ENFERMEDAD DEL SISTEMA INMUNOLOGICO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTIN

DR : JUAN CARLOS RODRIGUEZ BALDEON.

INTEGRANTES

Chavez Rodriguez Jose Anibal

Rivera Abad Patty Pamela

Paulino Cordova Alexander Hiver

Torres Gomez Diani Meyri

ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Tolerancia inmunitaria.

Es el fenómeno de ausencia de

respuesta a un antígeno como

consecuencia de la exposición de los

linfocitos al mismo

Se generan linfocitos con receptores

Reconocen antígenos propios

Eliminación e

inactivación de linfocitos

Se clasifican en:

Tolerancia central

Tolerancia periférica

Tolerancia central:

Mecanismos:

Selección negativa: linfocitos T

Proteina AIRE: Linfocitos T

Edicion del receptor: linfocitos B

Los clones de linfocitos T y B autorreactivos inmaduros que reconocen antígenos propios durante su maduración

en los órganos linfáticos centrales

generativos

Son destruidos o inactivados

Tolerancia periférica:Varios mecanismos silencian a los linfocitos T y B potencialmente autorreactivos en los tejidos periféricos.

Si el antígeno es presentado por células que no tienen coestimuladores, se presenta una señal negativa y la celula se hace anergica.

Anergia: se refiere a la inactivación funcional prolongada o irreversible de los linfocitos.

La anergia mecanismos en los linfocitos T Pierden su capacidad

de desencadenar señales bioquímicas desde el complejo RLT

Anergia en los linfocitos B

Linfocitos B + antígenos con ausencia de linfocitos T

cooperadores = incapacidad de responder estimulos

antigénicos posteriores (exclución de los folículos y

muerte)

Supresión por linfocitos T reguladores: La actividad inhibidora de estos linfocitos esta mediada por la IL-10 y TGF-β, que inhiben la activación de los linfocitos y sus funciones efectoras.

Eliminación mediante muerte celular inducida por la activación: los linfocitos T CD4+ que reconocen antígenos propios pueden recibir señales que favorecen su muerte mediante apoptosis.

Primer mecanismo: los linfocitos T reconocen antígenos propios, pueden expresar un miembro proapoptósico de la familia Bcl, llamado Bim que desencadena la apoptosis por la vía mitocondrial.

Un segundo mecanismo: inducida porla activación de los linfocitos T CD4+ y los linfocitos B implica al sistema de Fas-ligando induce la apoptosis de los linfocitos T activados por la vía del receptor de muerte celular.

Mecanismos de la autoinmunidad: principios generales

La autoinmunidad se origina por una combinación de herencia de genes de susceptibilidad, que pueden contribuir a la desaparición de la autotolerancia, y desencadenantes ambientales, como infecciones y lesión tisular, que favorecen la activación de linfocitos autorreactivos.

Genes de susceptibilidad

Genes de la MHC Gen PTPN-22: artritis

reumatoide y diabetes tipo 1.

Gen NOD-2: enfermedad de Crhon.

Genes que codifican las cadenas alfa del receptor de IL-2 e IL-7: esclerosis multiple.

Participación de las infecciones

Características generales de las enfermedades autoinmunitarias:

Tiende a ser progresiva, en ocasiones con recaídas y remisiones esporádicas y la lesión se hace inexorable.

Las infecciones, e incluso la respuesta autoinmunitaria inicial, pueden lesionar los tejidos, liberar antígenos propios y exponer epítopos de antígenos que normalmente están ocultos al sistema inmunitario.

Las respuestas de los linfocitos Th1 se asocian a inflamación destructiva rica en macrófagos y a la producción de anticuerpos que producen lesión tisular mediante la activación del complemento y la unión a los receptores de Fc.

Los linfocitos Th17 subyacen a las lesiones inflamatorias dominadas por neutrófilos y monocitos

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

El Lupus es un trastorno multisistémico caracterizado por la producción de anticuerpos contra múltiples antígenos propios..• De comienzo agudo o insidioso.• Crónica.• Febril.• Caracterizada por lesiones en:• -Piel• -Articulaciones.• -Riñón • -Membranas serosas.

Espectro de autoanticuerpos en el LES

El rasgo definitorio de la enfermedad es la producción de autoanticuerpos.

Algunos anticuerpos reconocen componentes nucleares y citoplásmicos

otros se dirigen a antígenos de la superficie celular de las células de la sangre.

Los anticuerpos antinucleares (ANA) se dirigen contra los antígenos nucleares y se pueden dividir en cuatro categorías

1) anticuerpos contra el ADN

2) anticuerpos contra las histonas

3) anticuerpos contra las proteínas distintas de las histonas unidas

al ARN

4) anticuerpos contra los antígenos

nucleolares.

Etiología y patogenia del LES

Factores genéticos . El LES es una enfermedad con contribuciones de los genes del CPH y de genes no asociados a dicho complejo.• Los familiares tienen un aumento del riesgo de presentar

LES. Hasta el 20% • En gemelos monocigotos ( > 20%). En gemelos dicigotos

(del 1 al 3%).• Algunos pacientes con lupus (aproximadamente el 6%) han

heredado deficiencias

Factores inmunitarios .

La eliminación defectuosa de linfocitos B autorreactivos en la médula ósea o los defectos pueden dar lugar a un fallo de la autotolerancia

de los linfocitos B.

Linfocitos T cooperadores CD4+ específicos de los antígenos nucleosómicos también escapan a la

tolerancia y contribuyen a la producción de autoanticuerpos.

Factores ambientales.

Hay muchos datos de que factores ambientales o no genéticos pueden estar implicados también en la patogenia del

LES. La exposición a la luz ultravioleta (UV) empeora la enfermedad en muchas personas.

puede inducir la apoptosis

alterar el ADN de tal forma que se haga inmunógeno,

puede modular la respuesta inmunitaria

Las hormonas sexuales parecen ejercer manifestaciones del LES

SÍNDROME DE SJÖGRENenfermedad crónica que se caracteriza:

por sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca)

De boca (xerostomía)

asociado a otras enfermedades autoinmunitarias (forma secundaria).

la artritis reumatoide

pacientes tienen LES

polimiositis

esclerodermia

Vasculitis

tiroiditis.

Etiología y patogenia

•La disminución característica de las lágrimas y de la saliva (síndrome seco) •se debe a la infiltración linfocítica y la fibrosis de las glándulas lagrimales y salivales.•El infiltrado contiene LT cooperadores CD4+ y algunos linfocitos B,•Aproximadamente el 75% de los pacientes tienen factor reumatoide•Se detectan ANA en el 50 al 80% de todos los pacientes.

Esta implicada la activación aberrante de linfocitos tanto T

como B.

El desencadenante inicial puede ser una infección vírica

delas glándulas salivales.

En individuos con susceptibilidad genética,

Esclerosis sistémica (esclerodermia)Es una enfermedad crónica que se caracteriza por:

1) inflamación crónica;

2) lesión generalizada de vasos sanguíneos pequeños, y

3) fibrosis intersticial y perivascular progresiva en la piel y en múltiples órganos.

Clasificación

esclerodermia difusa

- Afectación cutánea generalizadaal inicio- Progresión rápida - Afectación visceral temprana

esclerodermia limitada

- La afectación cutánea con frecuencia está limitada a los dedos de las manos, los antebrazos y la cara. - La afectación visceral es tardía

Etiología y patogenia Respuestas autoinmunitarias anormales:

Linfocitos T CD4+ responden a un antígeno todavía no identificado y se acumulan en la piel, y liberan citocinas que activan a las células inflamatorias y los fibroblastos.

Lesión vascular:

En las fases tempranas hay lesión microvascular.

Fibrosis:

Es la culminación de múltiples alteraciones:

Acciones de las citosinas fibrógenas producidas por los

leucocitos de los infiltrados,

La hiperreactividad de los fibroblastos

La cicatrización después de la lesión sistémica.

Características clínicas:

Engrosamiento cutáneo.

Vasoconstricción episódica de las arterias y arteriolas de las extremidades (fenómeno de Reynaud).

Disfagia por fibrosis esofágica.

Dolor abdominal, obstrucción intestinal y síndrome de mala absorción y anemia.

Dificultades respiratorias (fibrosis pulmonar).

Proteinuria leve.

Hipertensión maligna.

Síndrome de CREST o esclerosis sistémica cutánea limitada.

Es infrecuente

Se caracteriza por lesión e inflamación de los músculos.

Se incluyen 3 trastornos:

Dermatomiositis Polimiositis Miositis por cuerpos de

inclusión

Miopatías Inflamatorias

Enfermedad Mixta del Tejido Conjuntivo

Es una enfermedad con características del LES, esclerosis sistémica y la polimiositis.

Se caracteriza serológicamente por elevados anticuerpos frente a partículas de ribonucleoproteinas que contienen ribonucleoproteina U1.

La enfermedad puede transformarse en

Las complicaciones mas graves son: hipertensión pulmonar y nefropatía

LES

esclerosis

sistémica

Poliarteritis Nodosa

Pertenece a un grupo de enfermedades que se caracterizan por inflamación necrosante de las paredes de los vasos sanguineos

Inmunodeficiencias

Primarias

Secundarias

Factores genéticos

Complicaciones

SINDROMES DE INMUNODEFICIENCIA

Inmunodeficiencia primaria

Afectan Ramas humoral y/o celular de la inmunidad adaptativa.

Mecanismos de defensa de la inmunidad innata.

T

a. Inmunodeficiencias Primarias

Se manifiestan

6 mese

s

-

2 años

Agammaglobulinemia ligada a X

Ausencia de maduración de los precursores de los linfocitos B

Está producida por mutaciones de la tirosina cinasa de Bruton (Btk)

Los pacientes están propensos a las infecciones bacterianas y víricas.

Las características de esta enfermedad son:

- Hay ausencia o marcada disminución de linfocitos B en la circulación,

y disminución de la concentración sérica de todas las Ig, los linfocitos

pre-B se encuentran normales en la medula ósea.

- Los centros germinativos de los ganglios linfáticos, placas de Peyer ,

el apéndice y las amígdalas están desarrollados de forma insuficiente.

- Ausencia de células plasmáticas en todo el cuerpo.

- Las reacciones mediadas por linfocitos T son normales

Enfermedades autoinmunitarias: artritis reumatoides y dermatomiositis.

El tratamiento es sustituir las inmunoglobulinas.

INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN

Se caracteriza por hipogammaglobulinemia que afecta a toda clase de anticuerpos.

Números normales o casi normales de linfocitos B en la sangre y tejidos periféricos.

Los linfocitos B no se pueden diferenciar en células plasmáticas.

Puede darse por una alteración del receptor para la citosina BAFF

Los pacientes están propensos a infecciones piógenas sinopulmonares, infecciones por virus del herpes, y diarreas persistentes por G. lamblia.

Afecta a ambos sexos por igual.

Las áreas de linfocitos B de los tejidos linfáticos están hiperplasicas.

Pueden presentar enfermedades autoinmunitarias, neoplasias malignas linfáticas y cáncer gástrico.

DEFICIENCIA AISLADA DE IgA

Causada por el deterioro de la diferenciación de los

linfocitos B vírgenes en células productoras de IgA.

En la gran mayoría es asintomática y las defensas

mucosas estan debilitadas.

Los pacientes sintomáticos habitualmente consultan

por infecciones sinopulmonares recurrentes y diarrea.

Algunos pacientes presentan deficiencias de IgG2 e IgG4

y están mas propensos a presentar infecciones.

Tienen elevada frecuencia de alergia del aparato

respiratorio y de diversas enfermedades autoinmunitarias.

En una transfusión sanguínea que contiene IgA normal,

pueden presentar reacciones anafilácticas graves.

SINDROME DE Hiper-IgM

Sintetizan IgM, pero no producen anticuerpos IgG, IgA e IgE.

Hay mutaciones del gen que codifica CD40L, localizado en Xq26

Afecta a la capacidad de los linfocitos T cooperadores de ofrecer señales activadoras a linfocitos B y macrófagos.

Concentraciones normales o elevadas de IgM, pero sin IgA ni IgE y con concentraciones muy bajas de IgG.

Numero de linfocitos T y B normales.

Los pacientes consultan por infecciones piógenas recurrentes y neumonía.

Sindrome de DiGeorge (hipoplasia tímica)

Deficiencia de linfocitos T por ausencia de desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faríngeas.

Se debe a la delecion de un gen que esta localizado en el cromosoma 22q11.

Tienen una perdida variable de la inmunidad mediada por los linfocitos T, tetania y mal formaciones de congénitas del corazón y de los grandes vasos.

El aspecto de la cara y los oídos pueden ser anormal

Las zonas de los linfocitos T de los órganos linfáticos tienen depleción de linfocitos.

Las concentraciones de Ig pueden ser normales o reducidas.

IDCG constelación de síndromes diferentes desde el punto de vista genético que tienen en común “defectos de las respuestas humorales y celulares”.

Son susceptibles a infecciones recurentes y

graves

Inmunodeficiencia combinada grave

Más frecuente 50%-60% niños•Mutación de la subunidad de la cadena ϒc de los receptores de citocinas•La proteína transmembranaria forma parte de los componentes de transducción de IL-2, 4, 7, 9, 11, 15 y 21.

IL-7: supervivencia y proliferación de progenitores linfáticos Linfocitos TIL-15: importante para la maduración y proliferación de linfocitos NK

El resto de los casos de IDCG se hereda por patrón recesivo autosómico•Deficiencia de la enzima adenosina desaminasa (ADA)• Acumulación de desoxiadenosina y derivados que son tóxicos para los linfocitos inmaduros Linfocitos T

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Enfermedad recesiva ligada a X caracterizada por trombocitopenia, edema y vulnerabilidad a infecciones de repetición que llevan a la muerte precoz.

Une a los receptores de membrana, como los antigénicos, con elementos del citoesqueleto.

Participa en las respuestas dependientes del citoesqueleto como migración celular y transducción de señales.

Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema

Tienen propensión a

presentar linformas no hodgkinianos de linfocitos B

La respuesta contra

antígenos proteicos es

escasa

No sintetizan Ac para

antígenos polisacáridos

TIENE FUNCIONES EN LA DEFENSA DEL ANFITRIÓN Y LA INFLAMACIÓN

C2 •Es la mas frecuente•Aumento escaso o nulo de la susceptibilidad a las infecciones

Vía alternativa •Properdina y factor D•Asociada a infecciones piógenas recurrentes

C3 •Vía clásica y alternativa•Asociada a infecciones piógenas graves y recurrentes

Deficiencias genéticas del sistema del complemento

C5,6,7,8,9 •Aumento de infecciones recurrente por Neisseria•Susceptibles a acciones líticas del complemento

Inhibidor de C1 •Angioedema hereditario•Episodios de edema que afecta piel y superficies mucosas-----Asfixia

Proteínas reguladoras •Hemoglobinuria paroxística nocturna•Factor H subyacen aprox. 10% de los casos de síndrome urémico hemolítico

b. Inmunodeficiencias Secundarias

Presentes en distintos pacientes con cáncer, diabetes, malnutrición, infección crónica y nefropatías.

Producidas por:

Maduración defectuosa de los linfocitos

Perdida de inmunoglobulinas

Síntesis inadecuada de Ig

Depleción linfocítica

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

Producida por el retrovirus (VIH)

Inmunodepresion que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurologicas.

Distribución de los 5 grupos de adultos con riesgo de presentar sida

SIDA: Epidemiología

HOMBRES HOMOSEXUALES O BISEXUALES• El 5% de ellos también consume drogas vía

intravenosa

PACIENTES QUE CONSUMEN DROGAS POR VÍA I.V.- Sin antecedentes de homosexualidad

CONTACTOS HETEROSEXUALES- Grupo con crecimiento mas rápidos de pacientes afectados

RECEPTORES DE SANGRE Y HEMODERIVADOS NO HEMOFÍLICOS• Transfusiones de sangre entera, plaquetas o plasma

HEMOFÍLICOS • Recibieron concentrados de factor VIII o IX antesde

1985

3 principales vías de transmisión

Contacto sexual

Inoculación parenteral

Transmisión de madre a hijo

VIH - Virus de la inmunodeficiencia humana

Familia: Retroviridae

Genero: Lentivirus

VIH

VIH-1

E.U.A, Europa, África Central

VIH-2

África Occidental, India

Etiología: Propiedades del VIH

Virión esféricoNúcleo

p24

Principal proteína de la cápside

p7 / p9

Proteína de la nucleocápside

2 copias ARN

Proteasa, Transcriptasa inversa, integrasa

Enzimas víricas

Estructura del VIH

VIHDos dianas principales

Sistema inmunitario

Sistema nervioso

Entra al cuerpo

Tejidos mucoso

s y sangre

Inmunodeficien

cia profunda que afecta principalmente a la

Inmunidad

celular

Infección y

perdida grave

de linfocitos T CD4

Patogenia de la infección por VIH en el SIDA

Infección de las células

Integración del provirus en el genoma de célula anfitrión

Activación de replicación vírica

Producción y liberación de virus infecciosos

Ciclo vital del VIH

CICLO VITAL DE VIH

Infección de las células por VIH

Replicación vírica

Liberación de los virus

•La perdida de linfocitos T CD4+ se debe a la infección de estos y a los efectos citopaticos directos de los virus en replicación.

•Se producen 100,000 millones de partículas víricas al día

•De 1000 a 2000 millones de linfocitos T CD4+ mueren cada dia.

El sistema inmunitario puede sustituir a los linfocitos T infectados, aunque a medida que la enfermedad avanza la renovación de los linfocitos T no puede mantener el ritmo de la perdida de estas células.

MECANISMOS DE LA INMUNODEFICIENCIA DE LINFOCITOS T

EN LA INFECCIÓN POR VIH

El VIH coloniza los órganos linfáticos.

La activación de linfocitos no infectados, en respuesta al VIH o infecciones frecuentes da lugar a la apoptosis mediante el proceso de muerte celular inducida por la activación.

