DESORDENES DE LAS ORGANELAS31
1. INTRODUCCION
2. OBJETIVOS Informar sobre los tipos de enfermedades de las
organelas Conocer las causas de las enfermedades de las organelas
Examinar las principales caractersticas de las enfermedades de las
organelas
3. MARCO TEORICO
3.1 ENFERMEDADES PEROXISOMALES:
Son enfermedades metablicas hereditarias de muy baja incidencia,
producidas por una alteracin en la formacin y/o en una o varias
funciones del peroxisoma.Dependiendo de la extensin del defecto
peroxisomal se dividen en tres grupos: Grupo I: Trastornos de la
biognesis peroxisomal, con alteracin de mltiples funciones
peroxisomales: Espectro Zellweger (ZSS) Sndrome cerebrohepatorrenal
(ZS) Adrenoleucodistrofia neonatal (ALDN) Enfermedad de Refsum
infantil (RI) Condrodisplasia punctata rizomlica (CDPR) tipo I
Grupo II, deficiencia de una nica protena peroxisomal Defectos de
la -oxidacin de cidos grasos. Adrenoleucodistrofia ligada al
cromosoma X (X-ALD) Deficiencia de acil coA oxidasa (ACOX1)
Deficiencia de proteina bifuncional (DBP) Deficiencia de la protena
carrier esterol (SCPx) Deficiencia de metil acilCoA racemasa
(AMACR) Defectos en la biosntesis de los eterfosfolpidos
(Plasmalgenos) Deficiencia de dihidroxiacetona fosfato
aciltransferasa (DHAPAT; CDPR tipo II) Deficiencia de la
alquil-dihidroxiacetona fosfato sintasa (ADHAPS; CDPR tipo III)
Defectos de la -oxidacin de cidos grasos Deficiencia de fitanoilCoA
hidroxilasa o Enfermedad de Refsum adulto Otros Deficiencia de
glutaril CoA oxidasa o aciduria glutrica tipo 3 Hiperoxaluria tipo
I Acatalasemia Grupo III, que incluye el sndrome de genes contiguos
(CADDS), causado por una delecin de parte del gen ABCD1,
responsable de la adrenoleucodistrofia ligada al X y del gen
DXS1357E en el cromosoma Xq28Las enfermedades peroxisomales tienen
una incidencia de entre 1/20.000-1/100.000 recin nacido. Pueden
manifestarse a cualquier edad pero son especialmente frecuentes en
el periodo neonatal y en la primera infancia. A pesar de que
presentan una clnica variable, la afectacin neurolgica es el sntoma
gua en la mayora de los casos. En este protocolo nos referiremos al
Grupo I que son las enfermedades del espectro Zellweger (ZSS) y la
condrodisplasia punctata rizomlica (CDPR) causadas por defectos en
los genes PEX que codifican las peroxinas, protenas necesarias para
la biognesis del peroxisoma y el importe de las protenas de matriz
y membrana peroxisomal y al Grupo II, concretamente a las
deficiencias aisladas en enzimas de la -oxidacin peroxisomal y de
la sntesis de plasmalgenos, clnicamente muy similares a las del
Grupo I. La sospecha inicial de estas enfermedades se basa en la
clnica predominante: a) sndrome polimalformativo en el sndrome de
Zellweger clsico (ZW) y en la CDPR; b) sntomas neurolgicos en la
adrenoleucodistrofia neonatal (ALDN) y c) sntomas hepatodigestivos
en la enfermedad de Refsum infantil (RI). EL PEROXISOMA:El
peroxisoma es una organela celular que consta de una membrana,
constituida por una doble capa lipdica (de grasas) que contiene
diversas protenas. En su interior se halla una matriz peroxisomal,
que contiene protenas de funcin enzimtica (capaces de transformar
unos compuestos en otros). Estas enzimas catalizan muchas
reacciones de sntesis y degradacin de compuestos de gran
importancia metablica. El peroxisoma se halla en todos los tejidos,
pero predomina en el hgado, en el rin y en el cerebro durante el
perodo de formacin de la mielina (material que recubre las fibras
nerviosas y forma la sustancia blanca cerebral). FORMACIN DEL
PEROXISOMA:La biognesis o formacin del peroxisoma se produce por
sntesis de novo (aparecen nuevos peroxisomas) y por proliferacin
(se multiplican los ya existentes). Tanto las protenas de la
membrana como las de la matriz del peroxisoma se sintetizan en
otras organelas celulares, los ribosomas. La sntesis de estas
protenas est codificada por genes localizados en el ncleo celular.
