Enfermedades transmitidas por cromosomopatías

Estructura genómica El ser humano tiene aproximadamente 30.000

genes

Distribuidos en 23 pares de cromosomas

Autosómicos○ iguales en el varón y la mujer

Sexuales○ 46, XX, mujer○ 46, XY, hombre

Existen más de un centenar de síndromes cromosómicos publicados

Cada uno de ellos individualmente raro, juntos  contribuyen de forma importante a la morbilidad y mortalidad

Son las causantes de una elevada proporción de abortos espontáneos y de enfermedades infantiles

Contribuyen a la génesis de procesos malignos, tanto en la vida adulta como en la edad infantil a consecuencia de las aberraciones somáticas adquiridas

Cariotipo humano

Grupos cromosómicos

Bandeado cromosómico

Cromosomopatías Grupo de enfermedades consecuente a

las variaciones numéricas, estructurales o combinadas en la población normal de los cromosomas.

Cromosomopatías Enfermedades producidas por la

alteración de los cromosomas, tanto en su número como en su estructura externa o en la disposición de sus partes.

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Incidencia 6 de cada 1000 nacimientos

Enfermedades gonosómicas: 2/1000 (de las cuales 1,4/1000 tienen fenotipo masculino)

Trisomía 21: 1,5/1000; o enfermedades autonómicas no balanceadas: 0,5/ 1000

Enfermedades cromosómicas balanceadas con fenotipo normal: 2/1000

Entre 1000 embarazos conocidos ○ 150 abortan espontáneamente, de estos

100 tienen anomalías cromosómicas: 20 Síndromes de Turner, 20 trisomías del cromosoma 16 y 20 triploidías

más del 10% de cada uno de estos 3 síndromes se encuentran en los abortos espontáneos;

sólo una de cada 2 concepciones llegan a término).

Los humanos tendríamos el índice más alto de anomalías en los gametos.

El desarrollo normal del embrión humano depende del contenido genético y del equilibrio cromosómico

Cualquier desequilibrio, de número o estructura, durante la meiosis o mitosis, da origen a individuos con patologías cromosómicas.

Enfermedades cromosómicas En el 95% de las veces, las patologías cromosómicas son

debidas a un accidente genético

en especial aquellas trisomías que tienen una alta frecuencia de aparición como:

○ Trisomía del cromosoma 21 o Síndrome de Down (1 cada 700 recién nacidos)

○ Trisomía del cromosoma 18 o Síndrome de Edwards (1 cada 5.000 recién nacidos)

○ Trisomía del cromosoma 13 o Síndrome de Patau (1 cada 10.000 recién nacidos).

Entre las anomalías de los cromosomas sexuales, se destacan

● Monosomía para el cromosoma X o Síndrome de Turner (1 por cada 2.500 recién nacidas),

● El Síndrome de Klinefelter (1 por cada 1.000 recién nacidos).

Clasificación Entre los trastornos que se deben total o parcialmente a

factores genéticos se reconocen tres tipos principales:

Monogénicos: Son aquellos provocados por genes mutados, es un error único en la información genética.

Cromosómicos: El defecto no se debe a un error en un gen único, sino a exceso o deficiencia de los genes contenidos en el segmento o cromosoma involucrado.

Multifactoriales: Genera varios trastornos del desarrollo que causa malformaciones congénitas y trastornos de la edad adulta.

Aneuploidías Anormalidad cromosómica más frecuente

1/200 nacimientos

Explica el 50% de los abortos espontáneos

Factores que predisponen la no disyunción

Interés con propósitos preventivos

Factores predisponentes

Edad materna Edad paterna

Frecuencia de síndrome de Down aumento con incremento de edad materna

Trisomía 13 y 18 muestran misma asociación

≥ 35años

Aparición de mutaciones génicas de novo

Efecto sobre el mecanismo de la segregación cromosómica Muy restringido

≥ 55 años

Diferencias entre la gametogénesis

Mutaciones génicas Fertilización retardada

Ocasionan no disyunción

Frecuencia de genes recesivos Endogamia

Presencia de dobles trisomías

Óvulos que han permanecido más tiempo esperando la fecundación

Polimorfismos cromosómicos

Autoinmunidad

Translocaciones robertsonianas

Más frecuente en cromosomas 13, 14 y 21

Anticuerpos antitiroideos en madres de niños con síndrome de Down

Síndrome de Turner

Radiación Drogas

Efectos más acentuados en la mujer

Asociación con abortos

Edad materna

Espermicidas

Anticonceptivos orales

Cafeína y cigarrillo

Antibióticos

Analgésicos

Aberraciones estructurales

Etiología Agentes mutagénicos

○ Radiaciones, sustancias químicas o virus○ oncogenes

Rompimiento en una o ambas cromátides

o Ataxia telangiectásicao Anemia de fanconio Xeroderma pigmentosumo Síndrome de Bloom

