Enfermedades multifactoriales

• Enfermedades como los defectos al nacimiento, el IAM, el cáncer, las enfermedades mentales, DM y la enfermedad de Alzheimer ocasionan morbilidad y mortalidad prematura a casi dos de cada tres personas a lo largo de su vida.

• La pauta de la herencia multifactorial resultante representa una interacción entre el efecto conjunto(efecto poligénico o multigénicos) que elevan o disminuyen la susceptibilidad a la enfermedad, combinada con variadas exposiciones ambientales que pueden desencadenar, acelerar o exacerbar la enfermedad, o proteger contra ella.

• Abordaremos en primer lugar la cuestión de cómo se determina que los genes predisponen a enfermedades comunes y, por lo tanto, que esas enfermedades son “genéticas”, al menos en parte.

• Los genetistas usan los estudios de agregación familiar, los estudios de gemelos y la estimaciones de heredabilidad para cuantificar las contribuciones relativas de los genes y del ambiente en las enfermedades y en los parámetros fisiológicos clínicamente relevante y con herencia compleja

Rasgos cualitativos y cuantitativos

• Podemos dividir los fenotipos complejos de las enfermedades multifactoriales en dos categorías principales:

• Los rasgos cualitativos• Rasgos cuantitativos

• A una enfermedad genética que está presente o ausente se la denomina un rasgo discreto o cualitativo: uno tiene la enfermedad o no la tiene.

• En contraste, se encuentra los rasgos cuantitativos, que son parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables, como la talla, la presión sanguínea, la concentración de colesterol plasmático y el índice de masa corporal, que subyacen en muchas enfermedades comunes y desbastadoras en la población

Agregación familiar de las enfermedades

• Una característica primaria de las enfermedades con herencia compleja es que los individuos afectos pueden presentar un agregación familiar.

• Sin embargo, no necesariamente cierta: la agregación familiar de una enfermedad no significa que ésta posea un componente genético.

• Los miembros de una familia puede desarrollar el mismo rasgo o la misma enfermedad sencillamente por azar, sobre todo si son comunes en la población.

• A menudo tienen en común actitudes y comportamiento culturales, estatus socioeconómico, dieta y exposición ambiental.

Concordancia y discordancia

• Cuando dos individuos emparentados presentan la misma enfermedad, se dice que son concordantes para este trastorno.

• A la inversa, cuando sólo un miembro de un par de familiares está afectado y el otro no, los parientes son discordantes para este trastorno

Medida de la agregación familiar en rasgos cualitativos

• Riesgo relativo λ. La agregación familiar de una enfermedad puede medirse comparando la frecuencia de la enfermedad en los parientes de un probando afecto con la frecuencia ( prevalencia) en la población general

Prevalencia de la enfermedad en los parientes de una persona afecta

Prevalencia de la enfermedad en la población general.

λ

Estudios de casos y controles

• Otro método para la determinación de la agregación familiar son los estudios de casos y controles, en los que los pacientes con una enfermedad se comparan con individuos sin la enfermedad convenientemente elegidos con respecto a la historia familiar de la enfermedad

Concordancia y alelos compartidos entre parientes

• Cuanto más cercano es el parentesco entre dos individuos más alelos comparten heredados de sus antepasados comunes.

Heredabilidad

• Simbolizado por h2 fue desarrollado para cuantificar el papel de las diferencias genéticas en la determinación de la variabilidad de los rasgos cuantitativos.

Heredabilidad

• Se define como la fracción de la varianza fenotípica total de un rasgo cuantitativo de causa genética y, por tanto, es una medida de hasta que punto los diferentes alelos en varios loci son responsables de la variabilidad en un rasgo cuantitativo determinado encontrado en la población

Genética y modificadores ambientales en las enfermedades monogénicas.

• Las diferencias en el genoma humano de una persona pueden explicar las variaciones en el fenotipo de muchos trastornos monogénicos.

• Un ejemplo, en la fibrosis quística (FQ) la presencia o ausencia en un paciente de una insuficiencia pancreática que requiere sustitución enzimática puede explicarse en gran medida según los alelos que estén mutados en el gen CFTD.

• Se ha propuesto que los genotipos situados en otros loci genéticos podrían actuar como modificadores genéticos, es decir, genes con alelos que ejercen un efecto sobre la severidad de la enfermedad pulmonar encontratrada en pacientes con fibrosis quística

Retinitis pigmentaria digénica

• El ejemplo más sencillo de un rasgo multigénico ha sido encontrado en una pocas familias de pacientes con una forma de degeneración retiniana denominada retinitis pigmetaria digénica

• En esta familia están presentes dos mutaciones raras en dos genes diferentes no relacionados, que codifican proteínas de los fotorreceptores.