Una vez sintetizadas estas protenas deben importarse al interior
del peroxisoma para que puedan realizar su funcin correctamente.
Las protenas implicadas en la biognesis del peroxisoma y en el
transporte de las protenas peroxisomales se llaman peroxinas y estn
codificadas por los genes PEX. Se conocen hasta el momento 15 genes
PEX.
LA BIOGNESIS:El termino biognesis del peroxisoma incluye los
mecanismos de acoplamiento de las protenas de membrana
peroxisomales y la importacin de las protenas de matriz hasta el
peroxisoma. Las protenas que intervienen en todos estos procesos se
denominan peroxinas (Pex). La biognesis del orgnulo resulta de la
fisin de orgnulos preexistentes, con posterior proliferacin
mediante fisiones sucesivas. Sin embargo, parece existir tambin una
sntesis de novo, sufriendo un proceso de maduracin diferente al de
proliferacin 10. Las protenas peroxisomales se codifican por genes
nucleares y se sintetizan en polirribosomas libres. Las protenas
peroxisomales de la matriz poseen una secuencia de aminocidos, la
peroxisomal targeting sequence (PTS), en la regin carboxi terminal
(PTS1) o en la aminocido terminal (PTS2). La secuencia de
aminocidos es un autntico cdigo de entrada necesario para acceder
al interior del peroxisoma. Las 4 protenas de matriz se unen a las
protenas transportadoras Pex5 y Pex 7 que las conducen a la
membrana peroxisomal, donde son reconocidas, liberadas e
internalizadas por un mecanismo dependiente de ATP. Las Pex5 y Pex7
vuelven al citoplasma donde se reutilizan para una nueva accin.
FUNCIONES METABLICAS DEL PEROXISOMA:Los peroxisomas tienen mltiples
funciones. Destacan las relacionadas con el metabolismo lipdico.
Entre ellas se hallan las reacciones de degradacin, como la
-oxidacin de los cidos grasos de cadena muy larga (AGCML: de ms de
22 tomos de carbono) y del cido fitnico y tambin reacciones de
formacin de plasmalgenos (lpidos complejos localizados en la
mielina), colesterol y cidos biliares. La -oxidacin peroxisomal de
los AGCML acorta la longitud de su cadena para que puedan seguir
degradndose en el interior de la mitocondria.Funciones:- -oxidacin
de los cidos grasos - Sntesis de cidos biliares- Biosntesis de
terfosfolpidos (plasmalgenos) - -oxidacin de cido fitnico-
Biosntesis de isoprenoides (Colesterol)- Oxidacin de cido L-
pipeclico- Metabolismo del oxgeno: catalasa - Biosntesis de
isoprenoides (Colesterol)- Detoxificacin del glioxalat :alanina
glioxilato-amino transferasa. ERROR DEL METABOLISMODEL
PEROXISOMA:Se produce un error del metabolismo peroxisomal cuando
alguno de los procesos relacionados con esta organela no se realiza
correctamente. El error puede estar localizado directamente en la
biognesis o indirectamente en alguna de las funciones de los
enzimas peroxisomales.
Cada una de las protenas implicadas en el metabolismo
peroxisomal est determinada genticamente (codificada). Cuando se
produce una mutacin (cambio estable y hereditario) en un gen que
codifica alguna de estas protenas, sta muestra alteraciones en su
concentracin o estructura que pueden alterar su funcin. Se dice que
existe un error innato de la biognesis o del metabolismo del
peroxisoma.Como consecuencia de un error metablico pueden
acumularse compuestos que no se han degradado correctamente
(por.ej. AGCML, acido fitnico) y que son txicos si estn en exceso.
Adems se produce un defecto en la sntesis de otros compuestos, como
los plasmalgenos, que pueden ser esenciales para el desarrollo
cerebral. Estas alteraciones son causa de enfermedad. ENFERMEDADES
PEROXISOMALES:Las enfermedades peroxisomales de las que nos
ocupamos tienen una gran heterogeneidad fenotpica, bioqumica y
gentica. Desde el punto de vista clnico el conocimiento de tres
fenotipos concretos: Zellweger (ZW), adrenoleucodistrofia neonatal
(ALDN) y Refsum infantil (RI) ayuda a reconocer una posible
enfermedad peroxisomal y a iniciar la evaluacin del diagnstico
bioqumico apropiado. Tambin cabe remarcar que la presentacin de los
sntomas clnicos gua es diferente en funcin de la edad de aparicin
sin que ello sea caracterstico de una enfermedad en concreto. Es
excepcin la condrodisplasia punctata rizomelica (CDPR) que presenta
un fenotipo caracterstico 12 13. El fenotipo clnico comprende: a)
signos fsicos, crecimiento y desarrollo; b) los resultados de
imagen en especial del sistema nervioso, esqueltico, hgado y riones
y c) los resultados de la histopatologa.