• Existen mecanismos para reparar el daño ocasionado por agentes mutagénicos

Alteraciones cromosómicas

Afectan autosomas, cromosomas sexuales o ambos

Alteraciones numéricas

2n

2n

Aneuploidías

No disyunción

Rezago de un cromosoma

anafase

Malformaciones congénitas

•Meiosis I•Meiosis II

•Espermatogénesis•Ovogénesis

Anormales Anormales

Aneuploidías Euploidías poliploidías

Deficiencia en el desarrollo físico - mental Aborto temprano

Euploide

triploidia

tetraploidia

3n

4n

dispermia

TRIPLOIDIA

• Tipo I: DIANDRIA• Aborto: 10-20 semanas• Mola Hidatiforme parcial

• Tipo II: DIGINIA• Doble contribución

materna: no disyunción meiótica, retención del corpúsculo polar, o fertilización de un ovocito primario.

• Aborto: 10 semanas.• Retraso crecimiento severo,

macrocefalia• Placenta pequeña no molar.

1-3% de los embarazos reconocidos; 99.99% son abortos del primer trimestre o muerte fetal intraútero del segundo trimestre.

Tetraploidía

92,XXXX

92, XXXY

Fallo en la finalización de una división temprana del cigoto

Trisomía Monosomía Doble trisomía Tetrasomía

Cromosoma adicional

47,XY,+2147,XX,+21

Falta de un cromosoma

45,XSíndrome de

Turner

Dos cromosomas adicionales de

distinto par

48,XXX,+21

Dos cromosomas adicionales del

mismo par

48,XXXX

Falla Postcigótica Mitosis temprana

Mosaicos o Mixoploidías

El tipo y número de células aneuploides

depende del momento de la no

disyunción

No todas las células aneuploides son viables

Sin información genética para su multiplicación

Mitad de abortos espontáneos

1er trimestre de gestación

Alteración numérica o

estructural de los cromosomas

•Mayor parte de las monosomías•Trisomía No.16

Alteraciones en la estructura

Agentes ambientales mutagénicos físicosquímicosbiológico

s

Radiaciones

Drogas, agentes alquilantes

Virus

Lesiones en una sola cromátide

Lesiones en ambas cromátides

Daño después del periodo de replicación del ADN

Daño en el período presintético

•Fallo de mecanismos de reparación celular que tratan de subsanar el daño•Daños demasiado graves

Ataxia telangiectásic

a

Anemia de Fanconi

Xeroderma Pigmentosum

Síndrome de Bloom

Incontinentia Pigmenti

Deleción Cromosoma en anillo

Duplicación

Pérdida de material genético

Pérdida en los dos extremos del cromosoma

Segmento o misma secuencia de genes

aparece doble

Inversión paracéntrica

Inversión pericéntrica

Translocación

Rotación 180° sobre sí mismo y se coloca en el

cromosoma de forma invertida

Si la inversión incluye al centrómero

Intercambio de segmentos entre

cromosomas

•Recíproca o no•Entre cromosomas homólogos•Cromosomas no homólogos

Translocaciones recíprocas

Sin efecto fenotípico

Cromosomas por translocación

Segregación en meiosis de las translocacionesSegregación alternaAdyacent

e 1Adyacent

e 2

Los centrómeros alternos ( de cromosomas no homólogos) segregan al mismo polo

Los cromosomas adyacentes con centrómeros no homólogos segregan al mismo gameto

Los cromosomas adyacentes con centrómeros homólogos pasan al mismo gameto

Segregación en una persona portadora de una translocación 14/21

Monosómicos para el

cromosoma 14

Monosómicos para el

cromosoma 21

Trisómicos para el

cromosoma 14

Trisómicos para el

cromosoma 21

Gametos normales

Portadores de la translocación

14/21

Abortos tempranos y

repetidos

Isocromosoma Cromosoma dicéntrico

Isocromosoma de brazos cortosIsocromosoma de brazos largos

Puentes de tensión en la anafaseCada centrómero tiende a migrar a un polo diferente