• Los pacientes heterocigotos para una determinada mutación de cambios de sentido en un gen que codifica la proteína periférica de la membrana fotorreceptora, o para un alelo nulo en otro gen, que codifica otra proteína relacionada de la membrana fotorreceptora, denominada Rom1, no desarrolla la enfermedad. No obstante, los pacientes heterocigotos para ambas mutaciones sí la desarrollan.

Diabetes mellitus tipo I

• Existen dos forma principales de diabetes mellitus: el tipo I (insulinodependiente, DMID) y tipo 2 (no insulinodependiente, DMNID).

• El tipo 1 representa alrededor del 10% de los casos y el tipo 2 el 88 %

• Se diferencia en la edad de la edad típica de inició, en la concordancia en gemelos monocigóticos y en la asociación con alelos concretos del complejo mayor de histocompatibilidad.

• La diabetes tipo I tiene una incidencia en la población blanca de alrededor de 1 en 500 (0.2%), y es menor en poblaciones africanas y asiáticas.

• Acostumbra a manifestarse en la infancia o adolescencia.

• Se produce por una destrucción autoinmune de las células β del páncreas, que normalmente producen insulina.

Malformaciones congénitas multifactoriales

• Varias malformaciones congénitas comunes que se presentan de forma aislada, y no como parte de un síndrome, tienden a recurrir en las familias.

• La agregación familiar y el riesgo elevado de recurrencia en los parientes de un individuo afectado son característicos de los rasgos complejos.

• Algunas de las malformaciones congénitas más importantes de herencia compleja son los defectos del tubo neural, el labio leporino con o sin paladar hendido) las cardiopatías congénitas.

Defecto tubo neural

• La anencefalia y a espina bífida son defectos del tubo neural (DTN) que suelen ocurrir en las mismas familias y se considera que tiene una patogénesis común.

• En conjunto, los DTN son una de las primeras causas de nacidos muertos, de mortalidad en la primera infancia y de minusvalía en los niños que sobreviven.

• La incidencia de DTN al nacer varía de casi el 1% en Irlanda al 0.2% o menos en USA.

• La frecuencia también parece variar con factores sociales y la estación del año en que se ha producido el nacimiento.

• Una pequeña proporción de DTN tiene causa específica conocida, como las bridas amnióticas. Algunos defectos monogénico de expresión pleitrópica, algunos trastornos cromosómicos y ciertos teratógenos.

• Sin embargo, la mayoría de los DTN son defectos aislados de causa desconocida

Deficiencia materna de ácido fólico y defecto del tubo neural

• Durante mucho tiempo se creyó que los DTN seguían un modelo de herencia multifactorial determinado por múltiples factores genéticos y ambientales

Deficiencia materna de ácido fólico y defecto del tubo neural

• Resultó asombroso descubrir que el factor aislado más importante implicado en la causalidad de los DTN es una deficiencia vitamínica.

• Se observó que el riesgo de DTN tenía una correlación inversa con los valores séricos de ácido fólico en la gestante, con un umbral de 200 µg/l, por debajo del cual el riesgo de DTN pasa ser significativo.

Deficiencia materna de ácido fólico y defecto del tubo neural

• Además de estos factores séricos bajos de ácido fólico, también se encontraron valores elevados de homocisteína en las madres de los niños con DTN, lo que sugiere que la anormalidad bioquímica se sitúa en el paso del reciclado del tetrahidrofolato a homocisteína metilato y de ésta a metionina.

Deficiencia materna de ácido fólico y defecto del tubo neural

• Las concentraciones de ácido fólico se ven muy influidas por la ingesta dietética y pueden reducirse significativamente durante el embarazo, incluso con una ingesta típica de 230 µg/día.

• El impacto de la deficiencia de ácido fólico se ve potenciado por una variante genética de la enzima 5,10 metilnotetrahidrofolato reductasa (MTHFR), causado por una frecuente mutación de cambios de sentido, que da lugar a una enzima menos estable que la normal.

Labio leporino y paladar hendido(LL(P)

• Es una de las malformaciones congénitas más frecuentes y afecta a 1.4 de cada 1,000 nacidos en todo el mundo

Cardiopatías congénitas

• Son comunes, con una frecuencia entre 4 y 8 casos por 1000 nacimientos.

• Forman un grupo heterogéneo, con defeco ocasionados en unos casos por mecanismo monogénicos o cromosómicos y en otros casos por exposición a teratógenos, como la infección por rubéola o diabetes mellitus

• Existen muchos tipos de cardiopatía congénita, con diferentes incidencias poblacionales y riesgos empíricos. Sin embargo, se sabe que cuando los defectos cardíacos recurren en una familia, los niños afectados no tienen necesariamente el mismo defecto anatómico, aunque las lesiones que recurren suelen poseer un mecanismo embrionario similar.