SNDROME DE ZELLWEGER:El peroxisoma es un orgnulo comn a las
clulas nucleadas del organismo, particularmente en las de hgado y
rin. Se relaciona con muy diversas funciones enzimticas, incluyendo
reacciones de oxido-reduccin (de aminocidos, l-alfa-hidroxicidos,
poliaminas, oxalato, etc.).En ello se encuentran varias enzimas, en
particular, una ATPasa transportadora de un acido graso CoA, cuya
deficiencia es la responsable del Sndrome de Zellweger por
acumulacin de cido fitnico. Tambin ocurren en el peroxisoma la
biosntesis de los plasmalgenos, cidos biliares, perxido de hidrgeno
y colesterol, e igualmente gluconeognesis y transaminacin de
glioxalato.El sndrome se desarrolla cuando el individuo, por un
descontrol gentico (aparentemente en el [diferentes loci Chr.1,
22q11.21, 1q22, 1p36.2, 12p13.3, 7q21-q22, 6q23-q24, 2p15 ), es
incapaz de oxidar (cortar) los cidos grasos de cadenas largas
(>22 tomos d carbono). Dichos cidos grasos son fundamentales en
las funciones de los peroxisomas. Debido a que los cidos grasos de
cadenas largas se encuentran localizados por lo general en las
clulas del sistema nervioso central, este desorden afecta el
desarrollo del cerebro y provoca la destruccin de mielina en las
vainas nerviosas del cerebro.Las alteraciones se presentan ya
durante el perodo gestacional, con manifestaciones presentes desde
el nacimiento o primeros meses de vida. La clnica viene determinada
por asociacin variable de las siguientes alteraciones: DISMORFIA
CRANEOFACIAL con frente prominente, occipucio plano, inclinacin
mongoloide de los ojos, epicantus, raz nasal baja y ancha, paladar
ojival, micrognatia, fontanelas y suturas amplias, repliegue de
piel en cuello, deformidad pabelln auricular y surco simiesco. El
fenotipo junto a la hipotona pueden recordar un sndrome de
Down.
FALLO DE CRECIMIENTO, trastornos digestivos.
ENCEFALOPATA con trastornos de la migracin neuronal (displasia
cortical y heterotopias neuronales) y disgenesia de cuerpo calloso,
leucodistrofia sudanfila y atrofia cerebral. Clnicamente presentan
hipotona que evoluciona a tetraparesia espstica, retraso y
deterioro psicomotor y convulsiones, que pueden ser de inicio
neonatal. Pobre succin con necesidad de alimentacin por sonda
nasogstrica. Suele haber hiporreflexia o arreflexia. Nistagmus.
HIPOACUSIA NEUROSENSORIAL.
ALTERACIONES OCULARES: cataratas, turbiedad corneal, retinitis
pigmentaria, atrofia o hipoplasia ptica, glaucoma y manchas de
Brushfield. HEPATOPATA con variables cirrosis micronodular,
fibrosis, colestasis y siderosis heptica. Son frecuentes
hepatomegalia e ictericia.
ANOMALAS ESQUELTICAS: pies zambos, torsin del pulgar y
calcificaciones puntiformes patelares y acetabulares.
QUISTES RENALES.
ATROFIA ADRENAL y pobre respuesta al test de estmulo con
ACTH.Puede haber elevacin de transaminasas y tendencia a la
hipoglucemia, hipocolesterolemia, y aumento de hierro y
transferrinas sricas.
ADRENOLEUCODISTROFIA NEONATAL (NALD):La Adrenoleucodistrofia
(ALD) es una enfermedad hereditaria incluida en el grupo de las
leucodistrofias. Produce una desmielinizacin intensa y la muerte
prematura en nios, y la adrenomieloneuropata se asocia a una
neuropata mixta, motora y sensorial, con parapleja espstica en los
adultos. Ambos procesos cursan con niveles circulantes elevados de
cidos grasos de cadenas muy largas que provocan insuficiencia
suprarrenal.
Se debe a un defecto de la protena ALD, que transporta cidos
grasos de cadena muy larga hacia los peroxisomas.
Se produce por deficiencia de una sola enzima, provocando un
defecto de una protena de membrana que transporta cidos grasos de
cadena muy larga (VLCFA) hacia los peroxisomas, donde se
metabolizan.Los nios no presentan sntomas hasta la parte media de
la infancia.En ausencia de la protena, los VLCFA se acumulan en el
cerebro y destruyen las vainas de mielina.