Se puede producir perdida de precursores inmaduros de los linfocitos T CD4+.

Se puede producir fusión de células infectadas y no infectadas con formación de sincitios.

Apoptosis de linfocitos T CD4+ no infectados por la union de gp 120 soluble a la molecula de CD4, seguida por la activacion por antigenos a traves del receptor de los linfocitos T.

Infeccion por VIH de células distintas a los linfocitos T

Infeccion de macrófagos y células dendríticas

- Aspectos de la infección de los macrófagos:

. El VIH puede infectar macrófagos con diferenciación terminal y multiplicarse, esto depende del gen vpr de VIH-1.

. Los macrófagos infectados liberan por gemación cantidades relativamente pequeñas de virus desde la superficie celular.

Los monocitos no infectados tienen defectos funcionales para la defensa del anfitrión.

Afecta a dos tipos de células dendríticas (c. d. mucosas y foliculares)

Tambien tienen alteraciones profundas de la función de los linfocitos B, hay activación policlonal de los linfocitos B.

Patogenia de la afectación del sistema nervioso central

Los macrófagos y la microglia son los tipos celulares predominantes en el encéfalo que son infectados por el VIH.

El VIH es transportado por los monocitos infectados hasta el encéfalo.

La alteración neurológica esta producida indirectamente por productos víricos y por factores solubles producidos por la microglia infectada.

Factores solubles: IL-1. TNF e IL-6.

Evolución de la infección por VIH

Infeccion primaria, diseminación del virus y síndrome retrovirico agudo:

En la infección primaria se infectan los linfocitos T CD4+ de memoria en los tejidos linfáticos mucosos y la muerte de muchos linfocitos infectados.

Luego sigue la diseminación del virus y la aparición de respuestas inmunitarias del anfitrión.

Pocos días después de la primera exposición del VIH, se puede detectar replicación del virus en los ganglios linfáticos.

El virus se disemina por todo el cuerpo e infecta a linfocitos T cooperadores, macrófagos y células dendríticas de los tejidos linfáticos periféricos.

El individuo genera respuestas inmunitarias antivíricas humorales y celulares.

Esta fase se asocia con síntomas inespecíficos: faringitis, mialgias, fiebre, perdida de peso y astenia.

Infeccion crónica: fase de latencia clínica

Los ganglios linfáticos y el bazo son focos de replicación continua del VIH y de destrucción celular.

Más de 90% de los aproximadamente linfocitos T del cuerpo se encuentra normalmente en los tejidos linfáticos, y se estima que el VIH destruye hasta 1 × a 2 × linfocitos T CD4+ al día.

En esta fase crónica de la infección, los pacientes están asintomáticos o tienen infecciones oportunistas leves, como candidiasis oral (muguet), candidiasis vaginal, herpes zóster y tal vez tuberculosis.

También se puede detectar trombocitopenia autoinmunitaria.

Sida. La fase final es la progresión hasta el sida

Desorganización de las defensas del anfitrión

Aumento importante de la viremia plasmática y enfermedad clínica grave y potencialmente mortal.

Típicamente, el paciente consulta con fiebre prolongada ( > 1 mes), astenia, pérdida de peso y diarrea.

Infecciones oportunistas graves, neoplasias secundarias o enfermedad neurológica clínica

CASO CLINICO

Paciente de sexo femenino de 48 años de edad, 54 kilos de peso que ingresa al hospital por presentar, deformidad de las articulaciones metacarpo falángicas, rigidez y cambios en la coloración de la piel, dolor articular en extremidades superiores, perdida de peso, evolución aproximada de 2 años.

Al examen físico presenta:PA:110/80mmHg FC: 77Lpm FR: 20Rpm T: 37.7 Pérdida de la elasticidad de la piel e hiperpigmentación, con pigmentación progresiva de tegumentos, iniciando en cara, Manos con manchas hipocrómicas, extremidades superiores hipotroficas, rigidez en región de articulaciones interfalangicas y motilidad limitada. Se inicia protocolo de estudio solicitando:

Hemoglobina: 10.3 g/dlHto: 37%ANA Positivo ASLO: PositivoANTI SCL 70: Positivo

Se realizo biopsia de piel.

Los cortes muestran

Una epidermis con hiperqueratosis y plana

Hiperpigmentación irregular de la capa basal.

Dermis superficial con mínimo infiltrado linfocitario.

En la dermis media y profunda se observan haces colágenos engrosados que dan el aspecto de homogeneización.

Presencia de anexos hipotróficos.

Diagnóstico histopatológico: Esclerodermia