Resultado de translocaciones

•Porciones de cromosomas rotos sin centrómero

Fragmentos

•Porciones no teñidas en una o ambas cromátidesBrechas o

isobrechas

•Desplazamiento de porciones cromosómicas

Fracturas

•Presencia de pequeños fragmentos cromosómicos

Minutes

Mecanismo de reparación

Endonucleasa

Exonucleasa

ADN-polimerasa

ADN- ligasa

Reparación a nivel cromosómico y en la secuencia polinucleotídica del ADN

Rompe el segmento dañado

Elimina el segmento alterado

Dirige la síntesis de reparo

Une covalentemente el nuevo segmento

CASOS CLINICOS MAS FRECUENTES

TRISOMIAS AUTOSOMICAS

ANOMALIAS NUMERICAS

SINDROME DE DOWN TRISOMIA 21

Anomalía mas frecuente 1:700 Edad materna

significativa

Se origina por la no disyunción

en la meiosis de la madre

O por translocacion

Robertsoniana

Hipotonía muscular• Retraso mental.

Facies características• Pliegues epicanticos.• Abertura palpebral sesgada hacia arriba y afuera.• Hipoplasia maxilar y del paladar, protrusión de la lengua.

Anomalías internas del corazón.• Dedos cortos, hipoplasia de la falange media de 5º dedo.• Manchas de Brushfield.

Alegres , obedientes, sentido musical y no violentos.La supervivencia de pende del grado de malformaciones viscerales.

Hall describió 10 signos comunes en el recién nacido con SD:

cara chata (90%)

reflejo de Moro débil (85%)

hipotonía, hiperlaxitud articular, excesiva piel en la nuca y hendiduras palpebrales hacia arriba (80%)

displasia de cadera (70%)

orejas pequeñas con hélices plegados y clinodactilia del quinto dedo (60%)

pliegue palmar único (45%).

Fallecen muchos antes de los 5 años

Después , tienen sobrevida de 50 años.

Fácil desarrollo de leucemias y Alzheimer precoz

Purinas elevadas en sangre

Hombres son estériles y las mujeres fértiles 50% de sus hijos son normales

TRISOMIA 18 SINDROME DE EDWARS

1: 6000-8000 RELACION CON LA EDAD MATERNA

GENERALMENTE AFECTA NIÑAS

MALFORMACIONES MULTIPLES :

FALLACEN PRONTO

retraso del crecimiento

• y desarrollo neurológico.

• Hipertonía muscular.

• Elevada frecuencia de arcos en los dedos

2º y 5º dedo superpuestos

• Sindactilia.• Dislocación de la

cadera.• Estenosis

pilórica

Hernias abdominales

• Criptorquidia o hipoplasia de los labios mayores.

• Malformaciones cardiovasculares

TRISOMIA 13 SINDROME DE PATAU

• 1:8000

Translocacion robertsoniana

• Mortalidad del 90% en los primeros meses

Mortalidad Intrauterina elevada

• No disyunción en uno de los progenitores

Frecuentemente la madre

Paladar hendido con labio leporino y microftalmia

Polidactilias, criptorquidia, microcefalia, Retraso en el

desarrollo neurológico.

Malformaciones cardiacas, renales, gastrointestinales

y cerebrales.

ANEUPLOIDIA SEXUAL

SINDROME DE TURNER (45,X)

Único cromosoma X

99% muere antes del parto

se origina durante la meiosis del

padre

1:5000

Síndrome letal relativo

Coartación aorticaRiñón en herradura o duplicación del uréter Mentón pequeño

Cuello membranoso o en esfingeCubito valgo Estatura

anormalmente baja

amenorrea

Ausencia de cambios puberales femeninos Disgenesia ovárica

SINDROME DE KLINEFELTER 47,XXY

1:1000 Relacionado con edad materna

No disyunción materna y paterna

A medida que aumenta el numero de cromosomas X

Disminución del coeficiente y se

asocia a malformaciones

Oseas

Microorquidismo

azoospermia

Gonadotrofinas elevadas

Ausencia de cel.

germinales

eunocoide

ginecomastiaAumento

de estatura

Trastornos del

aprendizaje