Est codificada por un gen situado el cromosoma X, siendo la ALD
es una enfermedad ligada al sexo.
REFSUM INFANTIL:La enfermedad de Refsum infantil es una
enfermedad degenerativa que pertenece al tipo de leucodistrofia
peroxisomal.Es un trastorno neurodegenerativo de peroxisomas. Se
asemeja al sndrome de Zellweger, pero es distinta de la enfermedad
de Refsum de adultos. Se manifiesta por la retinitis pigmentosa y
neuropata perifrica. La esperanza de vida puede llegar a los 20
aos. Esta es una enfermedad extremadamente rara que afecta a 1 de
cada 20 millones de personas.Se caracteriza por hipotona, retinosis
pigmentaria, retraso en el desarrollo, prdida neurosensorial de
audicin y disfuncin heptica. Hay fenotipo superpuesto entre la IRD
y la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD).Se estima que la
prevalencia al nacimiento de PBD-ZSS es de 1/50.000 en Norteamrica
y 1/500.000 en Japn. Ms de la mitad de los pacientes con PBD-ZSS
tienen las formas NALD-IRD.Se sospecha de IRD en el examen fsico y
se confirma mediante una evaluacin bioqumica. Los niveles de cidos
grasos de cadena muy larga en plasma (VLCFA) indican defectos del
metabolismo de los cidos grasos peroxisomales con elevadas
concentraciones en plasma de C26:0 y C26:1 e ndices elevados de
C24/C22 y C26/C22. Las concentraciones de plasmalgenos C16 y C18 en
la membrana del eritrocito suelen reducirse, pero pueden ser
normales. Los niveles de cidos pipeclicos en plasma y cidos
biliares intermedios (THCH y DHCA) aumentan. En ocasiones, los
niveles de VLCFA y los ensayos enzimticos en fibroblastos pueden
estar dentro del rango normal, requiriendo evaluaciones en
laboratorios expertos. Pueden realizarse anlisis de secuenciacin de
los 13 genes PEX.
SNTOMAS QUE PRODUCEN LAS ENFERMEDADES DE LA BIOGNESIS
PEROXISOMAL:Presentan gran variedad de manifestaciones clnicas.
Aqullos que padecen Sndrome de Zellweger son diagnosticados al
nacimiento por su fenotipo peculiar (frente amplia y abombada,
antioblicuidad palpebral y fontanela anterior amplia), severa
hipotona y convulsiones en las primeras horas de vida. Presentan
hepatomegalia, sordera, ceguera y un punteado seo caracterstico en
las rtulas. Es la forma ms grave y pueden fallecer en el primer ao
de vida. En los pacientes con adrenoleucodistrofia neonatal y
enfermedad de Refsum infantil predominan el dficit nutricional y
los sntomas digestivos (diarrea, prdida de peso...) adems de
convulsiones y espasticidad. La ALDN presenta gravedad intermedia,
mientras que la ERI es la forma ms leve de enfermedad. Los
pacientes con CDPR tipo I, tambin presentan mayor supervivencia,
diagnosticndose al nacimiento por el acortamiento de las
extremidades, cataratas y dismorfia facial.
