ENFERMEDAD DE WILSON

R i c a rd o L u i s Z av a l et a A l vaM é d i c o Re s i d e nte d e

G a s t r o e nt e r o l o g í a

DEFINICIÓN

“Es un trastorno hereditariodel metabolismo del cobre con carácter autosómico recesivo,

caracterizado por una disminución de su excreción biliar produciéndose su acumulación en distintos órganos,

principalmente el hígado y el cerebro conduciendo al daño hepático, alteraciones

neurológicas y/o neuropsiquiátricas.”

Alejandra Ochoa Palominos, Sección de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España. Gastroenterol Hepatol. 013;36(2):86---91roenterol

Hepatol. 2013;36(2):86---91

ANTECEDENTESHISTORICOS

Samuel Alexander Kinnier Wilson (1877-1973)

“Degeneración lenticular progresiva y enfermedad

nerviosa familiar que se acompaña de cirrosis hepática”

EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia estimada es de 30 casos por millón de habitantes.

3 – 50 años de edad

Mutación ATP7B (cromosoma 13) - 1%.

Alejandra Ochoa Palominos, Sección de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España. Gastroenterol Hepatol. 013;36(2):86---91roenterol

Hepatol. 2013;36(2):86---91

25% Sano25% Afectado50% Portador sano

Riesgo de padecer la enfermedad de Wilson en hijos de padres afectados es de 1 en 200*

17/1061/90 a 1/150

Inicio de los síntomasInfanciaAdolescenciaInicio de la edad adulta

3-50 años

Aspectos normales delmetabolismo del cobre

100 - 150 mg de cobre en el cuerpo del adulto

> 5mg/dl en la sangre (cupremia)

Ingesta diaria de cobre2-4 mg

50% se absorbe en el estómago y la parte

alta del intestino delgado*

50% se excreta en las heces

CERULOPLASMINA, ALBÚMINA Y METALOTIONEINAS

27-37 mg/dL 

90% del cobre plasmático

Unión a 6 átomos de cobre no fácilmente

intercambiable.

3,5 y 5,0 gr/Dl54,31% de la

proteína plasmática total

10% restante del cobre plasmático

Menor afinidad por el cobre

6.5 kDa

Hepatocitos

Grupo –tiol (SH)

Metales pesados fisiológicos (zinc, cobre, selenio)

Metales pesados xenobióticos

(cadmio, mercurio, plata y arsénico)

ETIOLOGIA

La EW es un trastorno congénito que se transmite por herencia autosómica recesiva

Está causada por una mutación en el cromosoma13 (13q14.3) en los 2 alelos del gen ATP7B

Es un gen que codifica para la síntesis del polipéptido beta de la ATPasa transportadora de cobre(Cu++)

Presenta una longitud de 78.825 pares de bases. Codifica para un polipéptido de 1465 aminoácidos

Hasta la fecha, se han descrito más de 200 mutaciones de diverso tipo (deleciones, e inserciones).

La EW se hace sintomática en forma de afectación hepática o neuropsiquiátrica

13q14.3

His 1069 Glu

FISIOPATOLOGIA

Deposito intracelular anormal de Cu en las células hepáticas

Producción de lesiones degenerativas en hígado, ojos y cerebro principalmente

La base de la EW es el impedimento en la excreción

biliar del exceso de cobre

Cobre: 2-4mg:• siendo regulado el cobre excesivo, mediante su excreción biliar.• Y eliminado por las heces

30-40% ingerido por el estomago y duodeno

MetalotioneínasExportarse al exteriora través de ATP7A

Albúmina Holoceruloplasmina

hCtr1 (De los hepatocitos)

El cobre intracelular en tejidos como el hígado o el intestino puede

encontrarse unido a ligan- dos de bajo peso molecular, como el glutatión, las metalotioneínas y el chaperon HAH1

(también denominado Atox1)

ATP7B

Fracaso de la función de ATP7B:

1. Retención de cobre en exceso en el hepatocito:• Daño oxidativo en los organelos subcelulares

(mitocondrias) sufren trastornos en la cadena respiratoria y en la fosforilación oxidativa por el exceso de radicales libres.

2. La síntesis de ceruloplasmina está disminuida y tiene una vida media acortada, por lo que el valor sérico es bajo.

Mecanismos para compensar el exceso de cobre:

Descenso de su absorción intestinal

Aumento de la fijación del metal en el citoplasma, aumentando la tasa de saturación del cobre en la metalotioneina.

El daño en el hepatocito causado por el cobre, permite la salida de este a la circulación.

Mutación del gen ATP7B El cobre no puede ser vertido a la bilis Se acumula en los hepatocitos El cobre no puede pasar al trans-Golgi,no puede unirse a la apoceruloplasmina,ni formar holoceruloplasmina.

Esto provoca que la excreción biliar sea marcadamente disminuida.

La cantidad de cobre que pasa a la sangre lo hace en su forma libre, por lo que se deposita fácilmente en los tejidos.