• Si utilizamos estos mecanismo como base para una clasificación, podemos distinguir cinco grupos principales de cardiopatías congénitas:

• Lesiones que afectan al flujo• Defectos de migración o de muerte celular• Anomalía de la matriz extracelular• Defectos del crecimiento dirigidos

• Las lesiones que afectan al flujo incluyen el síndrome del corazón izquierdo hipoplásico, la coartación de la aorta, los defectos del septo auricular del tipo secundum, la estenosis de la válvula pulmonar

• Hasta el 25% de todas los pacientes con lesiones que afectan al flujo, sobre todo los que presentan tetralogía de Fallot, pueden tener una deleción en la región cromosómica 22q11, encontrada en el síndrome velocardiofacial

Enfermedad de las arterias coronarias

• La enfermedad de las arterias coronarias (EAC) provoca la muerte de aproximadamente 450,000 personas al año en USA y es la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado.

• También llamadas poligénicas, son producidas por la combinación de múltiples factores ambientales y mutaciones en varios genes, generalmente de diferentes cromosomas. No siguen un patrón de herencia mendeliano, y a veces cuando es un gen principal el responsable de la enfermedad se comporta como herencia dominante con penetrancia incompleta, como en el caso del cáncer de mama hereditario

• Algunas de las enfermedades crónicas más frecuentes son poligénicas, como por ejemplo: Hipertensión arterial, Enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, retinitis pigmentosa, asma, Diabetes mellitus, varios tipos de cáncer, incluso la obesidad.

• La herencia poligénica también se asocia a rasgos hereditarios tales como los patrones de la huella digital, altura, color de los ojos y color de la piel. Posiblemente la mayoría de las enfermedades son enfermedades multifactoriales, producidas por la combinación de trastornos genéticos que predisponen a una determinada susceptibilidad ante los agentes ambientales.

Rasgos cualitativos y cuantitativos

• Cualitativos: a una enfermedad que esta presente o ausente ( uno tiene la enfermedad o no la tiene)

• Cuantitativos: son parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables, como la talla, la presión sanguínea, concentración de colesterol plasmático y el índice de masa corporal

Concordancia y discordancia

• Cuando son individuos empentados presentan la mismo enfermedad.

• Discordancia: cuando un miembro de la familia esta afectado y el otro no

Concordancia y alelos compartidos entre parientes

– Cuanto más cercano es el parentesco entre dos personas, más alelos comparten heredados de sus antepasados comunes. Por el contrario, cuando más lejano sea el parentesco entre el familiar y el probando menos alelos compartirán.

Heredabilidad

• Es simbolizado por h2 fue desarrollado para cuantificar el papel de las diferencias genéticas en la determinación de la variabilidad de los rasgos cuantitativos.

• Se define como la fracción de la varianza fenotípica total de un rasgo cuantitativo de causa genética y, por tanto, es una medida de hasta que puntos los diferentes alelos en varios loci son responsables del a variabilidad en un rasgo cuantitativo determinado en la población

• Cuanto más elevada es la heredabilidad, mayor es la contribución de las diferencias genéticas entre las personas en la causalidad de la variabilidad del rasgo.

• El valor de h② oscila entre 0, cuando los genes no ejercen ninguna influencia sobre la varianza fenotípica total, a 1, cuando los genes son totalmente responsables por la varianza fenotípica

EJEMPLOS

• Retinitis pigmentaria digénica: es una forma de degeneración retiniana pigmentosa. En esas familias están presentes dos mutaciones raras en dos genes diferentes no relacionados, que codifican proteínas de los fotorreceptores.

• Los pacientes heterocigotos para una determinada mutación de cambios de sentido en ungen que codifica la proteína periferina de la membrana fotorreceptora, o para un alelo nulo en el otro gen, que codifica otra proteína relacionada de la membrana fotorreceptora, denomina Rom1, no desarrolla la enfermedad. No obstante, los pacientes heterocigotos para ambas mutaciones si la desarrollan.

Trombosis venosa

• De interacción de dos genes que predisponen a una enfermedad se encuentra en el grupo de trastornos denominados estados de hipercoagubilidad, en los que se forman coágulos arteriales o venosos de forma inapropiada y causan complicaciones que ponen en riesgo la vida.

• Sin embargo, en el caso de la hipercoagubilidad entra en juego un tercer factor, una influencia ambiental que aumenta todavía más el riesgo de enfermedad en presencia de los factores genéticos predisponentes.

Enfermedad de Hirschsprung

• Es una anomalía del desarrollo del sistema nervioso parasimpático. Se han descrito una serie de factores genéticos que interactúan de una forma más compleja.