DIAGNSTICO DE LAS ENFERMEDADES PEROXISOMALES:El diagnstico de
enfermedad peroxisomal se realiza en base a la sospecha clnica.Una
de las claves para el diagnstico de enfermedad peroxisomal son los
AGCML que se acumulan en plasma, clulas en cultivo y en tejidos
(sistema nervioso central y glndulas suprarrenales). El descenso de
los niveles de plasmalgenos es esencial en los pacientes con CDPR
tipo I, as como el aumento de cido fitnico. La ausencia de
peroxisomas en cultivo de fibroblastos confirmar un trastorno de la
biognesis peroxisomal. El diagnstico prenatal y el consejo gentico
familiar son posibles, gracias a la cuantificacin de los AGCML en
lquido amnitico o vellosidades coriales y a los estudios de gentica
molecular. TRATAMIENTO:No existe un tratamiento curativo, es
principalmente sintomtico o paliativo. Se ha utilizado el cido
docosahexanoico (DHA) porque sus niveles estn disminuidos en
cerebro, retina y plasma de pacientes con Sndrome de Zellweger y
otras enfermedades peroxisomales. En el caso de las enfermedades
peroxisomales que cursan con acmulo de cido fitnico (como la
enfermedad de Refsum infantil) es de gran utilidad realizar una
dieta baja en este cido.Las enfermedades de la biognesis del
peroxisoma conllevan graves consecuencias para quien las padece. El
diagnstico precoz, tratamiento sintomtico y buen control del estado
nutricional pueden ayudar a estos pacientes. Enfermedades
Mitocondriales: Las enfermedades mitocondriales son resultado de la
falla de las mitocondrias, los compartimentos especializados
presentes en cada clula del cuerpo, con excepcin de los glbulos
rojos de la sangre. Las mitocondrias son las responsables de la
creacin de ms del 90% de la energa que el cuerpo necesita para
mantener la vida y apoyar el crecimiento. Cuando fallan, se genera
cada vez menos energa al interior de la clula. Puede entonces
presentarse lesin celular o incluso la muerte de la clula. Si este
proceso se repite en todo el cuerpo, los sistemas completos
comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre, est en
grave riesgo. Esta enfermedad afecta principalmente a los nios,
pero los brotes en adultos se estn volviendo ms y ms comunes.Las
enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor dao a
las clulas del cerebro, del corazn, del hgado, msculo esquelticas,
del rin as como a los sistemas endocrino y respiratorio.Dependiendo
de qu clulas resulten afectadas, los sntomas pueden incluir prdida
de control motor, debilidad muscular y dolor; desrdenes
gastrointestinales y dificultades para deglutir; crecimiento
deficiente, enfermedades cardiacas, del hgado, diabetes,
complicaciones respiratorias, convulsiones, problemas visuales y
auditivos, acidosis lctica, retrasos en el desarrollo y
susceptibilidad a contraer infecciones. CUNDO SOSPECHAR QUE HAY UNA
DISFUNCIN MITOCONDRIALNo hay una caracterstica nica para
identificar una enfermedad mitocondrial. Los pacientes presentan
varios problemas que pueden surgir desde el nacimiento hasta en la
edad adulta madura. Piense en las mitocondrias cuando: Una
enfermedad comn presente caractersticas atpicas que la distingan
del resto. Haya tres o ms rganos involucrados Se presenten recadas
recurrentes, o cuando ocurran brotes de infeccin en una enfermedad
crnica.Las enfermedades mitocondriales o citopatas, debern
considerarse como posibles en diagnsticos diferenciales, cuando
aparezcan estas caractersticas inexplicables, especialmente cuando
ocurran en combinacin con:Sntomas Encefalopata Convulciones Retraso
en el Desarrollo o Regresin (incluyendo demencia temprana o
episodios tardos) Mioclono Desrdenes de Movimiento (distonia,
disquinesias, corea, etc.) Migraa Complicada Infartos Neuropata
Defectos en los Conductos Cardiacos Cardiomiopatas Deficiencias en
la Audicin Estatura corta Desrdenes de Msculos Extraoculares tosis
estrabismo adquirido oftalmoplegia Diabetes Enfermedad Renal
Tubular Prdida de la Visin retinitis pigmentosa atrofia ptica
OFTALMOPLEJIA EXTERNA PROGRESIVA (OEP)Esta se da principalmente
por mutaciones en el ADN mitocondrial. Inicia en la juventud y su
gravedad es intermedia.
SINTOMAS: Debilidad e intolerancia a trabajo fsico Ptosis
bilateral Oftamoplejia
SINDROME DE KEARNS SAYRECARACTERISTICAS Delecin de 5000 pares de
bases en el ADNmt Heteroplsmica Sucede por mutacin espordica
Aparece entre los 4 y 20 aos De 3 a 5 aos de vida tras los primeros
sntomasSntomas: Debilidad muscular y dolor Desrdenes
gastrointestinales Retardo de crecimiento Complicaciones hepticas,
respiratorias y cardiacas Problemas auditivos y visuales
Susceptibilidad a infeccionesMIOPATIA MITOCONDRIAL CON ACIDOSIS
LACTICA Y EPISODIOS SIMILARES A ICTUS (MELAS) Causado por defectos
hereditarios en el genoma mitocondrial Los sntomas son ms notorios
en adultos jvenes Se asocia a una mutacin en el ARNt Sntomas:
Epilepsia, demencia y ataxia Migraa y vmito Sordera y retinosis
pigmentaria Disfuncin renalLA LIPOMATOSIS SIMTRICA MLTIPLE (LSM) Es
una enfermedad de etiologa desconocida caracterizada por mltiples
depsitos de tejido adiposo, distribuidos en forma simtrica,
ubicados caractersticamente en el cuello, la nuca, los hombros, el
tronco y la parte proximal de los miembros, respetando cara,
antebrazos, piernas, manos y pies.
3.3 ENFERMEDADES EN LOS LISOSOMASLas enfermedades lisosomales
(EL) se producen por el dficit de enzimas especficas
intralisosomales o del sistema de protenas transportadoras, del
ncleo al citoplasma, encargadas de la hidrlisis cida de
macromolculas situadas en el interior de los lisosomas. Este
defecto enzimtico produce un acmulo progresivo del sustrato
correspondiente en diferentes tejidos, lo que conduce a una
enfermedad crnica y multiorgnica.
CLASIFICACION: Esfingolipidosis. Son enfermedades causada por la
disfuncin de alguno de los enzimas de la ruta de degradacin de
losesfingolpidos. Los esfingolpidos se degradan normalmente dentro
de los lisosomas de lasclulas fagocitarias, especialmente
losmacrfagosdelsistema retculo-endotelial, localizadas
principalmente en elhgado,bazo ymdula sea; un fallo en su
degradacin implica la acumulacin dentro del lisosoma de algn
metabolito intermediario; dado que los esfingolpidos abundan en
elcerebro, varias de estas enfermedades cursan conretraso
mentalsevero y muerte prematura; entre ellas hay que destacar
laenfermedad de Tay-Sachs, laenfermedad de Sandhoff-Jatzkewitz,
laenfermedad de Gaucher, laenfermedad de Niemann-Pick, laenfermedad
de Krabbe, lafucosidosis, laenfermedad de Fabry, laleucodistrofia
metacromticay lagangliosidosis generalizada. Las esfingolipidosis
que afectan a la degradacin de losganglisidosse
llamangangliosidosis(Tay-Sachs, Sandhoff-Jatzkewitz,
gangliosidosis). Carencia delipasa cida. La lipasa cida es una
enzima fundamental en el metabolismo de lostriglicridosy
delcolesterol, que se acumulan en los tejidos. La disfuncin de esta
enzima provoca dos enfermedades, laenfermedad de almacenamiento de
steres de colesterol, en que la enzima presenta muy poca actividad,
y laenfermedad de Wolman, en que la enzima es totalmente inactiva.
Glucogenosistipo II oenfermedad de Pompe. Es un defecto de la
(1-4)glucosidasa cida lisosmica, tambin denominadamaltasa cida, lo
que causa la acumulacin de glucgenoen los lisosomas. En nios
destaca por producirinsuficiencia cardacaal acumularse en elmsculo
cardacocausandocardiomegalia. En adultos el acmulo es ms acusado
enmsculo esqueltico. Mucopolisacaridosis. Causadas por la ausencia
o el mal funcionamiento de las enzimas necesarias para la
degradacin molculas llamadasglicosoaminoglicanoso
glucosaminglucanos (antes llamadas mucopolisacridos), que son
cadenas largas de hidratos de carbono presentes en todas las clulas
que intervienen en la construccin de
loshuesos,cartlagos,tendones,crneas, lapiely eltejido conectivo.
Los glicosoaminoglicanos tambin se encuentran presentes en el
lquido que lubrica las articulaciones. Destacan la
mucopolisacaridosis tipo I, tambin conocida
comogargolismooenfermedad de Hurler, en la que existe un defecto de
la enzima -1-iduronidasa, y la mucopolisacaridosis de tipo II
osndrome de Hunter, causada por un error en la
enzimaiduronato-2-sulfatasa. El sndrome sanfilippo MPS III esta
relacionado con la acumulacin de N-heparan Sulfatasa.
En la Tabla 1 se muestran las enfermedades ms frecuentes y/o
asociadas a sntomas reumatolgicos, con el dficit enzimtico
correspondiente y el sustrato acumulado.
3.3.1 ENFERMEDAD DE GAUCHEREs un trastorno gentico poco comn en
el cual una persona carece de una enzima llamada
glucocerebrosidasa. Se calcula que la enfermedad de Gaucher afecta
a entre 1 de cada 50,000 y 1 de cada 100,000 personas en la
poblacin general. Las personas con ascendencia juda oriunda de
Europa Central y Oriental (asquenazes) son ms susceptibles a
presentar la enfermedad de Gaucher.Se trata de una enfermedad
autosmica recesiva. Esto significa que tanto la madre como el padre
tendran que transmitirle 1 copia anormal del gen de la enfermedad a
su nio para que este presente la enfermedad. Un padre que porta una
copia anormal del gen pero no presenta la enfermedad se denomina
portador.La falta de la enzima glucocerebrosidasa hace que se
acumulen sustancias dainas en el hgado, el bazo, los huesos y la
mdula sea. Estas sustancias impiden que clulas y rganos funcionen
apropiadamente.
Existen 3 subtipos de la enfermedad de Gaucher: La enfermedad
tipo 1 es la ms comn. Involucra enfermedad sea, anemia,
agrandamiento del bazo y conteo bajo de plaquetas
(trombocitopenia). El tipo 1 afecta tanto a los nios como a los
adultos. Es ms comn en la poblacin juda asquenaz. La enfermedad
tipo 2 generalmente comienza durante la lactancia con un compromiso
neurolgico grave. Esta forma puede llevar a una muerte rpida y
temprana. La enfermedad tipo 3 puede causar problemas en el hgado,
el bazo y el cerebro. Los pacientes con este tipo pueden vivir
hasta la edad adulta.
SNTOMAS Dolor y fracturas seas Deterioro cognitivo Tendencia a
la formacin de hematomas Agrandamiento del bazo Agrandamiento del
hgado Fatiga Problemas con las vlvulas cardacas Enfermedad pulmonar
Convulsiones Hinchazngrave al nacer Cambios cutneos
PRUEBAS Y EXMENESEl proveedor de atencin mdica lo examinar.
Puede presentar seales de hinchazn del hgado y el bazo, cambios
seos, enfermedad pulmonar, problemas con los movimientos del ojo,
problemas cardacos o prdida de la audicin.Se pueden realizar los
siguientes exmenes: Examen de sangre para buscar actividad
enzimtica Aspirado medular Biopsia del bazo Resonancia magntica
Tomografa computarizada Radiografa del esqueleto Pruebas
genticasTRATAMIENTO Esplecnotoma Restitucin enzimtica Miglustat
(inhibidor de glucosilceramida sintasa) Transplante de mdula
sea
HerenciaLa enfermedad de Gaucher presenta una herencia autosmica
recesiva.
3.3.2 ENFERMEDAD DE FABRYLa enfermedad de Fabry es un trastorno
de depsito lisosomal progresivo y potencialmente mortal causado por
la deficiencia de la enzima -galactosidasa A. Es una enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X que afecta tanto a varones como a
mujeres.
La deficiencia de -galactosidasa A conduce a la acumulacin de
globotriaosilceramida, o GL-3, en las clulas, y, especialmente, en
el endotelio vascular (1). Los sntomas clnicos que provoca son:
crisis progresivas de dolor, acroparestesia, angioqueratomas,
opacidad en la crnea y el cristalino (cornea verticillata, que
generalmente no afecta a la visin) y, finalmente, entre los treinta
y cincuenta aos de vida, dao orgnico a nivel de rin, corazn y
sistema cerebrovascular.
Aunque la enfermedad de Fabry se presenta normalmente en la
infancia o adolescencia, no suele diagnosticarse hasta la edad
adulta. El diagnstico y el tratamiento precoces son esenciales, ya
que el dao de los rganos es progresivo y puede ser irreversible y
fatal. La variabilidad en el debut y los sntomas inespecficos suele
dificultar un diagnstico adecuado y precoz.
Existe tratamiento enzimtico de sustitucin.
Diagnstico de confirmacinEl diagnstico de la enfermedad de Fabry
se confirma mediante la baja o nula actividad de la enzima
-galactosidasa A en plasma o suero, leucocitos, biopsias de tejidos
o fibroblastos cultivados. Como las mujeres afectadas pueden tener
un amplio margen de actividad enzimtica, es necesario un anlisis
gentico molecular o de mutaciones para establecer el diagnstico
definitivo.
Diagnstico diferencialEn las formas tardas, la enfermedad a
menudo no es reconocida hasta la edad adulta, cuando la patologa
est avanzada.
Adems, los sntomas de la enfermedad de Fabry pueden confundirse
con los de otros trastornos: Artritis Reumatoide Juvenil Fiebre
reumtica Eritromelalgia Neurosis Sndrome de Raynaud Esclerosis
mltiple Lupus Apendicitis aguda Dolores del crecimiento Enfermedad
vascular del colgenoHerenciaLa enfermedad de Fabry presenta un
patrn hereditario ligado al cromosoma X.
3.3.3ENFERMEDAD DE POMPELa enfermedad de Pompe, tambin llamada
glucogenosis tipo II o deficiencia de maltasa cida, es una miopata
metablica rara, progresiva y letal. Se incluye dentro de los
trastornos de depsito lisosomal, ya que est provocada por una
deficiencia de hidrolasa lisosmica -glucosidasa cida (GAA) que
degrada el glucgeno lisosomal a glucosa. La deficiencia de esta
enzima provoca la acumulacin de glucgeno en diversos tejidos,
especialmente el msculo cardaco, respiratorio y esqueltico, lo que
provoca el desarrollo de una cardiomiopata hipertrfica y una
debilidad muscular progresiva, incluyendo una alteracin de la
funcin respiratoria.
Existe tratamiento enzimtico sustitutivo.
Las manifestaciones clnicas de la enfermedad de Pompe se pueden
describir como un espectro de sntomas que abarca desde una forma de
inicio infantil que progresa rpidamente (aparicin de los sntomas
tpicos de la enfermedad de Pompe durante el primer ao de vida y con
una esperanza de vida muy corta) hasta una forma de inicio tardo
que se manifiesta durante la niez, la adolescencia o la edad adulta
y progresa de una forma ms lenta y heterognea.
HERENCIA
La enfermedad de Pompe se hereda de forma autosmica recesiva, lo
que significa que los dos padres de un nio afectado deben ser
portadores de un gen de la AGA mutante. Se ha sugerido que la
incidencia a nivel global es de aproximadamente 1 de cada
40.0004.
Diagnstico de confirmacin
La confirmacin del diagnstico de la enfermedad de Pompe requiere
una determinacin cuantitativa de la actividad de la enzima AGA,
habitualmente en sangre o tejido2.Los bebs con el trastorno
prcticamente no tienen actividad de AGA detectable, mientras que la
actividad en los nios y adultos oscila entre indetectable y
aproximadamente el 30% de lo normal
LA ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno hereditario, o sea
que puede venir de familia, poco comn. Causa que un exceso de una
sustancia grasosa se acumule en los tejidos y en las neuronas
(clulas nerviosas) del cerebro. Esta acumulacin destruye las
neuronas y causa problemas fsicos y mentales.Los recin nacidos con
la enfermedad de Tay-Sachs parecen desarrollarse normalmente
durante los primeros meses de vida. Luego, a medida que las clulas
nerviosas se agrandan con el material grasoso, las capacidades
mentales y fsicas se van deteriorando. El nio pierde la vista, la
audicin y no puede tragar. Los msculos empiezan a atrofiarse y se
produce una parlisis. An con los mejores cuidados, los nios con la
enfermedad de Tay-Sachs suelen morir antes de los cuatro aos.La
enfermedad de Tay-Sachs es ms comn entre los judos askenazes de
Europa oriental. Un anlisis de sangre puede demostrar si usted
porta o tiene la enfermedad. No existe una cura. Las medicinas y
una buena nutricin pueden ayudar con algunos sntomas. Algunos nios
necesitan de sondas para alimentarse.La enfermedad de Tay-Sachs
ocurre cuando el cuerpo carece de hexosaminidasa A, una protena que
ayuda a descomponer un qumico que se encuentra en el tejido
nervioso, llamado ganglisidos. Sin esta protena, los ganglisidos,
en particular los ganglisidos GM2, se acumulan en las clulas,
especialmente las neuronas en el cerebro.La enfermedad de Tay-Sachs
es causada por un gen defectuoso en elcromosoma15. Cuando ambos
padres portan el gen defectuoso para esta enfermedad, el hijo tiene
un 25% de probabilidades de desarrollarla. El nio tiene que recibir
dos copias del gen defectuoso, una de cada uno de los padres, para
resultar enfermo. Si slo uno de los padres le transmite dicho gen
defectuoso, el nio se denomina portador y no se enfermar, pero
tendr el potencial de transmitirle la enfermedad a sus
hijos.Cualquier persona puede ser portadora de la enfermedad de
Tay-Sachs, pero la enfermedad es ms comn entre la poblacin juda
asquenaz. Aproximadamente 1 de cada 27 miembros de esta poblacin
porta el gen para esta enfermedad.La enfermedad de Tay-Sachs ha
sido clasificada en sus formas infantil, Juvenil y adulta,
dependiendo de los sntomas y cundo aparecen por primera vez. La
mayora de las personas con la enfermedad presentan la forma
infantil, en la cual el dao neurolgico generalmente comienza
mientras el beb an est dentro del tero y los sntomas por lo general
aparecen cuando el nio tiene de 3 a 6 meses de edad. La enfermedad
tiende a empeorar muy rpidamente y el nio por lo general muere a la
edad de 4 5 aos.
Sntomas Sordera Disminucin en el contacto visual,ceguera
Disminucin del tono muscular(prdida de la fuerza muscular) Retraso
en el desarrollo de habilidades mentales y sociales Demencia
Aumento del reflejo de sobresalto Irritabilidad Apata o desgano
Prdida de las destrezas motrices Parlisiso prdida de la funcin
muscular Crisis epilptica Crecimiento lento