Hacia los cinco años de edad, el cobre no unido a ceruloplasmina desborda hacia la circulación y

comienza a provocar alteraciones.

El tejido cerebral, y dentro de él los núcleos de la base lenticular y putamen, son los más sensibles a la

toxicidad oxidativa del cobre

El deposito de cobre en la membrana de Descemet origina el anillo de Kayser-Fleischer

CUADRO CLÍNICO

Alteraciones sutiles

en la movilidad

Bajo rendimiento escolar

SIGNOS EN LA

FASE INICIA

L

Alteraciones en

fonética

Alteraciones en la escritura

Trastornos del comportamien

to

INICIO DE LAS MAN-IFESTACIONES

CLÍNICASHepáticas (42%)

Neurológica (34%)

Hematológica (15%)

Psiquiatrica (10%)

Endocrinologica (12%)

Renal (1%)

MANIFESTACIONES HEPÁTICASIctericia

Epistaxis

Dolor abdominal

Náuseas y/o hematemesis

Ascitis

Hepatitis aguda o crónica

Hepatomegalia (elevación de las enzimas hepáticas)

Hipertensión portal con hiperesplenismo

Diátesis hemorrágica

Hepatitis fulminante con coagulopatía severa

Temblor

Disartría

Risa sardónica Rigidez

Disfagia

Sialorrea Discinesia

Ataxia

Alteración de la marcha

MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

TREMOR Y

DISTONIA

La causa de los síntomas neurológicos es la afectación extrapiramidal o cerebelosa

MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICAS

Depresión

Irritabilidad

Agresividad

Esquizofrenia

Inhibición

sexual

Ansiedad

Psicosis

Angustia

• Anillo de Kayser-Fleischer

• Cataratas en girasol

MANIFESTACIONESOCULARES

• Anemia hemolítica• Coagulopatía

MANIFESTACIONES

HEMATOLÓGICAS

MANIFESTACIONES

RENALES

Azotemia

Reducción de filtración glomerular

Proteinuria y fosfaturia

OTRAS MANIFESTACIONESDERMATOLÓGICAS• Hiperpigmetación cutánea• Lúnulas azules

REUMATOLÓGICAS• Osteoporosis• Osteomalacia• Calcificaciones articulares

ENDÓCRINAS• Amenorrea• Pubertad Tardía

CARDIACAS• Cardiomiopatías• Arritmias

DIAGNOSTICO

DIAGNÓSTICOSe requiere conocer la amplia variedad de formas de presentación, siendo esencial un diagnóstico temprano para prevenir la progresión de las lesiones.

Algoritmo de Diagnóstico de Enfermedad de Wilson

• Signos y síntomas de disfunción hepática– Hallazgos de disfunción hepática.– Perfil hepático.

• Signos y síntomas neurológicos• Valoración de concentración cúprica

– Cupremia.– Cupruria.– Ceruloplasmina serica.– Biopsia hepática.– Anillo de Kayser-Fleischer.

Pensar en enfermedad de Wilson en las siguientes circunstancias

Hepatopatía de causa desconocida Hepatitis aguda con

fosfatasa alcalina baja y aumento importante de

bilirrubina

Anillo de Kayser-Fleisher

Pacientes jóvenes con temblor o trastornos del movimiento, disartria o disfagia de causa

no aclarada.

Historia familiar de enfermedad de Wilson

Adolescentes con trastornos del comportamiento o con problemas

escolares que presenten una elevación de las transaminasas

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Bioquímico

CeruloplasminaExcreción

Urinaria de cobre

Cobre HepáticoCobre sérico(total y libre)

EVOLUCIÓN DEL PERFIL HEPÁTICO

• Función hepática– Bilirrubina total – Bilirrubina no conjugada (indirecta) – Bilirrubina conjugada (directa) – Aspartato amino transferasa (TGO) – Alanina amino transferasa (TGP) – Gammaglutamil transpeptidasa – Fosfatasa alcalina (ALP) – Proteínas totales– Albúmina sérica – Globulina – Relación albúmina-globulina

• Perfil de metales pesados

Son característicos los cambios :

* En los ganglios basales

* El tálamo

* El núcleo dentado

* Y la atrofia cortical generalizada asociada a dilatación de los ventrículos reflejo de la degeneración cavitaria con marcada gliosis y pérdidas neuronales por la acumulación de cobre.

RESONANCIA MAGNÉTICA CEREBRAL

VALORES NORMALES

SANOSÍNDROME DE WILSON HEPATITIS CIRROSIS

Con anillo de Kayser-Fleischer Angiomas en arañas

Con manifestaciones neuropatólogicas derivadas de los

ganglios basalesHepatomegalia

Ceruloplasmina sérica: 20-40 mg/dl Ceruloplasmina sérica: <10 mg/dl Esplenomegalia

Cobre hepático: 20-50 mg/g de tejido

seco) Cobre hepático: > 250 mg/g de

tejido seco Dolor en cuadrante

Cupruria: < 40-50 mg/24 hs Cupruria: >100 mg/24 hs Ictericia

Cobre plasmático libre: 80-120 mg /dl Cobre plasmático libre: <80 mg/dl Palma hepática

Según Sternli

eb

Anillo de Kayser- Fleischer

Ceruloplasmina sérica inferior a 20

mg/dl

Típicos hallazgos neuropsiquiátricos

Aumento del cobre intrahepático

>250mg/g peso del tejido hepático seco

Cobre urinario >100mg/24hr

Para un diagnóstico definitivo hay que

detectar dos o más de los siguientes datos

TRATAMIENTO Y MANEJO

• El tratamiento de la EW consiste en distribuir la carga

de cobre acumulado mediante agentes como:

• Penicilamina• Tetratiomolibdato amónico

• Trientina• Cinc• Trasplante hepático

…así como la regulación de los síntomas secundarios.

Los analizaremos a continuación.

Tanto los pacientes sintomáticos como los

asintomáticos requieren tratamiento durante toda su vida.

Con la terapia adecuada los enfermos

asintomáticos permanecen sin

síntomas y la mayoría de los sintomáticos tienen una mejoría parcial o total de su

enfermedad.

La finalidad del tratamiento consiste en prevenir o disminuir los

efectos tóxicos del exceso de cobre,

mediante su excreción y bloqueo de la

absorción.

TRATAMIENTOS MÁS RECOMENDABLES

1) Acetato de Cinc

El uso de cinc es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson y esencialmente no es tóxico.

- NOMBRE COMERCIAL: “Galzin” fabricado por Gate Pharmaceuticals.

- DOSIS: Adulto, 50 mg de cinc elemental 3 veces

al día (deben transcurrir al menos 60 minutos entre el consumo de alimentos).

2) Trientina

La trientina es un cupriurético eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Wilson. Administrable por vía oral.Dosis de 750 - 1500 mg/día, empezando con 250 mg/día subiendo la dosis de semana en semana.

Nombre comercial: Syprine

• Acción: aumenta la cupriuresis y la excreción fecal de cobre.

• Ventajas: Efectivo, acción rápida moderada.• Desventajas: Moderadamente tóxico, teratogénico.

• 3) Tetratiomolibdato amónico

El tetratiomolibdato amónico se recomienda en las formas neurológicas, ya que el empeoramiento neurológico durante este tratamiento quelante es mucho más raro que con la D-penicilamina o la trientina.

Este tratamiento se ha propuesto como terapia inicial de la enfermedad de Wilson en aquellos pacientes con déficit.

4) Penicilamina

La penicilamina es un fármaco quelante eficaz del cobre, mercurio, cinc y plomo. Dosis recomendad 250 mg/día aumentando cada semana 250 mg hasta alcanzar una dosis de 1000 mg (Asintomático) y 1500 mg /día (Casos sintomáticos) .

• Nombre comercial: “Cuprimine”• Acción: Aumenta la cupriuresis (cantidad

de cobre en orina).

5) Trasplante de Hígado

• El trasplante hepático está indicado en aquellos pacientes con enfermedad hepática muy avanzada, que no responden al tratamiento convencional.

• Mejora los síntomas neurológicos al eliminar el cobre

• Es difícil determinar el momento en el que considerar que el tratamiento médico es inefectivo, pues la mejoría puede tardar hasta 4 años en manifestarse.

• CONSIDERACIONES:

• Debido a la mortalidad de la técnica y a la toma indefinida de

inmunosupresores, de momento no se recomienda aplicar

esta técnica de rutina, al menos mientras no se descubra un

marcador pronóstico de respuesta al tratamiento médico

Edo. De la enfermedad Primera elección. Segunda elección.

Fase hepática inicial - Hepatitis sin descompensación

Acetato de cinc Trientina

Descompensación hepática - Leve

- Moderada - Intensa

Trientina y Cinc Trientina y Cinc

Transplante de Hígado

Penicinalmina y CincTransplante de Hígado

Trientina y Cinc

Signos neurológicos Tetramolibdato y Cinc Cinc

Fármaco de sostén Cinc Trientina

Fase presintomática Cinc Trientina

Niños Cinc Trientina

Embarazadas Cinc Trientina

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DEL COBRE RECOMENDADOS EN EW

VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO.

• Tras utilizar trientina o penicilamina por primera vez en el tratamiento, se deben vigilar sus efectos adversos, especialmente la supresión de la médula ósea y proteinuria.

• Se deben realizar biometrías hemáticas completas, perfiles bioquímicos habituales y exámenes generales de orina a intervalos semanales a un mes, posteriormente quincenales durante 2 meses, después a lapsos mensuales durante 3 y 4 meses.

Monitorización Terapeútica en la Enfermedad de Wilson

Enfermedad de Wilson en el Embarazo

• Con terapia adecuada, la supervivencia de las mujeres afectadas de EW es excelente y , por tanto, el embarazo es totalmente factible.

• La EW no reduce la fertilidad.