• Se produce una ausencia completa de los plexos submucosos y mientéricos del colon. Un colon aganglionar no tiene peristaltismo, lo que acarrea un estreñimiento grave, síntomas de obstrucción intestinal y una dilatación general del colon (megacolon)

• El trastorno afecta a uno de 5000 recién nacidos. • La forma más corriente es un defecto aislado que

compromete a un único segmento de pequeño tamaño, pero también puede afectar segmentos colónicos largos y continuos, o presentarse como un elemento de un grupo más amplio de anomalías congénitas, que incluye la sordera y anomalías en la pigmentación de los ojos y el pelo ( síndrome de Waardenburg-shab)

Enfermedad de Alzheimer

• Es una afección neurodegenerativa fatal que afecta al 1-2 % de la población de los Estados Unidos.

• Es la causa más común de la demencia en las personas mayores y es la responsable de más de la mitad de todos los casos de demencia.

• Existen tres raras forma autosómicas dominantes .

El alelo e4 de la apolipoproteina E

• El primer factor genético que se asoció con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío fue locus de la apolipoproteína E (apoE).

• La apoE es una proteína componente de la partícula de la lipoproteína de baja densidad (LDL) y esta implicada en la eliminación de LDL al interactuar con receptores de alta afinidad en el hígado.

Malformaciones congénitas multifactoriales

• Varias malformaciones congénitas comunes que se presentan de forma aislada, y no como parte de un síndrome, tienen a recurrir en las familias.

• La agregación familiar y el riesgo elevado de recurrencia en los parientes de un individuo afectado son característicos de los rasgos complejos.

• Algunas de las malformaciones más importantes de herencia compleja son los defectos del tubo neural, el labio leporino con o sin paladar hendido y las cardiopatias

Defectos del tubo neural

• La anencefalia y la espina bífida son defectos del tubo neural (DTN) que suele ocurrir en las mismas familias y se consideran que tiene una patogénesis común.

• En la anencefalia, el cerebro anterior, las meninges que lo recubren, la calota y la piel del cráneo están ausentes.

• Muchos niños nacen muertos, y lo que nacen vivos sobreviven apenas unas horas.

• Alrededor de dos terceras partes de los afectados son niñas

• En la espina bífida existe un fallo en la fusión de los arcos vertebrales, generalmente en la región lumbar.

• Hay varios grados de severidad, desde la espina bífida oculta, en la que el defecto se limita al arco óseo, hasta la espina bífida abierta, en la que el defecto óseo se asocia tambíen con meningocele (protrusión de las meninges) o mielomeningocele.

• Los DTN son una de las primeras causas de nacidos muertos, de mortalidad en la primera infancia y de minusvalías en los niños que sobreviven.

• La incidencia DTN al nacer varía de casi el 1% en Irlanda al 0.2% o menor en los USA.

• La frecuencia también parece variar con factores sociales.

Labio leporino y paladar hendido

• Es una de las malformaciones congénitas mas frecuentes, y afecta a 1.4 de cada 1,000 nacidos en todo el mundo.

• El LL(P) suele ser etiológicamente distinto del paladar hendido aislado y se origina de un fallo de la fusión del proceso frontal con el proceso maxilar alrededor del 35º día de gestación. Aproximadamente del 60 al 80% de los afectados por LL(P) son varones

• El LL(P) es una entidad heterogénea que comprende tanto el LL(P) sindrómico, en el cual el labio leporino es parte de síndrome del que forman parte otras anomalías, con el LL(P) no sindrómico, que no se asocia con otros defectos congénitos.

• El LL(P) sindrómico puede heredarse como un trastorno monogénico mendeliano o estar causado por un trastorno cromosómico ( en especial la trisomía 13 y 14p-) o una exposición teratógena( embriopatía rubeólica, talidomida o anticonvulsivantes).

• El LL(P) no sindrómico también puede heredarse como un trastorno monogénico, pero en general ocurre de forma esporádica en algunas familias y evidencia ciertos grados de agregación familiar pero sin una herencia de clara pauta mendeliana en otras.

Cardiopatía congénitas

• Son comunes, con frecuencia entre 4 y 8 casos por 1000 nacimientos. Forman un grupo heterogéneo, con defectos ocasionados en unos casos por mecanismos monogénicos o cromosómicos y en otros casos por exposición a teratógenos, como la infección por rubéola o la diabetes materna.

• En general, no se conoce la causa y se piensa que la mayoría de los casos tiene un origen multifactorial.

Enfermedades mentales

• Se encuentra entre las enfermedades humanas más comunes y complejas, y afecta al 4% de la población en todo el mundo.

Enfermedad de las arterias coronarias

• Provoca la muerte de aprox. 450,000 personas al año en USA y es la primera causa de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado.