario liquenoide y proliferaciónvascular. En la dermis profunda, los ductos mamariospresentaban inflamación crónica periductal y ausenciade células tumorales.

Desde el punto de vista histopatológico se planteóel diagnóstico diferencial entre enfermedad de Paget,enfermedad de Bowen y melanoma maligno in situ.

El estudio inmunohistoquímico fue realizado sobrecortes desparafinados demostrándose inmunotinciónde membrana en las células neoplásicas con EMA,citoqueratina 7, CAM 5.2 (Figura 5), PGCD-15(Figura 6) y c-erbB-2 (Figura 7). No se observóinmunotinción en las células neoplásicas con CEAmonoclonal, proteína S-100, HMB-45 y E-cadherina.

El diagnóstico definitivo fue de enfermedad dePaget del pezón. El estudio ecográfico de la pacientedemostró ausencia de carcinoma mamario subyacente.

COMENTARIOS

Las células de Paget se caracterizanmorfológicamente por un núcleo redondo,pleomórfico, con nucleolo evidente, en un citoplasmaamplio y pálido. Se disponen en unidades aisladas,salpicando la epidermis y el epitelio de los anejos, enun patrón muy característico o pagetoide.

La presencia de células de Paget en la epidermisobliga a realizar el diagnóstico diferencial entreenfermedad de Paget mamaria y extramamaria,melanoma maligno in situ pagetoide y enfermedad deBowen. Aunque recientemente, se han añadido otrasentidades a la lista de diagnóstico diferencial, como lapapulosis de células claras (4), disqueratósis pagetoide(5) y carcinoma neuroendocrino epidermotropo (6).

Desde el punto de vista inmunohistoquímico elorigen glandular de las células de Paget delocalización mamaria y extramamaria se demuestrapor la presencia de citoqueratina, EMA y CEA en lascélulas neoplásicas. Aproximadamente el 60% de loscasos de enfermedad de Paget mamaria yextramamaria presentan inmunotinción con GCDFP-15 o antígeno proteico contenido en el liquido de laenfermedad quística mamaria, por lo que tienen origenapocrino (7). Hay que tener presente que las células deToker o células claras intraepidérmicas pueden sernumerosas en el pezón y plantear problemas dediagnóstico diferencial con la enfermedad de Paget.En este sentido tanto en la enfermedad de Pagetmamaria como extramamaria, en las células de Tokery de Merkel hay expresión de citoqueratina 7 (8).

La expresión variable de antígenos por las célulasde Paget sugiere que las células germinativaspluripotentes pueden sufrir una transformaciónmaligna con capacidad de diferenciación ecrina oapocrina (7).

La mayoría de estudios han puesto de manifiestoexpresión de la oncoproteína HER-2/neu en laenfermedad de paget mamaria (3, 9, 10) yextramamaria (11) lo que indicaría un incremento dela motilidad de las células neoplásicas intrae-pidérmicas.

El caso que presentamos corresponde a unaenfermedad de Paget extramamaria de localizaciónmamaria, en una mujer sin carcinoma de mamasubyacente. El estudio inmunohistoquímico demostróun carcinoma apocrino intraepidérmico en su origen.

La expresión de la oncoproteína HER-2/neu nosiempre está en relación con carcinoma mamariosubyacente, no permite distinguir entre enfermedad dePaget mamaria y extramamaria, pero podría facilitar laextensión pagetoide de las células neoplásicas por laepidermis.

REFERENCIAS

1. Requena L, Simon P, Sánchez Yus E. Enfermedad dePaget mamaria y extramamaria. Comentarios sobre suhistogénesis y diagnóstico diferencial histopatológico.Actas Dermosifiliogr 1995; 86: 611-623.

2. Bargmann CI, Hung MC, Weinberg RA. The neuoncogene encodes an epidermal growth factor receptor-related protein. Nature 1986; 319: 226-230.

- 2 - Actas Hispanoamericanas de Patología

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3. Hanna W, Alowami S, Malik A. The role of HER-2/neuoncogene and vimentin filaments in the production ofthe Paget´s phenotype. Breast J. 2003; 9 (6): 485-90.

4. Kuo TT, Chan HL, Hsueh S. Clear cell papulosis of theskin. A new entity with histogenetic implications forcutaneous Paget´s disease. Am J Surg Pathol 1987; 11(11): 827-34.

5. 5. Tschen JA, McGavran MH, Kettler AH. Pagetoiddyskeratosis. A selective keratinocyte response. J AmAcad Dermatol 1988; 19: 891-894.

6. LeBoit PE, Crutcher WA, Shapiro PE. Pagetoidintraepidermal spread in Merkel cell (primaryneuroendocrine) carcinoma of the skin. Am J SurgPathol 1992; 16: 584-592.

7. Guarner J, Cohen C, DeRose PB. Histogénesis ofextramammary and mammary Paget cells. Animmunohistochemical study. Am J Dermatopathol 1989;11 (4): 313-8.

8. Lundquist K, Kohler S, Rouse RV. Intraepidermalcytokeratin 7 expression is not restricted to Paget cellsbut is also seen in Toker cells and Merkel cells. Am JSurg Pathol 1999; 23 (2): 212-9.

9. Anderson JM, Ariga R, Govil H, Bloom KJ, FrancescattiD, Reddy VB, Gould VE, Gattuso P. Assessment of Her-2/Neu status by immunohistochemistry and fluorescencein situ hybridization in mammary Paget disease andunderlying carcinoma. Appl Immunohistochem MolMorphol 2003; 11 (2): 120-4.

10. Brummer O, Stegner HE, Bohmer G, Kuhnle H, PetryKU. HER-2/neu expression in Paget disease of the vulvaand the female breast. Gynecol Oncol 2004; 95 (2): 336-40.

11. Zeng HA, Cartun R, Ricci A Jr. Potencial diagnosticutility of CDX-2 immunophenotyping in extramammaryPaget´s disease. Appl Immunohistochem Mol Morphol2005; 13 (4): 342-6.

ICONOGRAFÍA

Figura 1.- Aspecto clínico de la lesión eritematosa costrosa afectando al pezón y areolamamaria.

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Figura 2.- Proliferación neoplásica de células redondas con moderado pleomorfismo quese disponen ocupando todo el espesor de la epidermis.

Figura 3.- Extensión de las células tumorales por el epitelio anexial.

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Figura 4.- Extensión pagetoide de las células neoplásicas por la epidermis.

Figura 5.- Inmunotinción de las células neoplásicas con CAM 5.2.

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Figura 6.- Inmunotinción de las células neoplásicas con GCDFP-15 o antígeno proteicocontenido en el liquido de la enfermedad quística mamaria .

Figura 7.- Inmunotinción de las células neoplásicas con c-erbB-2.

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